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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ergolinderivate der Formel
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worin
X Wasserstoff, Chlor oder Brom,
R, Methyl oder Äthyl und R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl bedeuten, in Form der Basen oder ihrer Säureadditionssalze.
X bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Wenn nicht anders angegeben, enthält eine Alkylgruppe vorzugsweise 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. R, bedeutet vorzugsweise Methyl, R2 vorzugsweise Alkyl. Eine bevorzugte Ausgangsverbindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin X Wasserstoff, R, und R2 je Methyl bedeuten.
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ren handelt. Von den in der DE-OS 2530577 enthaltenen Verbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der Formel (I) dadurch, dass sie in Stellung 1 eine Alkyl- oder Allylgruppe aufweisen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der Formel
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worin
Z für Chlor, Brom oder einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonyloxyrest steht und
X, R, und Ru obige Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Das Verfahren kann analog zu bekannten Methoden erfolgen. Der Rest Z steht in den Verbindungen der Formel (II) vorzugsweise für den Mesyloxy- oder den p-Tosyloxyrest. Man geht beispielsweise so vor, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natrium-oder Kaliumcyanid, umsetzt. Man arbeitet mit Vorteil unter Erwärmen, z. B. auf 50 bis 100 C.
Die Verbindungen der Formel (I) können z. B. in freier Form als Base oder in Form ihrer
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Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in Form von physiologisch verträglichen Additionssalzen mit Säuren zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden. Diese Verbindungen können auf Grund ihrer dopaminergen Eigenschaften bei der Behandlung von Morbus Parkinson und depressiven Zuständen Anwendung finden.
Sie besitzen ebenfalls eine Prolactin-sekretionshemmende Wirkung. Prolactin-sekretionshemmende Verbindungen können z. B. zur Prophylaxe und Therapie von physiologischer Lactation und Galactorrhoe Anwendung finden.
Heilmittel können eine Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder. eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfsund Trägerstoffe, hergestellt werden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : 1, 6-Dimethyl-8a-acetonitril-ergolin I
2,89 g 8 a -Chlormethyl-l, 6-dimethyl-ergolin I werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit einer Lösung von 1,95 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 5 h bei 1100 gerührt. Darauf wird zwischen Methylenchlorid und 2 N Ammoniak verteilt, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand an 100 g Kieselgel mittels Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) chromatographiert und die reines l, 6-Dimethyl-8a-aceto- nitril-ergolin I enthaltenden Fraktionen eingedampft und als Hydrogentartrat aus Aceton-Petrol- äther kristallisiert.
Fp. : 115 bis 119
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The invention relates to a process for the preparation of new ergoline derivatives of the formula
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wherein
X is hydrogen, chlorine or bromine,
R, methyl or ethyl and R are alkyl having 1 to 4 carbon atoms or allyl, in the form of the bases or their acid addition salts.
X is preferably hydrogen. Unless otherwise stated, an alkyl group preferably contains 2, in particular 1, carbon atom. R is preferably methyl, R2 is preferably alkyl. A preferred starting compound comprises compounds of the formula (I) in which X is hydrogen, R and R2 are each methyl.
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ren acts. The compounds of the formula (I) differ from the compounds contained in DE-OS 2530577 in that they have an alkyl or allyl group in position 1.
According to the invention, the compounds of the formula (I) are obtained by using compounds of the formula
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wherein
Z represents chlorine, bromine or an aliphatic or aromatic sulfonyloxy radical and
X, R, and Ru have the above meaning, reacted with an alkali metal cyanide and the compounds of the formula (I) thus obtained are obtained in the form of the bases or of acid addition salts.
The method can be carried out analogously to known methods. The radical Z in the compounds of the formula (II) is preferably the mesyloxy or p-tosyloxy radical. The procedure is, for example, to react a compound of the formula (II) with an alkali metal cyanide, such as sodium or potassium cyanide. It is advantageous to work with heating, e.g. B. to 50 to 100 C.
The compounds of formula (I) z. B. in free form as a base or in the form of their
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Addition salts with acids are present. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The starting products are known or can be produced by methods known per se.
The compounds of formula (I) in free form or in the form of physiologically tolerable addition salts with acids are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a remedy. Because of their dopaminergic properties, these compounds can be used in the treatment of Parkinson's disease and depressive conditions.
They also have a prolactin secretion-inhibiting effect. Prolactin secretion-inhibiting compounds can e.g. B. for the prophylaxis and therapy of physiological lactation and galactorrhea.
Medicaments can contain a compound of formula (I) in free form or in the form of its physiologically tolerable addition salts with acids. These remedies, for example a solution or. a tablet, can be prepared according to known methods, using the usual auxiliaries and carriers.
The following example explains the invention.
The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 1, 6-Dimethyl-8a-acetonitrile-ergoline I
2.89 g of 8 a -chloromethyl-1,6-dimethyl-ergoline I are dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide, a solution of 1.95 g of potassium cyanide in 10 ml of water is added and the reaction mixture is stirred at 1100 for 5 h. It is then partitioned between methylene chloride and 2 N ammonia, the organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated, and the residue is chromatographed on 100 g of silica gel using methylene chloride / methanol (95: 5) and the pure 1,6-dimethyl-8a-aceto-nitrile Fractions containing ergoline I are evaporated and crystallized as hydrogen tartrate from acetone / petroleum ether.
Mp .: 115 to 119
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