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Publication number: BE520252A
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Description


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  PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS DE PENICILLINE ET PRODUITS OBTENUS. 



   La présente invention est relative à des esters de pénicilline avec des alcools ayant un groupe amino secondaire, et aux sels de ces esters. 



   Lesdits esters sont jusqu'à présent des substances inconnues.Ils montrent la même activité antibiotique que la pénicilline et, d'ailleurs, possèdent la propriété particulière que, durant leur application, une accu- mulation de dép8t se produit dans les tissus du poumon de sorte que la con- nection de pénicilline dans ces-tissu devient beaucoup plus élevée que dans le sang. 



   Lesdits esters et leurs sels sont, par conséquent, spécialement intéressants dans le traitement d'infections pulmonaires, et, dans ce but, ils peuvent être appliqués sous forme de suspensions, et certains des sels comme solutions. 



   Les esters libres sont, dans la plupart des cas, des huiles visqueuses, et leurs sels sont amorphes ou-cristallins. Avec certains aci- des, tels que l'acide iodhydrique, l'acide sulfanilique, et l'acide méta- nilique, ils forment des sels peu solubles. Lorsqu'on applique ces sels dans des buts cliniques, des effets prolongés de la pénicilline-peuvent être at- teints. 



   Les composés suivant, l'invention ont la formule générale sui- vante :   PCOO .   R1 . NH .R2    dans laquelle PCOO désigne l'ion de pénicilline, R est un groupe alkyle bivalent, et R2 est un groupe alkyle, une groupe cycloaliphatique monova-   lent, ou un groupe aralkyle. 

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   La pénicilline formant une partie de la molécule est, de pré- férence, de la benzyl pénicilline (pénicilline G), mais elle peut aussi bien être une autre sorte de pénicilline, par exemple, de la pénicilline   O,K,F,   ou X, ou le mélange de plusieurs pénicillines ordinairement pro- duites par culture submergée de terres productrices de pénicilline.    



  Le groupe R1 peut avoir une chaîne droite ou une chaîne ramifiée mais, de préférence, ne contient pas plus de 8 atomes de carbone.Les composés dans lesquels R1 contient 2,3 ou 4 atomes de carbone formant une chaîne droite entre un des atomes d'oxygène et l'atome d'azote, c'est     -à-dire,   les groupes d'éthyle, de propyle, ou de butyle, avec ou sans sub- stituants, se sont montrés spécialement avantageux en ce qui concerne le dépôt ou 1-'accumulation ou le dépôt dans les tissus du poumon. 



    Le groupe R peut contenir une chaîne courte ou longue d'atomes de carbone, qui peut être ramifiée ou former une chaîne fermée. Des   composés contenants un groupe R, avec quelques atomes de carbone, ou un groupe R alicyclique possédant une valeur thérapeutique. 



   Comme exemples de composés tombant dans le champ de l'inven- tion, peuvent être mentionnés les esters suivants de pénicilline : les méthyl- ,   aminoéthyl-,     éthylaminoéthyl-,   propylaminoéthyl-, butyl   '.tertiaire)   aminoéthyl-, butyl (secondaire) aminoéthyl- , cyclo-penty- laminoéthyl- ,cyclohexylaminoéthyl-,   octylaminoéthyl- ,   dodécylami- noéthyl- , et   stéarylaminoéthyl-esters,   et les esters correspondants, dans lesquels les groupes d'éthyle sont substitués   à   un ou deux atomes de car- bone par des groupes alkyles ayant 1-3 atomes de carbone,aussi bien que les esters correspondants dans lesquels le groupe éthyle a été remplacé par un groupe propyle ou un groupe   butyle,

     qui semblablement peuvent être substitués par des groupes alkyles ayant 1-3 atomes de carbone, à un ou plusieurs atomes de carbone. 



   Suivant l'invention, les esters de pénicilline mentionnés ci- avant peuvent être produits en faisant réagir un aul de pénicilline avec un composé ayant la formule générale 
X . R1   .NE  .R2    dans-laquelle X désigne un atome d'halogène. et R1 et R2 ont la même signification que ci-devant ensuite, si un sel de l'ester est désiré, l'ester   ainsi produit est mis en réaction avec l'acide inorganique ou organique en question. 



