<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 8-Naphthyridin-Derivaten, welche als Zwischenprodukte bei der Herstellung von bekannten 1-Alkyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin- -3-earbonsäuren mit antibakterieller Wirkung eingesetzt werden können.
Es ist bekannt, dass diese letzteren Verbindungen durch Alkylierung und nachträgliche Hydrolyse von 7-Methyl-4-oxo-3-alkoxycarbonyl-1,4-dihydro-1,8-naphthyridinen hergestellt werden können (brit. Patentschrift Nr. 1, 000, 892).
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen jedoch auch wertvolle herbizide und fungizide Eigenschaften und können daher als Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin
Ri Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln-(CH,)m-CH , gegebenenfalls substituiertes -(CH2)n-aryl oder -(CH2)p -cycloalkyl ist,
R2 eine Gruppe der Formeln -(CH2)m-CH3, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)n-aryl oder - (CH2) - cycloalkyl ist, m, n und p 0 bis 5 ist,
Y einen tertiären, stickstoffhaltigen, aromatischen, heterocyclischen, über das Stickstoff- atom gebundenen Ring oder eine Trialkylaminogruppe darstellt,
Z ein Anion ist und
R3 Wasserstoff oder eine Ci -C 6 -Alkylgruppe darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in welcher R,RundR die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Halogens mit einer aromatischen, tertiären Base oder einem Trialkylamin umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R Wasserstoff ist, alkyliert, oder
<Desc/Clms Page number 2>
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Halogen bedeutet, mit einer aromatischen, tertiären Base oder einem Trialkylamin umsetzt, und erwünschtenfalls ein so erhaltenes Halogenid der allgemeinen Formel (I) in ein anderes Halogenid oder ein anderes therapeutisch geeignetes Anion überführt.
Z bedeutet vorteilhaft ein Halogenid-Anion (z. B. Jodid, Bromid oder Chlorid) oder ein Sulfat, Phosphat, Perchlorat oder Nitrat-Anion, Y bedeutet vorteilhaft einen 5-oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen, mono-
EMI2.2
bicyclischen,schen Ring (z. B. Pyridin, alkylsubstituierte Pyridine, z. B. Picolin, Chinaldin oder Lepidin ; Chinolin, usw.).
Falls R3 eine Alkylgruppe bedeutet steht es für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, usw.).
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" betrifft Gruppen der Formel-(CH) -CH (z. B. Äthyl, n-Propyl usw.). Unter dem Ausdruck"Aralkylgruppe" sind Gruppen der Formel- (CH) m-aryl
EMI2.3
alkylgruppen können 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Arylgruppen können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen (z. B. Halogenatome, Alkyl oder Alkoxygruppen). Unter dem Ausdruck "Halogenatom"ist das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom zu verstehen.
Nach Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der Formel (1II) in Gegenwart eines Halogens mit einer stickstoffhaltigen aromatischen tertiären Base oder einem Trialkylamin umgesetzt. Nach einer vorteilhaftenAusführungsform dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel (III), in welcher R Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen darstellt, in Gegenwart von Jod mit Pyridin, Picolin oder Chinolin, insbesondere Pyridin umgesetzt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 20 und 2000C, insbesondere bei 80 bis 1500C durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Base und Reaktionstemperatur ab.
Unter den oben erwähnten Reaktionsbedingungen läuft die Reaktion im allgemeinen innerhalb 10 bis 60 min ab. Oder es wird eine Verbindung der Formel (1II), in welcher R Wasserstoff darstellt, in Gegenwart eines Halogens mit einer stickstoffhaltigen tertiären, aromatischen Base oder einem Trialkylamin umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen und die Reagenten sind den obigen ähnlich. Es werden Verbindungen der Formel (I) erhalten, in welchen R Wasserstoff ist.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, können erwünschtenfalls einer N-Alkylierung unterworfen werden. Die N-Alkylierung kann nach der üblichen Methode unter Anwendung der üblichen Alkylierungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können Alkylhalogenide (z. B.
