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Procédé de préparation d'émulsions aqueuses de vitamines, de pre- vitamines et de concentrés de vitamines ou de pro-vitamines.
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Il est connu de préparer dans l'eau des épuisions d'huile de foie de morue contenant des vitamines A et D ou un concentré d'huile de foie de morue dissous dans l'huile;, en utilisant comme émulsionnant de l'adragante, de la gomme arabique ou une substance 'analogue.
Il est aussi connu de mélanger intimement l'huile contenant des vitamines à du lait caillé,a de la crème ou à de la poudre de lait et d'introduire dans du la.it la substance ainsi ob- tenue pour préparer du lait vitaminiso.Le lait caillé, la crème ou la poudre de lait exerce alors un effet émulsionnant.
En outre, on a décrit la préparation dans l'eau d'une émulsion d'huile contenant des vitamines A dans laquelle on utilise comme émulsionnant du cholesténone -3- acide sulfonique -6.
Suivant l'invention, une émulsion dans l'eau ou dans un milieu aqueux de vitamines, de pro-vitamines ou de concentrés de vitamines ou de pro-vitamines solubles dans la graisse est prépa- rée en utilisant comne émulsionnant une substance composée d'un stéroide dont l'atome de carbone 17 comporte une chaîne aliphatiaue latérale, composé d'au moins 4 atomes de carbone, stérolde dans le- quel sont introduits par estérification cu par éthérification d'un groupe hydroxile avec des combinaisons appropriées un ou plusieurs groupes hydrophiles.
Les combinaisons appropriées à cet effet, sont celles qur fournissent un émulsionnant non insoluble dans l'eau; une trop grande solubilité dans l'eau, telle qu'en possède par exemple le cholestenone 3-acide sulfonique 6. doitêtre, de préfé- rence, évitée car elle affecte l'effet émulsionnant.
Lors de la préparation d'une émulsion conforme à l'inven- tion, il y a lieu de tenir compte, dans le choix de l'émulsionnant, des propriétés des substances autres que la matière à émulsionner et l'émulsionnant contenues dans l'émulsion ou qui existeront lors de l'utilisation de 1'émulsion étant donné que des réactions nuisi- bles peuvent se produire entre les substances mentionnées et l'émul- sionnant.
Un émulsionnant conforme à l'invention présente l'avanta- ge suivant : il est étroitement affilié aux combinaisons rencontrées
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dans le corps humain., de sorte que, lcrsc u'cn emploie une émul- sion conforme à l'invention pour la. vitailinisation do substances alimentaires telles que le lait, les substances oljmr::nt2.i.l'0S ne contierl1ent pas de matière étrangère ru corps. Un autre avantage est ou'il suffit d'une petite our:rtit c1'r<j11'..1.lsionnr nt C0'lfrr---:r-;) 1''in- 5irticri, dans de nombreux cas 5/- de la Quantité de la matière à
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émulsicnner suffit, et il n'est jamais nécessaire d'utiliser plus
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oue des quantités égales d'émulsicnnant et de matière ±mulsion- ner.
Un autre aV2.nt.#e est que 1''invent] on perT'et dn nre-narer aven une quantité aussi faible d'émulsicnnant des émulsions stables fortement concentrées mê=r.e pour 2T11UlsioDrl(:,r de" vitamine.? ou nrc- vitamines ou 1<rui%s concentres, non ;i'-SOlJ' i.:..ns ? l'l::ui,1'" . cii cent'.'''- nant peu d'huile et eue l'huile nf peut donc c % t. r <, u t"L 1 < s. 16 cernée véhicule de la substance a É,wlsicnncr.
Il>; telles équipions ccnc:::.:t1',e.s sent de trÉ s ,r.n,: 7..yCrt.ilC pour r 1 a vitajuiniscticn dl1 lait car '1Z¯':S p0,rl)('t:',:nt de distribuer d'un point centra-1 des émulsions prêtes pour la vité>- minisation du lait, que l'on' peut mélanger sans plus 'lU l3it traiter et ce sans eue les frais r"'-'xp6r,ition n" dcvi"YJDCntr,rcl1i-
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bi ti f s.
