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Polymère d'acide styrène-phosphonique et son procédé de préparation
La présente invention concerne des polymères styrène-phosphoniques qui sont efficaces pour stimuler l'activité contre la plaque dentaire d'une composition antibactérienne antiplaque à usage buccal.
La plaque dentaire est un dépôt mou qui se forme sur les dents, contrairement au tartre qui est une formation minéralisée dure déposée sur les dents.
A la différence du tartre, la plaque peut se former partout sur la surface des dents, y compris notamment au niveau de la lisière gingivale. Par suite, outre son aspect inesthétique, la plaque dentaire est impliquée dans l'apparition de gingivite.
Il est par conséquent très souhaitable d'inclure des agents antimicrobiens, dont on sait déjà qu'ils réduisent la plaque dentaire, dans des compositions à usage buccal. Des agents antibactériens de type cationique ont souvent été proposés. En outre, dans le brevet des E. U. A. NI 4 022 880, un composé fournissant des ions zinc servant d'agent antitartre est mélangé avec un agent antibactérien efficace pour retarder le développement des bactéries responsables de la plaque dentaire. Une grande diversité d'agents antibactériens sont décrits avec les composés du zinc, y compris des
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substances cationiques telles que des guanides et des composés d'ammonium quaternaire, ainsi que des composés non cationiques tels que des salicylanilides halogénés et des éthers hydroxydiphényliques halogénés.
Un éther hydroxydiphénylique halogéné antibactérien, antiplaque, non cationique, à savoir le Triclosan, a été également proposé en association à du citrate de zinc trihydraté dans la publication de brevet européen NI 0 161 899.
Les substances antibactériennes cationiques telles que la chlorhexidine, le chlorure de benzéthonium et le chlorure de cétylpyridinium ont fait l'objet des plus importants travaux de recherche sur les agents antibactériens antiplaque. Cependant, ils sont généralement inefficaces lorsqu'ils sont utilisés avec des substances anioniques. Des substances antibactériennes non cationiques peuvent, par contre, être compatibles avec les composants anioniques d'une composition à usage buccal.
Cependant, les compositions à usage buccal sont typiquement des mélanges de nombreux composants et, même des substances typiquement neutres telles que des humectants, peuvent affecter le comportement de ces compositions.
Un avantage de la présente invention réside en ce qu'elle permet d'obtenir une composition à usage buccal contenant un agent antibactérien non cationique sensiblement insoluble dans l'eau et fournit un agent de stimulation antibactérienne comprenant un nouveau polymère styrène-phosphonique qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces de la cavité buccale pour inhiber la formation de la plaque dentaire.
Un avantage de la présente invention réside en ce que lesdits agents de stimulation antibactérienne améliorent la distribution et la rétention de l'agent
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antibactérien sur les dents et les tissus mous de la cavité buccale.
Un autre avantage de la présente invention réside en ce que la composition antiplaque à usage buccal diminue efficacement l'apparition de gingivite.
D'autres avantages de la présente invention ressortiront de la description qui va suivre.
Sous certains de ses aspects, la présente invention concerne un polymère choisi parmi un polymère d'acide bêta-styrène-phosphonique, un polymère d'acide alpha-styrène-phosphonique et des copolymères de l'un et l'autre de ces acides styrène-phosphoniques avec au moins un monomère polymérisable éthyléniquement insaturé.
Ces polymères sont efficaces pour stimuler l'activité antiplaque de compositions à usage buccal contenant un agent antiplaque antibactérien sensible-
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ment insoluble dans l'eau, par exemple en une quantité d'environ 0, 01 à 5 % en poids, choisi par exemple parmi les éthers de diphényle halogénés, tels que le 2', 4, 4'trichloro-2-hydroxy (éther de diphényle) (Triclosan) ou le 2, 2'-dihydroxy-5, 5'-dibrom (éther de diphényle), ainsi que les salicylanilides halogénés, les esters benzoïques, les carbanilides halogénés et les composés phénoliques.
L'agent de stimulation antibactérienne (ASA) qui améliore la distribution et la rétention dudit agent antibactérien sur les surfaces buccales, est utilisé en des quantités efficaces pour réaliser cette amélioration qui se situent dans l'intervalle d'environ
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0, 005 % à environ 4 %, de préférence d'environ 0, 1 % à environ 3 % et mieux encore d'environ 0, 5 % à environ 2, 5 % en poids dans la composition à usage buccal.
L'ASA peut être un composé simple, de préférence un monomère polymérisable, mieux encore un poly-
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mère, ce dernier terme étant pris dans un sens tout à fait générique et incluant par exemple des oligomères, homopolymères, copolymères de deux ou plusieurs mono- mères, ionomères, copolymères séquencés, copolymères greffés, polymères et copolymères réticulés, etc. L'ASA peut être naturel ou synthétique, et insoluble dans l'eau ou, de préférence, soluble ou gonflable (hydratable, formant un hydrogel) dans l'eau (salive). Il a un poids moléculaire moyen (en poids) d'environ 100 à environ 1 000 000, de préférence d'environ 1000 à environ 1 000 000 et mieux encore d'environ 2000 ou 2500 à environ 250 000 ou 500 000.
L'ASA contient ordinairement au moins un groupe améliorant la distribution, qui est de préférence acide, par exemple d'un acide sulfonique, phosphonique, ou mieux encore phosphonique ou carboxylique, ou un sel de celui-ci, par exemple de métal alcalin ou d'ammonium, et au moins un groupe organique améliorant la rétention, de préférence plusieurs de chacun des groupes améliorant la distribution et améliorant la rétention, ces derniers groupes répondant de préférence
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à la formule-(X)-R où X est 0, N, S, SO, SO, P, PO, n 2 Si, etc., R est un groupe hydrophobe alkyle, alcényle, acyle, aryle, alkaryl, aralkyle, hétérocyclique ou un dA leurs dérivés à substituants inertes, et n est zéro ou 1 ou plus.
Les"dérivés à substituants inertes"susmention- nés comportent des substituants sur R qui sont généralement non hydrophiles et ne perturbent sensiblement pas les fonctions que doit remplir l'ASA pour améliorer la distribution et la rétention de l'agent antibactérien sur les surfaces buccales, par exemple des substituants halogéno, notamment Cl, Br, I, et carbo, etc.
Des exemples représentatifs de tels groupes améliorant la rétention sont présentés en un tableau ci-dessous.
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n 0 --- méthyle, -éthyle, propyle, butyle, isobutyle, t-butyle, cyclohexyle, allyle, benzyle, phényle, chlorophényle, xylyle, pyridyle, furannyle, acétyle, benzoyle, butyryle, téréphtaloyle, etc.
1 0 éthoxy, benzyloxy, thioacétoxy, phénoxy, carbéthoxy, carbobenzyloxy, etc.
N éthylamino, diéthylamino, propylamido, benzylamino, benzoylamido, phénylacétamido, etc.
S thiobutyle, thio-isobutyle, thioallyle, thiobenzyle, thiophényle, thiopropionyle,
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phénylthioacétyle, thiobenzoyle, etc.
SO butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, phénylsulfoxy, etc.
S02 butylsulfonyle, allylsulfonyle, benzylsulfonyle, phénylsulfonyle, etc.
P diéthylphosphinyle, éthylvinylphosphinyle, éthylallylphosphinyle, éthylbenzylphosphinyle, éthylphénylphosphinyle, etc.
PO diéthylphophinoxy, éthylvinylphosphinoxy, méthylallylphosphinoxy, méthylbenzylphos- phinoxy, méthylphénylphosphinoxy, etc.
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Si triméthylsilyle, diméthylbutylsilyle, diméthylbenzylsilyle, diméthylvinylsilyle, diméthylallylsilyle, etc.
