BE1009196A3 - Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes. - Google Patents
Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes. Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule ainsi que leurs utilisations.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE, COSMETIQUE ET/OU ALIMENTAIRE
AUX PROPRIETES ANTI-OXYDANTES.
Objet de l'invention.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire destinée en particulier à la prévention et/ou le traitement de pathologies liées aux agents pro-oxydants.
La présente invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon l'invention.
Arrière-plan technologique et état de la technique à la base de l'invention.
La coelentérazine, imidazolopyrazine, constitue le substrat de réactions bioluminescentes chez de nombreux organismes marins.
Chez ces organismes, l'oxydation de la coelentérazine par l'oxygène moléculaire, réaction catalysée par une enzyme (luciférase), est responsable de la réaction
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lumineuse. Des études ont démontré la présence de la ccelenterazine chez de nombreux or a ismes non bicluminesoents(Shimcmura,Ccmc.Biochem.Fn/siol.8cB pu Ccmu. pg 3
La synthèse d'imidazolopyrazine est connue de l'Homme de l'Art par les documents suivants : Incuse et al.,
<Desc/Clms Page number 2>
Chemistry Letters, pg 299-300 (1980) ; Tiranishi et Goto, Bulletin of Chemical Society Japanese 63, pg 3132-3140
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(1990) ; Qi et al., Journal of Chemical Society Perkin Trans 1, pg 1607-1611 (1982) ; Mc Capra et Roth, Journal of Chemical Society Chemistry Community., pg 894-895 (1972) ; Inoue et al., Chemistry Letters, pg 141-144 (1975) ;
Inoue et al., Tetrahedron Letters No. 31, pg 2685-2688 (1977) ; Qi et al. Journal of Chemical Society Chemistry Community, pg 1307-1309 (1991) ; Hori et al., Biochemistry, Vol. 12 No. 22, pg 4463- 4468 (1973) ; Hart et al., Biochemical and Biophysical Research Communication., pg 980-986, (1978).
Cependant, aucun de ces documents ne décrit une composition pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire comprenant un de ces dérivés d'imidazolopyrazine ni les propriétés anti-oxydantes de ces produits, ni une quelconque autre application thérapeutique de ces produits.
But de l'invention.
La présente invention vise à obtenir une nouvelle composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire permettant avantageusement la prévention et/ou le traitement des pathologies liées aux agents pro-oxydants, et en particulier une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire aux propriétés anti-inflammatoires et/ou anti- cancérigènes.
Un but complémentaire de la présente invention est d'obtenir lesdites compositions pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires qui soient caractérisées par une faible toxicité ou une absence de toxicité et/ou une stabilité élevée, en particulier à pH acide.
Eléments caractéristiques de la présente invention.
EMI2.2
La présente invention ccncerne ne composition charmaceuique, ccsmétioue et/ou alimentaire comprenant un
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dérive de c'/razine de formule
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
dans laquelle B est un radical choisi parmi le groupe constitué par X, X-SO3H, X-PO4, X-alkyl=O,
X étant un élément choisi parmi le groupe constitué par 0, S, Se, et Te ;
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1 2 4 R, R2, R3 et R4 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués, ou des chaînes de formule (R x R6) n, où n--1, x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et R5 et R6 sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués.
De préférence, dans le dérivé de pyrazine selon l'invention, Ri est H, R et R sont des groupements aryles ou alkylaryles, éventuellement substitués, R3 représente un groupe phénol ou une chaîne de formule
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(R5 X p6 (Rs X R6) n dans laquelle n = 1, x représente 0, R5 est un phényle et
R6 est un méthyle.
De préférence, le dérivé de pyrazine de la composition pharmaceutique, cosmétique et/cu alimentaire selon l'invention est choisi parmi le groupe constitué par
EMI3.3
* 3,'7-dihydro-2- (p-hydroxybenzyl)-6- (p-hydroxyphényl)-8cenzylimidazo [l, 2-apyrazyn-3-cne (GLZ * 3,"-dihydrc-2-méthyl-6-p-métcxychényï)-8cënzylimidazcLl, 2-apyrazyn-3-one ! CLZ-" * 3, -dihydro-2-phenyl-o-p-métcxyphényle-8benzylimidazo [l, 2-apyrazyn-3-cne :
CLZX-5. ben p'r-a -c :-. e
<Desc/Clms Page number 4>
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* 3, 7-dihydro-2-méthyl-6- (p-hydroxyphényl) -8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one (CLZN-9) * 3, 7-dihydro-2-phényl-6- (p-hydroxyphényl)-8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one (CLZN-IO) * 7-dihydro-2-benzyl-6- (p-hydroxyphényl)-8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one (CLZN-ll)
Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fixation d'agents pro-oxydants (radicaux libres).