   Le sel de pénicilline employé dans la réaction peut être un sel alcalin, par exemple le sel de potassium ou d'ammonium, ou un sel de métal   alcalino-terreux,   par exemple, le sel de calcium ou de baryum, le sel d'ar- gent, ou un sel de pénicilline avec une amine tertiaire, par exemple, les sels de   procaine,   triéthylamine ou N-éthylpipéridine. L'halogène dans le composé halogéné avec lequel le sel de pénicilline est mis en réaction est le chlore, le brome ou   l'iode. 'Pour   des raisons de stabilité, les chlprures doivent être préfères dans la plupart des cas. 



   .La réaction est, de préférence, réalisée en amenant les réactifs ensemble dans un solvant inorganique, dans lequel l'ester désiré est soluble. 



  Comme solvant, on peut, par exemple, utiliser un alcool aliphatique infé- rieur tel que du méth alol, de   l'éthanol,   ou de l'isopropanol, une cétone,par exemple de l'acétone, de la méthyléthyl-cétone, de la diisopropylcétone ou de l'acétyl acétone, ou un hydrocarbure, comme par exemple, le benzène, le toluène, ou de xylène, un hydrocarbure chloruré, comme par exemple le chlo- roforme ou le tétrachlorure de carbone, ou d'autres solvants organiques,par exemple, de la diméthyl- ou   diéthyl-acétamide   ou du tétrahydrofurane. 



   La réaction entre le sel de pénicilline et la composé halogéné est, de préférence, réalisée en faisant dissoudre ou en mettant en suspen- sion le sel de pénicilline dans le solvant à employer, et en ajoutant à 

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 cette solution le composé halogéné, car ces composés sont pour la plupart instables et susceptibles de polymériser. Dans la plupart des cas, un excès du composé halogéné, par exemple 5 à 10%, est nécessaire pour obtenir une conversion complète de la pénicilline. Si la réaction ne commence pas im- médiatement après ladite addition, ou au moins lorsqu'on secoue ou agite le mélange, des températures élevées peuvent être utilisées, si nécessaire. 



   Dans beaucoup de cas, il est possible d'employer des températures allant jusqu'à 100 C, et dans de tels cas la réaction est, de préférence, menée par ébullition avec reflux. 



   En général, le sel formé à partir du cation du sel de pénicil- line et de l'halogène est insoluble dans le solvant utilisé, et peut être enlevé par filtration. Ensuite, l'ester de pénicilline peut être obtenu en concentrant le filtrat sous le vide, ou par refroidissement, ou par combinaison des deux moyens, sous forme d'une huile visqueuse. Jusqu'à présent, les esters n'ont pas été obtenus à l'état cristallin. 



   Dans la plupart des cas, on préférera produire l'ester sous la forme de son sel avec un acide inorganique ou organique. Comme acides qui peuvent être utilisés à cet effet, on peut mentionner l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'aci- de sulfurique,   l@acide   acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide laurique, l'acide   p-amino-benzoique,   l'acide p-hydroxybenzoïque, l'a- cide p-aminosalicylique, l'acide acétylsalicylique, l'acide succinique,l'a- cide tartrique et les acides déjà mentionnés, avec lesquels les esters forment des sels peu solubles, à savoir l'acide iodhydrique, l'acide sulfani- lique et l'acide métanilique. 



   Lorsqu'on produit les sels des esters, le filtrat provenant du sel formé par le cation du sel de pénicilline et de l'halogène peut être directement neutralisé avec la quantité calculée de l'acide en question, et le sel désiré peut être isolé de la solution par concentration ou en ajoutant un solvant dans lequel le sel est insoluble ou peu soluble. Lorsqu' on produit les sels peu solubles des esters, par exemple l'iodhydrate, l'iodure d'hydrogène (acide iodhydrique) peut être directement ajouté audit filtrat, Ces sels des esters peuvent encore être produits par précipitation d'une solution aqueuse d'un des sels solubles de l'ester avec une solution d'un iodure soluble dans l'eau. 



   L'aperçu ci-après d'une série de tests biologiques montrera la capacité des nouvelles substances à s'accumuler ou former dépôt dans les tissus des poumons. 