Comme on l'entend ici, l'expression"groupe améliorant la distribution"se rapporte à un groupe qui fixe ou lie substantivement, adhésivement ou cohésivement ou d'une autre façon l'ASA (transportant l'agent antibactérien) aux surfaces de la cavité buccale (par exemple des dents et les gencives), en"délivrant"ou
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"distribuant"ainsi l'agent antibactérien à ces surfaces. Le groupe organique améliorant la rétention, généralement hydrophobe, fixe ou lie d'une autre ma-
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nière l'agent antibactérien à l'ASA, en améliorant ainsi la rétention de l'agent antibactérien à l'ASA et, indirectement, aux surfaces de la cavité buccale.
Dans certains cas, la fixation de l'agent antibactérien
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s'effectue par son empiègement physique par l'ASA, en particulier lorsque l'ASA est un polymère réticulé, dont la structure offre par nature davantage de sites convenant à un tel empiègement. La présence d'un fragment réticulant plus hydrophobe, de plus haut poids moléculaire, dans le polymère réticulé favorise encore l'empiègement physique de l'agent antibactérien par le polymère réticulé formant l'ASA.
De préférence, l'ASA est un polymère anionique comprenant une chaîne ou squelette ayant des motifs récurrents qui contiennent chacun, de préférence, au moins un atome de carbone et, de préférence, au moins un groupe monovalent améliorant la distribution fixé latéralement directement ou indirectement et au moins un groupe monovalent améliorant la rétention fixé latéralement directement ou indirectement, qui sont liés en relation géminale, vicinale ou, moins préférablement, d'une autre manière à des atomes de la chaîne, de préférence des atomes de carbone.
Moins préférablement, le polymère peut contenir des groupes améliorant la distribution et/ou des groupes améliorant la rétention et/ou d'autres atomes ou groupes divalents comme maillons de la chaîne polymère à la place ou en plus des atomes de carbone, ou comme fragments réticulants.
On comprendra que tous les exemples ou illustrations d'ASA présentés ici qui ne contiennent pas à la fois des groupes améliorant la distribution et des groupes améliorant la rétention peuvent, et de préfé-
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rence doivent, être chimiquement modifiés d'une manière connue pour former les ASA préférés contenant ces deux types de groupes, et de préférence plusieurs de chaque type de ces groupes.
Dans le cas des ASA polymères préférés, il est avantageux, pour maximaliser la substantivité et la distribution de l'agent antibactérien aux surfaces de la cavité buccale, que les motifs récurrents de la chaîne ou squelette polymère comportant les groupes acides améliorant la distribution constituent au moins 10 %, de préférence au moins environ 50 %, et mieux encore au moins environ 80 % à 95 % ou 100 % en poids du polymère.
Selon une forme de réalisation préférée de la présente invention, l'ASA consiste en un polymère contenant des motifs récurrents dans lesquels un ou plusieurs groupes acide phosphonique améliorant la distribution sont liés à un ou plusieurs atomes de carbone de la chaîne polymère. Un exemple d'un tel ASA est un poly (acide vinylphosphonique) ayant des motifs de formule :
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qui, cependant, ne contient pas de groupe améliorant la rétention.
Un groupe de ce dernier type est cependant présent dans un poly- (l-phosphonopropène) ayant des motifs de formule :
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Un ASA contenant de l'acide phosphonique que l'on préfère utiliser ici est un poly (acide bêta-styrènephosphonique) ayant des motifs de formule :
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où Ph est le groupe phényle, le groupe phosphonique améliorant la distribution et le groupe phényle améliorant la rétention étant liés à des atomes de carbone vicinaux de la chaîne, ou un copolymère d'acide bêtastyrène-phosphonique avec le chlorure de vinylphosphonyle contenant les motifs de formule III en alternance ou en association statistique avec des motifs de formule I ci-dessus, ou encore un poly (acide alphastyrène-phosphonique) ayant des motifs de formule :
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où les groupes améliorant la distribution et les groupes améliorant la rétention sont liés en relation géminale à la chaîne.
Ces polymères d'acides styrène-phosphoniques et leurs copolymères formés avec d'autres monomères
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inertes éthyléniquement insaturés ont généralement des poids moléculaires compris dans l'intervalle d'environ 2000 à environ 30 000, de préférence d'environ 2500 à environ 10 000. Ces monomères"inertes"ne perturbent pas notablement la fonction dévolue à tout copolymère employé ici comme ASA.
D'autres polymères contenant des groupes phosphoniques comprennent, par exemple, un polymère d'éthylène phosphoné ayant des motifs de formule :
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où n peut, par exemple, être un nombre entier ou avoir une valeur conférant au polymère un poids moléculaire
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d'environ 3000 ; et un poly (butène-4, 4-diphosphonate de sodium) ayant des motifs de formule :
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et une poly (allyl-bis (phosphonoéthyl) amine) ayant des motifs de formule :
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D'autres polymères phosphonés, par exemple un poly- (allyl-phosphono-acétate), un polyméthacrylate phosphoné, etc., et les polymères à deux groupements phosphonates géminaux décrits dans le brevet européen NO 0 321 233 peuvent être utilisés ici comme ASA, pourvu évidemment qu'ils contiennent ou soient modifiés pour contenir les groupes organiques améliorant la rétention définis ci-dessus.
Les nouveaux polymères d'acides alpha-et bêta-styrène-phosphoniques et leurs copolymères formés avec d'autres monomères éthyléniquement insaturés peuvent généralement être préparés en chauffant les monomères ou des mélanges de monomères, de préférence sous azote, en présence d'une quantité efficace, par exemple environ 3 à 5 %, d'un initiateur radicalaire, par exemple l'AIBN (azobisisobutyronitrile), le peroxyde de benzoyle, l'hydroperoxyde de tert.-butyle, un persulfate, etc., sans solvant ou en solution dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichlorométhane, à des températures élevées, par exemple d'environ 125 C ou au reflux du solvant, pendant des périodes d'environ 8 à 200 heures.
Les produits polymères bruts, après élimination de tout
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solvant inerte, sont mélangés avec de l'eau et le pH du mélange aqueux est ajusté à environ 8-10, par exemple avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Après filtration de toutes impuretés solides éventuelles, la solution de filtrat est dialysée contre de l'eau (par exemple à un poids moléculaire-seuil de 3500 daltons) et le polymère purifié est isolé de la solution retenue, par exemple par lyophilisation.
Selon une autre forme de réalisation préférée, l'ASA peut contenir un polycarboxylate polymère anionique synthétique. Bien qu'il ne soit pas utilisé dans la présente invention pour agir de concert avec un agent antitartre du type polyphosphate, un polycarboxylate polymère anionique synthétique ayant un poids moléculaire d'environ 1000 à environ 1 000 000, de préférence d'environ 30 000 à environ 500 000, a été utilisé comme inhibiteur de phosphatase alcaline pour optimaliser l'activité antitartre de polyphosphates salins linéaires à déshydratation moléculaire, comme décrit dans le brevet des E. U. A. NO 4 627 977.
En effet, dans la publication de brevet britannique NO 2 200 551, le polycarboxylate polymère est proposé comme un ingrédient facultatif dans des compositions à usage buccal contenant des polyphosphates salins linéaires à déshydratation moléculaire et un agent antibactérien non cationique.
On a de plus observé, dans le contexte de la présente invention, que ce polycarboxylate, lorsqu'il contient ou est modifié pour contenir des groupes améliorant la rétention, est très efficace pour améliorer la distribution et la rétention de l'agent antiplaque antibactérien non ionique sur les surfaces dentaires lorsqu'il n'y a pas d'autre ingrédient avec lequel le polycarboxylate polymère est susceptible d'agir (c'est-à-dire un polyphosphate à déshydratation moléculaire) ; par exemple, lorsque
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l'ingrédient avec lequel le polycarboxylate polymère agit de concert est notamment l'agent antibactérien non cationique.
