BE1025645B1 - Compose pour le traitement de la neurotoxicite due a l'hyperexcitabilite des recepteurs glutamatergiques ionotropes - Google Patents
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Abstract
La présente invention porte que un composé étant destiné à être utilisé dans le traitement de la neurotoxicité due à l'hyperexitabilité des récepteurs glutamatergiques ionotropes, ledit composé étant du magnésium N-acétyltaurinate.
Description
“Composé pour le traitement de la neurotoxicité due à l’hyperexcitabilité des récepteurs glutamaterqiques ionotropes”
La présente invention se rapporte à un composé destiné à être utilisé dans le traitement de la neurotoxicité due à l’hyperexcitabilité des récepteurs glutamatergiques ionotropes.
La neurotoxicité due à l’acide glutamique ou à ses analogues, aussi appelée excitotoxicité, est un processus pathologique d’altération et de destruction neuronale par l’hyperactivation par l’acide glutamique et ses analogues.
L'acide glutamique ou glutamate est un acide α-aminé non essentiel pour l'homme, mais peut dans certains cas être produit en q antité insuffisante par l'organisme, nécessitant alors un apport a mentaire. L'acide glutamique joue un rôle critique pour sa propre fonction c llulaire, mais n'est pas considéré comme un nutriment essentiel chez les humains car le corps peut le synthétiser à partir de composés plus simples, comme par transamination de Ι'α-cétoglutarate, produit intermédiaire de l'oxydation des sucres simples dans la mitochondrie (cycle de Krebs). Dans des conditions normales la concentration du glutamate dans la fente synaptique peut atteindre 1 mmol, pour décroître ensuite rapidement en quelques millisecondes.
L'acide glutamique est le neurotransmetteur excitateur le plus important du système nerveux central chez les mammifères. Son action est contrebalancée par les effets inhibiteurs du GABA (acide γ-aminobutyrique) dont il est d'ailleurs le précurseur principal. Lorsque l'équilibre est rompu et que la concentration en glutamate atteint un niveau excessif dans la fente synaptique, il peut hyperactiver les neurones et provoquer leur mort.
Particulièrement, l’acide glutamique et ses analogues activent des récepteurs excitateurs neuronaux comme les récepteurs NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique), KA (kaïnate) et AMPA (a-amino-3-hydroxy-5méthylisoazol-4-propionate) qui sont classés comme des récepteurs
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BE2017/5730 glutamatergiques ionotropes. En se liant à ces récepteurs, les excitotoxines comme Ie NMDA, Ie KA et Ie AMPA, ou l’acide glutamique en trop grande concentration provoquent une entrée massive dans la cellule d'ions calcium. L'une des conséquences néfastes de l'excès de calcium dans le cytosol est l'ouverture des pores membranaires mitochondriaux. Cette ouverture provoque le relargage par la mitochondrie, d'enzymes dont des phospholipases C, des endonucléases et des protéases pouvant mener à la mort cellulaire programmée (processus appelé « apoptose »), et l'excrétion de plus de calcium encore. De plus la production d'adénosine triphosphate (ATP) peut s'arrêter et l'enzyme ATP synthase peut se mettre à hydrolyser ΓΑΤΡ au lieu de la synthétiser.
Cette production d'ATP inadaptée est à même de perturber le gradient de certains ions. Or ces gradients ioniques sont nécessaires à l'activité des transporteurs de glutamate qui l'éliminent de l'espace intercellulaire. La perte de ces gradients va non seulement arrêter l'élimination du glutamate, mais encore inverser le sens des transporteurs et aboutir ainsi à une élévation plus grande encore des concentrations en aspartate et glutamate du milieu intercellulaire, et donc à une activation majorée et néfaste des récepteurs au glutamate (NMDAR, AMPAR et KAR).
