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Die Erfindung betrifft Verfahren zur Abreicherung des E- (trans) Isomeren in Z/E (cis/trans) 7-Amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
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und die Herstellung des reinen Z-Isomeren der Formel
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das ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung des hochwirksamen Breitspektrumantibiotikums Cefditoren Pivoxil der Formel
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Es ist bekannt, dass die Z-Konfiguratlon die Charakteristik ist, weiche die vorteilhaftere antibakterielle Aktivität bedeutet. Folglich ist ein Wirkstoff mit einem möglichst geringen Anteil an E-Isomeren gewünscht.
Die in der Literatur zur Herstellung der Wirkstoffe oder Zwischenstufe beschriebenen Verfahren liefern das Z-Isomere Im Gemisch mit dem E-Isomeren.
In EP 0420608 wird in Beispiel 37 die Herstellung von 7ss-Phenylacetamido-3-[2-(4-merthyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester beschrieben. Nach den angegebenen'H-NMR-Daten wird ein Gemisch der Z/E-lsomeren erhalten. Das Isomerengemisch wird bis zum aktiven Wirkstoff beibehalten.
Im Journal of Antibiotics Vol. XLl!), Nr 8, S. 1047-1050, (1990) wird 7ss-Phenylacetamido-3-[2- (4-methyl-5- thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester mit einem Z/E-Verhältnis von 47/1 erhalten, wobei darauf hingewiesen wird, dass die Isomeren auf dieser Stufe schwieng zu trennen sind. Die Trennung wird auf einer fortgeschrittenen Stufe nach Abnahme der Phenylacetylgruppe, Reacylierung mit der geschützten Seitenkette des Wirkstoffes und nach Abnahme der Schutzgruppen durchgeführt.
Das Mitschleppen des ungewünschten E-Isomeren in den verschiedenen Stufen, bzw. die Herstellung der Z-Verbindung durch Abtrennen des unerwünschten E-Isomeren auf einer dem gewünschten Endprodukt sehr nahen Synthesestufe ist von grossem ökonomischem Nachteil.
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rengemisch erst durch teilweises Abtrennen des E-Isomeren durch Kristallisation und anschliessende Chromatographie an Kieselgel mit Benzol und Essigester hergestellt. Benzol ist einerseits aufgrund seiner Carcogenität ein Lösungsmittel, welches nicht mehr verwendet werden sollte und strengsten Umweltaufla- gen unterworfen ist. andererseits ist das Lösungsmittelgemisch und das Chromatographiematerial nur schwer regenerierbar.
In EP 0236231 wird die analoge Verbindung als Benzhydrylester im Referenzbeispiel 1 ebenfalls über einen Chromatographieschritt mit Benzol/Essigester als Eluente in reiner Z-Form erhalten.
In EP 0175610 wird im Referenzbeispiel 1 das reine Z-Isomere von 7-Phenoxy acetamido-3- [2- (4methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester auf gleiche Weise gereinigt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verläuft nach folgendem Reaktionsschema :
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In diesem Formelschema stehen R für eine Silylschutzgruppe, X für -P(R4)3. J oder -P(O).(OR4)2 und x+ für -P+(R4)3 oder -P(O).(OR4)2.Y, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus der Alkatireihe oder die protonierte Form einer organischen Base bedeuten.
Dem gegenüber stellt das erfindungsgemässe Verfahren einen wesentlichen Fortschritt dar.
Erfindungsgemäss wird die Abreicherung bzw. Abtrennung des E-Isomeren in Z/E-Gemischen von 7Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Adsorptionschromatographie durchgeführt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung des Z/E-Gemlsches der Verbindung der Formel I als Ammoniumsalz oder als Salz einer anorganischen Säure mit Wasser oder einem Lösungsmit-
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Adsorberharz oder Aktivkohle chromatographiert, wobei das unerwünschte E-Isomere deutlich langsamer eluiert als das Z-Isomere.
Die Chromatographie der Verbindung der Formel I zur Abtrennung des unerwünschten E-Isomeren gestaltet sich sehr einfach und gegenüber den In der Literatur beschriebenen Chromatographieverfahren
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ökologisch unbedenklich.
Die Verbindung der Formel I wird in Wasser mit Hilfe einer Base, z. B. Ammoniak, oder einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, gelöst und die Lösung wird auf ein Adsorberharz oder Aktivkohle aufgegeben. Als Adsorberharze eignen sich z. B. Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisate wie Diaion HP 20 (CAS-Nr. 55353-13-4), Diaion HP 21 (92529-04-9) oder Diaion SP 207 (98225-81-1) von Mitsubishi Kasei
Corporation, Amberlite XAD 1180 (97396-56-0), Amberlite XAD 1600 (153796-66-8) oder Amberlite XAD 16 (104219-63-8) von Rohm & Haas oder Amberchrom CG 161 (131688-63-6) von TosoHaas. Die Elution wird mit Wasser oder einem Lösungsmittel/Wassergemisch vorgenommen. Als Lösungsmittel werden Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, oder Ketone, beispielsweise Aceton, bevorzugt.
