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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prävitaminen der Formel
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worin R i Hydroxy oder nieder Alkanoyloxy, R2 und R, unabhängig voneinander nieder Alkyl oder zusammen nieder Alkylen bedeuten und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist.
Diese Prävitamine dienen als Vorprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit Vitamin D-Wirksamkeit.
Der im folgenden verwendete Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 C-Atomen. Beispiele hiefür sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert. Butyl, Hexyl, Octyl. Der Ausdruck "nieder Alkylen" bezeichnet einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann und dessen freie Valenzen von zwei verschiedenen C-Atomen ausgehen. Beispiele hiefür sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von niederen Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy.
Die Nomenklatur zur Definition der absoluten Konfiguration der an dem C-24 Atom gebundenen Substituenten ist im Journal of Organic Chemistry, 35, 2849 [1970] unter dem Titel"IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E. Fundamental Sterochemistry" beschrieben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel
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worin R, Rz und R, obige Bedeutung haben und die absolute Konfiguration am C-24 R oder S ist, in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel zu einem Gemisch von Prävitamin und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestrahlt. b) das reine Prävitamin aus dem Gemisch abtrennt und c) das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial in den Prozess zurückführt.
Zweckmässig wird eine Verbindung der Formel (IV), vorzugsweise eine solche, worin R2 und R3 niederes Alkyl, insbesondere Methyl darstellen, unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, Helium oder Argon, mittels einer mit einem Glaskühlfinger versehenen Quecksilberlampe bei einer Temperatur zwischen etwa -40 und +25 C bestrahlt, wobei während der Zeitspanne,
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in der die Hälfte des Ausgangsmaterials umgesetzt wird, die Bestrahlungstemperatur vorzugsweise - 5 C ist. Geeignete Bestrahlungsquellen sind Hochdruck- und Niederdruck-Quecksilberlampen, Xenon-Quecksilberlampen und Thallium-Quecksilberlampen, wobei Hochdruck-Quecksilberlampen, z. B.
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sein.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Gemische von gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Pentan, Hexan und Isooctan, und Äther, z. B. Monoglym, Diglym und Tetrahydrofuran, wobei n-Hexan-Tetrahydrofuran bevorzugt ist.
Nach vollendeter Bestrahlung werden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in reine 24R, 25- oder 24S, 25-Dihydroxyprecholecalciferol-24, 25-ketale und 3-Alkanoylate hievon der Formel (III) und in reine nicht umgesetzte 3, 24R, 25- oder 3, 248, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien- - 24, 25-ketale und Alkanoylate hievon der Formel (IV) aufgetrennt. Zweckmässig wird die Auftrennung mittels eines Hochdruck-Flüssigchromatographen, mit einem festen Absorptionsmittel, wie Porasil, einem porösen Adsorptionsmaterial aus Glaskügelchen, oder Zorbax-Sil, einem porösen Adsorptionsmaterial aus SiO 2 -Mikrokugeln, und einem inerten organischen Eluierungsmittel, wie Gemische von Kohlenwasserstoffen, z.
B. n-Hexan, Isooctan, Benzol oder Toluol und Estern, wie Äthylacetat oder Äthylbenzoat, durchgeführt, wobei man vorzugsweise als Chromatograph einen Waters Associates Chromatograph Modell 202, als Absorptionsmittel Porasil und als Eluierungsmittel ein Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat verwendet.
Gegenüber vorbekannten Verfahren (s. z. B. D. H. R. Barton et al., J. C. S. Chem. Com. 203, [1974] und H. DeLuca et al., Tetrahedron Letters, 4147, [1972]) hat das vorliegende Verfahren den Vorteil, dass nicht umgesetzte 3, 24R, 25- oder 3, 248, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-24, 25-ketale und die 3-Alkanoylate hievon in den Prozess zurückgeführt werden können, so dass eine hohe Ausbeute an reinen 24R, 25-oder 24S, 25-Dihydroxyprecholecalciferol-24,25-ketalen und 3-Alkanoylaten hievon erreicht werden kann.
Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind neu. Die Herstellung der Ausgangsmaterialen der Formel (IV) wird in der DE-OS 2710062 beschrieben.
Beispiel 1 : 24R, 25-Dihydroxy-precholecalciferol-3-acetat-24, 25-acetonid
Eine Lösung von 0, 498 g 3S, 24R, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-3-acetat-24, 25-acetonid in 40 ml n-Hexan und 40 ml Tetrahydrofuran wird 10 min bei-5 C mit einer 450 W Hanau-HochdruckQuecksilberlampe mit Vycor-Glaskühlfinger unter Argon bestrahlt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum bei 250C entfernt und der Rückstand mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit 8'x3/8" Porasil und einem 9 : 1 Gemisch n-Hexan/Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 0,265 g Produkt in Form eines dicken Öls.
UV (Et OH) : 1.. 262 mm (e : 9000).