   Dans une série de tests, les animaux d'essai étaient des rats adultes qui étaient divisés en groupes de 5 rats chacun. Chaque rat recevait une injection sous-cutanée de 10. 000 unités internationales sous la forme d'iodhydrate   d'isopropylaminoéthyesterde   benzyl-pénicilline, dissous dans 1 ml d'eau. Une demi-heure après l'injection, les rats du premier groupe étaient tués, et la concentration dans les tissus du poumon et le sang était déterminée en unités internationales respectivement par gr. de tissu de poumon et par ml. de sang. Des déterminations correspondantes étaient réalisées avec les autres groupes de rats, respectivement 1,   2,   4 et 8 heures après l'injection. Les résultats sont donnés au tableau 1. 



   Tableau 1, 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Heures <SEP> après <SEP> poids <SEP> moyen <SEP> sang <SEP> poumon <SEP> Poumon/sans
<tb> injection <SEP> - <SEP> en <SEP> gr, <SEP> u.i./ml, <SEP> u.i./gr.
<tb> 



  1/2 <SEP> 252 <SEP> 2,0 <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> 220 <SEP> 3,0 <SEP> 28 <SEP> 9,3
<tb> 2 <SEP> 262 <SEP> 1,8 <SEP> 11 <SEP> 6,1
<tb> 4 <SEP> 244 <SEP> 0,4 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 2,3
<tb> 8 <SEP> 241 <SEP> 0,1 <SEP> 0,9 <SEP> -
<tb> 
 

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Des test similaires étaient réalisés avec des cobayes adultes, en utilisant des doses de 25.000 unités internationales de pénicilline sous la forme   d'iodhydrate     de /3     -isopropylaminoéthyl   ester de benzylpénicilline, mis en suspension dans 1 ml d'eau. Les résultats sont donnés au tableau 2. 



     Tableau   2. 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Heures <SEP> après <SEP> poids <SEP> moyen <SEP> sang <SEP> poumon <SEP> poumon/sang
<tb> injection <SEP> en <SEP> gr. <SEP> u.i./ml. <SEP> u.i./gr.
<tb> 



  1/2 <SEP> 402 <SEP> 9,2 <SEP> 110 <SEP> 12
<tb> 1 <SEP> 292 <SEP> 6,8 <SEP> 45 <SEP> 7,0
<tb> 2 <SEP> 403 <SEP> 0,92 <SEP> 11 <SEP> 12
<tb> 4 <SEP> 355 <SEP> 0.19 <SEP> 1,6 <SEP> 8,4
<tb> 8 <SEP> 352 <SEP> 0,08 <SEP> 0,3-
<tb> 
 
Finalement, une série d'essais étaient réalisés en utilisant des lapins comme animaux d'essai, et des doses de   100.000   u.i. du même sel d'ester de pénicilline que dans les tests précédents, mis en suspension dans 2 ml d'eau, l'injection étant intramusculaire. Les concentrations de pénicilline en u.i. par ml de sang et par   gr.   de tissu de poumon, une demi-heure, une heure, deux heures, et quatres heures après l'injection apparaîtront au tableau 3. 



   Tableau 3, 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Heures <SEP> après <SEP> poids <SEP> moyen <SEP> sang <SEP> poumon <SEP> poumon/sang
<tb> injection <SEP> en <SEP> gr. <SEP> u.i./ml. <SEP> u.i./gr. <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> 1/2 <SEP> 1820 <SEP> 3,3 <SEP> 40 <SEP> 12
<tb> 1 <SEP> 1940 <SEP> 4,4 <SEP> 19 <SEP> 4,3
<tb> 2 <SEP> 2110 <SEP> 1,1 <SEP> 7,9 <SEP> 7,2
<tb> 4 <SEP> 1960 <SEP> 0,20 <SEP> 0,3 <SEP> -
<tb> 
 
La préparation des substances suivant l'invention sera mainte- nant illustrée par des exemples. 



   Exemple 1. 



   35,3 gr du sel de potassium de pénicilline sont mis en suspension   dans 200 ml d'isopropanol, et 12,7 gr de chlorure de {) -isopropylaminoéthyle sont ajoutés à la suspension. Le composé halogéné est employé en excès car   il a une forte tendance à se dimériser. Après enlèvement du chlorure de po-   tassium et du composé halogène dimérisé par filtration, un filtrat est obtenu duquel on obtient le -isopropylaminoéthyl ester de pénicilline   sous forme d'une huile en refroidissant fortement la solution, ou en éva- porant le solvant sous le vide. 



   Si audit filtrat on ajoute 200 ml d'une solution à 10% d'acide citrique dans de l'acétone, et ensuite 1000 ml d'éther, le citrate de l'es- ter est précipité sous forme d'uns substance blanche   amorphé.   



