AT389050B - Process for the preparation of an aqueous nitroglycerin infusion solution with addition of organic liquids - Google Patents

Process for the preparation of an aqueous nitroglycerin infusion solution with addition of organic liquids

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AT389050B
AT389050B AT0224088A AT224088A AT389050B AT 389050 B AT389050 B AT 389050B AT 0224088 A AT0224088 A AT 0224088A AT 224088 A AT224088 A AT 224088A AT 389050 B AT389050 B AT 389050B
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Abstract

The invention relates to a process for the preparation of an aqueous nitroglycerin infusion solution with addition of organic liquids, which is characterized in that a mixture of (a) nitroglycerin, (b) in each case a liquid solubilizer selected from polyhydric lower or higher alcohols, lower or higher ether alcohols, lower or higher ethers or organic amides, and (c) a solid carrier selected from sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, lactose, laevulose or mixture thereof is dissolved in a ratio by weight of nitroglycerin to solubilizer (b) of from 0.1:1 to 10:1 in water at elevated temperature of from 70 to 100degreeC, adjusting a concentration of about 1 mg of nitroglycerin/ml of solution, where the chosen amount of carrier guarantees isotonicity of the solution in the sense of equivalence to about 0.9% sodium chloride.

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Nitroglycerininfusionslösung unter Zusatz von organischen   Flüssigkeiten.   
 EMI1.1 
 mg Nitroglycerin/l ml Lösung bietet dem Benutzer eine leichte Berechnungsgrundlage für infundierte Mengen und weitere Verdünnungen. Weitere Vorteile bestehen darin, dass Patienten mit geringeren Infusionsvolumina belastet werden und dass Infusionskolbenpumpen bei Intensivbehandlungen selten gewechselt werden müssen. 



   Tabelle 1: Bekannte Nitroglycennlösungen 
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Nitro- <SEP> Lösungsmittel <SEP> Anmer- <SEP> Literatur
<tb> glyce-nach <SEP> Verdünnen <SEP> mit <SEP> kunrinkon- <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> gen
<tb> zentra- <SEP> Nitroglycenn/ <SEP> 
<tb> talion <SEP> ml <SEP> Lösung
<tb> (mg/ml)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> - <SEP> ab <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1980 <SEP> (Ref.
<tb> 



  54 <SEP> 033 <SEP> B)
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 20 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1980 <SEP> (Ref. <SEP> 
<tb> 



  80 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 54 <SEP> 033 <SEP> B)
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 20 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> ab <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1979 <SEP> (Ref.
<tb> 



  80 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 54 <SEP> 047 <SEP> B) <SEP> und
<tb> 1980 <SEP> (Ref. <SEP> 54 <SEP> 048 <SEP> B)
<tb> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 1,2-Propylenglykol <SEP> ? <SEP> a,b <SEP> NitrofortinR <SEP> Plantorgan
<tb> + <SEP> (nicht <SEP> dek1arien) <SEP> Rote <SEP> Liste <SEP> 1979 <SEP> (Ref.
<tb> 



  Ethanol <SEP> 54 <SEP> 032 <SEP> B), <SEP> 1980 <SEP> (Ref.
<tb> 



  54 <SEP> 031 <SEP> B) <SEP> sowie <SEP> 1984
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 1,2-Propylenglykol <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> dto.
<tb> 



  + <SEP> (nicht <SEP> deklariert)
<tb> Ethanol
<tb> 6 <SEP> 10 <SEP> konz. <SEP> Ethanol <SEP> ca. <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Christensson <SEP> B. <SEP> et <SEP> al.
<tb> ca. <SEP> 90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> ScandJ. <SEP> Clin. <SEP> Lab. <SEP> InvesL <SEP> 
<tb> 23, <SEP> 49-53 <SEP> (1069)
<tb> 7 <SEP> 0. <SEP> 15 <SEP> Wasser <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> Ludwig <SEP> DJ. <SEP> et <SEP> al.
<tb> 



  Am. <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 35,
<tb> 541-544 <SEP> (1978)
<tb> 8 <SEP> 10 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b. <SEP> d <SEP> Gstimer, <SEP> Grundstoffe <SEP> u.
<tb> 



  90 <SEP> % <SEP> Wassser <SEP> Verfahren <SEP> der <SEP> Arzneibereitung, <SEP> S. <SEP> 387 <SEP> Stuttgart
<tb> 1960
<tb> 9 <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> 9 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Martindale, <SEP> S. <SEP> 1646, <SEP> Un-
<tb> 10 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 91 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> don, <SEP> 27. <SEP> Ausg.
<tb> 



  10 <SEP> 10 <SEP> ca. <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10% <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Dcan <SEP> & <SEP> Baun, <SEP> Am. <SEP> J.
<tb> 



  90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Hospital <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP> (1975)
<tb> 1036
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> % <SEP> ElhanoL/ <SEP> 6% <SEP> unmoglich <SEP> c <SEP> dto.
<tb> 



  Wasse
<tb> 
 
 EMI1.3 
 : a : toxucoioglscn unerwunscnt ; vgl. z. ü. iur tmano) : 106 ; b : nicht isotonisch ; eine isotonische Lösung   cnth & tt   nur   1, 28% Ethanol   oder 2,0% Propylenglykol; c: Konzentration zu gering ; d : Gefahr der Nitroglycennausfällung, vgl.   z.   B. Martindale 27.

