AT526035B1 - Salinomycin-basierte MRT Kontrastmittel für die Behandlung solider Krebsarten - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Kontrastmittel, umfassend einen Komplex der Verbindung der Formel (I) mit einem paramagnetischen Metallkation, in der Regel Gadolinium(III) Gd(III), zur Verwendung in der Magnetresonanztomographie (MRT). Des Weiteren, umfasst die Erfindung den Einschluss der Komplexverbindung in bakterielle Geisterzellen (bacterial ghost cells, BGs) in einem Verfahren zur Herstellung von Kontrastmittel (KM) für die MRT.
Description
SALINOMYCIN-BASIERTE MRT KONTRASTMITTEL
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Kontrastmittel, umfassend einen Komplex der Verbindung der Formel (1) mit dem paramagnetischen Gadolinium(IIl) (Ga(Ill)), und dessen Formulierungen durch Beladen des Komplexes in „bakterielle“ Geisterzellen (bacterial ghosts (BGs) cells) zur Verwendung in der Magnetresonanztomographie (MRT).
[0002] Das Kontrastmitteldesign spielt eine wesentliche Rolle in der kontrastverstärkten Magnetresonanztomographie (MRT). Zurzeit verwendete Kontrastmittel (KM) sind überwiegend niedermolekulare Gd(Ill)-basierte Komplexe, die zwar eine hervorragende positive MRT-Bilder mit hoher Auflösung liefern können, verteilen sich aber unspezifisch in vivo und werden sehr schnell aus dem Organismus ausgeschieden (Lohrke J et al. Adv Ther., 2016; 33(1):1-28). Darüber hinaus zeigten zahlreiche Untersuchungen, bei Patienten mit renaler Insuffizienz, dass die routinemäßig angewendeten niedermolekularen Gd(Ill)-KM an einer lebensbedrohlichen Erkrankung, die nephrogene systemische Fibrose (NSF), beteiligt sind. Seitdem wurden die klinischen Anwendungen niedermolekularer linearer Gd(lll)-basierter KM signifikant einschränkt (Thomsen HS, J Magn Reson Imaging, 2014; 40(1):11-2). Neuere Studien berichten über die Akkumulation von Gallll) in verschiedenen Geweben wie die Knochen, das Gehirn und die Nieren von Patienten, bei denen keine Nierenfunktionsstörung diagnostiziert worden ist (Di Gregorio E et al. Invest Radiol., 2018; 53(3): 167-172; Sato T. et al., Magn Reson Imaging, 2013; 31(8): 1412-7). Jüngste Toxizitätsbedenken im Zusammenhang mit der Langzeitwirkung unter Verwendung von Kontrastmitteln auf Basis von niedermolekularen linearen Gd-haltigen KM (GBKM) haben zu einer Beschränkung oder Restriktion ihrer Verabreichung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) geführt und Risikowarnungen der US-amerikanischen Überwachungsbehörde „Food and Drug Administration“ (FDA) ausgelöst. Daher sind in den letzten Jahren neue Komplexbildner (Chelatorliganden) für Ga(Ill), die einerseits zur höheren thermodynamischen sowie kinetischen Stabilität in vivo beitragen und andererseits die Applikation niedrigerer Dosen (hohen Sicherheitsprofil) erlauben würden, Gegenstand intensiver Forschung.
[0003] Das natürliche lonophor-Antibiotikum Salinomycin (Sal) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Polyetherantibiotika, der in der Veterinärmedizin als Kokzidiostatikum eingesetzt wird und seit kurzem im tierexperimentellen Modell eine ausgeprägte Wirkung auf Krebsstammzellen zeigt. Sal besitzt eine 100-fach höhere Zytotoxizität gegen Krebsstammzellen im Vergleich zum klinischen Wirkstoff Paclitaxel (Gupta PB et al. Cell. 2009; 138(4):645-659). Seine Antitumoraktivität wurde bereits in vielen in vitro- Studien gegen verschiedene menschliche Tumorzelllinien berichtet (Antoszczak M et al. Eur J Med Chem, 2019; 176: 208-227; Dewangan J. et al. Tumorbiology, 2017; 39(3):1010428317695035). Von besonderer Bedeutung ist aber die einzigartige pentazyklische Molekularstruktur des Antibiotikums, die zahlreiche Sauerstoffatome aus verschiedenen funktionellen Gruppen (Carboxyl, Ether, Hydroxyl) umfasst und das bis jetzt unentdeckte Potenzial Sals als potenziellen Liganden für die Komplexierung von Metallkationen ausmacht. Es wurde bereits berichtet, dass Sal Komplexe mit Metall(Il)-lonen wie Co**+, Cu**, Mn**, Ni? und Zn?* bildet, wobei die Koordinationsverbindungen bei niedrigen mikromolaren Konzentrationen eine hohe Antikrebsaktivität gegen Leukämie-Zelllinien aufweisen (Momekova D et al. J Drug Deliv Sci Technol., 2013; 23(3): 215-223; Ivanova J. et al. J Chem Eng, 2012; 6:51-562).
