Samenstelling voor de behandeling en de voorkoming van virale
infecties
De uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor de behandeling en de voorkoming van virale infecties, in het bijzonder van herpes, zoals beschreven in de aanhef van de eerste conclusie.
Een bekende samenstelling voor het behandelen van herpes labialis bijvoorbeeld, is bekend uit GB2306324.
In GB2306324 wordt een samenstelling beschreven die als actief bestanddeel acyclovir bevat. Acyclovir, als geneesmiddel op de markt gebracht onder de merknaam Zovirax� kan onder de vorm van een op de huid aanbrengbare crème, oraal of intraveneus worden toegediend, en is effectief gebleken tegen het ontstaan van een koortslip, waarschijnlijk doordat het middel ingrijpt in de DNA vermenigvuldiging van het virus.
Herpes simplex is een virus dat in de zenuw voorkomt en laesies veroorzaakt op de huid en de slijmvliezen. Er zijn globaal twee types herpes simplex: Type 1 en Type 2. Type 1 herpes virussen, beter bekend als koortsblazen, worden doorgaans uitgelokt door overdreven blootstelling aan zonlicht, ontstekingen van de luchtwegen, en dergelijke. Zowel Type 1 als Type 2 herpes virussen zijn seksueel overdraagbare laesies ter hoogte van de geslachtsorganen. Veel mensen zijn niet in staat een voldoende aantal antilichamen tegen het herpes simplex virus aan te maken, waardoor dit virus zich permanent nestelt in de ganglia. Veel mensen leiden dan ook aan terugkerende herpes simplex. Doordat herpes simplex veel voorkomt in de wereld en het virus moeilijk onder controle is te krijgen, werd een groot aantal behandelingen voor herpes simplex voorgesteld.
Herpes simplex of koortslip wordt veroorzaakt door het Herpes simplex virus, dat zich in hoofdzaak ophoudt ter hoogte van de zenuwbanen, meer bepaald in het Ganglion Trigeminale van Gasser. Het Herpes simplex virus wordt geactiveerd door een groot aantal factoren, waarbij de belangrijkste factoren zijn: zonlicht, zonnebank, stress, hormonale veranderingen, bij vermindering van de afweer, en tijdens of na een virale en/of bacteriële infectie.
Het nadeel van de bekende middelen zoals bijvoorbeeld acyclovir is dat deze middelen enkel in het prodromale stadium werken, voordat de koortsblaasjes doorkomen. Prodromi (in het kader van deze aanvraag wordt met prodromi de fase bedoeld waarbij een tintelend gevoel optreedt in de huid) komen meestal 's nachts door, zodat 's morgens slechts bij het ontwaken een koortslip wordt geconstateerd. Een (verdere) behandeling met het bekende middel heeft dan geen zin meer, daar acyclovir enkel nuttig is in het voorstadium, derhalve voordat de koortslip daadwerkelijk wordt geconstateerd. Het is gebleken dat genezing nauwelijks sneller verloopt dan zonder toepassing van de bekende crèmes. Doorgaans is voor de genezing een tiental dagen nodig, waarbij bovendien korstvorming optreedt bij gebruik van het bekende middel. Deze korstvorming leidt dan weer tot littekenweefsel wat zeer ongewenst is.
Uit W02004/066971 is een samenstelling bekend ter voorkoming van de productieve fase van herpes simplex (HSV) infecties en het daarmee geassocieerde optreden van koortsblaasjes. Daartoe bevat de samenstelling een UV-filter bijvoorbeeld zinkoxide of titaanoxide of een mengsel daarvan, een zinkzout met antivirale activiteit bijvoorbeeld zinkzulfaat, zinkchloride, zinkacetaat enz., een hoeveelheid vrij of niet gebonden water en een additief dat geschikt is voor opbrengen op de huid.
Uit W02005/023240 is een samenstelling bekend voor orale toediening voor het behandelen van onder meer herpes. De samenstelling bevat glycyrhicinezuur omwille van zijn interferoninducerende werking met een daarbij horende antivirale werking, een hoeveelheid zink omwille van zijn antivirale activiteit bij de replicatie van virussen en een hoeveelheid van een thiol of een tot een thiol metaboliseerbare verbinding, omwille van haar antivirale werkzaamheid. Het zink kan aanwezig zijn als een zinkzout, zoals bijvoorbeeld zinkaspartaat of zinksulfaat.
US-A-2004/0086575 beschrijft een samenstelling met anti-virale activiteit voor aanbrengen op de huid of slijmvliezen, voor het behandelen van HSV-1 en HSV-2. De samenstelling bevat 0.005-20 gew. % van een zinkverbinding zoals zinkoxide of een anorganisch of een organisch zinkzout, bijvoorbeeld zinksulfaat, zinkcarbonaat en zinkacetaat. De samenstelling bevat verder een hoeveelheid van een fenolisch anti-oxidans voor het verbeteren van de stabiliteit van de samenstelling en het verbeteren van de afbraak van een vetomhulling aanwezig rond het virus en 0.01-90 gew. % niet gebonden water.