Comparativement à la préparation individuelle au lieu
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de la production du lait, une préparation centrale de l'é;11Ulsion vitaminisante à mélanger au lait présente entre autres l'é'vi'nt8ge au'il suffit d'une seule installation d' émul sionnensnt et cue la. préparation de l'Émulsion peut être confiée a des spécialistes.
Lors de la préparation d'une emulsion conforme a 1 in-
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vention, on peut obtenir une division très poussée ce nui est de grande importance en ce qui concerne la. possibilité de diluer
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l ' éniuision.. Des essais ont prouvé que lors de la v-i¯taz¯¯'¯l.n¯s ien du lait à l'aide d'une solution d--vit.:n?inrs dans l'huile hornogéniser dans le lait, à des concentrations relative'nent faibles des vitamines (supérieures a 'C.CCC U.I./rré'm1',<?s) la. dispersion de e 1 ' 1,,1;u .l si c n est trop grossière rour permettre la, dilution suf- fisamment homogène jusqu'à 1.. ccncsntca.tici< rccfuise peur 1 r s;a:¯ anilual, de sorte que le contrôle indispensable devient très diffi-
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cile.
Le procédé conforme à l'invention fournit des émulsicns con-
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tenant 5((,.C(;(, U.I. de vitamines Do par gr2}1ln1S d'cÍl1.ÜSj.OYJ oui peu- vent être diluées d'une façon .>;>i:î:1- t --.i-#;,t ?:c':c.^?2 Oi.l'?ë:rctiVE.Ll,:lt au .fT2r}-cli.t obtenu 1" ? î' 1 ..'1:'llge d'buile vitamines et de poudre de lait, les épuisions obtenues CC.::1.1,,,'- .. .;',1. l 1'invllticn présentent l'avantage de se gâter moins rapide-
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ment.
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Conformément à l'invention, il st possible ?'-1' : ¯,. ces >ir.iui s ?. >z : 1 , : .. 1 , 1> 1 . Leiles que le lait V':¯ tJil7.ï1-l.r,:..¯ . C c c . 53 émulaions puisse être pastorisé et bouilli sa;s le i-1C'=¯i'l'1'? :Inc('YèVI,:"1j.:::1C, èt de plus pl' suit.. des dij;;ensicns bre s restreint'.s des narticu- les, il y a. peu à danger eue 10:,':::; de l'écrémage, toutes s 1 ; vita- mines soient enlevées avec la couche de crème.
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une expérience très simple permet de déterminer si un
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émulsionnant conforme à l'inv';.l1tion conY1.ll1t ou aon à 18 prépara- tison d'une émulsion que l'on désire mélanger a.u lait :
Cn dissout 1G mg environ de l'enulsionnant dans 1 cm3 d'eau distillée, addi- tionnée de quelques gouttes d'ét'¯1'nol; on -',joute;, ensuite i,1 cm" d'une solution fraîchement préparée, homcgénis e ± s t i s ,;. c r :1 dn r 1 g,,""f12S de poudre de lait maigre dans ?5 cmo d'eau distillée, en mélange le tout et, après quelques heures, en î<ail': le liquide.
A titre de contrôle on effectue un essai analogue, mais sans émul-
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sionnant. Lorsque lors de l'examen la solution dressai a le même aspect que la solution de contrôle, l'émulsionnant est utilisable pour l'application envisagée; par contre, lorsque la solution d'es- sai comporte une séparation plus ou moins floculée, elle est inuti- lisable.
C'est ainsi que cet essai prouva que le sel trisodique du mono-ester de cholestérol et d'acide tétracarboxylique -1, 2, 3, 4 de butane, le sel sodique du mono-ester de cholestérol et d'acide citrique d'acétyle et le sel de sodium du mono-ester de cholestérol et d'acide succinique'mélangés au lait, ne provoquent pas de modification visible.