Das E-Isomere zeigt dabei die grössere Affinität zum Adsorberharz bzw Aktivkohle und eluiert später. Die ersten Fraktionen enthalten demnach das Z-Isomere, die späten Fraktionen das E-Isomere. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und der pH wird mit einer Säure oder Base auf den isoelektrischen Punkt der Verbindung der Formel I mit geringem Gehalt an E-Isomeren oder der Formel la gestellt. Das Produkt lässt sich dann in üblicher Welse isolieren.
Alkohol/Wasser-Gemische sind leicht regenerierbar. Auch die Adsorbentien können durch excessive Wasser- bzw Alkohol-Wäsche leicht regeneriert werden.
Die Verbindung der Formel I mit geringem Gehalt an E-Isomeren und die Verbindung der Formel la sind neu und stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar.
Die Verbindung der Formel I mit geringem E-Anteil und die Verbindung der Formel la stellen die idealen Ausgangstoffe für die Herstellung von Cefditoren Pivoxil und ähnlichen Wirkstoffen mit gleichem Substituitionsmuster in Position 3 dar. Sie lassen alle Freiheitsgrade In der Denvterung in Position 7 und Position 4 (Carbonsäure) offen und ihre Herstellung in reiner Form gelingt nach dem erfindungsgemässen Verfahren sehr einfach und ökonomisch.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch Ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben In Celsiusgraden Beispiel 1 : Abreicherung von 7-Amino-3- [ (E)-2- (4-methyi-5-thiazoiy)) vinyi]-3-cephem-4-carbonsäure in (Z/E) 7-Amino-3- [2- (4-methy)-5-thiazoiyi) vinyi]-3-cephem-4-carbonäure
10 g (Z/E) 7-Amlno-3-[2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Anteil an EIsomeren von ca. 23 % CH-NMR) werden in 100 ml Wasser und 25 ml Aceton suspendiert. Man säuert mit wässriger Salzsäure unter Elskühlung auf einen pH-Wert von 0. 8 an. Die trübe Lösung wird nun über 3 g Aktivkohle filtnert.
Die Kohle wird mit 10 ml Wasser, das einige Tropfen Salzsäure enthält, gewaschen. Das Eluat wird mit 2 N NaOH langsam auf 3. 5 gestellt. wobei das Produkt ausfällt. Die Suspension wird noch eine Stunde unter Eiskühlung gerührt und anschliessend abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.
E-Anteil ('H-NMR) : ca 14 % Beispiel 2 : Abreicherung von 7-Amino-3-[(E)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure in (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure
1 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Anteil an Elsomeren von ca. 24 % ('H-NMR) wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit wenig Ammoniak bel pH 8 gelöst Die Lösung wird danach auf eine Säule, gefüllt mit 100 ml Amberchrom # CG-161, aufgetragen und mit 2 Vol.-% Isopropanol in Wasser eluiert. Die Fraktionen, die weniger als 4 % E-Isomeres enthalten, werden gesammelt, am Rotavapor auf ca. 30 ml eingeengt und mit Salzsäure auf pH 3 gestellt.
Die Suspension wird 1 Stunde im Eisbad gerührt, der Niederschlag abfiltriert. mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
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The invention relates to processes for the depletion of the E- (trans) isomer in Z / E (cis / trans) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid of the formula
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and the preparation of the pure Z isomer of the formula
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which is a central intermediate for the production of the highly effective broad-spectrum antibiotic Cefditoren Pivoxil of the formula
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It is known that the Z configuration is the characteristic which means the more advantageous antibacterial activity. Consequently, an active ingredient with the lowest possible proportion of E isomers is desired.
The processes described in the literature for the preparation of the active compounds or intermediate stage provide the Z isomer in a mixture with the E isomer.
EP 0420608 describes in Example 37 the preparation of 7ss-phenylacetamido-3- [2- (4-merthyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester. According to the indicated H-NMR data, a mixture of the Z / E isomers is obtained. The mixture of isomers is retained until the active ingredient is active.
In the Journal of Antibiotics Vol. XLl!), No. 8, pp. 1047-1050, (1990), 7ss-phenylacetamido-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4- carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester with a Z / E ratio of 47/1, it being pointed out that the isomers are difficult to separate at this stage. The separation is carried out at an advanced stage after removal of the phenylacetyl group, reacylation with the protected side chain of the active ingredient and removal of the protective groups.
The entrainment of the undesired E isomer in the various stages or the production of the Z compound by removing the undesired E isomer on a synthesis stage very close to the desired end product is of great economic disadvantage.
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Ren mixture only prepared by partially separating the E isomer by crystallization and subsequent chromatography on silica gel with benzene and ethyl acetate. On the one hand, due to its carcogenicity, benzene is a solvent that should no longer be used and is subject to the strictest environmental regulations. on the other hand, the solvent mixture and the chromatography material are difficult to regenerate.