W097/27837 beschrijft een niet-ionaire samenstelling met virucide activiteit voor het behandelen van symptomen veroorzaakt door het herpes simplex virus, waarbij de ingrediënten in glycerine zijn opgelost. De samenstelling bevat een hoeveelheid zinksulfaat met virucide werking en aluminiumverbindingen met een bactericide en microbicide werking. Er wordt aangenomen dat deze verbindingen in staat zijn in de keratinelaag van de huid door te dringen en op die manier de regeneratie van de huid bevorderen, en door te dringen tot de diepere lagen van de huid waardoor indirect huidaandoeningen kunnen worden aangepakt.
Uit US-A-2004/0018996 is een samenstelling bekend die de vorm kan aannemen van een zalf, oogdruppels of oraal toe te dienen bereidingen, voor het voorkomen en behandelen van aandoeningen veroorzaakt door het herpes simplex virus van het type HSV-1 en HSV-2. De samenstelling bevat een combinatie van middelen die ieder op zich antivirale activiteit vertonen in uiteenlopende nodale stappen in de invasieve interactie tussen het HSV en de gastcel. Om dit te bereiken bevat de samenstelling onder andere een zinkzout voor het lokaal inactiveren van het HSV virus zonder dat dit een lange termijn weerstand met zich meebrengt, en een hoeveelheid van een koperzout voor het inactiveren van virale replicatie en het reduceren van de hoeveelheid hydroxylradicalen in de gastcellen.
De uitvinding beoogt in een samenstelling voor de behandeling en de voorkoming van virale infecties, in het bijzonder van het herpes virus te voorzien welke deze en andere nadelen niet heeft.
De samenstelling volgens de uitvinding heeft daartoe het kenmerk dat deze tenminste een zinkzout, en een zwavelhoudende verbinding omvat.
Door toepassing van de samenstelling volgens de uitvinding op koortsblaasjes is gebleken dat deze bijzonder snel worden uitgedroogd, en dat genezing optreedt binnen een kortere tijd dan gebruikelijk is voor het bekende middel. Het is inderdaad mogelijk een volledige genezing te verkrijgen van de koortslip binnen een termijn van ongeveer 2 a 3 dagen. Een verder voordeel van de samenstelling volgens de uitvinding is dat genezing optreedt zonder noemenswaardige littekenvorming.
Het is op zich bekend zinksulfaat oplossingen in concentraties van 0.5 gew.-% en hoger toe te passen voor de behandeling van herpes simplex.
infecties. Echter, dergelijke zinksulfaat oplossingen zijn enkel effectief bij de genoemde hoge concentraties, waar zij echter een duidelijke irritatie, en een vervelende droogheid van de huid, alsook een sterke emetische reflex veroorzaken. Zware huidirritatie bij het helen van wonden treedt bijvoorbeeld op bij het gebruik van een 1% waterige zinkchloride oplossing. Een 20% waterige zinkacetaat oplossing is slechts iets minder irriterend. De wat minder irriterende zinkzouten, zoals bijvoorbeeld een 20% zinkoxide suspensie
(zinkoxide is slecht oplosbaar in water), een 1% waterige zinksulfaat oplossing, en een 20% zinkpyrithion suspensie, vertonen dan weer een marginale effectiviteit bij het stimuleren van epidermale wondheling in vergelijking met de meer irriterende en beter wateroplosbare zinkzouten. Het is bekend dat zinksulfaten geen virocide (virusdodende) werking vertonen.
De samenstelling volgens de uitvinding waarin een combinatie van een zinkzout, en een zwavelhoudende verbinding wordt toegepast heeft dit nadeel niet, en vertoont derhalve een hoge effectiviteit bij relatief lage zinkconcentraties. Dit heeft onder andere tot gevolg dat een koortslip ofwel niet of nauwelijks tot ontwikkeling komt, of snel weer verdwijnt. Vanuit esthetisch oogpunt gezien is dit een groot voordeel.
Hoewel de samenstelling volgens de uitvinding bijzonder geschikt is voor herpes labialis, is gebleken dat andere virale infecties eveneens met zeer goede resultaten ermee kunnen worden behandeld. Virale infecties die met de samenstelling volgens de uitvinding kunnen worden behandeld omvatten bijvoorbeeld het influenza virus, HIV-1, HIV-2, en herpes virussen, zoals bijvoorbeeld herpes labialis, herpes genitalis, HSV keratitis, HSV neonatalis, Gingivostomatitis, eczema herpeticatum, en dergelijke meer.
Een verder voordeel van de samenstelling volgens de uitvinding is dat zij een effectieve barrière vormt tegen nevensymptomen van het herpes simplex virus, zoals bijvoorbeeld jeuk, een brandend gevoel, en steken, welke nevensymptomen doorgaans binnen 24 uur optreden. Bovendien heeft de samenstelling volgens de uitvinding geen onplezierige bijeffecten.
