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Publication number: BE505429A
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    PROCEDE   .DE   'PREPARATION     D'UNE   SUBSTANCE   .DE   -CONTRASTE POUR LA RADIOGRAPHIE. 



   Il est connu que les iodostéarates d'alcoyle peuvent être utili- sés dans la radiographie comme substances de contraste. Ces composés sont employés sous forme colloïdale, par exemple en émulsion avec une solution aqueuse de glucose ou   d'un   autre composé permettant d'obtenir un sol isoto- nique. Les émulsions de ce genre sont parfaitement tolérées par le corps, leur emploi est indolore et il permet d'obtenir des radiographies très opa- ques. Il importe cependant que ces émulsions soient   d'une   homogénéité par- faite,   d'une   grande stabilité et qu'elles soient formées de particules très fines et de dimensions uniformes.

   Ces conditions   surimposent   tout particuliè- rement lorsqu?il   sagit   d'émulsions destinées à être injectées dans les vais- seaux sanguins. En ce   cas,   toutes les particules doivent être d'une finesse telle que toute possibilité d'obstruction des vaisseaux soit exclue. Les di- mensions des particules doivent être inférieures à celles des globules du sang. La présence d'un petit nombre de particules trop grosses., présentes initialement dans l'émulsion ou formées dans celle-ci pendant la conserva- tion9 par démixtion ou agglomération de particules,pourrait causer des   acci   dents graves. Dans le but d'assurer la stabilité, l'homogénéité et la fines- se de l'émulsion des iodostéarates d'alcoyle, on a déjà songé à les préparer en présence d'un émulsionnant.

   Un émulsionnant, pour être-convenable, doit remplir différentes conditions. En effet, il doit non seulement conférer à l'émulsion les propriétés requises, il doit aussi être parfaitement toléré et indifférent par rapport aux autres constituants de   1*'émulsion.   De tous les émulsionnants essayés, seulement la lécithine a trouvé une application pratique, mais les émulsions qui en contenaient devaient être conservées à des températures de 5 à 7 C et encore dans ces conditions, leur durée de sta- bilité ne dépassait pas un petit nombre de mois. 



   J'ai maintenant trouvé que l'on obtient des émulsions de stabi- lité parfaite et de très grande finesse, convenant comme substance de con- traste pour la radiographie9 en émulsionnant des iodostéarates d'alcoyle et 

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 une solution aqueuse de glucose en présence d'un dérivé polyoxyalcoyléni- que d'un ester du sorbitan avec des acides gras de 10 à.18 atomes de-carbone. 



   Les émulsions obtenues selon la présente invention sont d'une très grande stabilité et homogénéité. Elles peuvent être stérilisées par tyn- dallisation répétée à 60 C et conservées ensuite à température ordinaire. 



  Après 9 mois d'observation, on n'a pu constater une altération des émulsions qui   obligerait   d'envisager une fin prochaine de la période de stabilité -ou la nécessité de les retirer pour une autre raison des essais radiologiques. 



   L'émulsionnant utilisé est un dérivé polyoxyalcoylénique d'un ester du sorbitan et de l'acide laurique,   palmirique,   stéarique ou oléique. 



  Il s'agit de produits utilisés dans la technique comme agents   émulsionnants,   de mouillage ou de dispersant. Bien que   l'un   d'eux figure sous le nom de "Polysorbate 80" dans la Pharmacopée des Etants Unis d'Amérique du   Nord-,   XIVe édition, il n'était aucunement prévisible que les produits de ce genre soient tolérés en injection et qu'ils soient capables de communiquer aux émulsions des iodostéarates d'alcoyle les propriétés nécessaires pour en fai- re un produit de diagnostic radiologique d'un usage large et sans danger. 



   Exemple.- La préparation de l'émulsion des iodostéarates d'al- coyle doit évidemment être exécutée en observant   scrupuleusement   toutes les conditions de stérilité requises. Le produit iodé utilisé, contenant environ 45% d'iode sous forme de   diiodostéarate   en mélange avec un peu de triiodostéarate d'éthyle, a été préparé de façon connue par ioduration des esters éthyliques des acides gras non saturés,obtenus de l'huile de lin ou d'une autre huile siccative. Dans un mélangeur à agitation mécanique, on in- troduit 220 g de produit iodé et 22 g de monooléate de sorbitan polyoxyéthy- lénique. Après une minute d'agitation, on ajoute peu à peu 324 cm3 d'une so- lution de glucose à 5%, filtrée sur filtre bactériologique et préparée au moyen d'eau bidistillée.

   Il se forme d'abord une émulsion du type eau dans l'huile et la masse s'épaissit fortement. Peu à peu, en continuant l'addi- tion de la solution de glucose, l'émulsion s'inverse (huile .dans l'eau) et la masse se fluidifie. A partir de ce moment, la solution peut être ajoutée plus rapidement. Pour amener le pH à la valeur de celui du sang, on intro- duit lentement environ 0,5 cm3   d'une   solution de soude caustique pure à 10%. On fait alors passer le mélange à plusieurs reprises par une émulsion- neuse, par exemple du type à filières. Après trois à cinq passages, selon le type de l'émulsionneuse,   l'émulsion   a atteint le degré de stabilité et d'homogénéité désiré. La dimension des particules est d'environ 1 micron. 