Ce mécanisme physiopathologique est incriminé dans un certain nombre de maladies neurologiques comme la surdité acquise (par ototoxicité liée à la surexposition au bruit), ou de maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la fibromyalgie, la maladie de Parkinson ou enfin la chorée de Huntington. D'autres pathologies fréquentes entraînent une libération excessive de glutamate comme l'hypoglycémie ou l'état épileptique.
Ce mécanisme pathogène d’hyperactivation neuronale est aussi susceptible de se produire après une lésion cérébrale. En effet, un traumatisme cérébral ou de la moelle épinière ou un accident vasculaire
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BE2017/5730 cérébral peut être à l'origine d'une insuffisance d'irrigation sanguine dénommée ischémie. L'ischémie est suivie d'une accumulation de glutamate et d'aspartate dans le liquide extracellulaire, qui aggravée par une déficience en oxygène et en glucose provoque alors la mort cellulaire. On appelle « cascade ischémique » la cascade d'évènements biochimiques résultant de l'ischémie et impliquant l'excitotoxicité (neurotoxicité due à une hyperactivation neuronale). Pour limiter les conséquences de l'ischémie et de l'activation des récepteurs au glutamate, le patient atteint d'une lésion cérébrale peut être mis en coma artificiel profond pour diminuer le métabolisme cérébral, donc sa consommation en glucose et oxygène, et préserver l'énergie nécessaire pour éliminer le glutamate par transport actif.
Parmi les traitements symptomatiques disponibles actuellement, on retrouve notamment des anti-glutamatergiques tel que la mémantine, un antagoniste NMDA qui va donc, comme son nom l’indique, inhiber les récepteurs NMDAR et ainsi contrer l’hyperactivation neuronale due au glutamate. Bien que la mémantine ait été approuvée pour le traitement des formes modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer, il a été estimé que le coût élevé de ce traitement ne vaut pas les bénéfices médicaux, jugés trop faibles, observés chez la plupart des patients. Par ailleurs, il a été mis en évidence que l’effet bénéfique mais modeste de la mémantine ne dure guère plus d’un an. Les effets secondaires liés à la prise de mémantine sont l’assoupissement, les maux de tête, la constipation, la perte d’appétit, les troubles du sommeil, la fatigue et les vomissements.
D’autres molécules sont également citées comme ayant un effet anti-glutamatergiques telles que la vitamine E, la sélégiline ou encore la nicergoline. Cependant, aucune de ces molécules n’a démontré un effet suffisant. Au contraire, ces molécules sont associées à une efficacité faible et controversée.
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Les traitements symptomatiques actuels évoqués ci-dessus présentent donc certaines limites d’une part à cause des effets secondaires non négligeables observés mais aussi d’autre part car ils induisent un effet insuffisant qui est limité dans le temps.
A ce jour, il n’existe donc malheureusement pas de traitement proposant un composé intervenant de manière efficace sur une plus longue durée, qui entraîne un nombre limité voir nul d’effets secondaires et qui présente un coût raisonnable.
Il existe donc un réel besoin de mettre au point et de formuler un composé pour le traitement de la neurotoxicité due à l’hyperexcitabilité des récepteurs glutamatergiques ionotropes, cette composition étant à la fois efficace, de préférence efficace sur une longue durée, entraînant peu d’effets secondaires et présentant un coût abordable.
Pour résoudre ce problème, il est prévu suivant l’invention, un composé telle qu’indiqué au début, ledit composé étant du magnésium Nacétyltaurinate.
Le magnésium /V-acétyltaurinate (ethane sulfonic acid, 2 (acetylamino) magnesium 2-1) est un vecteur magnésique et un analogue magnésique de la taurine. Le magnésium /V-acétyltaurinate possède différentes caractéristiques telles qu’un dérivé ß aminé soufré, un acide sulfonique (non carboxylique), un /V-acétylé, ne présente pas le caractère amphotère de la taurine (forme Zwitterion, c’est-à-dire qu’une charge positive et une charge négative se trouvent sur le même résidu) et optimise le caractère taurinergique intracellulaire. La combinaison du magnésium avec deux acétyltaurinates permet la réduction de la charge d’électrons.