[0004] Es wurde gezeigt, dass die Struktur und die Zusammensetzung der Komplexe von Salinomycin mit zweiwertigen Metallionen stark von den experimentellen Bedingungen abhängt (Ivanova et al. Chem Cent J., 2011; 5:52; Tan B. Doktorarbeit, 2005, Universität Oklahoma, USA). Des Weiteren können auch Blei-Salinomycin-Komplexe (1:2) durch eine Reaktion zwischen Bleioxid und freier Salinomycinsäure erhalten werden (Tan B. Doktorarbeit, 2005, Universität Oklahoma, USA). [Pb(Sal)}(NOs)] wurde durch die Reaktion zwischen Salinomycin-Natriumsalz und Pb(Il)-Nitrat synthetisiert (Ivanova et al. Chem Cent J., 2011; 5:52). Uber die Synthese von Komplexen von Sal mit dreiwertigen Metallionen liegen im Stand der Technik keine Informationen vor. Daher konnten die experimentellen Bedingungen für die Synthese des Gd(Ill)-Komplexes
von Salinomycin mit genauer Zusammensetzung, Struktur und Aktivität nicht vorhergesagt werden.
[0005] Die vorliegende Erfindung stellt somit ein MRT-Kontrastmittel bereit, wobei das Kontrastmittel einen Komplex der Verbindung der Formel (l) mit dem paramagnetischen Metallkation Ga(lll), umfasst:
()
[0006] Formel (1): Die Gruppe A ist ein Wasserstoff oder ein Methyl.
[0007] In Übereinstimmung mit dem Obigen ist es am meisten bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (Il) den folgenden Aufbau hat:
Be da Ka N S N E A : So { Sun SE S „ Ne af SA Rt BON 3 > N 38 NL A HC 8 N x 13 & kn a SE} N
wobei die Gruppe A ein Wasserstoff ist.
[0008] Somit ist es besonders bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) Salinomycin ist oder eine Verbindung mit dem chemischen Namen: (2R)-2-[(5S,6R)-6-[(1S,2S,3S,5R)-5-[(2S,5R,7S, 95S,10S, 12R, 15R)-2-[(2R,5R,6S)-5-Ethyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl]-15-hydroxy-2, 10,12-trimethyl-1,6,8-trioxadispiro[4.1 .57.3s]pentadec-13-en-9-yl]-2-hydroxy-1,3-dimethyl-4-
oxoheptyl]-5-methyl-2-tetrahydropyranyl]butansäure).
[0009] Noch mehr bevorzugt umfasst (oder besteht vorzugsweise daraus) das MRT-Kontrastmittel einen Komplex mit der Formel [Gd(Sal)s(H2O)3], worin "Sal" eine Verbindung der Formel (I) und A ein Wasserstoff ist.
[0010] Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das MRT-Kontrastmittel (wie hierin beschrieben) und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten/Hilfsstoffs umfasst.
[0011] Die Erfindung betrifft ferner bakterielle Geisterzellen (bacterial ghost cells, BGs), die das MRT-Kontrastmittel (wie hierin beschrieben) umfassen und als Träger oder Transportvesikel für das MRT-Kontrastmittel dienen.