Geschikte, in de samenstelling volgens de uitvinding toepasbare zinkzouten omvatten elk fysiologisch verdraagbaar, dwz. niet-toxisch zout en/of complex van zink. De zinkverbinding kan wateroplosbaar zijn, hoewel het tevens mogelijk is lipide oplosbare zinkcomplexen toe te passen. Bijzonder geschikte zouten en complexen van zink omvatten anorganische en organische zouten zoals zinksulfaat, zinkacetaat, zinkacexamaat, chelaten van zink met aminozuren, zinkaspartaat, zinkchloride, zinkgluconaat, en zinkoxide. Bijzonder bij voorkeur wordt zinkoxide toegepast.
Geschikte, in de samenstelling volgens de uitvinding toepasbare zwavelhoudende verbindingen, omvatten elke organische of anorganische zwavelhoudende verbinding die kan worden toegepast voor dermatologische doeleinden. De zwavelhoudende verbinding omvat bijvoorbeeld het zwavelement zelf, een sulfiet, een sulfiede, een sulfaat, een thiosulfaat, en/of een mercaptaan. Bij voorkeur wordt in een oplossing geprecipiteerd zwavel, beter bekend onder de naam Sulfur Praecipitatum, toegepast. Deze verbinding vertoont de minste toxiciteit.
Het is eveneens mogelijk een combinatie van zwavel en een andere verbinding, bijvoorbeeld een sulfonamide, zoals natriumsulfacetamide, toe te passen. Sulfonamides vertonen antibacteriële activiteit en zwavel wordt geacht keratolytisch en keratoplastisch te zijn hoewel het precieze mechanisme van de werking van zwavel niet bekend is. Elk sulfonamide geschikt voor directe toepassing op de huid kan in de samenstelling volgens de uitvinding worden toegepast. Sulfonamides zijn synthetische antibacteriële middelen die tenminste één benzeenring omvatten, tenminste één aminogroep, en een sulfonamide groep (S02NH2).
Hoewel de hoeveelheden zinkzout en zwavelhoudende verbinding binnen brede grenzen kunnen worden gekozen, heeft het voordelen de samenstelling volgens de uitvinding te kenmerken doordat de samenstelling van 3 - 25 gew.-% zinkzout, en van 3 - 25 gew.-% zwavelhoudende verbinding bevat. Met de meeste voorkeur bevat de samenstelling van 10 - 20 gew.-% zinkzout, en van 10 - 20 gew.-% zwavelhoudende verbinding. De gewichtspercentages zijn gedefinieerd ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, inclusief elk ander gewenst additief. Hoewel de virocide werking van de samenstelling zeer goed blijft, levert toepassing van de samenstelling buiten de voorkeursgrenzen irritatie op.
Zo is het bijvoorbeeld mogelijk andere therapeutische middelen toe te passen in de samenstelling volgens de uitvinding. Dergelijke therapeutische middelen kunnen antimicrobiële middelen, zoals bijvoorbeeld antibiotica; ontstekingsremmers, zoals bijvoorbeeld corticosteroïden; immunomodulatoren of immunosuppressieve middelen; depigmenteermiddelen; analgetica, en/of zonneblokkers en UV-filters omvatten.
Desgewenst kan aan de samenstelling tevens een indikmiddel zijn toegevoegd. Indikmiddelen worden veel gebruikt in zwavelhoudende samenstellingen teneinde de neiging van zwavel om te gaan vlokken gedurende de bereiding en/of de opslag tegen te gaan, waardoor deze kan neerslaan. Geschikte indikmiddelen worden bijvoorbeeld gekozen uit steramides, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, en andere de vakman bekende indikmiddelen.
Het is tevens mogelijk bekende emulgatoren zoals bijvoorbeeld polysorbaten, stearaten en andere emulgerende wassen, alsook natuurlijke en dierlijke vetten toe te passen.
Het heeft grote voordelen de samenstelling volgens de uitvinding te kenmerken doordat deze tevens een sulfaatzout bevattende verbinding omvat. Hierdoor wordt een verder verbeterde werking van de samenstelling volgens de uitvinding bereikt, waarbij tevens een verbeterde preventieve werking van de samenstelling wordt verkregen. Geen enkel bekend middel voor de behandeling van het herpes virus heeft een dergelijke werking.
Geschikte sulfaatzouten volgens de uitvinding omvatten bijvoorbeeld alkylsulfaten, alkylethoxylaatsulfaten, alkylfenylethoxylaatsulfaten en mengsels daarvan. Bij voorkeur toegepaste zouten omvatten kalium, natrium, ammonium, en triethanolamine sulfaatzouten. In het bijzonder wordt een ammoniumsulfaat bevattende verbinding toegepast. Bijzonder geschikte verbindingen zijn het teerpreparaat ammoniumbituminosulfonaat (tevens bekend onder de namen Ichthammol, Ichthyol, Sulfobituminosum Ammonicum of Ichthyol-Ammonium) en ammoniumsulfobitol (tevens bekend onder de namen Ammonii Sulfobitolum en Tumenol-Ammonium). Ichthammol is een mengsel van een sulfonzuur ammoniumzout, water en ammonium sulfaat, en bevat verder doorgaans ongeveer 10-15 % zwavel. Ichthammol wordt bijvoorbeeld verkregen uit leisteenolie, die wordt gesulfoneerd met zwavelzuur, en geneutraliseerd met ammoniak.