Un tel composé présente des propriétés cyto-vasculo protectrices telles que des propriétés anti-aggrégantes plaquettaires et protectrices des thromboses veineuses et artérielles ainsi qu'une action stabilisatrice de la membrane érythrocytaire. En outre, Arfuzir et al. (2016, Neuroscience) démontrent l’effet protectif du magnésium /V-acétyltaurinate contre le glaucome en agissant sur la dérégulation vasculaire.
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Dans le cadre de la présente invention, il a été déterminé, de façon surprenante, que le composé selon l’invention, c’est-à-dire le magnésium A/-acétyltaurinate est à la fois efficace, de préférence efficace sur une longue duréetout en entraînant peu d’effets secondaires et présentant un coût abordable pour le traitement de la neurotoxicité due à l’hyperexcitabilité des récepteurs gluramatergiques ionotropes.
En effet, il a été mis en avant qu’un composé selon l’invention présente une action inhibitrice supérieure sur l’hyperexcitabilité neuronale par rapport aux autres vecteurs connus à visée neuronale, même par rapport aux autres vecteurs magnésiques présents sur le marché. Un tel composé selon l’invention inhibe donc plus efficacement l’hyperexcitabilité neuronale responsable d’une grand nombre de pathologies telles que l’anxiété, les migraines, les convulsions photiques et audiogènes, l’épilepsie, les problèmes locomoteurs ou encore les maladies neurodégénératives (entre autres les maladies de Parkinson et d’Alzheimer). L’observation d’un tel effet inhibiteur supérieur est atteint grâce à trois principales actions du magnésium /V-acétyltaurinate, le composé selon l’invention.
Tout d’abord, un tel composé selon l’invention exerce une action intraneuronale non seulement sur le récepteur NMDA mais également sur les deux autres récepteurs ionotropes de l’acide glutamique à savoir les récepteurs AMPA et KA, ceux-ci étant impliqués dans la vitesse de la transmission synaptique. Il a été remarqué que le composé selon l’invention présente une analogie structurelle avec l’acide glutamique mais également avec l’acide kainique. Ainsi, l’action inhibitrice est significativement améliorée car un tel composé selon l’invention va cibler l’ensemble des récepteurs glutamatergiques NMDAR, AMPAR et KAR entraînant par conséquent l’inhibition des voies de signalisation en aval de ces récepteurs, et ce contrairement à la mémantine, par exemple, qui cible uniquement les récepteurs NDMAR.
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Ensuite, il a été démontré que le composé selon l’invention présente une meilleure biodisponibilité par rapport aux autres sels de magnésium, et ce grâce à l’action de la taurine acétylée sur la membrane cellulaire via son caractère lipophile. Par le terme « biodisponibilité », il faut comprendre au sens de la présente invention, une propriété pharmacocinétique des médicaments, à savoir la fraction d'une dose qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée. La biodisponibilité est donc la mesure de la vitesse d'absorption et de la quantité de médicament absorbée. Ainsi, la composition selon l’invention permet d’obtenir un pourcentage de magnésium élevé dans le sang, ce qui implique une meilleure action du magnésium sur le métabolisme.
Enfin, il a été mis en évidence une nette augmentation de la bioéquivalence du magnésium grâce au composé selon l’invention, ceci en renforçant la pénétration cellulaire et le passage de la barrière hématoencéphalique. La bioéquivalence reflète de manière plus réelle l’action métabolique et permet une comparaison entre des produits qui ont un même ingrédient actif (le magnésium par exemple).
Avantageusement, le composé selon l’invention c’est-à-dire le magnésium /V-acétyltaurinate est plus particulièrement du magnésium Nacétyltaurinate di-hydrate. La particularité d’un tel composé est que celui-ci possède deux molécules d’eau intrinsèques, ceci permettant que le magnésium soit plus actif au niveau des membranes cellulaires. La synthèse du magnésium /V-acétyltaurinate di-hydrate requiert un procédé spécifique compliqué à mettre en œuvre.