   Ausg. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Tablet- <SEP> Lösung <SEP> Anmer- <SEP> Literatur
<tb> ten <SEP> Lösungsmedium <SEP> NG-Kon-NG-Ge-kungen
<tb> (mg <SEP> NG/zentra-samt-von <SEP> Ta- <SEP> 
<tb> Tablette) <SEP> tion <SEP> menge <SEP> belle <SEP> 1 <SEP> 
<tb> (mg/m <SEP> !) <SEP> (mg)/ <SEP> 
<tb> Ansatz
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> Wasser <SEP> 0. <SEP> 0167 <SEP> ? <SEP> c <SEP> Flaherty <SEP> et <SEP> al. <SEP> Circulation, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> (1975) <SEP> 132
<tb> 2 <SEP> 0,4 <SEP> 0,9 <SEP> % <SEP> NaCl+ <SEP> 0,4 <SEP> 8 <SEP> c <SEP> 1) <SEP> Kaplan <SEP> et <SEP> al. <SEP> Anesthesiology,
<tb> 99, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> 45 <SEP> (1976) <SEP> 14;

   <SEP> 2) <SEP> Kaplan <SEP> J. <SEP> A. <SEP> et
<tb> al. <SEP> Mil. <SEP> Med. <SEP> ill. <SEP> 152-153 <SEP> (1977)
<tb> 3 <SEP> 0. <SEP> 6 <SEP> Wasser <SEP> t <SEP> ? <SEP> 1 <SEP> Cottrell <SEP> & <SEP> Turndorf, <SEP> Am. <SEP> Heart
<tb> J., <SEP> 96 <SEP> (1978) <SEP> 550
<tb> 4 <SEP> 0,4 <SEP> Wasser <SEP> 0,4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> Sturck <SEP> et <SEP> al.. <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb> 



  Pharm.. <SEP> 35 <SEP> (1978) <SEP> 537
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Dextrose <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> dto.
<tb> 



  95 <SEP> % <SEP> Wasser
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP> % <SEP> NaCI <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> dto.
<tb> 



  99,1 <SEP> % <SEP> Wasser
<tb> 7 <SEP> 0,4 <SEP> 0,9 <SEP> % <SEP> NaCl+ <SEP> 0,08 <SEP> 87,2 <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP> al., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb> 



  99, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Pharm. <SEP> 36 <SEP> (1979) <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 177 <SEP> 
<tb> 80, <SEP> 4 <SEP> (a) <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP> % <SEP> NaCl+ <SEP> 0,03 <SEP> 8 <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP> al., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb> 



  99. <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Pharm. <SEP> 36 <SEP> (1979) <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 177
<tb> (b) <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Dextrose <SEP> +
<tb> 95 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> (a) <SEP> +
<tb> (b) <SEP> = <SEP> 10:240
<tb> oder <SEP> 20 <SEP> :230
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> e <SEP> Swerling, <SEP> Hosp. <SEP> Charm., <SEP> 14
<tb> 99, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> (1979) <SEP> 420
<tb> 10 <SEP> ? <SEP> Wasser <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> ? <SEP> c <SEP> Stach <SEP> P.E., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb> 



  Pharm. <SEP> JQ. <SEP> 579 <SEP> (1973)
<tb> 
 Anmerkung: e: Gefahr der Hypertonie: hängt von der Art und Menge der Hilfsstoffe ab. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



    Tabelle 3 : AuOöscn   von Adsorbat (NG =   Nttropccnn   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Lak-Lösung <SEP> Anmer-Literatur <SEP> 
<tb> tose- <SEP> NG- <SEP> Lösungsmittel <SEP> kungen
<tb> 3d- <SEP> Kon- <SEP> nach <SEP> Verdünnen <SEP> von <SEP> Tasor-zen-mit <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> belle <SEP> t <SEP> 
<tb> bat <SEP> tra-t <SEP> mg <SEP> NG/ml
<tb> (% <SEP> NG) <SEP> tion <SEP> 
<tb> (mg/m))
<tb> l <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am.
<tb> 



  90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Phann. <SEP> 32 <SEP> 
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb> 2 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Ethanol <SEP> a. <SEP> b <SEP> WardetaI., <SEP> Drug.
<tb> 



  90 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Intell. <SEP> Clin. <SEP> Pharm.
<tb> 



  13 <SEP> (1979) <SEP> 14-16
<tb> 3 <SEP> 10 <SEP> 0,4 <SEP> 0,9 <SEP> % <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP> al., <SEP> Am. <SEP> J.
<tb> 