Les polycarboxylates polymères anioniques synthétiques et leurs complexes formés avec divers germicides cationiques, du zinc et du magnésium ont été antérieurement proposés comme agents antitartre par eux-mêmes, par exemple dans les brevets des E. U. A.
NO 3 429 963,4 152 420,3 956 480,4 138 477 et 4 183 914. On comprendra que les polycarboxylates polymères anioniques synthétiques ainsi proposés dans ces divers brevets, lorsqu'ils contiennent ou sont modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention, sont utilisables dans les compositions et procédés de la présente invention et, dans cette mesure, les exposés pertinents de ces brevets sont incorporés ici par référence à ceux-ci.
Ces polycarboxylates polymères anioniques synthétiques sont souvent utilisés sous la forme de leurs acides libres ou, de préférence, de leurs sels de métaux alcalins (par exemple de potassium et de préférence de sodium) ou d'ammonium, partiellement ou, mieux encore, totalement neutralisés, hydrosolubles ou gonflables à l'eau (hydratables, formant un gel). On préfère les copolymères de 1 : 4 à 4 : 1 d'anhydride ou acide maléique avec un autre monomère polymérisable éthyléniquement insaturé, de préférence un copolymère éther de méthyle et de vinyle/anhydride maléique ayant un poids moléculaire (P. M. ) d'environ 30 000 à environ 1 000 000 et mieux encore d'environ 30 000 à environ 500 000. Ces copolymères sont disponibles, par exemple, sous les désignations de produits Gantrez, par exemple AN 139 (P. M. 500 000), AN 119 (P.
M. 250 000) et, de préférence, S-97 Pharmaceutical Grade (P. M. 70 000) de GAF Corporation.
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D'autres polycarboxylates polymères utilisables comme ASA, contenant ou modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention comprennent ceux proposés dans le brevet des E. U. A. ? 3 956 480 précité, tels'que les copolymères à 1 : 1 d'anhydride maléique avec l'acrylate d'éthyle, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, la N-vinyl-2-pyrrolidone ou l'éthylène, ce dernier type de copolymère étant disponible, par exemple, sous les désignations EMA NO 1103, P. M.
10 000, et EMA Grade 61 de Monsanto, et les copolymères à 1 : 1 d'acide acrylique avec le méthacrylate de méthyle ou d'hydroxyéthyle, l'acrylate de méthyle ou d'éthyle, l'éther d'isobutyle et de vinyle ou la N-vinyl-2-pyrrolidone.
D'autres polycarboxylates polymères utilisables proposés dans les brevets des E. U. A. NO 4 138 477 et 4 183 914 précités, contenant ou modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention, comprennent des copolymères d'anhydride maléique avec le styrène, l'isobutylène ou l'éther d'éthyle et de vinyle, des acides polyacryliques, polyitaconiques et polymaléiques, et des oligomères sulfoacryliques de P. M. aussi bas que 1000, disponibles sous la désignation ND-2 de Uniroyal.
Des monomères appropriés d'une façon générale sont les acides carboxyliques oléfiniquement ou éthyléniquement insaturés contenant un groupe améliorant la rétention, qui comportent une double liaison oléfinique carbone-carbone activée opérant facilement une polymérisation du fait qu'elle est présente dans la molécule de monomère soit en position alpha-bêta par rapport à un groupe carboxyle, soit comme partie d'un groupement méthylène terminal.
Des exemples représentatifs de tels acides sont les acides acrylique, méthacrylique, éthacrylique, alpha-chloracrylique, crotonique, bêta-acryl-
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oxypropionique, sorbique, alpha-chlorosorbique, cinnamique, bêta-styrylacrylique, muconique, itaconique, citraconique, mésaconique, glutaconique, aconitique, alpha-phénylacrylique, 2-benzylacrylique, 2-cyclohexylacrylique, angélique, umbellique, fumarique, maléique et leurs anhydrides. D'autres monomères oléfiniques différents copolymérisables avec ces monomères carboxyliques comprennent l'acétate de vinyle, le chlorure de vinyle, le maléate de diméthyle, etc. Les copolymères contiennent suffisamment de groupes carboxyliques salifiés pour assurer leur solubilité dans l'eau.
Des substances également utiles ici sont des polymères dits carboxyvinyliques proposés comme composants de pâtes dentifrices dans les brevets des E. U. A.
NO 3 980 767,3 935 306,3 919 409,3 911 904 et 3 711 604. Ces polymères sont disponibles dans le commerce, par exemple sous les marques de fabrique Carbopol 934,940 et 941 de B. F. Goodrich, ces produits étant essentiellement constitués d'un polymère colloidalement hydrosoluble d'acide polyacrylique réticulé par environ 0,75 % à environ 2,0 % de polyallyl-saccharose ou de polyallyl-pentaérythritol comme agent réticulant, la structure réticulée et les liaisons de réticulation assurant l'amélioration de rétention désirée par hydrophobie et/ou empiègement physique de l'agent antibactérien ou autre.
Un polymère carbophile est assez similaire, s'agissant d'un acide polyacrylique réticulé par moins de 0,2 % de divinylglycol, la proportion, le poids moléculaire et/ou l'hydrophobie plus faibles de cet agent réticulant ayant tendance à n'offrir que peu sinon pas d'amélioration de la rétention. Le 2,5dimethyl-1, 5-hexadiène est un exemple d'agent réticulant améliorant la rétention qui est plus efficace.
Le composant polycarboxylate polymère anionique synthétique est le plus souvent un hydrocarbure
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contenant facultativement des liaisons et substituants halogénés et oxygénés, comme il en existe par exemple dans des groupes ester, éther et OH.
L'ASA peut également comprendre des polycarboxylates polymères anioniques naturels contenant des groupes améliorant la rétention. La carboxyméthylcellulose et autres agents liants, gommes et agents filmogènes dépourvus des groupes améliorant la distribution et/ou améliorant la rétention ci-dessus définis sont inefficaces en tant qu'ASA.
A titre d'exemples représentatifs d'ASA contenant des groupes acide phosphinique et/ou acide sulfonique améliorant la distribution, on peut mentionner des polymères et copolymères contenant des motifs ou fragments provenant de la polymérisation d'acides vinyl-ou allyl-phosphiniques et/ou sulfoniques substitués, selon les besoins, sur l'atome de carbone en 1 ou 2 (ou 3) par un groupe organique améliorant la rétention, répondant par exemple à la formule-(X)n-R définie ci-dessus. On peut employer des mélanges de ces monomères et leurs copolymères formés avec un ou plusieurs monomères polymérisables inertes éthyléniquement insaturés tels que ceux décrits ci-dessus à propos des polycarboxylates polymères anioniques synthétiques utilisables.
Comme on le remarquera, dans ces ASA polymères ainsi que d'autres utilisables ici, il n'y a en général qu'un seul groupe acide améliorant la distribution lié à un quelconque atome donné de carbone ou autre du squelette du polymère ou d'une ramification de celui-ci. On peut également utiliser ici comme ASA des polysiloxanes contenant ou modifiés pour contenir des groupes latéraux améliorant la distribution et des groupes latéraux améliorant la rétention. Des ionomères contenant ou modifiés pour contenir des groupes améliorant la distribution et la rétention sont également
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efficaces ici comme ASA.