De sulfaatzout bevattende verbinding wordt bij voorkeur toegevoegd in een hoeveelheid gelegen tussen ongeveer 0.1 en 10 gew.-%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling. Met meer voorkeur is dit van ongeveer 0.5 tot 6 gew.-%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling, met de meeste voorkeur van 1 - 3 gew.-%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling.
Het heeft verder voordelen de samenstelling volgens de uitvinding te kenmerken doordat deze tevens een zetmeel omvat.
Geschikt toe te passen zetmeelverbindingen omvatten bij voorkeur amylum (plantaardig zetmeel) en worden toegepast in hoeveelheden gelegen tussen ongeveer 2 - 20 gew.-%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling, met meer voorkeur tussen ongeveer 5 - 15 gew.-%, met de meeste voorkeur tussen 8 en 12 gew.-%.
Het amylum wordt bijvoorbeeld verkregen uit tarwe, maïs, rogge, gerst, haver, fruit, kastanjes, erwten, bonen, bananen, aardappelen, en/of maniok. Dergelijke zetmeelverbindingen ondergaan doorgaans een thermische behandeling teneinde bacteriën en ander ongedierte te verwijderen. Bij voorkeur wordt een amylum op basis van tarwe toegepast (Amylum Tritici).
Het heeft verder voordelen de samenstelling volgens de uitvinding te kenmerken doordat deze tevens een droogmiddel omvat.
Geschikt toe te passen droogmiddelen worden doorgaans aangeleverd onder de vorm van inerte vaste deeltjes, en omvatten materialen zoals talk, microteen, silicaten, colloidale silica's, en mengsels daarvan. Geschikte silicaten omvatten montmorillonietklei en hydrofoob gemaakte montmorillonieten, bijvoorbeeld bentonieten, hectonieten, colloidale magnesiumsilicaten, en mengsels daarvan, en volgens de uitvinding toegevoegd in hoeveelheden gelegen tussen ongeveer 0.5 en 15 gew.-%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling, met meer voorkeur tussen ongeveer 1 en 10 gew.-%, met de meeste voorkeur tussen 2 - 8 gew.%. Bij voorkeur wordt talk gebruikt.
Het heeft verder voordelen de samenstelling volgens de uitvinding te kenmerken doordat deze tevens een antisepticum en/of een anestheticum omvat omvat.
Geschikte antiseptica zijn bijvoorbeeld zuurstof- en halogeen vrijzettende verbindingen, metaalverbindingen, zoals bijvoorbeeld zilver- en kwikverbindingen; organische desinfecterende middelen zoals bijvoorbeeld alcoholen, fenolen, waaronder alkyl-en arylfenolen, alsook gehalogeneerde fenolen, chloorhexidine verbindingen, chinolen en acridines, hexahydropyrimidines, quaternaire ammoniumverbindingen en mengsels daarvan. Een bijzonder geschikt antisepticum is fenol en/of een chloorhexidinedigluconaat, eventueel opgelost in ethanol. Het antisepticum wordt aan de samenstelling volgens de uitvinding toegevoegd in hoeveelheden gelegen tussen ongeveer 0.5 en 15 gew.-%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling, met meer voorkeur tussen ongeveer 1 en 10 gew.-%, met de meeste voorkeur tussen ongeveer 2 en 6 gew.-%.
In de samenstelling volgens de uitvinding geschikt toepasbare verdovingsmiddelen omvatten de groep van de caines. Dit zijn doorgaans esters van een aminozuur met ethanol, hoewel caines op basis van amides eveneens geschikt zijn. Voorbeelden van geschikte caines zijn procaine (of novocaine), alfacaine, benzocaine, denatonium benzoaat, cocaine hydrochloride, prilocaine, tetracaine, ropivacaine, bupivicaine, chloroprocaine, mepivacaine, en amide anesthetica zoals bijvoorbeeld lidocaine of xylocaine, prilocaine, bupivicaine, enzovoort.
Een bijzonder geschikt anestheticum voor toepassing in de samenstelling volgens de uitvinding is Benzocaïne, hoewel het mogelijk is andere de vakman bekende anesthetica toe te passen. Benzocaïne (ethyl p-
<EMI ID=1.1>
bekend locaal toepasbaar anestheticum, met een beperkte oplosbaarheid in water doch goed oplosbaar in alcohol en ether. Het is commercieel verkrijgbaar in de vorm van witte of kleurloze, geurloze kristallen, of een wit kristallijn poeder en heeft een smeltpunt van ongeveer 90[deg.]C. Benzocaïne wordt bijvoorbeeld bereid door de reductie van ethyl p-nitrobenzoaat of door verestering van paraminobenzoezuur met ethylalcohol, of door andere bekende methoden.
Het anestheticum wordt aan de samenstelling volgens de uitvinding toegevoegd in hoeveelheden gelegen tussen ongeveer 0.05 en 5 gew.-%, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling, met meer voorkeur tussen ongeveer 0,2 en 3 gew.-%, met de meeste voorkeur tussen ongeveer 0,5 - 1,5 gew.-%.