  99. <SEP> 1 <SEP> % <SEP> Wasser <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 36
<tb> (1979) <SEP> 173
<tb> 4 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> Wasser <SEP> unmöglich <SEP> c <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am. <SEP> 
<tb> 



  J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP> 
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb> 5 <SEP> 10 <SEP> ? <SEP> 100 <SEP> % <SEP> Propy- <SEP> ? <SEP> a <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am.
<tb> lenglykol <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP> 
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb> 
 Wie man Tabelle 1 entnehmen kann, sind bereits Nitroglycerinlösungen bekannt. Diese bekannten 
 EMI3.2 
 s l mg/m !(gegebenenfalls nach Verdünnen auf eine Nitroglycerinkonzentration von 1   mg/ml)   einen toxikologisch unerwünscht hohen Gehalt an organischem Lösungsmittel und einen hypertonischen Wen. 



   Beispielsweise zeigt die in der Roten Liste   (1979   Referat 54 032 B) beschriebene Lösung einer Konzentration von 5 mg Nitroglycerin/1 ml Lösung auf Basis von 1, 2-Propylenglykol nach dem Verdünnen auf eine Konzentration von 1 mg   Nitroglycerirdl ml   Lösung einen toxikologisch bedenklich hohen   Lösungsmittelgehalt   bei hypertonischem Wert. Es ist anzunehmen, dass dieses bekannte Präparat 1,2-Propylenglykol als Lösungsmittelbasis wählt, da Nitroglycerin in diesem Lösungsmittel im Vergleich zu Wasser eine höhere Sättigungskonzentration besitzt, so dass der Befürchtung Rechnung getragen wird, dass es beim Verdünnen des Präparats mit Wasser zu einer Nitroglycerin-Ausfällung kommen   könnte ; vgl.   auch im folgenden. 



   In diesem Zusammenhang sei hingewiesen auf : Kuhn und   Loogen.   Die Wirkung von Alkohol auf das Herz einschliesslich der Alkoholcardiomyopathie, Internist 19 (1978) 97-106. Zumindest beim Verdünnen von Lösungen mit einer   Nitroglycerinkonzentration   von 10 mg/ml kann es sogar zu einer   gefährlichen   Nitroglycerinausfällung kommen; vgl. Martindale, The Extra Pharmacopocia, 27. Aufl., S. 1647, London. Zur Gefährlichkeit einer   Nitroglycerintröpfchenbildung   vgl. auch Kutkiewicz und Kowalski, Chem.   Abstr., 74 (1971)   170, Referat 128 368 w. 



   Gemäss Tabelle 2 sind auch schon Nitroglycerinlösungen durch Auflösen von Tabletten hergestellt worden. 
 EMI3.3 
 : Nitroglyccin) einen hypertonischen Wert.Laktose auf (Tabelle 3). Dabei ist jedoch folgendes zu beachten Nicht zufällig schlagen Fung und Rhodes sowie Ward et al. die Extraktion des Adsorbats mit Äthanol vor. um Lösungen herzustellen, mit denen sich Nitroglycerinkonzentrationen von 1 mg/ml erzielen lassen. Nitroglycerin weist nämlich in Wasser, für parenterale Applikationen üblichen   Lösungsvermittlern   und in wässrigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen   Lösungsvermiulern   eine geringe Sättigungskonzentration auf, wobei   Äthanol   noch am besten abschneidet ; vgl.

   Tabelle 4. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 4* <SEP> Sattigungskon, <SEP> 7, <SEP> entratjoicn <SEP> von <SEP> NiuorlycennLösungsmittel <SEP> Sätùgungskonzentration <SEP> Literatur
<tb> von <SEP> Nitroglycerin <SEP> (mg/mi)
<tb> Wasser <SEP> 1, <SEP> 73 <SEP> Ul.man. <SEP> Bd. <SEP> 16. <SEP> S. <SEP> 70. <SEP> 1965 <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> + <SEP> 5% <SEP> Tween <SEP> 20 <SEP> 4. <SEP> 5 <SEP> Gstimer. <SEP> S. <SEP> 955. <SEP> 1960 <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> + <SEP> 10% <SEP> Tween <SEP> 20 <SEP> 6. <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Äthanol <SEP> 540 <SEP> Ullmann, <SEP> Bd. <SEP> 16, <SEP> S.

   <SEP> 70, <SEP> 1965
<tb> 1,2-Propylenglykol <SEP> ca.80 <SEP> 
<tb> 
 
Wenn man Nitroglycerin auf einem wasserlöslichen festen Träger in Wasser einträgt, so löst sich der   wasserlösliche   Träger, wobei örtlich eine hohe   Nitrogfycerinkonzentration   auftritt, die über seiner Sättigungskonzentration liegt. Das Nitroglycerin sammelt sich in Tröpfchen bzw. Tropfen, so dass solange 
 EMI4.3 
 technischem Massstab. 