Äthylchlorid oder Äthyljodid), Dialkylsulfate (z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat), Triäthylphosphat, Alkylbenzolsulfonate (z. B. Äthylbenzolsulfonat) oder Alkyl-p-toluolsulfonate (z. B. Äthyl-p-toluolsulfonate) eingesetzt werden. Die Alkylierung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels verwirklicht werden. Zu diesem Zweck können z. B. Alkalimetallcarbonate (z. B. KaliumcarbonatoderNatriumcarbonat), Alkalimetallbicarbonate (z. B. Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat), Alkalihydroxyde (z. B. Natriumhydroxyd) oder organische Basen (z. B. Pyridin oder Trialkylamine) wie z. B. Triäthylamin verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kann man Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitromethan, Acetonitril oder Alkanole verwenden. Die Reaktionstemperatur hängt von dem angewendeten Alkylierungsmittel ab. Es wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur gearbeitet.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Äthylierung mit Triäthylphosphat, gegebenenfalls in Gegenwart eines oben erwähnten Säurebindemittels durchgeführt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel oder vorzugsweise im Überschuss des Triäthylphosphats durchgeführt werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Nach der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel (II) mit einer stickstoffhaltigen, aromatischen, tertiären Base oder einem Trialkylamin umgesetzt. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft Pyridin eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt 20 bis 200 C, vorzugsweise 80 bis 150EG. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Base und der Reaktionstemperatur ab. Als Reaktionmedium kann bei den Verfahrensvarianten a) und b) ein Überschuss der angewendeten aromatischen, stickstoffhaltigen, tertiären Base oder eines Trialkylamins dienen. Andere, bei Quaternisierungsreaktionen übliche Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden (z. B.
Dimethylformamid, Nitromethan, oder Dimethylsulfoxyd).
Das Anion eines erhaltenen Halogenids der Formel (1) kann in ein anderes Halogenid oder ein anderes pharmazeutisch geeignetes Anion überführt werden. Die Umsetzung kann in wässerigem Medium durch Umsetzung des Halogenids mit der entsprechenden, das gewünschte Anion enthaltenden Säure oder deren Alkalimetall-oder Erdalkalimetallsalze durchgeführt werden. Man kann auch derartig verfahren, dass man das Halogenid einem sich in Wasserstoffphase befindenden Ionenaustauscher zugibt und die gebundene Base mit einer, das gewünschte Anion enthaltenden Säure eluiert.
Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet werden. Im allgemeinen scheidet sich die Verbindung der Formel (1) bereits beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren oder durch Einengung des Reaktionsgemisches isoliert werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolyse in die bekannten 1-Alkyl-7-methyl-4- - oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naphthyridin-3-carbonsäuren übergeführt werden.
Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens werden wie folgt hergestellt :
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
(V) verwendet.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese zu beschränken.
Die in den Beispielen angegebenen Rf-Werte wurden durch Chromatographie an durch 2 h lang auf 110 C erhitztem und im Exsikkator gekühltem Gieselgel G unter Verwendung eines Benzol-Methanol-Gemisches 4 : 1 erhalten. Die Ausbeuten betrugen 60 bis 85%.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel l : Ein Gemisch von 1, 22 g 1-Äthyl-7 -methyl-3- propionyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naph- thyridin (Fp. 156 bis 158 C, n-Propanol), 10 ml Pyridin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Es wird 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyri- din-3-carbonyl- (methylmethyl-pyridinium)-jodid erhalten. Rf : 0, 15.
Beispiel 2 : Ein Gemisch von 1,22g 1-Äthyl-7-methyl-3-proponyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin, 10 ml Picolin und 1, 27 g Jod wird auf dem Wasserbad unter ständigem Rühren erhitzt. Das Reak-
EMI4.1
thyridin, 10 ml Isochinolin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Man erhielt das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl-(methyl- methyl-isochinolinium) -jodid, Rf : 0, 19,
EMI4.2
din (Fp, : 157 bis 1580C, n-Propanol), 10 ml Pyridin und 1,27 g Jod wird bei 100 C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Man erhielt das 1-Äthyl-7 -methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-
EMI4.3
din, 10 ml Chinolin und 1, 28 g Jod wird bei 100 C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird.
Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl-(äthyl- methyl-chinolinium)-jodid erhalten. Rf : 0, 12.
EMI4.4
din, 10 ml Isochinolin und 1, 27 g Jod wird bei 100 C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl- - (äthylmethyl-isochinolinium)-jodid erhalten. Rf : 0, 18.
Beispiel 9: Ein Gemisch von 1,36 g 1-Äthyl-7-methyl-3-proponyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphridin, 10 ml Pyridin und 1, 27g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (propylmethyl-pyridinium)-jodid erhalten.
Beispiel 10 : Ein Gemisch von 1,36 g 1-Äthyl-7-methyl-3-proponyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin, 10 ml Picolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-l, 8- -naphthyridin-3-carbonyl- (propylmethyl-picolinium)-jodiderhalten.
Beispiel 11 : Ein Gemisch von 1, 36 g 1-Äthyl-7-methyl-3-valeroyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphridin, 10 ml Chinolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reak-
EMI4.5
Beispiel 12 : Ein Gemisch von 36 g 1-Äthyl-7-methyl-3-valeroyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin, 10 ml Isochinolin und 1,27 Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-
EMI4.6
thyridin (Fp. 140 bis 141 C, i-Propanol), 10 ml Pyridin und 1, 27 g Jod wird bei 100 C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-
EMI4.7
thyridin, 10 ml Chinolin und 1,27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt.
Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-
<Desc/Clms Page number 5>
- naphthyridin-3-carbonyl- (phenylmethyl-chinolinium)-jodid erhalten. Rf : 0, 13.
Beispiel 16 : Ein Gemisch von l, 53 g 1-Äthyl-7-methyl-3-phenacetyl-4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naph- thyridin, 10 ml Isochinolin und 1,27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit üblichen Methoden aufgearbeitet. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo- - 1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (phenylmethyl-isochinoUnium) -jodid erhalten. Rf : 0, 07,
Beispiel 17 : Ein Gemisch von 1,60 g 1-Äthyl-7-methyl-3-(3-phenylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro- - 1, 8-naphthyridin, 10 ml Pyridin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit üblichen Methoden aufgearbeitet. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4- -oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl- (benzylmethyl-pyridinium)-jodiderhalten.
Beispiel 18 : Ein Gemisch von 1, 60g l-Äthyl-7-methyl-3- (3-phenylpropionyl)-4-oxo-l, 4-dihydro- - 1, 8-naphthyridin, 10 ml Picolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-di- hydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl- (benzylmethyl-picolinium)-jodiderhalten.
Beispiel 19 : Ein Gemisch von 1, 60 g 1-Äthyl-7-methyl-3-(3-phenylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1, - 1, 8-naphthyridin, 10 ml Chinolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt.
EMI5.1
4-oxo-l, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (benzylmethyl-chinolinium) - jodid erhalten,Beispiel 20 : Ein Gemisch von 1, 60 g 1-Äthyl-6-methyl-3-(3-phenylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1, - 1, 8-naphthyridin, 10 ml Isochinolin und 1, 27 g Jod wird bei 100 C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird.
Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-
EMI5.2
carbonyl- (benzylmethyl-isochinolinium)-jodid- naphthyridin, 10 ml Pyridin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-
EMI5.3
carbonyl- (cyclohexylmethyl-pyridinium)-jodid erhalten.- naphthyridin, 10 ml Picolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit üblichen Methoden aufgearbeitet. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-
EMI5.4
4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (cyclohexylmethyl-picolinium)-jodid- naphthyridin, 10 ml Chinolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit üblichen Methoden aufgearbeitet. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-
EMI5.5
4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (cyclohexylmethyl-chinolinium)-j odid-naphthyridin, 10 ml Isochinolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit üblichen Methoden aufgearbeitet. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4- - oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (cyclohexylmethyl-isochinolinium) - jodid erhalten,
Beispiel 25 : Ein Gemisch von 1,63 g 1-Äthyl-7-methyl-3-(3-cyclohexylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihy- dro-l, 8-naphthyridin, 10 ml Pyridin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-
EMI5.6
carbonyl- [ (cyclohexylmethyl)-methyl-pyridinium] -jodid erhalten.hydro-l, 8-naphthyridin, 10 ml Picolin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird.