Ces ionomères sont décrits aux pages 546 à 573 du volume supplémentaire de"Kirk othmer Encyclopedia of Chemical Technology", troisième édition, John Wiley & Sons, Inc., copyright 1984, dont la description est incorporée ici par référence. Des substances également efficaces ici comme ASA sont des polyesters, polyuréthannes et polyamides synthétiques et naturels, y compris des protéines et des matières protéiques telles que le collagène, une poly (arginine) et d'autres amino-acides polymérisés, pourvu qu'ils contiennent ou soient modifiés pour contenir des groupes améliorant la rétention.
Sans vouloir être tenu à une théorie, on considère que l'ASA, en particulier un ASA polymère, est généralement et avantageusement une substance anionique filmogène et l'on pense qu'il se fixe aux surfaces dentaires et forme une pellicule continue sur les surfaces, en empêchant ainsi une fixation bactérienne à la surface des dents. Il est possible que l'agent antibactérien non cationique forme un complexe ou une autre sorte d'association avec l'ASA, en formant ainsi une pellicule d'un complexe ou autre sur les surfaces dentaires.
Il apparaît que la propriété filmogène de l'ASA et les meilleures distribution et rétention de l'agent antibactérien sur les surfaces dentaires sous l'effet de l'ASA rendent les surfaces dentaires non réceptives à une accumulation bactérienne en particulier du fait que l'action bactériostatique directe de l'agent antibactérien inhibe la croissance bactérienne.
Par conséquent, par la combinaison des trois modes d'actions, à savoir : 1) la meilleure distribution, 2) le long temps de rétention sur les surfaces dentaires et 3) l'empêchement de la fixation bactérienne aux surfaces dentaires, la composition à usage buccal est rendue efficace pour réduire la plaque dentaire.
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On obtient une efficacité antiplaque analogue sur les tissus mous situés au niveau ou à proximité de la lisière gingivale.
Un véhicule acceptable en usage buccal, comprenant une phase aqueuse avec un humectant, est présent dans la préparation à usage buccal. L'humectant est de préférence le glycérol et/ou le sorbitol. On doit éviter des quantités importantes de polyéthylèneglycol, en particulier d'un poids moléculaire de 600 ou plus, car le polyéthylène-glycol inhibe fortement l'activité antibactérienne de l'agent antibactérien non cationique. Par exemple, le polyéthylène-glycol (PEG) 600, lorsqu'il est présent avec du Triclosan en un rapport en poids du Triclosan au PEG 600 de 25 : 1, réduit l'activité antibactérienne du Triclosan d'un facteur d'environ 16 par rapport à celle qui s'exerce en l'absence du polyéthylène-glycol.
Des substances qui dissolvent sensiblement l'agent antibactérien peuvent être utilisées pour dissoudre l'agent antibactérien dans la salive pour permettre sa distribution aux tissus mous de la cavité buccale au niveau ou à proximité de la lisière gingivale.
Des exemples typiques de substances solubilisantes comprennent des humectants du type polyol tels que le propylène-glycol, le dipropylène-glycol et l'hexylèneglycol, des produits du type Cellosolve tels que le Méthylcellosolve et l'Ethylcellosolve, des huiles végétales et des cires contenant au moins environ 12 atomes de carbone en une configuration de chaîne droite, telles que l'huile d'olive, l'huile de ricin, la vaseline et des esters tels que l'acétate d'amyle, l'acétate d'éthyle, le tristéarate de glycéryle et le benzoate de benzyle. On préfère le propylène-glycol. Comme on l'emploie ici, le terme"propylène-glycol"inclut le 1,2-propylène-glycol et le 1, 3-propylène-glycol.
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Le pH de la préparation à usage buccal se situe généralement dans l'intervalle d'environ 4,5 à environ 9 ou 10, et de préférence d'environ 6, 5 à environ 7,5. Il est intéressant de remarquer que les compositions peuvent être appliquées à la cavité buccale à un pH inférieur 5 sans sensiblement décalcifier ni endommager autrement l'émail dentaire. Le pH peut être ajusté avec un acide (par exemple l'acide citrique ou l'acide benzoïque) ou une base (par exemple l'hydroxyde de sodium) ou tamponné (par exemple avec du citrate, benzoate, carbonate ou bicarbonate de sodium, de l'hydrogénophosphate disodique, du dihydrogénophosphate de sodium, etc.).
La préparation à usage buccal peut être sensiblement liquide, s'agissant par exemple d'un bain de bouche, ou bien il peut s'agir d'un dentifrice contenant un agent de polissage acceptable pour les dents.
La composition de dentifrice à usage buccal contient généralement un agent épaississant ou gélifiant naturel ou synthétique.
La composition à usage buccal peut également contenir une source d'ions fluorure ou de composant fournissant du fluor, comme agent anticarie.
On comprendra que, comme cela est habituel, les préparations à usage buccal doivent être vendues ou autrement distribuées dans des emballages convenablement étiquetés. Ainsi, un gel dentifrice est habituellement conditionné dans un tube compressible, typiquement en aluminium, en plomb revêtu ou en matière plastique, ou dans un autre distributeur compressible, à pompe ou sous pression, destiné à délivrer son contenu d'une façon dosée et portant une étiquette le décrivant pour l'essentiel comme étant un gel dentifrice, etc.
Des agents tensio-actifs organiques sont utilisés dans les compositions à usage buccal pour
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exercer une action prophylactique accrue, aider à réaliser une dispersion complète et uniforme de l'agent antibactérien antiplaque dans toute la cavité buccale, et rendre les compositions plus acceptables du point de vue cosmétique. La substance tensio-active organique est de préférence de caractère anionique, non ionique ou ampholytique, et l'on préfère employer comme agent tensio-actif une substance détersive qui confère à la composition des propriétés détersives et moussantes.
Diverses autres substances peuvent être incorporées dans les préparations à usage buccal de la présente invention, telles que des agents de
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blanchiment des conservateurs, des silicones, des composés chlorophyllés et/ou des substances ammoniées telles que l'urée et le phosphate diammonique, et leurs mélanges. Ces adjuvants, s'ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des proportions qui n'affectent sensiblement pas défavorablement les propriétés et caractéristiques désirées. Il faut éviter d'importantes proportions de sels et substances, généralement solubles, contenant du zinc, du magnésium et d'autres métaux, qui formeraient des complexes avec les composants actifs des préparations de la présente invention.
Toute substance aromatisante ou édulcorante convenable peut également être utilisée.
La composition à usage buccal est de préférence appliquée à intervalles réguliers sur l'émail dentaire et les tissus mous de la cavité buccale, en particulier au niveau ou à proximité de la lisière gingivale, par exemple tous les jours ou tous les deux ou trois jours, ou de préférence 1 à 3 fois par jour, à un pH d'environ 4, 5 à environ 9, en général d'environ 5,5 à environ 8, de préférence d'environ 6,5 à 7, 5, pendant au moins 2 à 8 semaines ou plus, voire à vie.
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L'ASA et l'agent antibactérien peuvent être incorporés dans des pastilles ou dans des chewing-gums ou d'autres produits, par exemple en les agitant dans une base de gomme chaude ou en les appliquant sur la surface extérieure d'une base de gomme dont des exemples représentatifs que l'on peut mentionner sont le jelutong, le latex de caoutchouc, des résines Vinylite, etc., avantageusement associée à des plastifiants ou amollissants classiques, du sucre ou autres édulcorants ou des hydrates de carbone tels que le glucose, le sorbitol, etc.
Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans toutefois la limiter. Toutes les quantités et proportions sont exprimées en poids, sauf indication contraire.