In EP 0236231, the analogous compound as the benzhydryl ester in Reference Example 1 is likewise obtained in a pure Z form via a chromatography step with benzene / ethyl acetate as the eluent.
In EP 0175610 in reference example 1, the pure Z isomer of 7-phenoxy acetamido-3- [2- (4methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydric ester is purified in the same way.
Another process for the preparation of the compounds of the formula I proceeds according to the following reaction scheme:
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In this formula, R stands for a silyl protective group, X for -P (R4) 3. J or -P (O). (OR4) 2 and x + for -P + (R4) 3 or -P (O). (OR4) 2.Y, where R4 is a lower alkyl group or an aryl group and Y is a cation from the alkali series or mean the protonated form of an organic base.
In contrast, the method according to the invention represents a significant advance.
According to the invention, the depletion or removal of the E isomer in Z / E mixtures of 7Amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid is carried out by adsorption chromatography, characterized in that that an aqueous solution of the Z / E mixture of the compound of the formula I as an ammonium salt or as a salt of an inorganic acid with water or a solvent
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Adsorber resin or activated carbon chromatographed, the undesired E isomer eluting much more slowly than the Z isomer.
The chromatography of the compound of formula I for the separation of the undesired E isomer is very simple and compared to the chromatography methods described in the literature
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ecologically harmless.
The compound of formula I is in water using a base, e.g. B. ammonia, or an inorganic acid, e.g. As hydrochloric acid, dissolved and the solution is applied to an adsorber resin or activated carbon. Suitable adsorber resins are e.g. B. styrene-divinylbenzene copolymers such as Diaion HP 20 (CAS No. 55353-13-4), Diaion HP 21 (92529-04-9) or Diaion SP 207 (98225-81-1) from Mitsubishi Kasei
Corporation, Amberlite XAD 1180 (97396-56-0), Amberlite XAD 1600 (153796-66-8) or Amberlite XAD 16 (104219-63-8) from Rohm & Haas or Amberchrom CG 161 (131688-63-6) from TosoHaas. The elution is carried out with water or a solvent / water mixture. Alcohols, such as methanol, ethanol and isopropanol, or ketones, for example acetone, are preferred as solvents.
The E isomer shows the greater affinity for the adsorber resin or activated carbon and elutes later. The first fractions therefore contain the Z isomer, the later fractions the E isomer. The desired fractions are combined and the pH is adjusted to the isoelectric point of the compound of the formula I with a low content of E isomers or of the formula Ia with an acid or base. The product can then be isolated in normal catfish.
Alcohol / water mixtures are easily regenerated. The adsorbents can also be easily regenerated by excessive water or alcohol washing.
The compound of formula I with a low content of E isomers and the compound of formula la are new and also form part of the invention.
The compound of the formula I with a low E content and the compound of the formula Ia represent the ideal starting materials for the production of cefditor pivoxil and similar active substances with the same substitution pattern in position 3. They leave all degrees of freedom in the dening in position 7 and position 4 (Carboxylic acid) open and its production in pure form is very simple and economical using the process according to the invention.
In the following examples, which are intended to explain the invention in more detail without, however, restricting its scope, all the temperatures are given in degrees Celsius. Example 1: Depletion of 7-amino-3- [(E) -2- (4-methyi-5-thiazoiy) ) vinyi] -3-cephem-4-carboxylic acid in (Z / E) 7-amino-3- [2- (4-methy) -5-thiazoiyi) vinyi] -3-cephem-4-carboxylic acid
10 g (Z / E) 7-Amlno-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid with a proportion of E isomers of approx. 23% CH-NMR) suspended in 100 ml of water and 25 ml of acetone. The mixture is acidified to aqueous pH with hydrochloric acid to a pH of 0.8. The cloudy solution is then filtered over 3 g of activated carbon.
The coal is washed with 10 ml of water containing a few drops of hydrochloric acid. The eluate is slowly adjusted to 3. 5 with 2 N NaOH. whereby the product fails. The suspension is stirred for another hour while cooling with ice and then filtered off, washed with water and acetone and dried.
E fraction ('H NMR): about 14%. Example 2: Depletion of 7-amino-3 - [(E) -2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid in (Z / E) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid
1 g (Z / E) 7-amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid with an isomer content of approx. 24% ('H-NMR ) is mixed with 10 ml of water and dissolved with a little ammonia bel pH 8 The solution is then applied to a column filled with 100 ml of Amberchrom # CG-161 and eluted with 2 vol .-% isopropanol in water. The fractions, which contain less than 4% E-isomer, are collected, concentrated to approx. 30 ml on a Rotavapor and adjusted to pH 3 with hydrochloric acid.
The suspension is stirred in an ice bath for 1 hour and the precipitate is filtered off. washed with a little water and dried.
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