Als Produkt wird das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3- -carbonyl- [(cyclohexylmethyl)-methyl-picolinium]-jodiderhalten.
Beispiel 27 : Ein Gemisch von 1, 63 g 1-Äthyl-7-methyl-3- (3-cyclohexylpropionyl) -4-oxo-1, 4-dihy- dro-l, 8-naphthyridin, 10 ml Chinolin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch
EMI5.7
4-dihydro-1, 8-naphthy-- 1, 8-naphthyridin, 10 ml Isochinolin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt wird. Als Produkt erhielt man das 1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthy-
EMI5.8
(cyclohexylmethyl)-methyl-isochinolinium]-jodid.-1, 8-naphthyridin (Fp. 122 bis 123 C, j-Propanol), 10 ml Pyridin und 1, 27 g Jod wird bei 1000C gerührt, wonach das Reaktionsgemisch mit üblichen Methoden aufgearbeitet wird.
Als Produkt wird das 1-Äthyl-7- -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl-(dimethylmethyl-pyridinium)-jodid erhalten. Rf : 0, 12.
<Desc/Clms Page number 6>
Beispiel 30 : Ein. Gemisch vonl, 29gl-Äthyl-7-methyl-3- (3-methylproplonyl)-4-oxo-l, 4-dihydro- - 1, 8-naphthyridin, 10 ml Picolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch mit üblichen Methoden aufgearbeitet wird. Als Produkt erhielt man das l-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (dimethylmethyl-picolinium)-jodid. Rf : 0, 05.
EMI6.1
31 : Ein Gemisch vonl, 29gl-Äthyl-7-methyl-3- (2-methylpropionyl)-4-oxo-l, 4-dihydro-0, 12.
Beispiel32 :EinGemischvon1,29g1-Äthyl-7-methyl-3-(2-methylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro- - 1, 8-naphthyridin, 10 ml Isochinolin und 1, 27 g Jod wird unter ständigem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit üblichen Methoden aufgearbeitet. Als Produkt erhielt man das 1-Äthyl-
EMI6.2
wonach das Reaktionsgemisch 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit wenig Äthanol gewaschen. Man erhielt das 7 -Methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-
EMI6.3
(methylmethyl-pyridinium)-jodid. Rf : 0, 03.-pyridinium)-bromid erhalten. Rf : 0, 12.
Beispiel 35 : l, 69 g 1-Äthyl-7-methyl-3-(2-brom-2-methylpropionyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin werden in 40 ml Pyridin unter Erhitzen gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 10 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gekocht und im Vakuum eingeengt. Als Produkt erhielt man das 1-Äthyl-
EMI6.4
7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (dimethylmethyl-pyridinium)-bromid. Rf : 0, 12.dinium)-jodid werden, mit 4, 55 g Triäthylphosphat in Anwesenheit von 0, 7 g Kaliumcarbonat gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit üblichen Methoden aufgearbeitet. Als Produkt erhielt man das 1-Äthyl-7-methyl-
EMI6.5
4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- (methylmethyl-pyridinium)-jodid. Rf : 0, 15.ridinium)-jodid werden unter Erhitzen im Wasser gelöst.
Zu der erhaltenen Lösung werden 10 ml 70%ige Perchlorsäure gegeben, wonach die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als Produkt wird das 7-Methyl-4-oxo-1, 4- -dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl-(methylmethyl-pyridinium)-perchlorat erhalten. Rf : 0, 14.
Beispiel39 :2,08g1-Äthyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonyl-[dimethyl- methyl- (triäthylammonium) l-bromid werden unter Erhitzen in Wasser gelöst. Zu der erhaltenen Lösung werden 10 ml 70% ige Perohlorsäure gegeben und die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als Produkt wird das 1-Äthyl- - 7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridin-3-carbonyl- [dimethylmethyl- (triäthylammonium) J-perchlorat erhalten. Rf : 0, 11.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new 1,8-naphthyridine derivatives, which are used as intermediates in the preparation of known 1-alkyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine - 3-carboxylic acids with antibacterial effects can be used.