[0012] Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass der hierin bereitgestellte Komplex von Salinomycin (Sal) mit dem paramagnetischen Ga(lll), sowie dessen Formulierungen in bakteriellen „Geisterzellen“ (bacterial ghosts cells, BGs) ein vorteilhaft erhöhtes Signal im MRT zeigen, welches dem, erzielt durch die klinisch angewandten Kontrastmittel Gadopentetat-Dimeglumin und Gadoteridol überlegen ist. Insbesondere wurde festgestellt, dass der erfindungsgemäße freie Komplex sowie geladen in BGs eine bemerkenswerte in vitro Relaxivität in einem Hochfeld-MR-Scanner zeigen. Diese Eigenschaften machen den hierin bereitgestellten Komplex und seine BGs-Formulierungen zur Verwendung als MRT Kontrastmittel hervorragend geeignet.
[0013] Das erfindungsgemäßen MRT-Kontrastmittel stellt eine makromolekulare Verbindung dar, bei denen die Verbindung Sal das paramagnetische Zentrum Ga(Ill) käfigartig einschließt. Demzufolge wird dem Gesamtkontrastmittelmolekül eine Starrheit der Bindungswechselwirkungen sowie eine verlangsamte Rotation („molecular tumbling“) verliehen. Dies führt zur einen erhöhten Relaxivität und zu verstärktem Signal in MRT im Vergleich zu den niedermolekularen KM in klinischer Anwendung. Darüber hinaus, würde diese erhöhte Relaxivität die Applikation geringerer Dosen des Kontrastmittels erlauben und somit wird ein höheres Sicherheitsprofil gewährleistet.
[0014] Das MRT-Kontrastmittel (und dementsprechend der erfindungsgemäße Komplex) kann gemäß oder analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt werden.
[0015] Das hier bereitgestellte MRT-Kontrastmittel (oder der entsprechende Komplex) kann als solches verabreicht oder als Medikament/pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden. Das Medikament’Deren pharmazeutischen Zusammensetzungen kann/können gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten umfassen, wie Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Bindemittel, Farbstoffe, Pigmente, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Antioxidantien und/oder Löslichkeitsverbesserer.
[0016] Die pharmazeutische Zusammensetzungen können einen oder mehrere Löslichkeitsverbesserer umfassen, wie z. B. Poly(ethylenglykol), einschließlich Poly(ethylenglykol) mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 200 bis etwa 5.000 Da (z. B. PEG 200, PEG 300, PEG 400 oder PEG 600), Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, ein nichtionisches Tensid, Tyloxapol, Polysorbat 80, Macrogol-15-hydroxystearat (z. B. Kolliphor® HS 15, CAS 7014234-6), ein Phospholipid, Lecithin, Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Distearoylphosphatidylcholin, ein Cyclodextrin, a-Cyclodextrin, B-Cyclodextrin, y-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-ßBCyclodextrin, Hydroxypropyl-B-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-y-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-v-Cyclodextrin, Dihydroxypropyl-B-Cyclodextrin, Sulfobutylether-B-Cyclodextrin, Sulfobutylether-y-Cyclodextrin, Glucosyl-a-Cyclodextrin, Glucosyl-B-Cyclodextrin, Diglucosyl-B-Cyclodextrin, Maltosyla-Cyclodextrin, Maltosyl-B-Cyclodextrin, Maltosyl-y-Cyclodextrin, Maltotriosyl-B-Cyclodextrin, Maltotriosyl-v-Cyclodextrin, Dimaltosyl-B-Cyclodextrin, Methyl-B-Cyclodextrin, ein Carboxyalkylthioether, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, ein Vinylacetat-Copolymer, Vinylpyrrolidon, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosucceinat oder eine beliebige Kombination davon.
[0017] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel umfassen, insbesondere ein oder mehrere antimikrobielle Konservierungsmittel, wie
z. B. Benzylalkohol, Chlorbutanol, 2-Ethoxyethanol, m-Kresol, Chlorcresol (z. B. 2-Chlor-3-methyl-phenol oder 4-Chlor-3-methylphenol), Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzoesäure (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon), Sorbinsäure (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon), Chlorhexidin, Thimerosal oder eine beliebige Kombination davon.