Beispiel 2 : 24R, 25-0ihydroxy-precholecalciferol-24, 25-acetonid
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silberlampe mit Vycor-Glaskühlfinger unter Argon bestrahlt. Die Lösungsmittel werden dann unter Vakuum bei 25 C entfernt und der Rückstand mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit 8'x3/8" Porasil und einem 4 : 1 Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0, 258 g (50%) Produkt in Form eines dicken Öls.
UV (Et OH) : \262 mm (E9000).
Beispiel 3 : 24S, 25-Dihydroxy-precholecalciferol-3-acetat-24, 25-acetonid
Eine Lösung von 0, 518 g 3S, 24S, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-3-acetat-24, 25-acetonid in
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450 W Hanau-Hochdruck-Quecksilberlampe mit Vycor-Glaskühlfinger unter Argon bestrahlt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum bei 25 C entfernt und der Rückstand mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit 8'x3/8" Porasil und einem 9 : 1 Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0, 220 g Produkt in Form eines dicken Öls.
UV (Et OH) : 1.. 262 mm (e9000).
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Beispiel 4 : 24S, 25-Dihydroxy-preCholecalciferol-24, 25-acetonid
Eine Lösung von 0, 477 g 3S, 24S, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-24, 25-acetonid in 40 ml n-Hexan und 40 ml Tetrahydrofuran wird 10 min bei-5 C unter Argon mit einer 450 W Hanau-Hochdruck-Quecksilberlampe mit Vycor-Glaskühlfinger unter Argon bestrahlt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum bei 25 C entfernt und der Rückstand mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Model 202 mit 8'x 3/8" Porasil und einem 4 : 1 Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 0, 201 g (42%) Produkt in Form eines dicken Öls.
UV (Et OH) : À 262 mm (e 9000).
Beispiel 5 : 24R, 25-Dihydroxyprecholecalciferol-24, 25-acetonid
Eine Lösung von 0, 500 g 3S, 24R, 25-Trihydroxy-5, 7-cholestadien-24, 25-acetonià in 100 ml Tetrahydrofuran wird 10 min bei-5 C mit einer 450 W Hanau-Hochdruck-Quecksilberlampe mit Vycor-Glaskühlfinger unter Argon bestrahlt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum bei 25 C entfernt und der Rückstand mit einem Waters Associates Flüssigchromatographen Modell 202 mit 8'x3/8" Porasil und einem 4 : 1 Gemisch von n-Hexan/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Man erhält 0, 274 g Produkt in Form eines dicken Öls.
UV (Et OH) 262 mm (e 9000) und 0, 125 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.
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The invention relates to a process for the preparation of new previtamins of the formula
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wherein R i is hydroxy or lower alkanoyloxy, R2 and R, independently of one another, mean lower alkyl or together lower alkylene and the absolute configuration at C-24 is R or S.
These previtamins serve as precursors for the production of compounds with vitamin D activity.
The term "lower alkyl group" used in the following refers to straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 8 carbon atoms. Examples of these are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, tert. Butyl, hexyl, octyl. The term "lower alkylene" denotes a divalent hydrocarbon radical with 1 to 8 carbon atoms, which can be straight-chain or branched and whose free valences start from two different carbon atoms. Examples include methylene, ethylene and propylene. Examples of lower alkanoyloxy groups are formyloxy, acetoxy, butyryloxy and hexanoyloxy.
The nomenclature for the definition of the absolute configuration of the substituents bound to the C-24 atom is described in the Journal of Organic Chemistry, 35, 2849 [1970] under the title "IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E. Fundamental Sterochemistry" .
The process according to the invention is characterized in that a) a compound of the formula
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wherein R, Rz and R have the above meaning and the absolute configuration at C-24 is R or S, irradiated in a manner known per se in an inert solvent to a mixture of previtamin and unreacted starting material. b) the pure previtamin is separated from the mixture and c) the unreacted starting material is returned to the process.
A compound of the formula (IV), preferably one in which R2 and R3 represent lower alkyl, in particular methyl, is expedient under an inert atmosphere, such as nitrogen, helium or argon, by means of a mercury lamp provided with a glass cooling finger at a temperature between about - 40 and +25 C irradiated, during which time,
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in which half of the starting material is reacted, the irradiation temperature is preferably -5 ° C. Suitable radiation sources are high-pressure and low-pressure mercury lamps, xenon mercury lamps and thallium mercury lamps, with high pressure mercury lamps, e.g. B.
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be.
Suitable inert solvents are organic solvents, such as mixtures of saturated aliphatic hydrocarbons, e.g. B. pentane, hexane and isooctane, and ether, e.g. As monoglyme, diglyme and tetrahydrofuran, with n-hexane-tetrahydrofuran being preferred.