  On obtient 500   cm3     d'émulsion   à 20% d'iode, (en volume) prête à être mise en ampoules. Celles-ci sont tyndallisées trois fois à 600C. 



   Un résultat semblable s'obtient en utilisant le produit iodé des esters propyliques des acides gras non saturés obtenus à partir de l'huile de lin ,ou en remplaçant le monooléate de sorbitan polyoxyéthylénique par le composé   monolaurique,   -palmitique'ou -stéarique correspondant.



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    PROCESS .DE 'PREPARATION OF A .DE-CONTRAST FOR RADIOGRAPHY.



   It is known that alkyl iodostearates can be used in radiography as a contrast medium. These compounds are used in colloidal form, for example in emulsion with an aqueous solution of glucose or of another compound making it possible to obtain an isotonic sol. Emulsions of this kind are perfectly tolerated by the body, their use is painless and they allow very opaque radiographs to be obtained. It is, however, important that these emulsions be of perfect homogeneity, of great stability and that they are formed of very fine particles and of uniform dimensions.

   These conditions are particularly superimposed when it comes to emulsions intended to be injected into the blood vessels. In this case, all the particles must be of such fineness that any possibility of obstruction of the vessels is excluded. The dimensions of the particles should be smaller than those of the blood cells. The presence of a small number of oversized particles, initially present in the emulsion or formed in the emulsion during storage by separation or agglomeration of particles, could cause serious accidents. In order to ensure the stability, the homogeneity and the fineness of the emulsion of the alkyl iodostearates, it has already been considered to prepare them in the presence of an emulsifier.

   An emulsifier, to be suitable, must meet different conditions. In fact, it must not only give the emulsion the required properties, it must also be perfectly tolerated and indifferent to the other constituents of the emulsion. Of all the emulsifiers tested, only lecithin found practical application, but the emulsions which contained it had to be stored at temperatures of 5 to 7 C and even under these conditions their shelf life did not exceed a few. of months.



   I have now found that emulsions of perfect stability and very high fineness, suitable as a contrast substance for radiography9 are obtained by emulsifying alkyl iodostearates and

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 an aqueous solution of glucose in the presence of a polyoxyalkylene derivative of an ester of sorbitan with fatty acids of 10 to 18 carbon atoms.



   The emulsions obtained according to the present invention are of very great stability and homogeneity. They can be sterilized by repeated tyndallization at 60 C and then stored at room temperature.



  After 9 months of observation, it was not possible to observe any deterioration of the emulsions which would make it necessary to consider an imminent end of the period of stability - or the need to remove them for another reason from the radiological tests.



   The emulsifier used is a polyoxyalkylenic derivative of an ester of sorbitan and of lauric, palmiric, stearic or oleic acid.



  These are products used in the art as emulsifying, wetting or dispersing agents. Although one of them is listed as "Polysorbate 80" in the Pharmacopoeia of the United States of North America, XIVth Edition, it was by no means foreseeable that such products would be tolerated by injection and. that they are capable of imparting to the alkyl iodostearate emulsions the properties necessary to make them a radiological diagnostic product of wide and safe use.



   Example: The preparation of the alkyl iodostearate emulsion must of course be carried out with scrupulous observation of all the sterility conditions required. The iodine product used, containing about 45% iodine in the form of diiodostearate mixed with a little ethyl triiodostearate, was prepared in a known manner by iodination of ethyl esters of unsaturated fatty acids, obtained from oil of flax or other drying oil. 220 g of iodine product and 22 g of polyoxyethylenic sorbitan monooleate are introduced into a mechanical stirrer mixer. After stirring for one minute, 324 cm 3 of a 5% glucose solution, filtered through a bacteriological filter and prepared using double-distilled water, are gradually added.

   A water-in-oil type emulsion first forms and the mass thickens considerably. Gradually, continuing the addition of the glucose solution, the emulsion is reversed (oil in water) and the mass becomes fluid. From this moment the solution can be added more quickly. To bring the pH to that of blood, approximately 0.5 cm3 of a 10% pure caustic soda solution is slowly introduced. The mixture is then passed several times through an emulsifier, for example of the die type. After three to five passes, depending on the type of emulsifier, the emulsion has reached the desired degree of stability and homogeneity. The particle size is approximately 1 micron.



  500 cm3 of 20% iodine emulsion are obtained (by volume) ready to be placed in ampoules. These are tyndallized three times at 600C.



   A similar result is obtained by using the iodinated product of the propyl esters of unsaturated fatty acids obtained from linseed oil, or by replacing the polyoxyethylene sorbitan monooleate by the corresponding monolauric, -palmitic or -stearic compound.

Claims

RES ONE - CLAIM.

Process for preparing emulsions of alkyl iodostearates of perfect stability and of very high fineness, suitable as a contrast substance for radiography, characterized in that alkyl iodostearates and an aqueous solution of glucose are emulsified in the presence a polyoxyalkylene derivative of an ester of sorbitan with fatty acids of 10 to 18 carbon atoms.