EXEMPLE A Poly (acide bêta-styrène-phosphonique)
On agite au reflux dans une atmosphère
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d'azote anhydre pendant 96 heures un mélange de 18, 1 g (0, 1 mole) d'acide bêta-styrène-phosphonique et 0, 82 g (0, 005 mole) d'azobisisobutyronitrile (AIBN) dans 300 ml d'acétonitrile anhydre. On refroidit le mélange et l'on isole par filtration le produit brut précipité, le lave à l'acétonitrile et le sèche à l'air. On dissout le produit brut dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (à pH 11) et le dialyse contre de l'eau avec un poids moléculaire-seuil de 3000 daltons. On concentre sous vide la solution retenue jusqu'à un volume de 100 ml sous vide et la lyophilise pour obtenir 0,91 g du produit polymère purifié sous forme d'un solide pulvérulent blanc.
Spectre infrarouge : 1610,1550, 745 cm' (aryle, 5 H adjacents) ? 1240, 1020, 950 cm" (phosphonate). RMN des protons (D20) : t, 6,4 ppm (H sur carbone portant le phosphonate) ? m, 7,3 ppm (protons aryliques et benzyliques) ; rapport des aires 1 à 6.
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RMN du phosphore (D20) : m, 6, 2 ppm (alkyl-phosphonate).
EXEMPLE B Copoly (acide bêta-styrène-phosphonique/acide vinylphosphonique)
On chauffe, en agitant, sous une atmosphère d'azote anhydre, par intermittence pendant quelques heures, puis à 80-90 C pendant une nuit, un mélange de 10,68 g (0, 058 mole) d'acide bêta-styrène-phosphonique, 6,0 ml (8,4 g, 0,058 mole) de dichlorure de vinylphosphonyle et 0,5 g de AIBN. On transfère la matière dans un bêcher avec 60 à 70 ml d'eau. Un précipité cristallin se forme tandis que la solution chaude refroidit.
On filtre le mélange, dilue le filtrat aqueux jusqu'à 125 ml avec de l'eau, et dialyse la solution résultante contre de l'eau avec un poids moléculaire-seuil de 3000 daltons. On évapore sous vide la solution retenue pour obtenir 0,600 g de la forme acide purifiée du copolymère. Le spectre RMN des protons (D20) montre des régions larges à 1,0-2, 8 (alkyle, 11H) et 6, 9-7, 5 ppm (aryle, 5H). Ces résultats indiquent un rapport de l'acide bêta-styrène-phosphonique à l'acide vinylphosphonique de 1 : 3 dans le copolymère. Le spectre RMN du phosphore (D20) montre deux signaux principaux de phosphore centrés à environ 23,4 et 29,2 ppm respectivement.
EXEMPLE C Poly (acide alpha-styrène-phosphonique)
On agite à 115 C, sous atmosphère d'azote, un mélange de 2,21 g (0, 01 mole) de dichlorure d'alphastyrène-phosphonyle et 0,01 g de AIBN. A intervalles de 12 heures, on ajoute au mélange des portions successives de 0,01 g de AIBN. Au bout de 96 heures, on laisse le mélange se refroidir et se dissoudre dans l'eau. On ajuste le pH à 8-10 avec une solution aqueuse
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d'hydroxyde de sodium en un volume total de 125 ml. On filtre la solution et l'on dialyse le filtrat contre de l'eau dans un sachet de cellulose ayant un poids moléculaire-seuil de 3500 daltons. On concentre sous vide la solution retenue jusqu'à un volume d'environ 50 ml, puis la lyophilise.
On obtient le polymère sous forme d'un solide pulvérulent de couleur tan en une quantité de 0, 08 g. RMN des protons (D20) : 23-25 ppm (m).
Il va de soi que l'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et qu'on peut y apporter diverses variantes et modifications sans sortir de son cadre.
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Styrene-phosphonic acid polymer and process for its preparation
The present invention relates to styrene-phosphonic polymers which are effective in stimulating the activity against dental plaque of an anti-bacterial anti-plaque composition for oral use.
Dental plaque is a soft deposit that forms on the teeth, unlike tartar which is a hard mineral formation deposited on the teeth.
Unlike tartar, plaque can form anywhere on the surface of the teeth, including in particular at the gingival margin. As a result, in addition to its unsightly appearance, dental plaque is involved in the appearance of gingivitis.
It is therefore very desirable to include antimicrobial agents, which are already known to reduce plaque, in compositions for oral use. Cationic type antibacterial agents have often been proposed. In addition, in U.S. Patent No. NI 4,022,880, a compound providing zinc ions serving as a scale inhibitor is mixed with an effective antibacterial agent to retard the development of bacteria responsible for dental plaque. A wide variety of antibacterial agents are described with zinc compounds, including
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cationic substances such as guanides and quaternary ammonium compounds, as well as non-cationic compounds such as halogenated salicylanilides and halogenated hydroxydiphenyl ethers.
An antibacterial, antiplaque, non-cationic halogenated hydroxydiphenyl ether, namely Triclosan, has also been proposed in combination with zinc citrate trihydrate in European patent publication NI 0 161 899.
Cationic antibacterial substances such as chlorhexidine, benzethonium chloride and cetylpyridinium chloride have been the subject of the most important research on antibacterial anti-plaque agents. However, they are generally ineffective when used with anionic substances. Non-cationic antibacterial substances can, on the other hand, be compatible with the anionic components of a composition for oral use.
However, compositions for oral use are typically mixtures of many components and, even typically neutral substances such as humectants, can affect the behavior of these compositions.
An advantage of the present invention is that it makes it possible to obtain a composition for oral use containing a non-cationic antibacterial agent substantially insoluble in water and provides an antibacterial stimulating agent comprising a new styrene-phosphonic polymer which improves the distribution and retention of said antibacterial agent on the surfaces of the oral cavity to inhibit the formation of dental plaque.
An advantage of the present invention is that said antibacterial stimulants improve the distribution and retention of the agent.
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antibacterial on teeth and soft tissues of the oral cavity.
Another advantage of the present invention resides in that the antiplaque composition for oral use effectively reduces the appearance of gingivitis.
Other advantages of the present invention will emerge from the description which follows.
In certain aspects, the present invention relates to a polymer chosen from a beta-styrene-phosphonic acid polymer, an alpha-styrene-phosphonic acid polymer and copolymers of both of these styrene acids. -phosphonic with at least one polymerizable ethylenically unsaturated monomer.
These polymers are effective in stimulating the antiplaque activity of compositions for oral use containing a sensitive antibacterial antiplaque agent.
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ment insoluble in water, for example in an amount of about 0.01 to 5% by weight, chosen for example from halogenated diphenyl ethers, such as 2 ', 4, 4'-trichloro-2-hydroxy ( diphenyl ether) (Triclosan) or 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibrom (diphenyl ether), as well as halogenated salicylanilides, benzo esters, halogenated carbanilides and phenolic compounds.
The antibacterial stimulating agent (ASA) which improves the distribution and retention of said antibacterial agent on the oral surfaces, is used in effective amounts to achieve this improvement which are in the range of about
EMI3.2
0.005% to about 4%, preferably from about 0.1% to about 3% and more preferably from about 0.5% to about 2.5% by weight in the composition for oral use.
ASA can be a simple compound, preferably a polymerizable monomer, more preferably a poly-
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mother, the latter term being taken in a completely generic sense and including for example oligomers, homopolymers, copolymers of two or more monomers, ionomers, block copolymers, graft copolymers, crosslinked polymers and copolymers, etc. ASA can be natural or synthetic, and insoluble in water or, preferably, soluble or swellable (hydratable, forming a hydrogel) in water (saliva). It has an average molecular weight (by weight) of about 100 to about 1,000,000, preferably from about 1,000 to about 1,000,000 and more preferably from about 2,000 or 2,500 to about 250,000 or 500,000.