Aussi des émulsions préparées à l'aide de ces émulsion- nants peuvent-elles être diluées avec du lait tout en n'affectant pas les propriétés de ce dernier.
Par contre l'essai pratiqué sur du (carbo-cholestéroxy) -méthyl-triéthyl-chlorure d'ammonium provoque un dépôt qui peut être expliqué par l'action des cations de cette substance sur l'al- bumine du lait chargée négativement.
Lorsqu'on utilise le sel potassique du mono-ester de cholestérol et d'acide dicarboxylique -1,2- de cyclo-hexahe 4, le mono-ester de cholestérol et d'acide glycérol-phosphorique, ainsi que le sel sodique de ce dernier mono-ester, il se forme immédia- tement une séparation floconisée; le sel sodique du mono-ester de de cholestérol et d'acide phtalique et le sel sodique du mono-ester d'acide phtalique et d'un mélange de stérol de la partie non-saponifiable de la graisse de moules (Mytilus odulis) provoqua, apres quelques heures une séparation floculée, parfaitement visible.
Conformément à cet essai, les émulsions de vitamines préparées à l'aide de ces substances utilisées comme émulsionnants, bien que par elles-même appropriées par exemple à la répartition homogène des vitamines dans les substances solides ou.pour l'utilisa tion directe, n'était pas mékabgeabkes au lait sans modification.
Le procédé est aussi particulièrement avantageux pour la préparation de produits convenant à l'injection de vitamines so- lubles dans la graisse. On sait que l'injection d'une solution de vitamines dans l'huile présente plusieurs inconvénients, de sorte que cette méthode n'est guère utilisée en thérapie. La thérapie, dite par choc, requiert un produit indolore très maniable, de con- centration tres poussée. Les résultats obtenus par les expériences effectuées sur des animaux ont prouvé que des é.mulsions conformes à l'invention, par exemple à base d'esters de stérols et d'acide tétracarboxylique-l, 2, 3, 4 de butane conviennent parfaitement à cet effet.
Dans la littérature, il est fait mention que plusieurs éthers ou esters de sterol ont un bon pouvoir émulsionnant. Cn ignorait cependant le fait qu'ils eonvenaient parfaitement à, l'émul- sionnement de produits vitaminisés. En particulier, on ignorait qu'une partie de ces substances, déterminée par un .essai simple. , convenait.à la préparation d'émulsionmélangeable au lait.
'EXEMPLES D'EXECUTION.
Exemple 1.
Dans une solution de 400 mg-de sel trisodique de mono- . ester de cholestérol et d'acide tétracarboxylique 1, 2, 3,4- de butane dans 100 cm3 d'eau distillée exempte d'air, chauffée à 60 c, on égoutta, dans une atmosphère d'azote, tout en brassant, une @
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solution de 8 g de produit d'irradiicn brut contenant 5G mi1lions d'U.I.vitamine D6 dans 1CC cm d' ethan=-1. Après di stillaticn de l'éthanol et la concentration dsns le vide,on"obtint une émulsion aqueuse, stable qui par c.n contenait 55C.CCC U.T. de vi-t-amine D3 Les essais animaux prouvèrent que cette émulsicn pouvant être diluée avec une Quantité arbitraire de lait sans que ceci n'af'- fecte la dispersion.
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xnpl¯eII.
Une solution de G5 g de (c3rbo-chclesteroxy)-piéthyltriéthyl-chlorur(-. d'ammonium dans cm3 d'éthanol fut diluée dans 18 cm3 d'eau distillée. 2 g d'une solution dans l'huile d'arachide
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de vitamines D2#'une intensité de z'5 millions U.I. de vilaine D par gramme, furent dissous dans 1C cm3 d'éther et cette solution
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fut émulsionnée par agiteticn dhns la première soluticn ocueuse mentionnée, J'.près distillation de l'éther et de l'ethanol sous pression réduite, on obtint une émulsion stable qui conterait 400 U.I. de vitamine D2 par cm3 ExempleIII.