Un dernier aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées à l'action d'agents prooxydants.
En particulier, la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies inflammatoires ou cancérigènes.
Brève description des figures.
La figure 1 représente la structure des dérivés d'imidazolopyrazine utilisés dans la composition pharmaceutique et alimentaire selon l'invention.
La figure 2 représente la relation unissant la concentration en superoxyde dismutase (SOD) et le rapport des intensités mesurées en l'absence et en présence de superoxyde dismutase (10/1) pour deux concentrations en coelentérazine (CLZN). Dans cette figure sent également présentés les résultats de la même expérience réalisée lorsque la superoxyde dismutase est dénaturée thermiquement.
La figure 3 représente 1'évolution de la pente de la relation unissant la concentration en superoxyde dismutase et I0/I et de la
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constante de vitesse KSOD en fonction de la concentration en coelentérazine.
La figure 4 représente la relation linéaire entre la concentration en coelentérazine et l'intensité maximale de la luminescence évoquée par l'anion superoxyde dans nos conditions expérimentales.
La figure 5 représente l'inactivation de la superoxyde dismutase par le KCN 10-2 M. L'activité enzymatique est totalement inhibée par le
KCN, et plus aucune différence n'est perceptible entre les deux concentrations en coelentérazine (10-7 et 4 x 10-7 M).
La figure 6 représente l'influence de la concentration en luminol sur la pente de la relation unissant la concentration en superoxyde dismutase et le rapport des intensités =0/1.
La figure 7 représente la stabilité du dérivé 10 en milieu aqueux. Trois solutions de CLZN-10 10-5 M ont été préparées dans des tampons citrate (pH 4), phosphate (pH 7) et glycine (pH 10). Des allquots de ces solutions ont été prélevés régulièrement et le CLZN-10 dosé par luminescence dans le DMSO.
EXEMPLES.
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.!.Originedespropriétésanti-oxydantes de a composition pharmaceutique, cosmétique et almentalre selon l'1nvention.
Les propriétés anti-oxydantes des dérivés d'imidazolopyrazine semblent résulter d'une part des propriétés de ces molécules à réagir très rapidement avec les formes activées de l'oxygène.
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e" e oorièté ocurrai* è*re '''à 'xsterc de groupes donneurs (carbonyle) et accepteurs (azote) d'électrons dans le noyau central de la molécule.
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Les groupes phénol présents dans les molécules pourraient constituer également des capteurs de (ROS).
Le mécanisme réactionnel principal serait comparable à celui impliqué dans l'oxydation chemoluminescente de la coelentérazine par l'oxygène moléculaire.
D'autre part, ces propriétés pourraient résulter de la très haute instabilité du produit excité formé au cours de la réaction des ROS avec les imidazolopyrazines.
En effet, contrairement aux autres substances connues et présentant une activité anti-oxydante, le produit réactionnel n'est pas un radical stable et peu réactif. Au contraire, le produit excité formé serait caractérisé par une très grande instabilité. Celle-ci est telle que ces produits semblent se désintégrer instantanément par rupture du ncyau imidazolopyrazine ; une partie de l'énergie destructrice des ROS est dissipée sous forme de lumière tandis que le reste est libéré sous forme de rayonnement thermique.
Les résultats ci-dessous indiquent l'existence d'une coopérativité positive entre les imidazolopyrazines et la superoxyde dismutase (forme Cu-Zn) cytosolique des cellules.
Ce comportement est mis en évidence lors d'expériences permettant de mesurer la réactivité des imidazolopyrazines avec l'anion superoxyde. Cette méthode est basée sur la capacité des imidazolopyrazines à réagir avec l'anion superoxyde en émettant de la lumière.