   Trotz der geringen Löslichkeit von Nitroglycerin in für parenterale Applikationeh üblichen   Lösungsvermittlern   und in wässerigen Lösungen mit einem Gehalt an derartigen   Lösungsvermittiem   wurde nun   überraschenderweise festgestellt,   dass man erfindungsgemäss eine äthanolfreie isotonische wässrige Nitroglycerininfusionslösung einer Konzentration von etwa   l   mg Nitroglycerin/ml Lösung herstellen kann, wenn man neben einem festen   Nitroglycerinträger   eine kleine Menge eines für parenterale Applikationen üblichen Lösungsvermittlers vorsieht. 



   Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen   Nitroglycerininfusionslösung   unter Zusatz von organischen Flüssigkeiten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Gemisch aus (a) Nitroglycerin, (b) jeweils einem flüssigen   Lösungsvermitùer   ausgewählt aus mehrwertigen niederen oder höheren Alkoholen, niederen oder höheren   Ätheralkoholen,   niederen oder höheren Äthem oder organischen Säureamiden 
 EMI4.4 
 Wasser bei erhöhter Temperatur von 70 bis 100 C unter Einstellung einer Konzentration von etwa 1 mg   Nitrog ! yccrin/m !   Lösung löst, wobei die gewählte Trägermenge die Isotonie der Lösung im Sinne von Äquivalenz zu etwa 0, 9% Natriumchlorid garantiert. 



   Die Trägermenge ergänzt also die Gesamtmenge aller gelösten Stoffe auf das etwa 0, 9 % Natriumchlorid entsprechende   Isotonie-ÄquivalenL  
Zur Herstellung isotonischer Lösungen ist es auf dem Arzneimittelscktor üblich, die Menge der einzelnen   Arzneimittelbestandteile   in Natriumchlorid-Äquivalenten   auszudrükken ; vgl.   z. B. Gstimer, Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung, Stuttgart 1960, S. 204, Tabelle 24. 



   Bei der Konzentration von   1   mg Nitroglycerin/ml Lösung werden Überschreitungen und Unterschreitungen von bis zu 10%, vorzugsweise bis zu 5% und insbesondere bis zu 2%   erfindungsgemäss   toleriert. 



   Bei speziellen Ausführungsformen kann das   Gewichtsverhältnis   von Nitroglycerin:Lösungsvermittler 0,2:1 
 EMI4.5 
 



   Zur   Lösungsvermitüung   wird allgemein auf die folgende Literatur hingewiesen, deren Offenbarungsgehalt hier mit einbezogen wird : Rohdewald, Grundlagen der   Lösungsvermittlung,   Pharm. Z., Nr. 19 (1971)   673-680 ;   Anschel,   Lösungsmittel   und   Lösungsvermittler,   Pharm. Ind., 27 (1965)   781-787 ; Fiedler,   Lexikon der Hilfsstoffe   für Pharmazie. Kosmetik   und angrenzende Gebiete, Seiten 341 und 342 etc., Aulendorf   1971 ; Sucker   et al., Pharmazeutische Technologie, Seiten 283   etc.. 551 etc.   und 556 etc., Stuttgart 1978; Gstimer, Einführung 
 EMI4.6 
 



    ;Dimethylmethoxyacetamid.   



  Als Nitroglycerinträger kommen feste Stoffe in Betracht, die   üblicherweise   zur Herstellung von   Basisinfusionslösungen   bzw. isotonen   Grundlösungen   verwendet werden, nämlich Natriumchlorid, Mannit, 
 EMI4.7 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 vgl. AhnefeldDie nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren erhältliche Lösung ist gebrauchsfertig und braucht nicht weiter verdünnt zu werden.

   Dadurch werden eine Kontaminationsgcfahr beim Verdünnen sowie eine mögliche 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> vgl. <SEP> AhncfcldLösungsvermittler <SEP> x <SEP> = <SEP> Nitroglyccrinausfällung
<tb> (Tröpfchenbildung) <SEP> bei
<tb> 24  <SEP> C <SEP> 60  <SEP> C <SEP> 70  <SEP> C <SEP> 
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2-Propylenglykol¯ <SEP> x <SEP> x-
<tb> 2 <SEP> Polyäthylenglykol <SEP> (M <SEP> 300) <SEP> x <SEP> x-
<tb> 3 <SEP> N,N-Dimethylacetamid <SEP> x <SEP> x <SEP> -
<tb> 4 <SEP> 1,2-Propylenglykol-1-n- <SEP> x <SEP> x <SEP> propyläther
<tb> Vergleichsbeispiel <SEP> 1 <SEP> fehlt <SEP> x <SEP> x <SEP> x
<tb> 
 
 EMI5.3 
 



   (b) Es wurden 11,550 kg der Zubereitung gemäss (a) in einem Kessel unter Rühren und portionsweiser Zugabe in zuvor auf 70 C erwärmtem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde der Rest von insgesamt 220 1 Wasser zugegeben. Diese Lösung konnte danach in 10-ml-Ampullen oder in 50-ml-Stechkappenflaschen abgefüllt werden. 