The ASA ordinarily contains at least one distribution enhancing group, which is preferably acidic, for example of a sulfonic, phosphonic, or more preferably phosphonic or carboxylic acid, or a salt thereof, for example of an alkali metal or of ammonium, and at least one organic group improving the retention, preferably several of each of the groups improving the distribution and improving the retention, the latter groups preferably responding
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to the formula- (X) -R where X is 0, N, S, SO, SO, P, PO, n 2 Si, etc., R is a hydrophobic alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyl group, heterocyclic or one of their derivatives with inert substituents, and n is zero or 1 or more.
The abovementioned "inert substituent derivatives" have substituents on R which are generally non-hydrophilic and do not substantially disturb the functions which ASA must fulfill to improve the distribution and retention of the antibacterial agent on the oral surfaces, for example halogen substituents, in particular Cl, Br, I, and carbo, etc.
Representative examples of such retention enhancing groups are presented in a table below.
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n 0 --- methyl, -ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyclohexyl, allyl, benzyl, phenyl, chlorophenyl, xylyl, pyridyl, furanyl, acetyl, benzoyl, butyryl, terephthaloyl, etc.
Ethoxy, benzyloxy, thioacetoxy, phenoxy, carbethoxy, carbobenzyloxy, etc.
N ethylamino, diethylamino, propylamido, benzylamino, benzoylamido, phenylacetamido, etc.
S thiobutyl, thio-isobutyl, thioallyl, thiobenzyl, thiophenyl, thiopropionyl,
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phenylthioacetyl, thiobenzoyl, etc.
SO butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, phenylsulfoxy, etc.
SO2 butylsulfonyl, allylsulfonyl, benzylsulfonyl, phenylsulfonyl, etc.
P diethylphosphinyl, ethylvinylphosphinyl, ethylallylphosphinyl, ethylbenzylphosphinyl, ethylphenylphosphinyl, etc.
PO diethylphophinoxy, ethylvinylphosphinoxy, methylallylphosphinoxy, methylbenzylphosphinoxy, methylphenylphosphinoxy, etc.
EMI5.3
If trimethylsilyl, dimethylbutylsilyl, dimethylbenzylsilyl, dimethylvinylsilyl, dimethylallylsilyl, etc.
As used herein, the term "distribution enhancing group" refers to a group that substantially or adhesively fixes or binds ASA (carrying the antibacterial agent) to the surfaces of the oral cavity (eg teeth and gums), by "delivering" or
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thus "distributing" the antibacterial agent to these surfaces. The organic group improving retention, generally hydrophobic, fixes or binds in another way.
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negates the antibacterial agent to ASA, thereby improving the retention of the antibacterial agent to ASA and, indirectly, to the surfaces of the oral cavity.
In some cases, the fixation of the antibacterial agent
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is carried out by its physical encroachment by ASA, in particular when ASA is a crosslinked polymer, the structure of which naturally offers more sites suitable for such encroachment. The presence of a more hydrophobic crosslinking fragment, of higher molecular weight, in the crosslinked polymer further promotes the physical encroachment of the antibacterial agent by the crosslinked polymer forming the ASA.
Preferably, ASA is an anionic polymer comprising a chain or skeleton having repeating units which each preferably contain at least one carbon atom and, preferably, at least one monovalent group improving the distribution attached laterally directly or indirectly and at least one monovalent retention improving group laterally attached directly or indirectly, which are linked in twin, vicinal or, less preferably, in another way to atoms of the chain, preferably carbon atoms.
Less preferably, the polymer may contain distribution improving groups and / or retention improving groups and / or other divalent atoms or groups as links in the polymer chain in place of or in addition to carbon atoms, or as moieties crosslinkers.
It will be understood that all of the examples or illustrations of ASAs presented here which do not contain both distribution improving groups and retention improving groups can, and preferably,
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They must be chemically modified in a known manner to form the preferred ASAs containing these two types of groups, and preferably several of each type of these groups.
In the case of preferred polymeric ASAs, it is advantageous, in order to maximize the substantivity and the distribution of the antibacterial agent to the surfaces of the oral cavity, that the recurring units of the polymer chain or skeleton comprising the acid groups improving the distribution constitute at least 10%, preferably at least about 50%, and more preferably at least about 80% to 95% or 100% by weight of the polymer.
According to a preferred embodiment of the present invention, the ASA consists of a polymer containing repeating units in which one or more phosphonic acid groups improving the distribution are linked to one or more carbon atoms of the polymer chain. An example of such an ASA is a poly (vinylphosphonic acid) having units of formula:
EMI7.1
which, however, does not contain a retention enhancing group.
A group of the latter type is however present in a poly- (l-phosphonopropene) having units of formula:
EMI7.2
An ASA containing phosphonic acid which it is preferred to use here is a poly (beta-styrenephosphonic acid) having units of formula:
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where Ph is the phenyl group, the phosphonic group improving the distribution and the phenyl group improving the retention being linked to vicinal carbon atoms of the chain, or a copolymer of betastyrene-phosphonic acid with vinylphosphonyl chloride containing the units of formula III alternately or in statistical association with units of formula I above, or alternatively a poly (alphastyrene-phosphonic acid) having units of formula:
EMI8.2
where the groups improving the distribution and the groups improving the retention are linked in female relation to the chain.
These styrene-phosphonic acid polymers and their copolymers formed with other monomers
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ethylenically unsaturated inert materials generally have molecular weights in the range of about 2000 to about 30,000, preferably about 2,500 to about 10,000. These "inert" monomers do not significantly interfere with the function of any copolymer employed herein like ASA.
Other polymers containing phosphonic groups include, for example, a phosphonated ethylene polymer having units of formula:
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where n can, for example, be an integer or have a value giving the polymer a molecular weight
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about 3000; and a poly (sodium butene-4, 4-diphosphonate) having units of formula:
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and a poly (allyl-bis (phosphonoethyl) amine) having units of formula:
EMI9.2
Other phosphonated polymers, for example a poly (allyl-phosphono-acetate), a phosphonated polymethacrylate, etc., and the polymers with two feminine phosphonate groups described in European patent NO 0 321 233 can be used here as ASA, provided of course that they contain or are modified to contain the organic groups improving the retention defined above.
The new polymers of alpha- and beta-styrene-phosphonic acids and their copolymers formed with other ethylenically unsaturated monomers can generally be prepared by heating the monomers or mixtures of monomers, preferably under nitrogen, in the presence of an amount effective, for example about 3 to 5%, of a radical initiator, for example AIBN (azobisisobutyronitrile), benzoyl peroxide, tert.-butyl hydroperoxide, a persulfate, etc., without solvent or in solution in an inert solvent such as acetonitrile, methylene chloride or 1,2-dichloromethane, at elevated temperatures, for example about 125 C or at reflux of the solvent, for periods of about 8 to 200 hours .
Raw polymer products, after elimination of all
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inert solvent, are mixed with water and the pH of the aqueous mixture is adjusted to about 8-10, for example with an aqueous solution of sodium hydroxide. After filtration of any solid impurities, the filtrate solution is dialyzed against water (for example at a molecular weight threshold of 3500 daltons) and the purified polymer is isolated from the solution retained, for example by lyophilization.
According to another preferred embodiment, the ASA may contain a synthetic anionic polymeric polycarboxylate. Although not used in the present invention to act in concert with a polyphosphate type anti-scale agent, a synthetic anionic polymeric polycarboxylate having a molecular weight of from about 1000 to about 1,000,000, preferably from about 30,000 at about 500,000, has been used as an alkaline phosphatase inhibitor to optimize the anti-scale activity of linear saline polyphosphates with molecular dehydration, as described in US Pat. No. 4,627,977.