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Dans une solution du sel sodique de 50C rrg c?e monoester de cholestérol et d'acide phtalique dans 8CC cm6 d'eau distillée exempte d'air, et chauffée à 6G C, on egoutta, tout en agitant, une solution de C.5 d'ergostérol dans 1GO cm' d'pt]:18no1.
.Après distillation de l'éthanol sous pression réduite, on ajouta de la même manière G.5 g. d'ergostérol dans 1CC crib d'cthanol. La concentration dans le vide jusqu'à un valume de 17 cm3 fournit une émulsion stable qui contenait 5.9% d'ergcstérol.
Exemple IV.
2g. d'un concentre de carotine contenant 69 mg. de ca-
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rotine furent dissous dans 1CC cm d'acétcne et, tout en nrasssant, cette solution fut égouttée dans une solution chimfffe 3 6G de 2CC mg. de sel trisodioue du mono-ester de cholestérol et d'acide
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tetracarbcnique 1, 2, 3, 4 de butane dans GG cm d'eau distillée évaporée. L'émulsion obtenue fut concentrée dans le vid, avec passage d'azote et fut évaporée ainsi, tout en conservant la dis-
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Dersion, JuFqu-à un volume de z5 cm
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Process for the preparation of aqueous emulsions of vitamins, pre-vitamins and vitamin or pro-vitamin concentrates.
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It is known to prepare depleted cod liver oil in water containing vitamins A and D or a concentrate of cod liver oil dissolved in oil ;, using tragacanth as an emulsifier, gum arabic or the like.
It is also known practice to intimately mix the oil containing vitamins with curds, cream or milk powder and to introduce the substance thus obtained into milk to prepare vitaminized milk. The curds, cream or milk powder then exert an emulsifying effect.
In addition, it has been described the preparation in water of an oil emulsion containing vitamins A in which cholestenone -3-sulfonic acid -6 is used as emulsifier.
According to the invention, an emulsion in water or in an aqueous medium of vitamins, pro-vitamins or concentrates of vitamins or pro-vitamins soluble in fat is prepared by using as an emulsifier a substance composed of. a steroid whose carbon atom 17 has a side aliphatic chain, composed of at least 4 carbon atoms, into which steroid are introduced by esterification or by etherification of a hydroxyl group with appropriate combinations one or more groups hydrophilic.
Suitable combinations for this purpose are those which provide an emulsifier which is not insoluble in water; too great solubility in water, as possessed for example by cholestenone 3-sulfonic acid 6, should preferably be avoided since it affects the emulsifying effect.
When preparing an emulsion in accordance with the invention, account should be taken, in the choice of the emulsifier, of the properties of substances other than the material to be emulsified and the emulsifier contained in the emulsifier. emulsion or which will exist when the emulsion is used since adverse reactions may occur between the substances mentioned and the emulsifier.
An emulsifier in accordance with the invention has the following advantage: it is closely affiliated with the combinations encountered.
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in the human body., so that, lcrsc u'cn employs an emulsion according to the invention for the. vitailinization of food substances such as milk, oljmr :: nt2.i.l'0S substances do not contain foreign matter in the body. Another advantage is that a small hole is sufficient: rtit c1'r <j11 '.. 1.lsionnr nt C0'lfrr ---: r-;) 1''in- 5irticri, in many cases 5 / - the Quantity of the material to
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emulsifying is enough, and it is never necessary to use more
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or equal amounts of emulsifier and emulsifier material.
Another advantage is that the invention allows such a small amount of emulsifying to be achieved with such a small amount of emulsifying stable emulsions, which are highly concentrated even for 2T11UlsioDrl (:, r de "vitamin.? or nrc- vitamins or 1 <rui% s concentrates, no; i'-SOlJ 'i.:..ns? l'l :: ui, 1' ". cii cent '.' '' - little oil and had the oil nf can therefore c% t. r <, ut "L 1 <s. 16 encircled the vehicle of the substance a É, wlsicnncr.