   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Nitroglycerininfusionslösung unter Zusatz von organischen Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus (a) Nitroglycerin, (b) jeweils einem flüssigen   Lösungsvermittler   ausgewählt aus mehrwertigen niederen oder höheren Alkoholen, niederen oder höheren   Ätheralkoholen,   niederen oder höheren   äther   oder organischen   Saureamidcn   sowie (c) einem festen Träger ausgewählt aus Natriumchlorid, Mannit, Sorbit. Glukose.

   Laktose, Lävulose oder deren Gemisch in einem   Gewichtsverhältnis   von Nitroglycerin zu Lösungsvermittler (b) von 0,1:1 bis   10 : 1   in Wasser bei erhöhter Temperatur von 70 bis 100 C unter Einstellung einer Konzentration von etwa   I   ml Nitroglycerin/ml Lösung löst, wobei die gewählte   Tragcrmenge   die Isotonie der Lösung im Sinne von Äquivalenz zu etwa 0. 9% Natriumchlorid garantiert. 
 EMI5.4 




   <Desc / Clms Page number 1>
 



   The present invention relates to a method for producing an aqueous nitroglycerin infusion solution with the addition of organic liquids.
 EMI1.1
 mg nitroglycerin / l ml solution provides the user with an easy calculation basis for infused quantities and further dilutions. Further advantages are that patients are burdened with lower infusion volumes and that infusion plunger pumps rarely have to be changed during intensive care.



   Table 1: Known nitroglycene solutions
 EMI1.2
 
<tb>
<tb> No. <SEP> Nitro- <SEP> Solvent <SEP> Notes- <SEP> Literature
<tb> glyce-after <SEP> Dilute <SEP> with <SEP> kunrinkon- <SEP> water <SEP> to <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> gene
<tb> zentra- <SEP> Nitroglycenn / <SEP>
<tb> talion <SEP> ml <SEP> solution
<tb> (mg / ml)
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> approx. <SEP> 100 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> - <SEP> from <SEP> red <SEP> list <SEP> 1980 <SEP> (ref .
<tb>



  54 <SEP> 033 <SEP> B)
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> approx. <SEP> 100 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> 20 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b <SEP> Red <SEP> list <SEP> 1980 <SEP> (Ref. <SEP>
<tb>



  80 <SEP>% <SEP> water <SEP> 54 <SEP> 033 <SEP> B)
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> approx. <SEP> 100 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> 20 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> from <SEP> red < SEP> List <SEP> 1979 <SEP> (Ref.
<tb>



  80 <SEP>% <SEP> water <SEP> 54 <SEP> 047 <SEP> B) <SEP> and
<tb> 1980 <SEP> (Ref. <SEP> 54 <SEP> 048 <SEP> B)
<tb> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 1,2-propylene glycol <SEP>? <SEP> a, b <SEP> NitrofortinR <SEP> plant organ
<tb> + <SEP> (not <SEP> decals) <SEP> Red <SEP> list <SEP> 1979 <SEP> (Ref.
<tb>



  Ethanol <SEP> 54 <SEP> 032 <SEP> B), <SEP> 1980 <SEP> (Ref.
<tb>



  54 <SEP> 031 <SEP> B) <SEP> and <SEP> 1984
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 63 <SEP> 1,2-propylene glycol <SEP> impossible <SEP> c <SEP> dto.
<tb>



  + <SEP> (not <SEP> declared)
<tb> ethanol
<tb> 6 <SEP> 10 <SEP> conc. <SEP> ethanol <SEP> approx. <SEP> 10 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Christensson <SEP> B. <SEP > et <SEP> al.
<tb> approx. <SEP> 90 <SEP>% <SEP> water <SEP> ScandJ. <SEP> Clin. <SEP> lab. <SEP> InvesL <SEP>
<tb> 23, <SEP> 49-53 <SEP> (1069)
<tb> 7 <SEP> 0. <SEP> 15 <SEP> water <SEP> impossible <SEP> c <SEP> Ludwig <SEP> DJ. <SEP> et <SEP> al.
<tb>



  At the. <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 35,
<tb> 541-544 <SEP> (1978)
<tb> 8 <SEP> 10 <SEP> approx. <SEP> 100 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> 10 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b . <SEP> d <SEP> Gstimer, <SEP> raw materials <SEP> u.
<tb>



  90 <SEP>% <SEP> Wassser <SEP> <SEP> process of <SEP> drug preparation, <SEP> S. <SEP> 387 <SEP> Stuttgart
<tb> 1960
<tb> 9 <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> 9 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d <SEP> Martindale, <SEP> S. <SEP> 1646, <SEP> Un-
<tb> 10 <SEP>% <SEP> water <SEP> 91 <SEP>% <SEP> water <SEP> don, <SEP> 27. <SEP> ed.
<tb>



  10 <SEP> 10 <SEP> approx. <SEP> 100 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> 10% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b, <SEP> d < SEP> Dcan <SEP> & <SEP> Baun, <SEP> Am. <SEP> J.
<tb>



  90 <SEP>% <SEP> water <SEP> Hospital <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP> (1975)
<tb> 1036
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP>% <SEP> ElhanoL / <SEP> 6% <SEP> impossible <SEP> c <SEP> dto.
<tb>



  Water
<tb>
 
 EMI1.3
 : a: toxucoioglscn unwanted; see. e.g. ü. iur tmano): 106; b: not isotonic; an isotonic solution cnth & tt only 1, 28% ethanol or 2.0% propylene glycol; c: concentration too low; d: danger of nitroglycene precipitation, cf. e.g. B. Martindale 27.