   Le citrate peut être converti en   l'iodhydrate   correspondant en le dissolvant dans l'eau, et en ajoutant la quantité calculée d'une so- lution aqueuse d'iodure de potassium. Lorsque la solution est laissée au repos pendant une demi-heure à 0,5 C, un précipité cristallin   d'iodhydrate   de sssp   -isopropylaminoéthyl   ester de pénicilline. Des quantités des ma- tières de départ de l'exemple 1, on obtient 28 gr. d'iodhydrate de l'ester. 



    L'iodhydrate   est recristallisé en le dissolvant dans un mélange à parts égales de méthanol et d'isopropanol, et avec addition subséquente d'un vo- lume et demi d'éther. Le produit ainsi obtenu fond à 153-1540C avec décom- position. 

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   Exemple 2. 



   9,3 gr du sel de potassium de pénicilline sont mis en suspen- sion dans 100 ml d'isopropanol ; 3,5 gr de chlorure de butyl (secondaire) aminoéthyl sont ajoutés ; et le mélange est soumis à reflux pendant 20 mi- nutes. Après refroidissement, le chlorure de potassium qui s'est précipité est enlevé par filtration, et le butyl (secondaire) aminoéthyl ester de pénicilline est isolé comme décrit dans l'exemple 1, ou bien le citrate de cet ester est préparé en ajoutant au filtrat une solution à 10% d'acide citrique dans de l'acétone en la quantité calculée. Le citrate se sépare sous forme d'un précipité amorphe. 



   En dissolvant le citrate dans de l'eau, et en ajoutant une so- lution aqueuse   d'iodure   de potassium,   l'iodhydrate   correspondant peut être obtenu en une production de 9 gr. Après dissolution dans de l'isopropanol et précipitation avec de   l'éther,   l'iodhydrate fond à   94-9600   avec décom- position. 



   Exemple 3. 



   En partant de 11 gr du sel de potassium de pénicilline et de   5,7   gr de chlorure de   cyclohexylaminoéthyle,   le cyclohexylamino-éthyl ester de pénicilline, aussi bien que le citrate et l'iodhydrate de l'ester, peut être produit par des méthodes correspondant à celles décrites dans l'exemple 2. 



  L'iodhydrate fond à 153, 5-154, 5 C avec décomposition. 



    Exemple...4.   



   En partant de 9,3 gr du sel de potassium de pénicilline et de 3,5 gr de chlorure   d'isobutylaminoéthyle,   l'isobutylaminoéthyl ester de pénicilline, aussi bien que le citrate et l'iodhydrate de cet ester, peut être produit par des méthodes correspondant   à   celles décrites dans l'exemple 2. L'iodhydrate fond à 133, 5-134, 5 C avec décomposition. 



   Exemple 5. 



   A une suspension de 7,44 gr du sel de potassium de benzylpénicilline dans 40 ml d'isopropanol sec, sont ajoutés 3,67 gr de chlorure   de   -     (#     -phényléthylamino)éthyle.   Le mélange est soumis à reflux pendant une demi-heure. Après filtration, le filtrat refroidi est titré avec une solution normale d'hydrogène chloruré dans de l'isopropanol jusqu'à ce qu'un échantillon dilué avec de l'eau ait un pH de 4,5. La solution titrée est versée dans 200 ml d'eau, et l'éther est décanté du chlorhydrate amorphe précipité du ss   -(#-phényléthylamino)   éthyl ester de pénicilline.

   Le chlorhydrate est dissous dans la quantité minimum de méthanol, et le chlorhydrate de ss   -(#-phényléthylamino)éthyl   ester de pénicilline cristallin est obtenu par addition d'éther. 



   La production est de 15%, et la substance a un point de fusion de 112 C (décomposition). 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'esters de pénicilline avec des alcools contenant un groupe amino secondaire, et des sels de ces esters, caractérisé en ce qu'un sel de pénicilline est mis en réaction avec un composé ayant la formule générale : X R1 . NH. R2 dans laquelle X désigne un halogène, R est un groupe alkyle bivalente et R est un groupe alkyle, un groupe cyclo-aliphatique, ou un groupe aralkyle. <Desc/Clms Page number 6>

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la formation de sel est effectuée en ajoutant un composé contenant des ions d'iode.

3. Produits obtenus grâce au procédé ci-avant.