Lors de ces expériences, un taux constant d'anion superoxyde est généré par un procédé enzymatique faisant réagir la xanthine oxydase avec l'hypoxantnine en présence
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d'oxygène. Cette réaction est réalisée en présence de ccncenL-ra---'--ns zrissanes de (C, -Zn superoxyde dismutase) qui va entrer en cccétition avec l'imidazcicpyrazine pour l'anicn superoxyde et dcnc modifier l'intensité lumineuse maximale produite.
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L'intensité lumineuse maximale mesurée par le luminomètre pendant la réaction de compétition est liée au rapport dans concentrations en imidazolopyrazine et en superoxyde dismutase ainsi qu'à celui des constantes de vitesse respectives.
Par conséquent, connaissant la constante de vitesse de la réaction de l'antioxydant compétiteur avec l'anion superoxyde (K3), la constante de vitesse de la réaction de l'imidazolopyrazine avec l'anion superoxyde (K2) peut être calculée : la = intensité lumineuse observée en absence du compétiteur I = intensité lumineuse observée en présence du compétiteur SOD = superoxyde dismutase IMPZ = imidazolopyrazine
EMI7.1
J,/ . 1. (/ ( [OJ-]. K2 [IMPZ])} [SOD] 2 0 0,. . (1) 2 =Z 02 Y2 hv (2) ctnu. dopyrazine IS (3) SOD* 20' CL*-2-OD zu
La réalisation de cette expérience à deux concentrations en imidazolopyrazine permet d'éliminer Kl [O22-] correspondant à la réaction de dismutation spontanée de O22-.
Les pentes A et 3 des droites unissant Io/I à la concentration en superoxyde dismutase sont :
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: ere cce' : : ration ere co A. X/ (K [02]. jpq [IMPZ] d' : X ? Z et A-j/ (K, [0,] < -K, [IMPZ],) "concentration d' ; M ? Z
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et alors -K/ ( [IMPZ] - [IMPZ] )/ (1/A-1/JB)
Lorsque la concentration en imidazolopyrazine est augmentée, la pente de la relation unissant 10/1 à la concentration en superoxyde dismutase doit diminuer.
Ces expériences ont révélé un comportement inverse, soit une élévation de la pente pour des concentrations supérieures en imidazolopyrazine (figure 2).
Ceci met en évidence une relation linéaire entre la concentration en coelentérazine et la pente de la droite (figure 3). Cette élévation de pente peut être interprétée par un accroissement de la constante de vitesse apparente de la superoxyde dismutase.
Ainsi, lorsque la concentration en coelentérazine est multipliée par 8 (de 50 à 400 nM), la constante de vitesse KSOD passe de 2 x 109 à 2.5 x 1010, soit une augmentation de 12.5 fois. Cet effet a été observé pour deux autres imidazolopyrazines testées (CLZN-9 et-10). L'amplitude de l'accroissement de KSOD semble se réaliser dans des proportions semblables à celles de la coelentérazine.
Différents contrôles ont été réalisées afin de vérifier que l'on n'est pas en présence d'un artefact. Ceuxci incluent :
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un test de linéarité entre la concentration en imidazclopyrazlne et l'intensité lumineuse mesurés (figure 41 ; la dénaturation par chauffage de la supercxyde dismutase utilisée indique que la reduction de l'amplitude de la production lumineuse lors de la réaction des imidazcicpyrazines avec l'ar. icn supercxyde résulte bien
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d'une activité enzyrr. a* : ique, et non de la présence de contaminants métalliques'figure 2) ;
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l'inactivation de la superoxyde dismutase par le cyanure confirme que l'activité enzymatique correspond bien à la superoxyde dismutase et non à une protéine contaminant l'échantillon commercial (figure 5) ; enfin, des expériences identiques réalisées avec le luminol, molécule chemoluminescente réagissant avec l'anion superoxyde, qui ont révélé un comportement de ce produit conforme à la théorie, soit une diminution régulière de la pente lorsque la concentration en luminol est augmentée (figure 6).