   Ed.

 <Desc / Clms Page number 2>

 
 EMI2.1
 
 EMI2.2
 
<tb>
<tb> No. <SEP> tablet- <SEP> solution <SEP> notes- <SEP> literature
<tb> ten <SEP> solution medium <SEP> NG-Kon-NG-Genkung
<tb> (mg <SEP> NG / zentra-velvet-from <SEP> Ta- <SEP>
<tb> tablet) <SEP> tion <SEP> amount <SEP> belle <SEP> 1 <SEP>
<tb> (mg / m <SEP>!) <SEP> (mg) / <SEP>
<tb> approach
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> water <SEP> 0. <SEP> 0167 <SEP>? <SEP> c <SEP> Flaherty <SEP> et <SEP> al. <SEP> Circulation, <SEP> 51 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 132
<tb> 2 <SEP> 0.4 <SEP> 0.9 <SEP>% <SEP> NaCl + <SEP> 0.4 <SEP> 8 <SEP> c <SEP> 1) <SEP> Kaplan <SEP> et <SEP> al. <SEP> Anesthesiology,
<tb> 99, <SEP> 1 <SEP>% <SEP> water <SEP> 45 <SEP> (1976) <SEP> 14;

   <SEP> 2) <SEP> Kaplan <SEP> J. <SEP> A. <SEP> et
<tb> al. <SEP> mil. <SEP> Med. <SEP> ill. <SEP> 152-153 <SEP> (1977)
<tb> 3 <SEP> 0. <SEP> 6 <SEP> water <SEP> t <SEP>? <SEP> 1 <SEP> Cottrell <SEP> & <SEP> Turndorf, <SEP> Am. <SEP> Heart
<tb> J., <SEP> 96 <SEP> (1978) <SEP> 550
<tb> 4 <SEP> 0.4 <SEP> water <SEP> 0.4 <SEP>? <SEP> c <SEP> Sturck <SEP> et <SEP> al .. <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>



  Pharm .. <SEP> 35 <SEP> (1978) <SEP> 537
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP>% <SEP> dextrose <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>? <SEP> c <SEP> dto.
<tb>



  95 <SEP>% <SEP> water
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP>% <SEP> NaCI <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>? <SEP> c <SEP> dto.
<tb>



  99.1 <SEP>% <SEP> water
<tb> 7 <SEP> 0.4 <SEP> 0.9 <SEP>% <SEP> NaCl + <SEP> 0.08 <SEP> 87.2 <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP > al., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>



  99, <SEP> 1 <SEP>% <SEP> water <SEP> Pharm. <SEP> 36 <SEP> (1979) <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 177 <SEP>
<tb> 80, <SEP> 4 <SEP> (a) <SEP> 0. <SEP> 9 <SEP>% <SEP> NaCl + <SEP> 0.03 <SEP> 8 <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP> al., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>



  99. <SEP> 1 <SEP>% <SEP> water <SEP> Pharm. <SEP> 36 <SEP> (1979) <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 177
<tb> (b) <SEP> 5 <SEP>% <SEP> dextrose <SEP> +
<tb> 95 <SEP>% <SEP> water <SEP> (a) <SEP> +
<tb> (b) <SEP> = <SEP> 10: 240
<tb> or <SEP> 20 <SEP>: 230
<tb> 9 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP>% <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> e <SEP> Swerling , <SEP> Hosp. <SEP> Charm., <SEP> 14
<tb> 99, <SEP> 1 <SEP>% <SEP> water <SEP> (1979) <SEP> 420
<tb> 10 <SEP>? <SEP> water <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>? <SEP> c <SEP> Stach <SEP> P.E., <SEP> Am. <SEP> J. <SEP> Hosp.
<tb>



  Pharm. <SEP> JQ. <SEP> 579 <SEP> (1973)
<tb>
 Note: e: Danger of hypertension: depends on the type and amount of excipients.