De samenstelling volgens de uitvinding kan op de gebruikelijke wijzen worden toegediend, bij voorkeur direct op de huid. Een farmaceutisch geschikte toedieningsvorm omvat een oplossing, een zalf, een gel en/of een crème.
Desgewenst bevat de samenstelling volgens de uitvinding andere toeslagstoffen zoals bijvoorbeeld emulgatoren, oplosmiddelen, vluchtige bestanddelen zoals bijvoorbeeld ethers, en dergelijke meer.
Een bijzonder geschikte samenstelling volgens de uitvinding omvat:
a. 12 - 20 gew.-% van een zinkoxide;
b. 12 - 20 gew.-% zwavel;
c. 1 - 3 gew.-% ammoniumsulfaat;
d. 5 - 15 gew.-% amylum tritici;
e. 2 - 8 gew.-% talk;
f. 2 - 6 gew.-% fenol; en
g. 0,5 - 1,5 gew.-% benzocaine; en
h. 65,5 - 26,5 gew.-% gebruikelijke toeslagstoffen;
waarbij de gewichtspercentages zijn betrokken op het totale gewicht van de samenstelling.
Door rechtstreekse inwerking op het milieu dat de groei van het herpes simplex virus bevordert, werkt de samenstelling volgens de uitvinding zeer effectief in op al dan niet reeds ontstane koortsblaasjes door deze bijzonder snel in te drogen, en in een korte tijd te genezen zonder dat noemenswaardige littekenvorming optreedt. De samenstelling volgens de uitvinding wordt zeer eenvoudig op de huid aangebracht.
De uitvinding zal nu verder worden toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld, zonder hiertoe overigens te worden beperkt.
<EMI ID=2.1>
Een hoeveelheid van 1 gram van een crème werd bereid door het mengen van de volgende bestanddelen in de in Tabel 1 aangegeven gewichtshoeveelheden:
Benzocaine: afkomstig van de firma Certa te België;
- Ammonii Sulfobitolum: afkomstig van de firma Federa te België;
Suifur Praecipitatum: zwavel, afkomstig van de firma a-Pharma te Belgie;
Phenolum Liquefact: afkomstig van de firma Federa te België;
Talcum: afkomstig van de firma Vel te Leuven, België;
Zinci Oxidum: afkomstig van de firma Certa te België;
Amylum Tritici: afkomstig van de firma Certa te België;
Aetherolea: etherolie, afkomstig van de firma Federa te België.
Als additionele toeslagstoffen werden gebruikt:
Tabel 1: samenstelling
<EMI ID=3.1>
De bestanddelen werden in een mortier mechanisch gemengd gedurende enkele minuten. Op deze wijze werd een witroze crème verkregen, die als extra voordeel heeft dat ze van kleur nagenoeg overeenkomt met de gebruikelijke lipkleur, waardoor ze in op de lip aangebrachte toestand niet bijzonder opvalt.
De crème werd na de bereiding toegepast op de lip van een patiënt die was besmet met het herpes labialis virus. De crème werd handmatig op de koortsblaasjes aangebracht, zodat de virusbevattende blaasjes nagenoeg volledig werden bedekt met een film van het uitgevonden middel.
Na een aantal uren beginnen de koortsblaasjes fors te slinken door uitdroging ervan.
Na ongeveer 2 dagen was de blaasvorming nagenoeg volledig verdwenen zonder sporen achter te laten.
Composition for the treatment and prevention of viral
infections
The invention relates to a composition for the treatment and prevention of viral infections, in particular of herpes, as described in the preamble of the first claim.
A known composition for treating herpes labialis, for example, is known from GB2306324.
GB2306324 describes a composition containing acyclovir as the active ingredient. Acyclovir, marketed as a medicine under the brand name Zovirax � can be administered in the form of a skin-applied cream, orally or intravenously, and has been shown to be effective against the onset of cold sores, presumably due to the agent intervening in the DNA multiplication of the virus.
Herpes simplex is a virus that occurs in the nerve and causes lesions on the skin and mucous membranes. There are generally two types of herpes simplex: Type 1 and Type 2. Type 1 herpes viruses, better known as cold sores, are usually triggered by excessive sunlight exposure, respiratory tract inflammation, and the like. Both Type 1 and Type 2 herpes viruses are sexually transmitted lesions at the level of the sexual organs. Many people are unable to produce a sufficient number of antibodies against the herpes simplex virus, as a result of which this virus nestles permanently in the ganglia. Many people suffer from recurring herpes simplex. Because herpes simplex is common in the world and the virus is difficult to control, a large number of treatments for herpes simplex have been proposed.
Herpes simplex or cold sores are caused by the Herpes simplex virus, which mainly resides at the level of the nerve bundles, in particular in Gasser's Ganglion Trigeminal. The Herpes simplex virus is activated by a large number of factors, of which the most important factors are: sunlight, tanning, stress, hormonal changes, when the immune system is reduced, and during or after a viral and / or bacterial infection.