It is known that these latter compounds can be prepared by alkylation and subsequent hydrolysis of 7-methyl-4-oxo-3-alkoxycarbonyl-1,4-dihydro-1,8-naphthyridines (British Patent No. 1,000, 892).
However, the compounds which can be prepared according to the invention also have valuable herbicidal and fungicidal properties and can therefore be used as crop protection agents.
The compounds obtainable according to the invention have the general formula
EMI1.1
wherein
Ri is hydrogen or a group of the formulas - (CH,) m-CH, optionally substituted - (CH2) n-aryl or - (CH2) p -cycloalkyl,
R2 is a group of the formulas - (CH2) m-CH3, optionally substituted - (CH2) n-aryl or - (CH2) - cycloalkyl, m, n and p is 0 to 5,
Y represents a tertiary, nitrogen-containing, aromatic, heterocyclic ring bonded via the nitrogen atom or a trialkylamino group,
Z is an anion and
R3 represents hydrogen or a Ci -C 6 -alkyl group.
The process according to the invention is now characterized in that a) a compound of the general formula
EMI1.2
in which R, RundR have the above meaning, reacts in the presence of a halogen with an aromatic, tertiary base or a trialkylamine and, if desired, alkylates the compound of the general formula (I) in which R is hydrogen, or
<Desc / Clms Page number 2>
b) a compound of the general formula
EMI2.1
in which Rg is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and X is halogen, is reacted with an aromatic, tertiary base or a trialkylamine and, if desired, a halide of the general formula (I) obtained in this way is converted into another halide or another therapeutically suitable anion.
Z advantageously denotes a halide anion (e.g. iodide, bromide or chloride) or a sulfate, phosphate, perchlorate or nitrate anion, Y advantageously denotes a 5- or 6-membered nitrogen-containing, mono-
EMI2.2
bicyclic ring (e.g. pyridine, alkyl-substituted pyridines, e.g. picoline, quinaldine or lepidine; quinoline, etc.).
If R3 is an alkyl group, it stands for a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, etc.).
The term "alkyl group" as used in the specification refers to groups of the formula - (CH) -CH (e.g. ethyl, n-propyl, etc.). The term "aralkyl group" includes groups of the formula - (CH) m-aryl
EMI2.3
alkyl groups can contain 3 to 6 carbon atoms. The aryl groups can optionally have one or more substituents (for example halogen atoms, alkyl or alkoxy groups). The term "halogen atom" is to be understood as meaning the fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
According to process variant a), a compound of the formula (1II) is reacted in the presence of a halogen with a nitrogen-containing aromatic tertiary base or a trialkylamine. According to an advantageous embodiment of this process, the compound of the formula (III), in which R represents alkyl with up to 6 carbon atoms, is reacted with pyridine, picoline or quinoline, in particular pyridine, in the presence of iodine. The reaction can be carried out at a temperature between 20 and 2000C, in particular at 80 to 1500C. The reaction time depends on the base used and the reaction temperature.
Under the above-mentioned reaction conditions, the reaction generally proceeds within 10 to 60 minutes. Or a compound of the formula (1II) in which R represents hydrogen is reacted in the presence of a halogen with a nitrogen-containing tertiary, aromatic base or a trialkylamine. The reaction conditions and reagents are similar to the above. Compounds of the formula (I) are obtained in which R is hydrogen.
The compounds of the formula (I) obtained, in which R is hydrogen, can, if desired, be subjected to an N-alkylation. The N-alkylation can be carried out by the usual method using the usual alkylating agents. For this purpose, alkyl halides (e.g.