 <Desc / Clms Page number 3>

 



    Table 3: AuOöscn of adsorbate (NG = Nttropccnn
 EMI3.1
 
<tb>
<tb> No. <SEP> Lak solution <SEP> Notes literature <SEP>
<tb> tose- <SEP> NG- <SEP> solvent <SEP>
<tb> 3d- <SEP> Kon- <SEP> after <SEP> dilute <SEP> from <SEP> Tasor-zen-with <SEP> water <SEP> to <SEP> belle <SEP> t <SEP>
<tb> bat <SEP> tra-t <SEP> mg <SEP> NG / ml
<tb> (% <SEP> NG) <SEP> tion <SEP>
<tb> (mg / m))
<tb> l <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> 10 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> + <SEP> a, <SEP> b < SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am.
<tb>



  90 <SEP>% <SEP> water <SEP> J. <SEP> hosp. <SEP> Phann. <SEP> 32 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb> 2 <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> 10 <SEP>% <SEP> ethanol <SEP> a. <SEP> b <SEP> WardetaI., <SEP> Drug.
<tb>



  90 <SEP>% <SEP> water <SEP> Intell. <SEP> Clin. <SEP> Pharm.
<tb>



  13 <SEP> (1979) <SEP> 14-16
<tb> 3 <SEP> 10 <SEP> 0.4 <SEP> 0.9 <SEP>% <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> impossible <SEP> c <SEP> McNiff <SEP> et <SEP > al., <SEP> Am. <SEP> J.
<tb>



  99. <SEP> 1 <SEP>% <SEP> Water <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 36
<tb> (1979) <SEP> 173
<tb> 4 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> water <SEP> impossible <SEP> c <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am. <SEP>
<tb>



  J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb> 5 <SEP> 10 <SEP>? <SEP> 100 <SEP>% <SEP> Propy- <SEP>? <SEP> a <SEP> Fung <SEP> & <SEP> Rhodes, <SEP> Am.
<tb> lenglycol <SEP> J. <SEP> Hosp. <SEP> Pharm. <SEP> 32 <SEP>
<tb> (1975) <SEP> 139
<tb>
 As can be seen in Table 1, nitroglycerin solutions are already known. These well-known
 EMI3.2
 s l mg / m! (if necessary after dilution to a nitroglycerin concentration of 1 mg / ml) a toxicologically undesirable high content of organic solvent and a hypertonic Wen.



   For example, the solution described in the Red List (1979 Section 54 032 B) shows a concentration of 5 mg nitroglycerin / 1 ml solution based on 1,2-propylene glycol after dilution to a concentration of 1 mg nitroglycerol 1 ml solution which is toxicologically unsafe Solvent content at hypertonic value. It is to be assumed that this known preparation chooses 1,2-propylene glycol as the solvent base, since nitroglycerin has a higher saturation concentration in this solvent than water, so that the fear is taken into account that when the preparation is diluted with water to a nitroglycerin - precipitation could occur; see. also in the following.



   In this context it should be noted: Kuhn and Loogen. The effect of alcohol on the heart including alcohol cardiomyopathy, Internist 19 (1978) 97-106. At least when diluting solutions with a nitroglycerin concentration of 10 mg / ml, there can even be a dangerous precipitation of nitroglycerin; see. Martindale, The Extra Pharmacopocia, 27th ed., P. 1647, London. For the dangerousness of nitroglycerin droplet formation see. also Kutkiewicz and Kowalski, Chem. Abstr., 74 (1971) 170, Unit 128 368 w.



   According to Table 2, nitroglycerin solutions have already been prepared by dissolving tablets.
 EMI3.3
 : Nitroglyccin) has a hypertonic value. Lactose (Table 3). However, the following should be noted: It is not by accident that Fung and Rhodes and Ward et al. the extraction of the adsorbate with ethanol before. to produce solutions with which nitroglycerin concentrations of 1 mg / ml can be achieved. This is because nitroglycerin has a low saturation concentration in water, solubilizers customary for parenteral applications and in aqueous solutions containing such solution mulchers, with ethanol still performing best; see.

   Table 4.

 <Desc / Clms Page number 4>

 
 EMI4.1
 
 EMI4.2
 
<tb>
<tb> 4 * <SEP> saturation con, <SEP> 7, <SEP> entratjoicn <SEP> from <SEP> NiuorlycennSolvents <SEP> saturation concentration <SEP> literature
<tb> of <SEP> nitroglycerin <SEP> (mg / mi)
<tb> water <SEP> 1, <SEP> 73 <SEP> Ul.man. <SEP> Vol. <SEP> 16. <SEP> S. <SEP> 70. <SEP> 1965 <SEP>
<tb> Water <SEP> + <SEP> 5% <SEP> Tween <SEP> 20 <SEP> 4. <SEP> 5 <SEP> Gstimer. <SEP> S. <SEP> 955. <SEP> 1960 <SEP>
<tb> Water <SEP> + <SEP> 10% <SEP> Tween <SEP> 20 <SEP> 6. <SEP> 4 <SEP>
<tb> ethanol <SEP> 540 <SEP> Ullmann, <SEP> vol. <SEP> 16, <SEP> S.

   <SEP> 70, <SEP> 1965
<tb> 1,2-propylene glycol <SEP> approx. 80 <SEP>
<tb>
 
If nitroglycerin is introduced into water on a water-soluble solid carrier, the water-soluble carrier dissolves, a high concentration of nitroglycerin occurring locally which is above its saturation concentration. The nitroglycerin collects in droplets or drops, so long
 EMI4.3
 technical scale.