The drawback of the known agents such as, for example, acyclovir is that these agents only work at the prodromal stage before the cold sores come through. Prodromi (for the purposes of this application, prodromi refers to the phase in which a tingling sensation occurs in the skin) usually comes through at night, so that a cold sore is only observed on waking in the morning. A (further) treatment with the known agent then no longer makes sense, since acyclovir is only useful in the pre-stage, therefore before the cold sore is actually detected. It has been found that healing is hardly faster than without the application of the known creams. Usually, healing takes about ten days, and crust formation occurs with the use of the known agent. This crusting in turn leads to scar tissue which is very undesirable.
From WO2004 / 066971 a composition is known for preventing the productive phase of herpes simplex (HSV) infections and the associated occurrence of cold sores. To this end, the composition comprises a UV filter, for example zinc oxide or titanium oxide or a mixture thereof, a zinc salt with antiviral activity, for example zinc sulphate, zinc chloride, zinc acetate, etc., an amount of free or unbound water and an additive suitable for application to the skin.
From WO2005 / 023240 a composition is known for oral administration for the treatment of herpes, among others. The composition contains glycyrhicinic acid because of its interferon-inducing activity with an associated antiviral activity, an amount of zinc because of its antiviral activity in virus replication and an amount of a thiol or a compound metabolizable to a thiol, because of its antiviral activity. The zinc can be present as a zinc salt, such as, for example, zinc aspartate or zinc sulfate.
US-A-2004/0086575 describes a composition with anti-viral activity for application to the skin or mucous membranes, for treating HSV-1 and HSV-2. The composition contains 0.005-20 wt. % of a zinc compound such as zinc oxide or an inorganic or an organic zinc salt, for example, zinc sulfate, zinc carbonate and zinc acetate. The composition further contains an amount of a phenolic antioxidant for improving the stability of the composition and improving the degradation of a fat envelope present around the virus and 0.01-90 wt. % unbound water.
WO97 / 27837 describes a non-ionic composition with virucidal activity for treating symptoms caused by the herpes simplex virus, wherein the ingredients are dissolved in glycerin. The composition contains an amount of zinc sulphate with a virucidal action and aluminum compounds with a bactericidal and microbicidal action. These compounds are believed to be able to penetrate into the keratin layer of the skin and thereby promote skin regeneration, and penetrate to the deeper layers of the skin, thereby indirectly addressing skin conditions.
US-A-2004/0018996 discloses a composition which can take the form of an ointment, eye drops or orally administrable preparations for the prevention and treatment of disorders caused by the herpes simplex virus of the HSV-1 and HSV type -2. The composition contains a combination of agents that each exhibit antiviral activity in various nodal steps in the invasive interaction between the HSV and the host cell. To achieve this, the composition includes a zinc salt for locally inactivating the HSV virus without involving a long-term resistance, and an amount of a copper salt for inactivating viral replication and reducing the amount of hydroxyl radicals in the host cells.
It is an object of the invention to provide a composition for the treatment and prevention of viral infections, in particular the herpes virus which does not have these and other disadvantages.
To this end, the composition according to the invention is characterized in that it comprises at least one zinc salt and a sulfur-containing compound.
By applying the composition according to the invention to cold sores it has been found that they dry out particularly quickly, and that healing occurs within a shorter time than is usual for the known agent. It is indeed possible to obtain a complete cure for cold sores within a period of approximately 2 to 3 days. A further advantage of the composition according to the invention is that healing occurs without significant scarring.
It is known per se to use zinc sulphate solutions in concentrations of 0.5% by weight and higher for the treatment of herpes simplex.
infections. However, such zinc sulphate solutions are only effective at the high concentrations mentioned, where, however, they cause a clear irritation, and a nasty dryness of the skin, as well as a strong emetic reflex. Severe skin irritation when healing wounds occurs, for example, when using a 1% aqueous zinc chloride solution. A 20% aqueous zinc acetate solution is only slightly less irritating. The slightly less irritating zinc salts, such as, for example, a 20% zinc oxide suspension
(zinc oxide is poorly soluble in water), a 1% aqueous zinc sulphate solution, and a 20% zinc pyrithione suspension, on the other hand, show marginal effectiveness in stimulating epidermal wound healing compared to the more irritating and more water-soluble zinc salts. It is known that zinc sulphates do not have a virocidal (virus-killing) effect.
The composition according to the invention in which a combination of a zinc salt and a sulfur-containing compound is used does not have this disadvantage, and therefore shows a high effectiveness at relatively low zinc concentrations. One of the consequences of this is that a cold sore either hardly develops or hardly develops, or disappears quickly. From a aesthetic point of view this is a big advantage.
Although the composition according to the invention is particularly suitable for herpes labialis, it has been found that other viral infections can also be treated with very good results. Viral infections that can be treated with the composition according to the invention include, for example, the influenza virus, HIV-1, HIV-2, and herpes viruses, such as, for example, herpes labialis, herpes genitalis, HSV keratitis, HSV neonatalis, Gingivostomatitis, eczema herpeticatum, and such more.