It>; such equipions ccnc :::.: t1 ', es sent very, rn ,: 7..yCrt.ilC for r 1 a vitajuiniscticn dl1 milk because' 1Z¯ ': S p0, rl) (' t: ', : nt to distribute from a central point emulsions ready for vity> - milk minization, which we 'can mix without more' lU l3it treat and this without having the costs r "'-' xp6r, ition n "dcvi" YJDCntr, rcl1i-
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bi ti f s.
Compared to individual preparation instead
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of milk production, a central preparation of the vitaminizing treatment to be mixed with milk presents, among other things, the evi'nt8ge au''a single installation of emulsion and cue. preparation of the Emulsion can be entrusted to specialists.
When preparing an emulsion according to 1 in
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vention, one can obtain a very thorough division this harm is of great importance as regards the. possibility of diluting
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eniuision .. Tests have shown that when vītaz¯¯'¯ln¯s ien the milk using a solution of vit.:n?inrs in oil hornogenize in the milk, at relatively low concentrations of vitamins (greater than C.CCC IU / rre'm1 ', <? s). dispersion of e 1 '1,, 1; u .l if cn is too coarse ror allow the sufficiently homogeneous, dilution up to 1 .. ccncsntca.tici <rccfuse for 1 rs; a: ¯ anilual, so that the essential control becomes very difficult
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cile.
The process according to the invention provides emulsifiers which
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holding 5 ((,. C (; (, IU of vitamins Do per gr2} 1ln1S d'cÍl1.ÜSj.OYJ yes can be diluted in a way.>;> i: î: 1- t -. i - # ;, t?: c ': c. ^? 2 Oi.l'? ë: rctiVE.Ll,: lt au .fT2r} -cli.t obtained 1 "? î '1 ..' 1: ' Age of vitamin oil and milk powder, the exhaustions obtained CC.::1.1,,,'- ...; ', 1. l 1'invllticn have the advantage of spoiling less quickly-
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is lying.
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According to the invention, it is possible? '- 1': ¯ ,. these> ir.iui s?. > z: 1,: .. 1, 1> 1. Leiles than milk V ': ¯ tJil7.ï1-l.r,: .. ¯. C c c. 53 emulaions can be pastorized and boiled sa; s the i-1C '= ¯i'l'1'? : Inc ('YèVI,: "1j.:::1C, and furthermore pl' follows .. of the dij ;; ensicns bre s restricted'.s of the narticles, there is. Little danger in this 10 :, ':::; skimming, all vitamins are removed with the layer of cream.
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a very simple experiment makes it possible to determine whether a
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emulsifier in accordance with the inv ';. l1tion conY1.ll1t or aon 18 preparation of an emulsion that is desired to mix with milk:
Cn dissolves approximately 1G mg of the enulsifier in 1 cm3 of distilled water, supplemented with a few drops of et'¯1'nol; on - ', joust ;, then i, 1 cm "of a freshly prepared solution, homcgenis e ± stis,;. cr: 1 dn r 1 g ,," "f12S lean milk powder in? 5 cmo of distilled water, mix everything together and, after a few hours, add garlic: the liquid.
As a check, a similar test is carried out, but without emulation.
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exciting. When during the examination the straight solution has the same appearance as the control solution, the emulsifier can be used for the envisaged application; on the other hand, when the test solution comprises a more or less flocculated separation, it is useless.
This is how this test proved that the trisodium salt of the mono-ester of cholesterol and tetracarboxylic acid -1, 2, 3, 4 of butane, the sodium salt of the mono-ester of cholesterol and citric acid of acetyl and the sodium salt of the mono-ester of cholesterol and succinic acid, mixed with milk, did not cause any visible change.
Also emulsions prepared with the aid of these emulsifiers can be diluted with milk while not affecting the properties of the latter.
On the other hand, the test carried out on (carbo-cholesteroxy) -methyl-triethyl-ammonium chloride causes a deposit which can be explained by the action of the cations of this substance on the negatively charged albumin of milk.