Ethyl chloride or ethyl iodide), dialkyl sulfates (e.g. dimethyl sulfate or diethyl sulfate), triethyl phosphate, alkylbenzenesulfonates (e.g. ethylbenzenesulfonate) or alkyl p-toluenesulfonates (e.g. ethyl p-toluenesulfonates) can be used. The alkylation can advantageously be carried out in the presence of an acid binder. For this purpose z. E.g. alkali metal carbonates (e.g. potassium carbonate or sodium carbonate), alkali metal bicarbonates (e.g. potassium bicarbonate or sodium bicarbonate), alkali hydroxides (e.g. sodium hydroxide) or organic bases (e.g. pyridine or trialkylamines) such as. B. triethylamine can be used.
The reaction can be carried out in the presence or absence of an organic solvent. Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, nitromethane, acetonitrile or alkanols can be used as the reaction medium. The reaction temperature depends on the alkylating agent used. It is advantageous to work at an elevated temperature.
According to an advantageous embodiment of the process, the ethylation is carried out with triethyl phosphate, if appropriate in the presence of an acid binder mentioned above. The reaction can be carried out in an inert solvent or, preferably, in excess of the triethyl phosphate.
<Desc / Clms Page number 3>
In process variant b) of the process according to the invention, a compound of the formula (II) is reacted with a nitrogen-containing, aromatic, tertiary base or a trialkylamine. Pyridine can advantageously be used for this purpose. The reaction temperature is 20 to 200 ° C., preferably 80 to 150 ° C. The reaction is advantageously carried out in the presence of an inert solvent. The reaction time depends on the base used and the reaction temperature. In process variants a) and b), an excess of the aromatic, nitrogen-containing, tertiary base or a trialkylamine used can serve as the reaction medium. Other solvents customary in quaternization reactions can also be used (e.g.
Dimethylformamide, nitromethane, or dimethyl sulfoxide).
The anion of a halide of the formula (1) obtained can be converted into another halide or another pharmaceutically suitable anion. The reaction can be carried out in an aqueous medium by reacting the halide with the corresponding acid containing the desired anion or its alkali metal or alkaline earth metal salts. One can also proceed in such a way that the halide is added to an ion exchanger in the hydrogen phase and the bound base is eluted with an acid containing the desired anion.
The reaction mixture can be worked up in a manner known per se. In general, the compound of the formula (1) separates out as soon as the reaction mixture is cooled and can be isolated by filtration or centrifugation or by concentration of the reaction mixture.
The new compounds of the formula (I) can be converted into the known 1-alkyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids by hydrolysis.
The starting materials of the process according to the invention are prepared as follows:
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
EMI3.5
(V) used.
Further details of the invention can be found in the examples without restricting the scope of protection to these.
The Rf values given in the examples were obtained by chromatography on Giesel gel G heated to 110 ° C. for 2 hours and cooled in a desiccator using a 4: 1 benzene-methanol mixture. The yields were 60 to 85%.
<Desc / Clms Page number 4>
Example 1: A mixture of 1.22 g of 1-ethyl-7-methyl-3-propionyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridine (melting point 156 to 158 ° C., n-propanol ), 10 ml of pyridine and 1.27 g of iodine is stirred at 100 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. 1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (methylmethylpyridinium) iodide is obtained. Rf: 0.15.
Example 2: A mixture of 1.22 g of 1-ethyl-7-methyl-3-proponyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine, 10 ml of picoline and 1.27 g of iodine is placed on a water bath heated with constant stirring. The Rea-
EMI4.1
thyridine, 10 ml of isoquinoline and 1.27 g of iodine is stirred at 1000 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. The 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (methyl-methyl-isoquinolinium) iodide, Rf: 0.19, was obtained
EMI4.2
Din (melting point: 157 to 1580 ° C., n-propanol), 10 ml of pyridine and 1.27 g of iodine are stirred at 100 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. The 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-
EMI4.3
Din, 10 ml of quinoline and 1.28 g of iodine are stirred at 100 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo.
The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (ethyl-methyl-quinolinium) iodide. Rf: 0, 12.
EMI4.4
Din, 10 ml of isoquinoline and 1.27 g of iodine are stirred at 100 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (ethylmethyl-isoquinolinium) iodide. Rf: 0.18.
Example 9: A mixture of 1.36 g of 1-ethyl-7-methyl-3-proponyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphridine, 10 ml of pyridine and 1.27 g of iodine is stirred continuously heated on the water bath. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (propylmethyl-pyridinium) iodide.