Indeed, in British patent publication NO 2 200 551, the polymeric polycarboxylate is proposed as an optional ingredient in compositions for oral use containing linear saline polyphosphates with molecular dehydration and a non-cationic antibacterial agent.
It has also been observed, in the context of the present invention, that this polycarboxylate, when it contains or is modified to contain retention-improving groups, is very effective in improving the distribution and retention of the non-antibacterial anti-plaque agent ionic on dental surfaces when there is no other ingredient with which the polymeric polycarboxylate is capable of acting (i.e. a molecular dehydration polyphosphate); for example, when
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the ingredient with which the polymeric polycarboxylate acts in concert is in particular the non-cationic antibacterial agent.
Synthetic anionic polymeric polycarboxylates and their complexes formed with various cationic germicides, zinc and magnesium have been previously proposed as scale inhibitors by themselves, for example in U.S. patents.
NO 3,429,963.4 152,420.3 956,480.4 138,477 and 4,183,914. It will be understood that the synthetic anionic polymeric polycarboxylates thus proposed in these various patents, when they contain or are modified to contain groups improving retention , are usable in the compositions and methods of the present invention and, to that extent, the relevant disclosures of these patents are incorporated herein by reference thereto.
These synthetic anionic polymeric polycarboxylates are often used in the form of their free acids or, preferably, their alkali metal (for example potassium and preferably sodium) or ammonium salts, partially or, better still, completely neutralized , water-soluble or swellable with water (hydratable, forming a gel). Preferred are 1: 4 to 4: 1 copolymers of maleic anhydride or acid with another ethylenically unsaturated polymerizable monomer, preferably a methyl ether / vinyl / maleic anhydride copolymer having a molecular weight (PM) of about 30 000 to approximately 1,000,000 and better still from approximately 30,000 to approximately 500,000. These copolymers are available, for example, under the Gantrez product designations, for example AN 139 (PM 500,000), AN 119 (P.
M. 250,000) and preferably S-97 Pharmaceutical Grade (P. M. 70,000) from GAF Corporation.
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Other polymeric polycarboxylates usable as ASA, containing or modified to contain retention enhancing groups include those proposed in the U.S. patent? 3,956,480 cited above, such as 1: 1 copolymers of maleic anhydride with ethyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, N-vinyl-2-pyrrolidone or ethylene, the latter type of copolymer being available, for example, under the designations EMA NO 1103, PM
10,000, and EMA Grade 61 from Monsanto, and 1: 1 copolymers of acrylic acid with methyl or hydroxyethyl methacrylate, methyl or ethyl acrylate, isobutyl vinyl ether or N-vinyl-2-pyrrolidone.
Other usable polymeric polycarboxylates proposed in the aforementioned US Pat. Nos. 4,138,477 and 4,183,914, containing or modified to contain retention improving groups, include maleic anhydride copolymers with styrene, isobutylene or ethyl vinyl ether, polyacrylic, polyitaconic and polymaleic acids, and sulfoacrylic oligomers with PM as low as 1000, available under the designation ND-2 from Uniroyal.
Suitable monomers in general are the olefinically or ethylenically unsaturated carboxylic acids containing a retention-improving group, which have an activated carbon-carbon olefin double bond which easily polymerizes because it is present in the monomer molecule either in the alpha-beta position relative to a carboxyl group, or as part of a terminal methylene group.
Representative examples of such acids are acrylic, methacrylic, ethacrylic, alpha-chloracrylic, crotonic, beta-acryl-
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oxypropionic, sorbic, alpha-chlorosorbic, cinnamic, beta-styrylacrylic, muconic, itaconic, citraconic, mesaconic, glutaconic, aconitic, alpha-phenylacrylic, 2-benzylacrylic, 2-cyclohexylacrylic, malibolic, umbellic, umbellic. Other different olefin monomers copolymerizable with these carboxylic monomers include vinyl acetate, vinyl chloride, dimethyl maleate, etc. The copolymers contain enough salified carboxylic groups to ensure their solubility in water.
Substances also useful here are so-called carboxyvinyl polymers proposed as components of toothpaste in U.S. patents.
NO 3,980,767.3 935 306.3 919,409.3 911,904 and 3,711,604. These polymers are commercially available, for example under the trade names Carbopol 934,940 and 941 from BF Goodrich, these products being essentially composed of a colloidally water-soluble polymer of polyacrylic acid crosslinked with about 0.75% to about 2.0% of polyallyl-sucrose or polyallyl-pentaerythritol as crosslinking agent, the crosslinked structure and the crosslinking bonds ensuring the desired retention improvement by hydrophobia and / or physical encroachment of the antibacterial or other agent.
A carbophilic polymer is quite similar, being a polyacrylic acid crosslinked with less than 0.2% of divinylglycol, the proportion, the molecular weight and / or the hydrophobicity lower of this crosslinking agent tending to offer little or no improvement in retention. 2,5dimethyl-1,5-hexadiene is an example of a crosslinking agent which improves retention and is more effective.
The synthetic anionic polymer polycarboxylate component is most often a hydrocarbon
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optionally containing halogenated and oxygenated bonds and substituents, such as exist for example in ester, ether and OH groups.
The ASA may also include natural anionic polymeric polycarboxylates containing retention enhancing groups. Carboxymethylcellulose and other binding agents, gums and film-forming agents lacking the distribution improving and / or retention improving groups defined above are ineffective as ASAs.
As representative examples of ASAs containing phosphinic acid and / or sulfonic acid groups improving the distribution, mention may be made of polymers and copolymers containing units or fragments originating from the polymerization of vinyl- or allyl-phosphinic acids and / or sulfonic acids substituted, as necessary, on the carbon atom in 1 or 2 (or 3) by an organic group improving retention, corresponding for example to the formula- (X) nR defined above. Mixtures of these monomers and their copolymers formed with one or more ethylenically unsaturated inert polymerizable monomers such as those described above with respect to the usable synthetic anionic polycarboxylates can be used.
As will be noted, in these polymeric ASAs as well as others usable here, there is generally only one acid group improving the distribution bound to any given carbon or other atom of the polymer backbone or an offshoot of it. Polysiloxanes containing or modified to contain side groups improving distribution and side groups improving retention can also be used here as ASA. Ionomers containing or modified to contain groups improving distribution and retention are also
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effective here as an ASA.
These ionomers are described on pages 546-573 of the supplemental volume of "Kirk othmer Encyclopedia of Chemical Technology", third edition, John Wiley & Sons, Inc., copyright 1984, the description of which is incorporated herein by reference. Substances also effective here like ASA are synthetic and natural polyesters, polyurethanes and polyamides, including proteins and proteinaceous materials such as collagen, poly (arginine) and other polymerized amino acids, provided that they contain or be modified to contain groups improving retention.
Without wishing to be bound by theory, it is considered that ASA, in particular a polymeric ASA, is generally and advantageously a film-forming anionic substance and it is believed that it attaches to dental surfaces and forms a continuous film on the surfaces. , thereby preventing bacterial attachment to the surface of the teeth. The non-cationic antibacterial agent may form a complex or some other kind of association with ASA, thereby forming a film of a complex or the like on dental surfaces.
It appears that the film-forming property of ASA and the better distribution and retention of the antibacterial agent on dental surfaces under the effect of ASA make dental surfaces not receptive to bacterial accumulation, in particular because direct bacteriostatic action of the antibacterial agent inhibits bacterial growth.
Consequently, by the combination of the three modes of action, namely: 1) the best distribution, 2) the long retention time on the dental surfaces and 3) the prevention of bacterial attachment to the dental surfaces, the composition to oral use is made effective in reducing dental plaque.
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A similar antiplaque efficacy is obtained on the soft tissues located at or near the gingival margin.