[0018] Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Techniken formuliert werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Dosierungsformen für orale, parenterale, so wie intramuskuläre, intravenöse, subkutane, intradermale, intraarterielle, intrakardiale, rektale, nasale, topische, Aerosol- oder vaginale Verabreichung formuliert werden. Darreichungsformen zur oralen Verabreichung umfassen beschichtete und nicht-beschichtete Tabletten, Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Pastillen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Pulver und Granulate zur Rekonstitution, dispergierbare Pulver und Granulate, medizinische Gummis, Kau- und Brausetabletten. Dosierungsformen für die parenterale Verabreichung schließen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen und Pulver und Granulate zur Rekonstitution ein. Emulsionen sind eine bevorzugte Dosierungsform für die parenterale Verabreichung.
[0019] Das erfindungsgemäße MRT-Kontrastmittel kann in bakteriellen Geisterzellen (BGs) bereitgestellt werden. Die BGs können als Träger oder Transportvesikel für Wirkstoffe verwendet werden, die für verschiedene Gewebetypen spezifisch sind. Darüber hinaus werden Wirkstoffe effizient an den gewünschten Bestimmungsort transportiert. Daher ist es möglich, BGs herzustellen, die nur den gewünschten Wirkstoff enthalten und somit einen hohen Beladungsgrad aufweisen. Damit kann eine hohe Effizienz des Wirkstoffs erreicht werden.
[0020] Bakterielle Geisterzellen, wie sie hier verstanden werden, sind leere Bakterienzellhüllen von Bakterien, insbesondere von gramnegativen Bakterien. Bevorzugte Bakterien sind E. coli, Salmonella oder beliebige andere gramnegative Bakterien. Bakterienghosts können durch kontrollierte Expression eines heterologen Gens erzeugt werden, was eine Störung der bakteriellen Membranintegrität verursacht und zur Lyse der Bakterien führt. Ein Beispiel für ein Iytisches Gen ist das Bakteriophage PhiX174-Gen E, das für ein Polypeptid kodiert, welches die Fusion der inneren und äußeren Membranen der Bakterienzellen auslöst und eine Transmembran-Tunnelstruktur bildet. Dadurch wird der gesamte Zytoplasma-Inhalt, auf Grund der Veränderung des osmotischen Drucks zwischen Zellinnerem und Kulturmedium, ausgestoßen, während die inneren und äußeren Membranstrukturen erhalten und intakt bleiben. Die Größe der TransmembranTunnelstruktur hängt von den Lysebedingungen ab, wobei der Innendurchmesser typischerweise im Bereich von 20 - 400 nm liegt. Der leere „Körper“ des Bakterienghosts ist frei von Nukleinsäuren, Ribosomen und anderen Bestandteilen, während wesentliche innere und äußere Membranstrukturen intakt bleiben. Es besteht kein Risiko einer Umkehrung in eine pathogene Form nach Induktion des kontrollierten Lyseprozesses.
[0021] Die bakteriellen Geisterzellen, die das MRT-Kontrastmittel umfassen (oder dementsprechend eine Zusammensetzung, die das MRT-Kontrastmittel und die bakteriellen Geisterzellen umfasst), können durch bekannte Verfahren entsprechend dem Stand der Technik hergestellt werden, wobei die Geisterzellen unter Bedingungen, die es zulassen, dass ausreichende Mengen des MRT-Kontrastmittels in die Bakterienghosts eindringen, mit einer Lösung oder/und Suspension vermengVvermischt werden, die das MRT-Kontrastmittel enthält. Gegebenenfalls können auch Rezeptorsubstanzen zugesetzt werden, die eine Immobilisierung des MRT-Kontrastmittel auf der Innenseite der Ghost-Membran durch im Stand der Technik beschriebene Verfahren ermöglichen. Alternativ können das MRT-Kontrastmittel und die bakterielle Geisterzelle auch separat verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Zusammensetzung, die das MRT-Kontrastmittel und die bakteriellen Geisterzellen umfasst, ferner einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie oben beschrieben, umfassen.