Example 10: A mixture of 1.36 g of 1-ethyl-7-methyl-3-proponyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine, 10 ml of picoline and 1.27 g of iodine is added under constant Stir heated on the water bath. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (propylmethyl-picolinium) -iodide.
Example 11: A mixture of 1.36 g of 1-ethyl-7-methyl-3-valeroyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphridine, 10 ml of quinoline and 1.27 g of iodine is added under constant Stir heated on the water bath. The Rea-
EMI4.5
Example 12: A mixture of 36 g of 1-ethyl-7-methyl-3-valeroyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine, 10 ml of isoquinoline and 1.27 iodine is stirred on the Heated water bath. The reaction mixture is concentrated in vacuo. The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-
EMI4.6
Thyridine (melting point 140 to 141 ° C., i-propanol), 10 ml of pyridine and 1.27 g of iodine is stirred at 100 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-
EMI4.7
thyridine, 10 ml of quinoline and 1.27 g of iodine are heated on a water bath with constant stirring. The reaction mixture is concentrated in vacuo.
The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-
<Desc / Clms Page number 5>
- naphthyridine-3-carbonyl- (phenylmethyl-quinolinium) iodide obtained. Rf: 0.13.
Example 16: A mixture of 1.53 g of 1-ethyl-7-methyl-3-phenacetyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine, 10 ml of isoquinoline and 1.27 g of iodine becomes heated on a water bath with constant stirring. The reaction mixture is worked up using customary methods. The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (phenylmethyl-isochinoUnium) iodide. Rf: 0, 07,
Example 17: A mixture of 1.60 g of 1-ethyl-7-methyl-3- (3-phenylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro- - 1,8-naphthyridine, 10 ml of pyridine and 1.27 g iodine is heated on a water bath while stirring constantly.
The reaction mixture is worked up using customary methods. The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (benzylmethyl-pyridinium) -iodide.
Example 18: A mixture of 1.60 g of 1-ethyl-7-methyl-3- (3-phenylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro- 1, 8-naphthyridine, 10 ml of picoline and 1.27 g Iodine is heated on a water bath with constant stirring.
The reaction mixture is concentrated in vacuo. The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (benzylmethyl-picolinium) -iodide.
Example 19: A mixture of 1.60 g of 1-ethyl-7-methyl-3- (3-phenylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1, -1, 8-naphthyridine, 10 ml of quinoline and 1 27 g of iodine are heated on a water bath while stirring constantly.
EMI5.1
4-oxo-l, 4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonyl- (benzylmethyl-quinolinium) iodide obtained, Example 20: A mixture of 1.60 g of 1-ethyl-6-methyl-3- ( 3-phenylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1, -1, 8-naphthyridine, 10 ml of isoquinoline and 1.27 g of iodine are stirred at 100 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo.
The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-
EMI5.2
carbonyl- (benzylmethyl-isoquinolinium) iodide naphthyridine, 10 ml of pyridine and 1.27 g of iodine is stirred at 1000 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-
EMI5.3
carbonyl- (cyclohexylmethyl-pyridinium) iodide received.- naphthyridine, 10 ml of picoline and 1.27 g of iodine is heated on the water bath with constant stirring. The reaction mixture is worked up using customary methods. The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-
EMI5.4
4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonyl- (cyclohexylmethyl-picolinium) -iodide-naphthyridine, 10 ml of quinoline and 1.27 g of iodine is heated on a water bath with constant stirring.
The reaction mixture is worked up using customary methods. The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-
EMI5.5
4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (cyclohexylmethyl-quinolinium) -iodide-naphthyridine, 10 ml of isoquinoline and 1.27 g of iodine is heated on a water bath with constant stirring.