Par conséquent, les propriétés anti-oxydantes et par conséquent anti-cancérigènes d'une composition pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire comprenant des dérivés d'imidazolopyrazine, sont tout à fait inattendues, étant donné que la fixation de la superoxyde dismutase par les dérivés d'imidazolopyrazine de la composition selon l'invention est spécifique et ne s'observe pas chez d'autres molécules chemoluminescentes telles que le luminol.
Vu l'importance de la superoxyde dismutase dans la lutte contre le stress oxydatif (cf. Fridovitch I, Journal of Biological Chemistry 264 (1989), p. 7761-7764), l'action
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¯yrme renforcerait des dérivés d'imidazolopyrazine sur cette enzyme renforcerait les défenses anti-oxydatives des cellules, leur conférant de ce fait une meilleure protection contre les agents prooxydants.
2. Toxicité.
La faible toxicité de la composition pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire de l'invention pour
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des cellules humaines est démontrée dans les expériences suivantes.
Chacun des dérives d'imidazdcpyrazine testés a été appli ué sur des fibrcclastes humains MPC5 en culture.
Les doses des composés allaient de 1C' à lJ-'M. Ces composés étaient appliqués 43 heures après ensemencement des puits avec les cellules (vclume = 150 ul ; 30CJ cellules par
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puits).
Après une nouvelle période de 24 heures, le milieu de culture est renouvelé, les cellules incubées pendant 72 heures, puis leur niveau de survie et de croissance évaluée par une mesure des contenus en protéines totales dans chaque puits (Blorad). Les résultats montrent que les dérivés d'imidazolopyrazine sont peu ou pas toxiques pour ces cellules. Seul le dérivé CLZN-11 présente une toxicité significative pour une concentration de 0.1 mM.
Cependant, la légère toxicité de ces dérivés à une concentration de 10-4 M s'explique par l'action négative de l'éthanol 1 utilisé pour solubiliser ces dérivés. Aucun des deux produits de dégradation des dérivés (CL-4 et-5) n'est toxique pour les cellules.
Comparativement à la coelentérazine, des dérivés comprenant des groupements phényle additionnels présentent une meilleure stabilité. Tandis que la stabilité de la coelentérazine n'est que de quelques heures en milieu aqueux et quel que soit le pH, ses produits dérivés présentent une excellente stabilité à pH acide et neutre tandis que leur durée de demi-vie avoisine 60 minutes à pH alcalin (figure 7).
Claims (1)
- REVENDICATIONS.1. Composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule EMI11.1 caractérisée en ce que B est un radical choisi parmi le groupe constitué par X, X-S03H, X-P04 et X-alkyl=O dans lequel X est un élément choisi parmi le groupe constitué par 0, S, Se et Te, Ri, R2, R3 et R4 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro-(alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués, ou des chaînes de formule (R5 X R6) n, où n # 1, x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et R5 et R6 sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle,arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro-(alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués. EMI11.2-srétique et/ou 2. Ccmposition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que Ri est H, R : et R4 scr. t des groupements aryle eu alkylaryle, éventuellement substitués, EMI11.3 R représente un groupe phénol ci une chaîne de formule ! ? x P" dans laquelle n 1, x représente 0/ : es un phenyle e* : RO est un méthyle. <Desc/Clms Page number 12>3. Composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant un dérivé de pyrazine choisi parmi le groupe constitué par : EMI12.1 * 3, 7-dihydro-2- (p-hydroxybenzyl) -6- (p-hydroxyphényl) -8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one * 3, 7-dihydro-2-méthyl-6- (p-métoxyphényl) -8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one * 3, 7-dihydro-2-phényl-6- (p-métoxyphényl) -8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one * 3, 7-dihydro-2-méthyl-6- (p-hydroxyphényl) -8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one * 3, 7-dihydro-2-phényl-6- (p-hydroxyphényl) -8benzylimidazo [l, 2-a] pyrazyn-3-one * 3, 7-dihydro-2-benzyl-6- (p-hydroxyphényl)-8benzylimidazo[1, 2-a]pyrazyn-3-one 4.Utilisation de la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la fixation d'agents prooxydants.5. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées à l'action des agents prooxydants.6. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies inflammatoires.7. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendicaticns 1 à 3 pour la préparation d'un medicament destiné à la prevention et/ou au traitementdespathologiescancerigènes.
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