[0022] Das MRT-Kontrastmittel (oder die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die damit beladenen bakteriellen Geisterzellen) kann einem Patienten auf jedem bequemen Verabreichungsweg verabreicht werden, ob systemisch/peripher oder am Ort der gewünschten Wirkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf einen oder mehrere der folgenden Applikati-
onswege: oral (z. B. als Tablette, Kapsel oder als einnehmbare Lösung), parenteral (z. B. unter Verwendung von Injektionstechniken oder Infusionstechniken und einschließlich beispielsweise durch Injektion, z. B. subkutan, intradermal, intramuskulär, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intrathekal, intraspinal, intrakapsulär, subkapsulär, intraorbital, intraperitoneale, intratracheal, subkutan, intraartikulär, subarachnoidal oder intrasternal, z. B. durch Implantation eines Depots, z. B. subkutan oder intramuskulär). Bevorzugte Verabreichungswege sind parenterale Verabreichung oder orale Verabreichung. Ein bevorzugter Verabreichungsweg ist die parenterale Verabreichung (insbesondere durch Injektion oder Infusion).
[0023] Typischerweise bestimmt ein Arzt die tatsächliche Dosierung, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist. Die spezifische Dosierung und die Häufigkeit der Dosierung für ein bestimmtes individuelles Subjekt können variiert werden und hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und Wirkungsdauer dieser Verbindung: Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Art und Zeitpunkt der Verabreichung, Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination, Schwere des jeweiligen Zustands und von dem einzelnen Subjekt, das sich einer Therapie unterzieht. Für erwachsene Menschen können die MRT-Kontrastmittel beispielsweise i.v. verabreicht werden in einer Dosis von 0.1 mmol/kg (empfohlene Dosis für klinisch-angewandte Gd-haltige MRT KM). Es versteht sich, dass es je nach Alter und Gewicht des Patienten/Subjekts sowie der Schwere des zu behandelnden Zustands erforderlich sein kann, routinemäßige Variationen der Dosierung vorzunehmen. Die genaue Dosis sowie der Verabreichungsweg liegen letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes.
[0024] Das gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Subjekt oder der Patient kann ein Tier (z. B. ein nicht menschliches Tier) sein. Vorzugsweise ist das Subjekt/der Patient ein Säugetier. Stärker bevorzugt ist das Subjekt/der Patient ein Mensch (z. B. ein männlicher Mensch oder ein weiblicher Mensch) oder ein nichtmenschliches Säugetier (wie z. B. ein Meerschweinchen, ein Hamster, eine Ratte, eine Maus, ein Kaninchen usw.). Hund, Katze, Pferd, Affe, Affe, Seidenäffchen, Pavian, Gorilla, Schimpanse, Orang-Utan, Gibbon, Schaf, Rind oder Schwein). Am bevorzugtesten ist das zu behandelnde Subjekt/der Patient, der entsprechend mit der Erfindung behandelt wird, ein Mensch.
[0025] Die Erfindung wird auch durch die beigefügten Figuren veranschaulicht.
FIGUREN
[0026] Figur 1: EPR-Spektren des Sal-Gd(Ill)-Komplexes (Festzustand) bei 295 (schwarze Linie, oben) und 100 K (graue Linie, unten) mit drei dominierenden Signalen (schwarze Pfeile) mit effektiven g-Faktoren bei g=6, 2.8 und 2. Siehe Beispiel 1.
[0027] Figur 2: Relaxationsrate (R1, [1/s]) zu Konzentrationskurven (mM) für den Sal-Ga(Ill)Komplex (A) im Vergleich zu klinisch angewendetem Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist®, linear) und Gadoteridol (ProHance®, zyklisch) (B). Zum Beachten ist der steile Anstieg der Relaxationsrate R1 unter Verwendung des Sal-Gd(Ill)Komplexes als Kontrastmittel sowie eine starke Signalsteigerung im MRT, vergleichbar mit der Wirkung der klinisch meistverwendeten Gadopentetat-Dimeglumin und Gadoteridol. Siehe Beispiel 1.
[0028] Figur 3: Freisetzung von Salinomycin-Metallkomplexen (Salinomycin-Gd) sowie Salinomycin (freie Säure und Natriumsalz) aus bakteriellen Geisterzellen (BGs). Siehe Beispiel 1.