When using the potassium salt of the mono-ester of cholesterol and dicarboxylic acid -1,2- cyclo-hexah 4, the mono-ester of cholesterol and glycerol-phosphoric acid, as well as the sodium salt of this last mono-ester, a floconized separation immediately forms; the sodium salt of the mono-ester of cholesterol and phthalic acid and the sodium salt of the mono-ester of phthalic acid and a mixture of sterol of the non-saponifiable part of the fat of mussels (Mytilus odulis) caused , after a few hours a flocculated separation, perfectly visible.
According to this test, vitamin emulsions prepared with the aid of these substances used as emulsifiers, although by themselves suitable for example for the homogeneous distribution of vitamins in solid substances or for direct use, n was not milk mkabgeabkes without modification.
The process is also particularly advantageous for the preparation of products suitable for the injection of fat soluble vitamins. It is known that the injection of a solution of vitamins in oil has several drawbacks, so that this method is hardly used in therapy. The so-called shock therapy requires a painless product that is very easy to handle and has a very high concentration. The results obtained by experiments carried out on animals have shown that emulsions in accordance with the invention, for example based on esters of sterols and tetracarboxylic acid-1,2,3,4 of butane are perfectly suitable for this effect.
In the literature, it is mentioned that several sterol ethers or esters have good emulsifying power. However, they were unaware of the fact that they were perfectly suited to the emulsion of vitamin products. In particular, it was not known that a part of these substances, determined by a simple test. , was suitable for the preparation of a mixable milk emulsion.
'EXAMPLES OF EXECUTION.
Example 1.
In a solution of 400 mg-trisodium salt of mono-. ester of cholesterol and tetracarboxylic acid 1, 2, 3,4- of butane in 100 cm3 of air-free distilled water, heated to 60 c, drained, in a nitrogen atmosphere, while stirring, a @
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solution of 8 g of crude irradiation product containing 5G mls of I.U. vitamin D6 in 1 cc cm of ethan = -1. After dissolving ethanol and concentrating in vacuo, an aqueous, stable emulsion was obtained which contained 55 C.CCC UT of vi-t-amine D3 Animal tests proved that this emulsion could be diluted with an amount. arbitrary amount of milk without this affecting the dispersion.
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xnpl¯eII.
A solution of G5 g of (c3rbo-chclesteroxy) -piethyltriethyl-chlorur (-. Ammonium in cm3 of ethanol was diluted in 18 cm3 of distilled water. 2 g of a solution in peanut oil.
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of vitamins D2 # 'an intensity of z'5 million IU of nasty D per gram, were dissolved in 1C cm3 of ether and this solution
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was emulsified by agitating in the first ocular solution mentioned, I. After distillation of ether and ethanol under reduced pressure, a stable emulsion was obtained which would contain 400 IU of vitamin D 2 per cm 3 Example III.
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In a solution of 50C sodium salt rrg c? E monoester of cholesterol and phthalic acid in 8CC cm6 of distilled water free of air, and heated to 6G C, was drained, while stirring, a solution of C. 5 of ergosterol in 1GO cm 'of pt]: 18no1.
After distillation of the ethanol under reduced pressure, G.5 g were added in the same way. of ergosterol in 1CC crib of octhanol. Concentration in vacuum to a valume of 17 cm3 provided a stable emulsion which contained 5.9% ergcsterol.
Example IV.
2g. a carotine concentrate containing 69 mg. this side-
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rotin were dissolved in 1 cc cm of acetone and, while mixing, this solution was drained into a 36G chemical solution of 2 cc mg. of trisodium salt of the mono-ester of cholesterol and acid
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tetracarbcnic 1, 2, 3, 4 of butane in GG cm of evaporated distilled water. The emulsion obtained was concentrated in the drain, with nitrogen passing through and was thus evaporated, while retaining the dis-
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Dersion, JuFqu-at a volume of z5 cm