AT523646A4

AT523646A4 - Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren

Info

Publication number: AT523646A4
Application number: AT602292020A
Authority: AT
Inventors: Gerd Dr Ascher
Original assignee: Gerd Dr Ascher
Priority date: 2020-07-21
Filing date: 2020-07-21
Publication date: 2021-10-15
Also published as: AT523646B1; WO2022016202A1

Abstract

Es werden beansprucht Kombinationspräparate der Pleuromutilinderivate Tiamulin und/oder Valnemulin mit weiteren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen und Hilfsstoffen, insbesondere Polysorbat 80, zur nicht-invasiven Prophylaxe und lokalen lnitialtherapie in der Behandlung von viralen Erkrankungen, insbesondere von SARS-2 Covid 19.

Description

1. Formulierung

Pharmazeutische Verbindungen, ihre Anwendung alleine oder in Kombination, zur Prophylaxe und lokalen Initial-Therapie bei bakteriellen und viralen Infektionen, insbesondere Coronaviren

Allgemeiner Teil

Covid- 19 stellt zurzeit die größte Bedrohung der Menschheit sowohl in medizinischer als auch ökonomischer Sicht dar. Es gibt noch keine wirksame Therapie; Impfstoffe müssen erst entwickelt werden. Quarantäne und „social distancing“ werden weltweit verhängt. Eine wirksame prophylaktische Behandlung zur Verminderung oder gar Verhinderung des Ansteckungsrisikos gibt es noch nicht. Es ist bekannt, dass die Pili von Covid19 sehr empfindlich gegen Seifen und Detergenzien sind und dass eine einfache diesbezügliche Reinigungsoperation zur Eliminierung der Viren auf Hautoberflächen führt. Deshalb kann eine Wirkstoffklasse, die sowohl antibakterielle als auch antivirale Aktivität besitzt und darüber hinaus auf Grund ihrer chemischen Struktur eine seifenartige Wirkung hat, ideal geeignet zur lokalen Prophylaxe sein. All diese Anforderungen erfüllen die Pleuromutiline.

Stand der Technik

PLEUROMUTILIN der allgemeinen Formel 1 wurde als natürlich vorkommendes Antibiotikum aus Pleurotus Mutilis in Österreich entdeckt (Brandl und Knauseder). Pleuromutiline der Formel 2 besitzen neben antibakterieller Aktivität im grampositiven Bereich auch hervorragende Wirkung gegen Mykoplasmen, Chlamydien und Coccidien, was zu ihrer Anwendung im Veterinärbereich geführt hat. Dabei wurde die Glycolsäure Seitenkette des Naturstoffs durch eine ß-Diäthlylamino-mercaptoäthligruppe oder durch einen entsprechenden Thiovalinrest ersetzt. (Siehe Formel 3).

Die Verwendung von Pleuromutilinen im Humanbereich ist durch die Europäische Patentschrift EP 1 028 961 B2 dokumentiert.

Die Firma NABRIVA hat Ende 2019 das erste systemisch und oral applizierbare Pleuromutilin-Antibiotikum unter dem Handelsnamen LEFAMULIN auf den US-Markt gebracht, eine Zulassung in Europa steht noch aus.

Die österreichische Patentanmeldung der Eingangsnummer PA 60147 vom 10. 5.2020 beschreibt in allgemeiner Form die Verwendung von nicht invasiven Arzneimitteln zur Prophylaxe von Covid-19 Infektionen, ohne auf Details einzugehen unter Ausklammerung möglicher bakterieller Infektionen.

Im vorliegenden Anmeldungs-Text wird der breite Grundgedanke von PA 60147/2020 weiter konkretisiert.

Neuerdings wurde überraschenderweise nun von Jennifer Schranz publiziert, dass LEFAMULIN — das eine von Tiamulin und Valnemulin verschiedene chemische Struktur besitzt — gegen Coronaviren positiv getestet worden ist (siehe Homepage Nabriva). Deshalb ist zu erwarten, dass Tiamulin und Valnemulin (siehe Formel 2 und Formel3) eine ähnliche Wirkung gegen Viren, insbesondere SARS-2-Covid 19 haben.

In dieser Anmeldung werden daher die strukturell verwandten VeterinärAntibiotika TIAMULIN und VALNEMULIN für eine topische und initialtherapeutische Anwendung im Humanbereich beansprucht.

Eine systemische Anwendung am Menschen ist noch nicht erfolgt. Bereits vorhandene in vitro- und in vivo-Daten, ADME-Untersuchungen und toxikologische Daten bis zum Versuch am Beagle- Hund lassen eine rasche Markteinführeng als topisches Präparat erwarten.

TECHNISCHE AUSFÜHRUNG:

Es wird vor allem eine Wirkung im naso-pharyngalen Bereich angestrebt, wo 80 % aller Infektions- Übertragungen stattfinden. Dabei ist es vorteilhaft, eine Wirkungsdauer von 6 bis 8 Stunden zu erreichen. Dies kann beispielhaft durch Co-Aministration von Fenoterol oder Salbutamol erreicht werden, deren lange Wirkungsdauer im naso-pharyngalen Bereich bekannt ist.

Die Wirk- und Hilfsstoffe können im Bereich von 0,1 bis 1000 ppm appliziert werden. Eine Begrenzung ist lediglich durch die Verträglichkeit im nasopharyngalen Raum und die pH-Werte gegeben.

Anwendungsdauer und die Intensität der prophylaktischen und initialtherapeutischen Wirkung kann durch Co-Administration folgender lokaler und inhalativer Wirkstoffe und Hilfsstoffe erhöht werden.