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung und biologische Charakterisierung des Komplexes der Verbindung der Formel (I) mit paramagnetischem Ga(Ill) Metallkation
MATERIALIEN UND METHODEN Chemikalien
[0029] Das im Handel erhältliche Salinomycin-Natrium pharmazeutischer Qualität (Ca2H690+41Na; SalNa) wurde bereitgestellt von Biovet Ltd. (Peshtera, Bulgarien), Reinheit >95%. Organische Lösungsmittel (MeCN, MeOH, DMSO) und das Metallsalz von Analysequalität (GdCl3*6H20) wurden von Fisher Scientific (Loughborough, UK) bezogen. Das Tetrazoliumsalz 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde von Sigma-Aldrich (Österreich) gekauft.
Methoden
[0030] Infrarotspektren (IR) wurden auf einem Specord-751R im Nujol als Suspensionsmittel aufgenommen.
[0031] Die EPR-Analyse wurde auf einem Bruker EMX Premium X-Instrument durchgeführt. Alle Messungen wurden in dem X-Band bei einer Frequenz der elektromagnetischen Strahlung von 9.45 GHz durchgeführt. Die Erfassungsbedingungen waren: Mittelfeld 4000 Gs, Wobbelbreite 7990 Gs, Modulationsamplitude -10 Gs, Dämpfung 25, Auflösung 150000, Zeitkonstante 2.56.
[0032] ESI-MS-Spektren wurden auf Waters Micromass ZQ2000 Single Quadrupole Mass Spektrometer, im positiven Modus, im Bereich von 0-2000 m/z aufgezeichnet.
In vitro Relaxivitätsmessungen
[0033] Zur Bestimmung der Relaxivität in MRT wurden Verdünnungsreihen der [Gd(C42H690411)3 (H2O)3] in MeOH (p.a) und der beladenen EcN1917-BGs in PBS durchgeführt. Reines MeOH und PBS wurden als negative Kontrollen und Gadopentetat Dimeglumin (Magnevist®) und Gadoteridol (Prohance®) als positive Kontrollen verwendet.
[0034] Relaxivitätsmessungen wurden auf einem Hochfeld-MRT-Scanner (9.4 Tesla, Bruker Biospec) durchgeführt. T1-, T2- und T2*-Messungen verschiedener Kontrastmittelkonzentrationen wurden mit T1 Mapping Inversion Recovery RARE Sequenz, T2 Mapping Multislice Multiecho Spin Echo Sequenz und T2* Mapping Multi Gradient Echo Sequenz zur Berechnung der Relaxivitäten (R1, R2, R2*) durchgeführt.
[0035] Sechs Verdünnungen des Sal-Ga(Ill) Komplexes im Konzentrationsbereich von 2.5 mM bis 0.0025 mM mit einem Endvolumen von 0.5 ml wurden vorbereitet. Alle Proben wurden in Eppendorf Safe-Lock-Polypropylenröhrchen mit einem Durchmesser von 0.4 cm überführt, in die Mitte einer Plastikbox gestellt und bei Umgebungstemperatur gemessen.
[0036] Zur Bestimmung der Spin-Gitter-Relaxationszeiten T1, Spin Echo Inversion Recovery (IR) -Sequenzen mit Inversionszeiten von 0 bis 3500 ms (TI = 0, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500, 3500 ms) wurden verwendet. Für die unempfindliche Inversion B1 wurde ein adiabatischer Puls angewendet. Die anderen Parameter waren: TR/TE = 5000/8.1 ms; Flip Winkel 180 °; 8 Turbofaktor 11; FOV = 180 x 180 mm; Auflösungsmatrix 192 x 192; Bandbreite 260 Hz/Pixel; und Schichtdicke 3 mm. Für alle Messungen wurden die Relaxationsraten (R1) und die Relaxivitäten (r1) für jede Substanz berechnet. Die Relaxivitäten (r1, r2) wurden aus der Steigung der linearen Regression von R1 und R2 als Funktion der Kontrastmittelkonzentration berechnet.