   Despite the low solubility of nitroglycerin in solubilizers customary for parenteral applications and in aqueous solutions containing such solubilizers, it has now surprisingly been found that an ethanol-free isotonic aqueous nitroglycerin infusion solution having a concentration of about 1 mg nitroglycerin / ml solution can be prepared according to the invention if In addition to a solid nitroglycerin carrier, a small amount of a solubilizer customary for parenteral applications is provided.



   The invention thus relates to a process for the preparation of an aqueous nitroglycerin infusion solution with the addition of organic liquids, which is characterized in that a mixture of (a) nitroglycerin, (b) in each case a liquid solubilizer selected from polyhydric lower or higher alcohols, lower or higher Ether alcohols, lower or higher ether or organic acid amides
 EMI4.4
 Water at an elevated temperature of 70 to 100 C with a concentration of about 1 mg nitrog! yccrin / m! Solution dissolves, the selected amount of carrier guarantees the isotonicity of the solution in terms of equivalence to about 0.9% sodium chloride.



   The amount of carrier thus supplements the total amount of all dissolved substances to the isotonic equivalent L corresponding to about 0.9% sodium chloride
To prepare isotonic solutions, it is customary on the pharmaceutical sector to express the amount of the individual pharmaceutical components in sodium chloride equivalents; see. e.g. B. Gstimer, raw materials and methods of drug preparation, Stuttgart 1960, p. 204, Table 24.



   At a concentration of 1 mg nitroglycerin / ml solution, exceeding and falling short of up to 10%, preferably up to 5% and in particular up to 2% are tolerated according to the invention.



   In particular embodiments, the weight ratio of nitroglycerin: solubilizer can be 0.2: 1
 EMI4.5
 



   The following literature is generally referred to in connection with the solution, the disclosure content of which is also included here: Rohdewald, Fundamentals of Solution Mediation, Pharm. Z., No. 19 (1971) 673-680; Anschel, Solvents and Solubilizers, Pharm. Ind., 27 (1965) 781-787; Fiedler, Lexicon of excipients for pharmacy. Cosmetics and related areas, pages 341 and 342 etc., Aulendorf 1971; Sucker et al., Pharmaceutical Technology, pages 283 etc. 551 etc. and 556 etc., Stuttgart 1978; Gstimer, introduction
 EMI4.6
 



    ; Dimethyl methoxyacetamide.



  Solid substances which are normally used for the preparation of basic infusion solutions or isotonic basic solutions, namely sodium chloride, mannitol, are suitable as nitroglycerin carriers.
 EMI4.7
 

 <Desc / Clms Page number 5>

 see. Ahnefeld The solution obtainable by the process according to the invention is ready for use and does not need to be further diluted.

   This creates a risk of contamination when diluting and a possible one
 EMI5.1
 
 EMI5.2
 
<tb>
<tb> cf. <SEP> Ahncfcld solubilizer <SEP> x <SEP> = <SEP> nitroglyccrine precipitation
<tb> (droplet formation) <SEP> at
<tb> 24 <SEP> C <SEP> 60 <SEP> C <SEP> 70 <SEP> C <SEP>
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2-propylene glycol¯ <SEP> x <SEP> x-
<tb> 2 <SEP> polyethylene glycol <SEP> (M <SEP> 300) <SEP> x <SEP> x-
<tb> 3 <SEP> N, N-dimethylacetamide <SEP> x <SEP> x <SEP> -
<tb> 4 <SEP> 1,2-propylene glycol-1-n- <SEP> x <SEP> x <SEP> propyl ether
<tb> Comparative example <SEP> 1 <SEP> missing <SEP> x <SEP> x <SEP> x
<tb>
 
 EMI5.3
 



   (b) 11.550 kg of the preparation according to (a) were dissolved in a kettle with stirring and portionwise addition in water previously heated to 70.degree. After the solution had cooled, the rest of a total of 220 l of water was added. This solution could then be filled into 10 ml ampoules or into 50 ml stinging bottle.



   1. A process for the preparation of an aqueous nitroglycerin infusion solution with the addition of organic liquids, characterized in that a mixture of (a) nitroglycerin, (b) in each case a liquid solubilizer selected from polyhydric lower or higher alcohols, lower or higher ether alcohols, lower or higher ether or organic acid amide and (c) a solid carrier selected from sodium chloride, mannitol, sorbitol. Glucose.

   Dissolves lactose, levulose or their mixture in a weight ratio of nitroglycerin to solubilizer (b) of 0.1: 1 to 10: 1 in water at an elevated temperature of 70 to 100 ° C. with a concentration of about I ml of nitroglycerin / ml of solution, the chosen amount of support guarantees the isotonicity of the solution in terms of equivalence to about 0.9% sodium chloride.
 EMI5.4

Claims (1)

<Desc/Clms Page number 6> EMI6.1  <Desc / Clms Page number 6>    EMI6.1
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ROTE LISTE, 1979, EDITIO CANTOR, REF.NR.54 047B (TRINITROSAN), 54 032 B (NITROGLYCERINTUR INFUSION); *

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