After the irradiation is complete, the solvents are evaporated off and the residue is converted into pure 24R, 25- or 24S, 25-dihydroxyprecholecalciferol-24, 25-ketal and 3-alkanoylates thereof of the formula (III) and into pure unreacted 3, 24R, 25- or 3, 248, 25-trihydroxy-5, 7-cholestadiene - 24, 25-ketals and alkanoylates thereof separated from formula (IV). The separation is expediently carried out by means of a high-pressure liquid chromatograph, with a solid absorbent such as Porasil, a porous adsorbent made from glass beads, or Zorbax-Sil, a porous adsorbent made from SiO 2 microspheres, and an inert organic eluent, such as mixtures of hydrocarbons, e.g. .
B. n-hexane, isooctane, benzene or toluene and esters, such as ethyl acetate or ethyl benzoate, carried out, preferably using a Waters Associates Chromatograph Model 202 as a chromatograph, Porasil as an absorbent and a mixture of n-hexane and ethyl acetate as an eluent.
Compared to previously known processes (see BDHR Barton et al., JCS Chem. Com. 203, [1974] and H. DeLuca et al., Tetrahedron Letters, 4147, [1972]), the present process has the advantage that unreacted 3, 24R, 25- or 3, 248, 25-trihydroxy-5, 7-cholestadiene-24, 25-ketals and the 3-alkanoylates thereof can be returned to the process, so that a high yield of pure 24R, 25 or 24S , 25-Dihydroxyprecholecalciferol-24,25-ketals and 3-alkanoylates thereof can be achieved.
The compounds of the formulas (III) and (IV) are new. The preparation of the starting materials of the formula (IV) is described in DE-OS 2710062.
Example 1: 24R, 25-dihydroxy-precholecalciferol-3-acetate-24, 25-acetonide
A solution of 0, 498 g of 3S, 24R, 25-trihydroxy-5, 7-cholestadiene-3-acetate-24, 25-acetonide in 40 ml of n-hexane and 40 ml of tetrahydrofuran is 10 min at -5 C with a 450 W Hanau high-pressure mercury lamp irradiated with Vycor glass cooling fingers under argon. The solvents are removed under vacuum at 250C and the residue is purified with a Waters Associates liquid chromatograph model 202 with 8'x3 / 8 "Porasil and a 9: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as eluent. 0.265 g of product is obtained in the form of a thick Oil.
UV (Et OH): 1 .. 262 mm (e: 9000).
Example 2: 24R, 25-0ihydroxy-precholecalciferol-24, 25-acetonide
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silver lamp irradiated with Vycor glass cooling fingers under argon. The solvents are then removed under vacuum at 25 ° C. and the residue is purified with a Waters Associates model 202 liquid chromatograph with 8'x3 / 8 "Porasil and a 4: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as eluent. 0.258 g is obtained (50%) product in the form of a thick oil.
UV (Et OH): \ 262 mm (E9000).
Example 3: 24S, 25-dihydroxy-precholecalciferol-3-acetate-24, 25-acetonide
A solution of 0.518 g of 3S, 24S, 25-trihydroxy-5, 7-cholestadiene-3-acetate-24, 25-acetonide in
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450 W Hanau high-pressure mercury lamp irradiated with Vycor glass cooling fingers under argon. The solvents are removed under vacuum at 25 ° C. and the residue is purified using a Waters Associates liquid chromatograph model 202 with 8'x3 / 8 "Porasil and a 9: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as eluent. 0.220 g of product is obtained in the form of a thick oil.
UV (Et OH): 1 .. 262 mm (e9000).
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Example 4: 24S, 25-Dihydroxy-preCholecalciferol-24, 25-acetonide
A solution of 0.47 g of 3S, 24S, 25-trihydroxy-5, 7-cholestadiene-24, 25-acetonide in 40 ml of n-hexane and 40 ml of tetrahydrofuran is 10 min at -5 C under argon with a 450 W Hanau -High-pressure mercury lamp irradiated with Vycor glass cooling fingers under argon. The solvents are removed under vacuum at 25 ° C. and the residue is purified using a Waters Associates model 202 liquid chromatograph with 8'x 3/8 "Porasil and a 4: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as eluent. 0.201 g is obtained (42%) product in the form of a thick oil.
UV (Et OH): À 262 mm (e 9000).
Example 5: 24R, 25-dihydroxyprecholecalciferol-24, 25-acetonide
A solution of 0, 500 g of 3S, 24R, 25-trihydroxy-5, 7-cholestadien-24, 25-acetonià in 100 ml of tetrahydrofuran is 10 min at -5 C with a 450 W Hanau high-pressure mercury lamp with Vycor glass cooling fingers irradiated under argon. The solvents are removed under vacuum at 25 C and the residue is purified with a Waters Associates model 202 liquid chromatograph with 8'x3 / 8 "Porasil and a 4: 1 mixture of n-hexane / ethyl acetate as eluent.
0.274 g of product is obtained in the form of a thick oil.
UV (Et OH) 262 mm (e 9000) and 0, 125 g unreacted starting material.
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