SYNTHESE VOM PARAMAGNETISCHEN SAL-GD(IIl) KOMPLEX Synthese von Gd(Ill)-Salinomycinat, [GA(C42H69011)3(H2O)3] [0037] Das Metallsalz (GdCl;.6H2O, 0.1742 g, 0.47 mmol) wurde in 2 mL Wasser gelöst. Die
Lösung wurde dann mit einer Salinomycin-Natrium-Lösung (0.2561 g, 0.33 mmol, in MeCN: MeOH = 1:5) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer langsamen Verdunstung der Lösungsmittel für 7 Tage wurde ein weißer Niederschlag gebildet. Die feste Phase wurde mit Wasser gewaschen, abfiltriert und über P2Os getrocknet. Ausbeute: 221 mg, 82 %. Berechnet für C, H, O und Gd (MW = 2458.25 g/mol): H, 8.65%; C, 61.43%; Gd, 6.39%. Gefunden: H, 8.74%; C, 61.61%; Gd 6.28%. ESI-MS, m/z: 906.76 [(Ca2H69044)Gd]*, Berechnet: 906.40 (100%), 908.40 (88.0%), 904.40 (82.4%), 905.40 (63%); 1657.56 [Ca2H690+44)2Gd]*, Berechnet: 1656.89 (100%), 1657.90 (90.9%), 1658.90 (88%), 1654.89 (82.4%), 1659.90 (80%), 1655.89 (74.9%), 1655.89 (63%).
[0038] Der Gd(Ill) Komplex von Salinomycin ist im Wasser unlöslich und in organischen Lösungsmitteln wie MeOH, MeCN, EtOH, CHCIs, DMSO und Hexan löslich.
RESULTATE Synthese und Charakterisierung
[0039] Die Elementaranalyse zeigte, dass Salinomycin-Natrium mit Ga(Ill) reagiert, um monometallische mononukleare Komplexe der Zusammensetzung [Gd(C42H690+1)3(H2O)3] zu bilden. Die ESI-MS-Spektren des Komplexes entsprachen den obigen Daten der Elementaranalyse und enthielten mehrere Signale, die als Folge der Dissoziation der Wassermoleküle, Ligandenanionen und/oder durch Anlagerung von Na* entstanden sind.
[0040] Im IR-Spektrum des Ga(lll)-Salinomycinats bestätigten zwei charakteristische Banden jeweils bei 1540 cm“ und 1400 cm‘ den einzähnigen Koordinationsmodus des Carboxylatanions an Gd(Ill). Die Verschiebung der Bande für die Carbonylgruppe von 1700 cm“ auf 1690 cm“ bewies die Beteiligung der Carbonylgruppe des Antibiotikkums an schwachen Wasserstoffbrückenbindungen im Vergleich zum IR-Spektrum der freien Salinomycinsäure. Die starke breite Bande bei 3400 cm deutete auf das Vorhandensein von wasserstoffgebundenen Hydroxylgruppen hin.
[0041] Die EPR-Spektren des Gd(lIll)-Salinomycinats, aufgenommen bei 100 K und 295 K, sind in Figur 1 gezeigt. Eine Reihe von Signalen, verteilt von 0 bis 500 mT, wurden registriert, wobei die zwei mit geff=6.0, 2.8 und 2.0 charakteristisch für Gd*-lonen sind.
DISKUSSION
[0042] Wie oben beschrieben, haben die Erfinder hierin die Struktur eines paramagnetischen Salinomycin-Ga(Ill) Komplexes untersucht und zum ersten Mal sein Potenzial als MRT-Kontrastmittel demonstriert. Anschließend wurde der Komplex in bakterielle Geisterzellen beladen, um eine Verabreichung als niedrig dosierte wasserlösliche KM-Formulierung zu ermöglichen.
[0043] Des Weiteren, wurde Festkörper-ERP-Spektroskopie angewendet, um detaillierte Informationen über die Struktur von dem Salinomycin-Komplex und Gd(Ill) zu erhalten.
[0044] Das komplexe EPR-Spektrum von Gd(Ill)-Salinomycinat ist auf Ga(lIll) zurückzuführen, das sich in einem Kristallfeld mit niedriger Symmetrie befindet und durch eine hohe Aufspaltungskonstante bei einem Magnetfeld von Null gekennzeichnet ist (Azzoni CB et al. Journal Materials Science 1999; 34:3931-3935, Malchukova E. et al., Journal of Non-Crystalline Solids, 2006; 352(4):297-303).