Dans une forme de réalisation particulièrement avantageuse, le composé selon l’invention est l’ATAMg®.
De préférence, le composé se présente sous une forme administrable oralement, par exemple sous forme d’un comprimé, d’une capsule, d’une gélule, d’un cachet, d’une poudre soluble, d’une solution huileuse, d’un comprimé effervescent ou d’une gélule molle.
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Dans une forme particulière selon l’invention, le composé est administré à raison de 1 à 2 capsules par jour chez l’adulte, l’adolescent ou l’enfant.
D’autres formes de réalisation du composé suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention porte également sur une composition destinée à être utilisée dans le traitement de la neurotoxicité due à l’hyperexcitabilité des récepteurs glutamatergiques ionotropes, ladite composition comprenant au moins du magnésium /V-acétyltaurinate.
Avantageusement, selon l’invention, le magnésium Nacétyltaurinate est présent à raison de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition.
De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre de la taurine à raison de 10 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans une forme particulièrement avantageuse, selon l’invention, la composition comprend en outre du magnésium à raison de 8 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
De plus, dans une forme de réalisation particulière, la composition comprend en outre au moins un acide aminé choisi dans le groupe constitué de la glycine, la thréonine, et de leurs mélanges.
De préférence, ledit au moins un acide aminé est la glycine à raison de 10 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
De manière avantageuse, ledit au moins un acide aminé est la thréonine à raison de 10 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans une forme particulière, selon l’invention, la composition comprend en outre au moins une vitamine choisi dans le groupe constitué de la vitamine B1, B2, B6, et de leurs mélanges.
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Avantageusement, selon l’invention, ladite au moins une vitamine est la vitamine B1 à raison de 0,05 à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
De préférence, ladite au moins une vitamine est la vitamine B2 à raison de 0,05 à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans une particulièrement avantageuse, selon l’invention, ladite au moins une vitamine est la vitamine B6 à raison de 0,05 à 0,15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
De façon avantageuse, la composition comprend en outre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, de préférence quatre excipients pharmaceutiquement acceptables, choisi dans le groupe constitué du glycéryl béhénate, du stéarate de saccharose, de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium, du dioxyde de silice, et de leurs mélanges.
Dans une forme particulière, la composition selon l’invention se présente sous la forme d’un médicament.
Préférentiellement, la composition selon l’invention se présente sous une forme administrable oralement, par exemple sous forme d’un comprimé, d’une capsule, d’une gélule, d’un cachet, d’une poudre soluble, d’une boisson, d’une solution huileuse, d’un comprimé effervescent ou d’une gélule molle.
Dans une forme de réalisation particulièrement avantageuse selon l’invention, la composition est administrée à raison de 1 à 2 capsules par jour chez l’adulte, l’adolescent ou l’enfant.
D’autres formes de réalisation de la composition suivant l’invention sont indiquées dans les revendications annexées.
Il est bien entendu que la présente invention n’est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Claims (20)
- REVENDICATIONS1. Composé destiné à être utilisé dans le traitement de la neurotoxicité due à l’hyperexcitabilité des récepteurs glutamatergiques ionotropes, ledit composé étant du magnésium /V-acétyltaurinate.
- 2. Composé destiné à être utilisé selon la revendication 1, ledit composé se présentant sous une forme administrable oralement, par exemple sous forme d’un comprimé, d’une capsule, d’une gélule, d’un cachet, d’une poudre soluble, d’une solution huileuse, d’un comprimé effervescent ou d’une gélule molle.
- 3. Composé destiné à être utilisé selon la revendications 1 ou2, ledit composé étant administré à raison de 1 à 2 capsules par jour chez l’adulte, l’adolescent ou l’enfant.