A further advantage of the composition according to the invention is that it forms an effective barrier against secondary symptoms of the herpes simplex virus, such as for example itching, a burning sensation, and stabbing, which secondary symptoms usually occur within 24 hours. Moreover, the composition according to the invention has no unpleasant side effects.
Suitable zinc salts which can be used in the composition according to the invention each comprise physiologically tolerable, ie. non-toxic salt and / or complex of zinc. The zinc compound can be water-soluble, although it is also possible to use lipid-soluble zinc complexes. Particularly suitable salts and complexes of zinc include inorganic and organic salts such as zinc sulfate, zinc acetate, zinc acetamamate, zinc chelates with amino acids, zinc aspartate, zinc chloride, zinc gluconate, and zinc oxide. Zinc oxide is particularly preferably used.
Suitable sulfur-containing compounds that can be used in the composition according to the invention include any organic or inorganic sulfur-containing compound that can be used for dermatological purposes. The sulfur-containing compound comprises, for example, the sulfur element itself, a sulfite, a sulfide, a sulfate, a thiosulfate, and / or a mercaptan. Preferably, precipitated sulfur, better known as Sulfur Praecipitatum, is used in a solution. This compound shows the least toxicity.
It is also possible to use a combination of sulfur and another compound, for example a sulfonamide, such as sodium sulfacetamide. Sulfonamides exhibit antibacterial activity and sulfur is considered to be keratolytic and keratoplastic although the precise mechanism of sulfur action is unknown. Any sulfonamide suitable for direct application to the skin can be used in the composition of the invention. Sulfonamides are synthetic antibacterial agents that include at least one benzene ring, at least one amino group, and a sulfonamide group (SO 2 NH 2).
Although the amounts of zinc salt and sulfur-containing compound can be chosen within wide limits, it is advantageous to characterize the composition according to the invention in that the composition contains from 3 to 25% by weight of zinc salt and from 3 to 25% by weight of sulfur-containing compound. Most preferably, the composition contains from 10 to 20% by weight of zinc salt, and from 10 to 20% by weight of sulfur-containing compound. The weight percentages are defined with respect to the total weight of the composition, including any other desired additive. Although the virocidal action of the composition remains very good, application of the composition produces irritation outside the preferred limits.
For example, it is possible to use other therapeutic agents in the composition according to the invention. Such therapeutic agents may include antimicrobial agents such as, for example, antibiotics; anti-inflammatory drugs, such as, for example, corticosteroids; immunomodulators or immunosuppressive agents; depigmenting agents; include analgesics, and / or sunblocks and UV filters.
If desired, a thickener may also be added to the composition. Thickeners are widely used in sulfur-containing compositions to counteract the tendency of sulfur to flocculate during preparation and / or storage, allowing it to precipitate. Suitable thickeners are selected, for example, from steramides, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and other thickeners known to those skilled in the art.
It is also possible to use known emulsifiers such as, for example, polysorbates, stearates and other emulsifying waxes, as well as natural and animal fats.
It has great advantages to characterize the composition according to the invention in that it also comprises a sulfate salt-containing compound. Hereby a further improved effect of the composition according to the invention is achieved, whereby an improved preventive effect of the composition is also obtained. No known means of treating the herpes virus has such an effect.
Suitable sulfate salts of the invention include, for example, alkyl sulfates, alkyl ethoxylate sulfates, alkyl phenyl ethoxylate sulfates, and mixtures thereof. Preferred salts include potassium, sodium, ammonium, and triethanolamine sulfate salts. In particular, an ammonium sulfate-containing compound is used. Particularly suitable compounds are the tar preparation ammonium bituminosulfonate (also known as Ichthammol, Ichthyol, Sulfobituminosum Ammonicum or Ichthyol-Ammonium) and ammonium sulfobitol (also known as Ammonii Sulfobitolum and Tumenol-Ammonium). Ichthammol is a mixture of a sulfonic acid, ammonium salt, water, and ammonium sulfate, and furthermore usually contains about 10-15% sulfur. Ichthammol is obtained, for example, from shale oil, which is sulfonated with sulfuric acid, and neutralized with ammonia.
The sulfate salt-containing compound is preferably added in an amount between about 0.1 and 10% by weight, based on the total weight of the composition. More preferably, this is from about 0.5 to 6% by weight, based on the total weight of the composition, most preferably from 1 to 3% by weight, based on the total weight of the composition.
It is furthermore advantageous to characterize the composition according to the invention in that it also comprises a starch.
Suitable starch compounds to be used preferably comprise amylum (vegetable starch) and are used in amounts ranging from about 2 to 20% by weight, based on the total weight of the composition, more preferably from about 5 to 15% by weight , most preferably between 8 and 12% by weight.
The amylum is obtained, for example, from wheat, corn, rye, barley, oats, fruit, chestnuts, peas, beans, bananas, potatoes, and / or cassava. Such starch compounds generally undergo thermal treatment in order to remove bacteria and other vermin. Preferably, an amylum based on wheat is used (Amylum Tritici).