[0045] Bemerkenswerterweise enthält der Ga(lll)-Salinomycinat drei Wassermoleküle in seiner inneren Koordinationssphäre, was zusätzlich zu höheren Relaxivitätswerte und somit zu einem verstärkten Kontrast im MRT beiträgt. Es ist bekannt, dass die Wechselwirkungsdynamik zwischen Wasser und Gd(Ill)-Komplexen die Relaxivität in MRT stark beeinflusst, während der Mechanismus unklar bleibt. Basierend auf der Solomon- Bloembergen-Morgan (SBM)-Theorie ist die direkte Wasserkoordination am paramagnetischen Metallzentrum der Hauptbeitrag zu der sogenannten „Innere-Sphäre“ -T1-Relaxivität. (Borodin OY et al. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2019: 53(7): 635-637).
[0046] Somit haben die Erfinder, wie oben beschrieben, zum ersten Mal einen Ga(Ill)-Komplex von Salinomycin synthetisiert und charakterisiert. Nach ihrem besten Wissen ist dies die erste Studie, die das Potenzial von dem Salinomycin-Komplex mit Ga(lll) und dessen BGs-Formulierung als MRT-Kontrastmittel demonstriert. Dies ist der erste Bericht über ein natürliches lonophorAntibiotikum, das gleichzeitig als Chelatbildner für paramagnetische Metalle mit verbesserten MRT-Eigenschaften darstellt. Des Weiteren wird durch die Beladung des Ga(lll)-Salinomycinats in leere bakterielle Geisterzellen (BGs) eine andere Formulierung bzw. Transportvesikel des neuartigen MRT-Kontrastmittels durch die Erfindung bereitgestellt.
[0047] Der Gd(Ill)-Salinomycinat sowie die Salinomycinsäure (SalH) und der Salinomycin-Natriumsalz(SalNa) wurden erfolgreich in bakterielle Geisterzellen BGs geladen. Die Herstellung erfolgte durch einfache Resuspendierung und Inkubation von BGs-Suspensionen, die aus zwei verschiedenen nicht-pathogenen Bakterienstämmen (Escherichia coli Nissle 1917 und Escherichia coli NM522) stammen, mit den Komplexen von Salinomycin, gelöst in Methanol-Acetat-Puffer (65:35). Eine Untersuchung der Einschlusseffizienz durch schnelle Proteinflüssigkeitschromatographie nach Extraktion aus den beladenen BGs hat gezeigt, dass über 58 % des Sal- Ga(Ill) Komplexes in die Partikel aufgenommen werden (siehe Figur 3). Auf diese Weise wird einerseits eine höhere Beladung mit paramagnetischen Metallionen in den BGs erreicht und andererseits eine bessere Biokompatibilität, geringe/keine Toxizität oder unerwünschte Nebenwirkungen durch die BGs als Transportvesikel bereitgestellt. Dadurch eignet sich diese MRT-Kontrastmittel Formulierung besonders gut für biomedizinische Anwendungen.
Claims (6)
1. Ein Kontrastmittel bestehend aus einem Komplex der Verbindung der Formel (1) mit dem paramagnetischen Metallkation, Gadolinium(IIl) (Gd(Ill)), zur Verwendung in die Magnetresonanztomographie (MRT):
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wobei A ein Wasserstoff oder Methyl ist.
2, Kontrastmittel zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei A Wasserstoff ist.
3. Kontrastmittel zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei A Methyl ist.
4. Kontrastmittel zur Verwendung nach Ansprüche 1 und 2, wobei das Kontrastmittel ein Komplex mit der Formel [Gd(Sal)s(H2O)3] ist, wobei Sal eine Verbindung der Formel (I) und A ein Wasserstoff ist.
5. Pharmazeutische Formulierung umfassend das Kontrastmittel nach Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten/Hilfsstoffs zur Verwendung in der Magnetresonanztomographie (MRT).
6. Pharmazeutische Formulierung umfassend das Kontrastmittel nach Ansprüche 1 bis 4 in bakteriellen Geisterzellen (BGs), als pharmazeutische Träger zur Verwendung in der Magnetresonanztomographie (MRT).
Hierzu 4 Blatt Zeichnungen
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Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
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|---|---|
| AT526035A1 AT526035A1 (de) | 2023-10-15 |
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| AT (1) | AT526035B1 (de) |
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2022
- 2022-03-31 AT ATA50210/2022A patent/AT526035B1/de active
Non-Patent Citations (6)
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