A vehicle acceptable for oral use, comprising an aqueous phase with a humectant, is present in the preparation for oral use. The humectant is preferably glycerol and / or sorbitol. Large quantities of polyethylene glycol, in particular with a molecular weight of 600 or more, should be avoided, since polyethylene glycol strongly inhibits the antibacterial activity of the non-cationic antibacterial agent. For example, polyethylene glycol (PEG) 600, when present with Triclosan in a weight ratio of Triclosan to PEG 600 by 25: 1, reduces the antibacterial activity of Triclosan by a factor of about 16 compared to that which occurs in the absence of polyethylene glycol.
Substances that substantially dissolve the antibacterial agent can be used to dissolve the antibacterial agent in saliva to allow its distribution to the soft tissues of the oral cavity at or near the gingival margin.
Typical examples of solubilizers include polyol humectants such as propylene glycol, dipropylene glycol and hexylene glycol, Cellosolve products such as Methylcellosolve and Ethylcellosolve, vegetable oils and waxes containing at least about 12 carbon atoms in a straight chain configuration, such as olive oil, castor oil, petroleum jelly and esters such as amyl acetate, ethyl acetate, glyceryl tristearate and benzyl benzoate. Propylene glycol is preferred. As used herein, the term "propylene glycol" includes 1,2-propylene glycol and 1,3-propylene glycol.
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The pH of the oral preparation is generally in the range of from about 4.5 to about 9 or 10, and preferably from about 6.5 to about 7.5. It is interesting to note that the compositions can be applied to the oral cavity at a lower pH without significantly decalcifying or otherwise damaging the dental enamel. The pH can be adjusted with an acid (for example citric acid or benzoic acid) or a base (for example sodium hydroxide) or buffered (for example with citrate, benzoate, carbonate or sodium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.).
The preparation for oral use can be substantially liquid, for example being a mouthwash, or it can be a toothpaste containing a polishing agent acceptable for the teeth.
The composition of toothpaste for oral use generally contains a natural or synthetic thickening or gelling agent.
The composition for oral use may also contain a source of fluoride ions or of component providing fluorine, as an anti-caries agent.
It will be understood that, as is usual, preparations for oral use must be sold or otherwise distributed in suitably labeled packages. Thus, a toothpaste gel is usually packaged in a compressible tube, typically aluminum, coated lead or plastic, or in another compressible dispenser, pump or pressure, intended to deliver its content in a metered and carrying a label essentially describing it as a toothpaste gel, etc.
Organic surfactants are used in compositions for oral use for
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exert an increased prophylactic action, help to achieve a complete and uniform dispersion of the anti-bacterial anti-plaque agent throughout the oral cavity, and make the compositions more acceptable from the cosmetic point of view. The organic surface-active substance is preferably of anionic, nonionic or ampholytic character, and it is preferred to use as a surface-active agent a detersive substance which gives the composition detergent and foaming properties.
Various other substances can be incorporated into the oral preparations of the present invention, such as
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bleaching of preservatives, silicones, chlorophyll compounds and / or ammoniated substances such as urea and diammonium phosphate, and their mixtures. These adjuvants, if present, are incorporated into the preparations in proportions which do not significantly affect the desired properties and characteristics. Large proportions of salts and substances, generally soluble, containing zinc, magnesium and other metals, which would form complexes with the active components of the preparations of the present invention, should be avoided.
Any suitable flavoring or sweetening substance may also be used.
The composition for oral use is preferably applied at regular intervals to the dental enamel and the soft tissues of the oral cavity, in particular at or near the gingival margin, for example daily or every two or three days , or preferably 1 to 3 times a day, at a pH of about 4.5 to about 9, generally from about 5.5 to about 8, preferably from about 6.5 to 7.5, for at least 2 to 8 weeks or more, even for life.
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The ASA and the antibacterial agent can be incorporated into lozenges or chewing gum or other products, for example by agitating them in a hot gum base or by applying them to the exterior surface of a base of gum, which representative examples which may be mentioned are jelutong, rubber latex, vinylite resins, etc., advantageously combined with conventional plasticizers or softeners, sugar or other sweeteners or carbohydrates such as glucose , sorbitol, etc.
The following examples further illustrate the present invention without, however, limiting it. All quantities and proportions are expressed by weight, unless otherwise indicated.
EXAMPLE A Poly (beta-styrene-phosphonic acid)
Stirred at reflux in an atmosphere
EMI19.1
anhydrous nitrogen for 96 hours a mixture of 18.1 g (0.1 mol) of beta-styrene-phosphonic acid and 0.82 g (0.005 mol) of azobisisobutyronitrile (AIBN) in 300 ml of anhydrous acetonitrile. The mixture is cooled and the precipitated crude product is isolated by filtration, washed with acetonitrile and air dried. The crude product is dissolved in an aqueous sodium hydroxide solution (at pH 11) and dialyzed against water with a threshold molecular weight of 3000 daltons. The solution retained is concentrated under vacuum to a volume of 100 ml under vacuum and lyophilized to obtain 0.91 g of the purified polymer product in the form of a white powdery solid.
Infrared spectrum: 1610.1550, 745 cm '(aryl, 5 H adjacent)? 1240, 1020, 950 cm "(phosphonate). Proton NMR (D20): t, 6.4 ppm (H on carbon carrying the phosphonate)? M, 7.3 ppm (aryl and benzylic protons); area ratio 1 to 6.
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NMR of phosphorus (D20): m, 6.2 ppm (alkyl phosphonate).
EXAMPLE B Copoly (beta-styrene-phosphonic acid / vinylphosphonic acid)
Heated, with stirring, under an atmosphere of anhydrous nitrogen, intermittently for a few hours, then at 80-90 C overnight, a mixture of 10.68 g (0.058 mole) of beta-styrene acid phosphonic, 6.0 ml (8.4 g, 0.058 mole) vinylphosphonyl dichloride and 0.5 g AIBN. The material is transferred to a beaker with 60 to 70 ml of water. A crystalline precipitate forms while the hot solution cools.
The mixture is filtered, the aqueous filtrate is diluted to 125 ml with water, and the resulting solution is dialyzed against water with a threshold molecular weight of 3000 daltons. The solution retained is evaporated under vacuum to obtain 0.600 g of the purified acid form of the copolymer. The proton NMR spectrum (D20) shows regions wide at 1.0-2.8 (alkyl, 11H) and 6.8-9.5 ppm (aryl, 5H). These results indicate a ratio of beta-styrene-phosphonic acid to vinylphosphonic acid of 1: 3 in the copolymer. The phosphorus NMR spectrum (D20) shows two main phosphorus signals centered at around 23.4 and 29.2 ppm respectively.
EXAMPLE C Poly (alpha-styrene-phosphonic acid)
A mixture of 2.21 g (0.01 mole) of alphastyrene-phosphonyl dichloride and 0.01 g of AIBN is stirred at 115 ° C., under a nitrogen atmosphere. At intervals of 12 hours, successive portions of 0.01 g of AIBN are added to the mixture. After 96 hours, the mixture is allowed to cool and dissolve in water. The pH is adjusted to 8-10 with an aqueous solution
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sodium hydroxide in a total volume of 125 ml. The solution is filtered and the filtrate is dialyzed against water in a cellulose sachet having a threshold molecular weight of 3500 daltons. The retained solution is concentrated under vacuum to a volume of approximately 50 ml, then lyophilized.
The polymer is obtained in the form of a powdery solid of tan color in an amount of 0.08 g. Proton NMR (D20): 23-25 ppm (m).
It goes without saying that the invention is not limited to the embodiments described and that various variants and modifications can be made thereto without departing from its scope.