1) Adstringierende Stoffe wie zum Beispiel Aluminiumsalze (dermale Anwendung), Silberproteinat (nasale Anwendung) sowie alle tanninhaltigen flüssigen oder festen Hilfsstoffe.

2) Schleimhautabschwellende Stoffe, alle Antihistamine, wie zum Beispiel Cetrizin, und Ephedrinsalze, die zu Sprühlösungen für die Nase verarbeitet werden können.

3) Adjuvantien zur Festhaltung der Viruspartikel wie zum Beispiel Carragenpräparate. Diese können im naso-pharyngalen Raum eine Art Mikrogel bilden, das zusammen mit den erfindungsgemäßen virostatischen Antibiotika die Anheftung von Covid-19 verhindert.

4) Für Salben und Gel- Anwendungen alle pharmazeutisch verwendbaren und mit den Wirkstoffen kompatiblen Grundlagen

5) Für Inhalationen und Trockeninhalationen physiologische Kochsalzlösung oder Norfluran.

6) Für Anwendung im Intimbereich alle Stoffe; die zur Erhöhung der Verträglichkeit im Schleimhautbereich, speziell im Vaginalbereich, anwendbar sind.

7) Für die Kosmetikindustrie alle Wachse, Öle und Geschmacksmaskierer

In den nachfolgenden Beispielen, die den Umfang der Erfindung keineswegs einschränken sollen, werden lediglich Empfehlungen für Konzentrationen der Wirkstoffe in den erwähnten Arten der nicht invasiven Applikationen gegeben. Zubereitungen zur FDF sind Stand der pharmazeutischen Technologie und brauchen hier nicht weiter erörtert zu werden.

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Zwischen 0,1 bis 10 mg/ml Tiamulin werden in 10 ml gereinigtem, sterilem Wasser gelöst und unter Zusatz von Phosphaten zur pH-Stabilisierung, gegebenenfalls Propylenglykol und Polysorbat 80 zu einer sterilen Sprühlösung verarbeitet. Gegebenenfalls kann ein weiterer Zusatz eines untoxischen niedrigsiedenden organischen Lösungsvermittlers erforderlich sein.

Beispiel 2: Verwendung der Wirkstoffe in Kombination mit anderen Wirkstoffen;

Zwischen 0,1 und10 mg/ml Valnemulin werden 10 ml gereinigtem Wasser gelöst und mit 10 bis 50mg/ml Silberproteinat und mit 10 bis 50 mg/ml Ephedrin-Laevulinat versetzt und bis zum Vorliegen einer klaren Lösung geschüttelt. Die Zubereitung wird gegebenenfalls unter weiterer Verdünnung und Zusatz von Stabilisatoren in braune Glasflaschen abgefüllt und kann als nasale Eintropf- Lösung verwendet werden.

Beispiel 3: Verwendung als wässrige Inhalationslösung:

Zwischen 1 bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von TiamulinBase oder Valnemulin-Base werden gegebenenfalls unter weiterem Zusatz von geringen Mengen an wässriger Pufferlösung in 10 ml sterilem Wasser gelöst und zur weiteren Verdünnung abgefüllt.

Beispiel 4: Verwendung in Kombination mit anderen Wirkstoffen als wässrige Inhalationslösung:

Vorschrift nach Beispiel 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhalation 1 bis 10 mg/ml eines Bronchodilators wie Z.B. Salbutamol enthält.

Beispiel 5: Verwendung als Trockeninhalation:

1 bis 10 mg eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Tiamulin-Base oder von Valnemulin Base werden fein mikronisiert und gegebenenfalls unter Zumischung von 1 bis 10 mg fein mikronisiertem Salbutamol in einen mit Fluran gefüllten Druckbehälter, geeignet für Sprühstoßinhalation, abgefüllt.

PRAKTI SCHES AUSFÜHRUNGSBEISPIEL IM DETAIL:

1000 mg Ephedrin-Laevulinat, 500 mg Tiamulin-hydrogenfumarat, 100 mg Mono-natrium-phosphat, und 100 mg Di-natrium-phosphat werden fein mikronisiert und in eine Mischung von 80 ml keimfreiem Wasser, 10 mi 5%iges Polysorbat 80 und 10 ml 50% iges Propylenglykol eingetragen, und die Lösung / Suspension in 10 Fläschchen aus Braunglas zu je 10 ml abgefüllt. Gegebenenfalls

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Lokale pharmazeutische Formulierung, enthaltend zumindest ein Pleuromutilinderivat, ausgewählt aus der Gruppe Tiamulin und/ oder Valnemulin und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und dem antiviral wirksamen Hilfsstoff Polysorbat 80.

2. Lokale Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Hydrochlorid oder ein Hydrogen-Fumarat ist

3. Lokale Formulierung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zumindest einen weiteren Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe der Adstringentien, der Symphathomimetika, Antihistaminika, und weiterer Nasenschleimhautverträglicher Antiseptica enthält.

4. Lokal Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Adstringentien Silberproteinat, Aluminiumsalze, sowie tanninhaltige feste oder flüssige Hilfsstoffe sind.

5. Lokale Formulierungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als S$ympathikomimetika Ephedrin, seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Fenoterol sowie Salbutamol verwendet werden.

6. Lokale Formulierung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie übliche pharmazeutische Träger-, Hilfs-, Verdickungs- und/oder Verdünnungsmittel enthält.

7. Lokale Formulierung gemäß Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verdickungsmittel Carrageen bzw. seine Fraktionen verwendet werden.

8. Lokale Formulierung gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese eine Salbe, ein Gel, eine ölige Lösung, eine wässrige Lösung, eine Dispersion oder ein Mikronisat ist.