It is furthermore advantageous to characterize the composition according to the invention in that it also comprises a drying agent.
Suitable desiccants are generally supplied in the form of inert solid particles, and include materials such as talc, microtene, silicates, colloidal silicas, and mixtures thereof. Suitable silicates include montmorillonite clay and hydrophobicized montmorillonites, for example bentonites, hectonites, colloidal magnesium silicates, and mixtures thereof, and added according to the invention in amounts between about 0.5 and 15% by weight, based on the total weight of the composition, with more preferably between about 1 and 10% by weight, most preferably between 2 - 8% by weight. Talc is preferably used.
It is furthermore advantageous to characterize the composition according to the invention in that it also comprises an antiseptic and / or an anesthetic.
Suitable antiseptics are, for example, oxygen and halogen-releasing compounds, metal compounds such as, for example, silver and mercury compounds; organic disinfectants such as, for example, alcohols, phenols, including alkyl and aryl phenols, as well as halogenated phenols, chlorhexidine compounds, quinols and acridines, hexahydropyrimidines, quaternary ammonium compounds and mixtures thereof. A particularly suitable antiseptic is phenol and / or a chlorhexidine digluconate, optionally dissolved in ethanol. The antiseptic is added to the composition according to the invention in amounts between about 0.5 and 15% by weight, based on the total weight of the composition, more preferably between about 1 and 10% by weight, most preferably between about 2 and 6% by weight.
Anesthetics suitable for use in the composition according to the invention comprise the group of caines. These are usually esters of an amino acid with ethanol, although caines based on amides are also suitable. Examples of suitable caines are procaine (or novocaine), alfacaine, benzocaine, denatonium benzoate, cocaine hydrochloride, prilocaine, tetracaine, ropivacaine, bupivicaine, chloroprocaine, mepivacaine, and amide anesthetics such as, for example, lidocaine or xylocaine, prilocaine, bupivicaine.
Benzocaine is a particularly suitable anesthetic for use in the composition according to the invention, although it is possible to use other anesthetics known to those skilled in the art. Benzocaine (ethyl p-
<EMI ID = 1.1>
known locally applicable anesthetic, with limited solubility in water but well soluble in alcohol and ether. It is commercially available in the form of white or colorless, odorless crystals, or a white crystalline powder and has a melting point of about 90 [deg.] C. Benzocaine is prepared, for example, by the reduction of ethyl p-nitrobenzoate or by esterification of paraminobenzoic acid with ethyl alcohol, or by other known methods.
The anesthetic is added to the composition according to the invention in amounts between about 0.05 and 5% by weight, based on the total weight of the composition, more preferably between about 0.2 and 3% by weight, with the most preferably between about 0.5% to 1.5% by weight.
The composition according to the invention can be administered in the usual ways, preferably directly on the skin. A pharmaceutically suitable dosage form comprises a solution, an ointment, a gel and / or a cream.
If desired, the composition according to the invention contains other additives such as, for example, emulsifiers, solvents, volatile components such as, for example, ethers, and the like.
A particularly suitable composition according to the invention comprises:
a. 12-20% by weight of a zinc oxide;
b. 12-20% by weight sulfur;
c. 1 - 3% by weight ammonium sulfate;
d. 5-15% by weight of amylum tritici;
e. 2-8% by weight of talc;
f. 2 to 6% by weight of phenol; and
g. 0.5 - 1.5% by weight benzocaine; and
h. 65.5 - 26.5% by weight of conventional additives;
wherein the weight percentages are based on the total weight of the composition.
By direct action on the environment that promotes the growth of the herpes simplex virus, the composition according to the invention acts very effectively on fever blisters, whether or not already formed, by drying them in particularly quickly, and curing them in a short time without noticeable scarring occurs. The composition according to the invention is applied to the skin very simply.
The invention will now be further elucidated with reference to the following example, without however being limited thereto.
<EMI ID = 2.1>
An amount of 1 gram of a cream was prepared by mixing the following ingredients in the weight amounts indicated in Table 1:
Benzocaine: from the Certa company in Belgium;
- Ammonii Sulfobitolum: from the Federa company in Belgium;
Suifur Praecipitatum: sulfur from the company a-Pharma in Belgium;
Phenolum Liquefact: from Federa in Belgium;
Talcum: from Vel in Leuven, Belgium;
Zinci Oxidum: from the Certa company in Belgium;
Amylum Tritici: from the Certa company in Belgium;
Aetherolea: ether oil from the Federa company in Belgium.
The following additional additives were used:
Table 1: composition
<EMI ID = 3.1>
The ingredients were mechanically mixed in a mortar for a few minutes. In this way, a white-pink cream was obtained, which has the additional advantage that its color substantially corresponds to the usual lip color, so that it does not stand out particularly when applied to the lip.
After preparation, the cream was applied to the lip of a patient infected with the herpes labialis virus. The cream was applied manually to the cold sores so that the virus-containing blisters were almost completely covered with a film of the invented agent.
After a few hours the cold sores start to shrink considerably due to their drying out.
After about 2 days, the blistering had almost completely disappeared without leaving traces.