- 4. Composition destinée à être utilisée dans le traitement de la neurotoxicité due à l’hyperexcitabilité des récepteurs glutamatergiques ionotropes, ladite composition comprenant au moins du magnésium Nacétyltaurinate.
- 5. Composition destinée à être utilisée selon la revendication4, dans laquelle ledit magnésium /V-acétyltaurinate est présent à raison de40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 6. Composition destinée à être utilisée selon la revendication4 ou 5, laquelle comprend en outre de la taurine à raison de 10 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 7. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 6, laquelle comprend en outre du magnésium à raison de 8 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 8. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 7, laquelle comprend en outre au moins un acide aminé choisi dans le groupe constitué de la glycine, la thréonine, et de leurs mélanges.2017/5730BE2017/5730
- 9. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 8, dans laquelle ledit au moins un acide aminé est la glycine à raison de 10 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 10. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 8, dans laquelle ledit au moins un acide aminé est la thréonine à raison de 10 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 11. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 10, laquelle comprend en outre au moins une vitamine choisi dans le groupe constitué de la vitamine B1, B2, B6, et de leurs mélanges.
- 12. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 11, dans laquelle ladite au moins une vitamine est la vitamine B1 à raison de 0,05 à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 13. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 11, dans laquelle ladite au moins une vitamine est la vitamine B2 à raison de 0,05 à 0,1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 14. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 11, dans laquelle ladite au moins une vitamine est la vitamine B6 à raison de 0,05 à 0,15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
- 15. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 14, comprenant en outre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, de préférence quatre excipients pharmaceutiquement acceptables, choisi dans le groupe constitué du glycéryl béhénate, du stéarate de saccharose, de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium, du dioxyde de silice, et de leurs mélanges.
- 16. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 15, ladite composition se présentant sous la forme d’un médicament.2017/5730 *BE2017/5730
- 17. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 15, ladite composition se présentant sous la forme d’un complément alimentaire.
- 18. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 15, ladite composition se présentant sous la forme d’une boisson.
- 19. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 18, ladite composition se présentant sous une forme administrable oralement, par exemple sous forme d’un comprimé, d’une capsule, d’une gélule, d’un cachet, d’une poudre soluble, d’une solution huileuse, d’un comprimé effervescent ou d’une gélule molle.
- 20. Composition destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 4 à 19, ladite composition étant administrée à raison de 1 à 2 capsules par jour chez l’adulte, l’adolescent ou l’enfant.TRAITE DE COOPERATION EN MATIERE DE BREVETS
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2384751A1 (fr) * | 1977-03-23 | 1978-10-20 | Francaise Coop Pharma | Nouveaux derives de la taurine a activite neuro-musculaire renforcee |
| FR2878160A1 (fr) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Jean Pierre Durlach | Utilisation du n-acetyl-taurinate de magnesium pour la preparation de medicaments inhibiteurs de l'hypersensiblite photique |
-
2017
- 2017-10-13 BE BE2017/5730A patent/BE1025645B1/fr active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2384751A1 (fr) * | 1977-03-23 | 1978-10-20 | Francaise Coop Pharma | Nouveaux derives de la taurine a activite neuro-musculaire renforcee |
| FR2878160A1 (fr) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Jean Pierre Durlach | Utilisation du n-acetyl-taurinate de magnesium pour la preparation de medicaments inhibiteurs de l'hypersensiblite photique |
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| LAMBUK LIDAWANI ET AL: "Neuroprotective Effect of Magnesium Acetyltaurate Against NMDA-Induced Excitotoxicity in Rat Retina", NEUROTOXICITY RESEARCH, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS, LAUSANNE, CH, vol. 31, no. 1, 27 August 2016 (2016-08-27), pages 31 - 45, XP036124819, ISSN: 1029-8428, [retrieved on 20160827], DOI: 10.1007/S12640-016-9658-9 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1025645A1 (fr) | 2019-05-10 |
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