The reaction mixture is worked up using customary methods. The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4- oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naphthyridine-3-carbonyl- (cyclohexylmethyl-isoquinolinium) iodide,
Example 25: A mixture of 1.63 g of 1-ethyl-7-methyl-3- (3-cyclohexylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro-l, 8-naphthyridine, 10 ml of pyridine and 1, 27 g of iodine are stirred at 1000 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. The product is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-
EMI5.6
carbonyl- [(cyclohexylmethyl) -methyl-pyridinium] -iodide received.hydro-l, 8-naphthyridine, 10 ml of picoline and 1.27 g of iodine is stirred at 1000 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo.
The product obtained is 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- [(cyclohexylmethyl) -methyl-picolinium] -iodide.
Example 27: A mixture of 1.63 g of 1-ethyl-7-methyl-3- (3-cyclohexylpropionyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-l, 8-naphthyridine, 10 ml of quinoline and 1, 27 g of iodine is stirred at 1000 ° C., after which the reaction mixture
EMI5.7
4-dihydro-1, 8-naphthy- 1, 8-naphthyridine, 10 ml of isoquinoline and 1.27 g of iodine are stirred at 1000 ° C., after which the reaction mixture is concentrated in vacuo. The product obtained was 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthy-
EMI5.8
(Cyclohexylmethyl) methyl isoquinolinium] iodide-1,8-naphthyridine (melting point 122 to 123 ° C., i-propanol), 10 ml of pyridine and 1.27 g of iodine is stirred at 1000 ° C., after which the reaction mixture is prepared using conventional methods is worked up.
The product obtained is 1-ethyl-7- methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl (dimethylmethylpyridinium) iodide. Rf: 0, 12.
<Desc / Clms Page number 6>
Example 30: A. Mixture of 1,29gl-ethyl-7-methyl-3- (3-methylproplonyl) -4-oxo-1,4-dihydro- - 1,8-naphthyridine, 10 ml picoline and 1,27 g iodine is stirred up with constant stirring heated the water bath, after which the reaction mixture is worked up using conventional methods. The product obtained was 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- (dimethylmethyl-picolinium) iodide. Rf: 0.05.
EMI6.1
31: A mixture of 1,29gl-ethyl-7-methyl-3- (2-methylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro-0,12.
Example 32: A mixture of 1.29 g of 1-ethyl-7-methyl-3- (2-methylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro- - 1,8-naphthyridine, 10 ml of isoquinoline and 1.27 g of iodine is added with constant stirring heated on the water bath. The reaction mixture is worked up using customary methods. The product obtained was the 1-ethyl
EMI6.2
after which the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 days. The precipitated crystals are filtered and washed with a little ethanol. The 7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-
EMI6.3
(methylmethyl-pyridinium) iodide. Rf: 0.03 pyridinium) bromide obtained. Rf: 0, 12.
Example 35: 1. 69 g of 1-ethyl-7-methyl-3- (2-bromo-2-methylpropionyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine are dissolved in 40 ml of pyridine with heating . 10 ml of pyridine are added to the solution obtained. The reaction mixture is boiled and concentrated in vacuo. The product obtained was the 1-ethyl
EMI6.4
7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonyl- (dimethylmethyl-pyridinium) bromide. Rf: 0, 12.dinium) iodide are boiled with 4.55 g of triethyl phosphate in the presence of 0.7 g of potassium carbonate. The reaction mixture is worked up using customary methods. The product obtained was 1-ethyl-7-methyl-
EMI6.5
4-oxo-1, 4-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonyl- (methylmethyl-pyridinium) iodide. Rf: 0, 15.ridinium) iodide are dissolved in water while heating.
10 ml of 70% perchloric acid are added to the resulting solution, after which the solution is cooled to room temperature. The precipitated crystals are filtered, washed with water and dried. The product obtained is 7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl (methylmethylpyridinium) perchlorate. Rf: 0, 14.
Example 39: 2.08 g of 1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- [dimethyl-methyl- (triethylammonium) 1-bromide are dissolved in water with heating. 10 ml of 70% perchloric acid are added to the resulting solution and the solution is cooled to room temperature. The precipitated crystals are filtered, washed with water and dried. The product obtained is 1-ethyl- 7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carbonyl- [dimethylmethyl- (triethylammonium) I-perchlorate. Rf: 0, 11.