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worin R und X obige Bedeutung haben. Wenn R eine tert. Ammoniumgruppe ist, ist diese Reaktion höchst überraschend, denn es wäre zu erwarten, dass die phosphorh ltige Reaktionskomponentedie Carboxylgrup- pe des Moleküls angreifen und ein gemischtes Anhydrid bilden würde, s. M. Bodanszky und M. A.
Ondetti : Peptide Synthesis, S. 90. Es wurde jedoch eindeutig gezeigt, dass bei den oben erwähnten Reaktionen die Aminogruppe der Angriffspunkt ist, und nur, wenn ein Überschuss des phosphorhältigen Reagens verwendet wird,
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bis 25 Hz gefunden (Jackman und Sternhell : Applications of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic Chemistry vol. 5, [1969], S. 352). Die Kupplung JH - C - C - H = 4, 5 Hz findet sich auch in dem Signal (Dublett) von dem Proton in der 5-Stellung in der 6-APS.
Dieses Muster im Verein mit dem Signal des 3-Wasserstoffes und der Infrarotfrequenzen der Carbonylgruppe in der 3-Stellung, die den normalerweise bei 6-APS-Derivaten gefundenen entsprechen, ist ein schlüssiger Beweis für die Anwesenheit des Strukturelementes :
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Sogar noch überraschender ist, dass eine Verbindung mit der Formel (1), worin R eine sekundäre Ammoniumgruppe ist, mit einer Halogenphosphitverbindung unter Bildung der entsprechenden Phosphitamidoverbin- dung reagieren kann. Es wurde jedoch gefunden, dass z. B. 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminodesacetoxy- cephalosporansäure, in Acetonitril oder Chloroform gelöst, in Gegenwart von 2 Mol Diäthylamin mit z.
B.
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amido-penicillansäure oder der 7-Äthylenphosphitamido-desacetoxycephalosporansäure und Diäthylammoniumchlorid gebildet wird. Es hätte erwartet werden können, dass Äthylenehlorphosphit ausschliesslich mit dem überschüssigen Mol des sekundären Amins reagieren würde.
Die Beispiele 5 und 6 geben die während der Umsetzung gefundenen NMR-Werte an und beweisen das Fortschreiten der Reaktion und die Konfiguration der gebildeten Verbindungen.
Die Verwendung von sekundären Ammoniumsalzen wird in manchen Fällen bevorzugt, weil diese Salze
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in organischen Lösungsmitteln oft besser löslich sind als die entsprechenden tertiären Ammoniumsalze.
Dies ist besonders bei einigen 7-Aminocephemderivaten der Fall.
Das Diäthylammoniumsalz der 6-Athylenphosphitamldo-penicillansäureunddas entsprechende Salz der 7-Äthylenphosphitamido-desacetoxycephalosporansäure sind für die Synthese von Penicillinen bzw. Cephalosporinen geeignet. Die Verbindungen der Formel ( !) sind für die Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen oder Derivaten davon von Wert.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel (t) und die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Säurehalogenid als einer eine reaktive Acylgruppe aufweisenden Verbindung kann wie folgt veranschaulichtwerden :
Zu 1 Mol 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure in einem organischen Lösungsmittel werden 2 Mol Triäthylamin oder 2 Mol Diäthylamin zugesetzt. Durch Zugabe von 1 Mol Äthylenchlorphosphitwird die 6-oder 7-Athylenphosphltamidoverbindung gebildet, und gleichzeitigwird die über- schüssige Menge des Amins in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Allenfalls kann in diesem Stadium der Synthese 1 Mol Trialkylsilylhalogenid, 1 Mol Äthylenehlorphosphit oder 1 Mol eines reaktiven Alkylhalogenids zugesetzt werden, um den entsprechenden Ester zu bilden.
Dann wird 1 Mol Säurechlorid, z. B. Phenylglycylchlorid HCl zugesetzt, jedoch kein Halogenwasserstoffakzeptor, denn es würde durch 31p - NMR Spektren nachgewiesen, dass die Amidbildung unter Freisetzung von Äthylenchlorphosphit fortschreitet, gegen das sich unter den vorliegenden Bedingungen der ss -Lactam- ring inert verhält.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R eine substituierte Ammoniumgruppe darstellt, eignet sich für
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wie oben definierte substituierte Ammoniumgruppe darstellt, mit einem 3-Halogenphthalid unter Bildung des entsprechenden Phthalidesters.
Der Umstand, dass keine Epimerisation auftritt, wurde durch Kupplung des Trialkylammoniumsalzes der
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der Reaktion mittels NMR-Spektren (60 MHz) bewiesen (s. Beispiel 17).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist auf die Herstellung von Phthalidestern von Penicillansäure- und Cephalosporansäurederivaten im allgemeinen anwendbar. Daher sind die nach dieser Verfahrensvariante hergestellten Ester geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von Antibiotica.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in hohen Ausbeuten (d. h. 90 bis 100%) hergestellt werden. Es erübrigt sich daher die Abtrennung dieser Verbindungen aus dem Reaktionsmedium, und die anschliessenden Reaktionen können in demselben Reaktionsmedium durchgeführt werden.
Diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulich :
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<tb>
<tb> l <SEP> : <SEP> 6-Äthylenphosphitamido-penloillansäure, <SEP> Triäthylammoniumsalzöppm
<tb> 1, <SEP> 29 <SEP> (t) <SEP> J=7, <SEP> 5Hz <SEP> (CH2 <SEP> CH3) <SEP> 3 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> 6 <SEP> (2x <SEP> s)5, <SEP> 14 <SEP> (s) <SEP> O-CH2-#
<tb> 5, <SEP> 45 <SEP> (d)
<SEP> J <SEP> =4, <SEP> 3Hz <SEP> (5) <SEP> C-H
<tb> 5,6
<tb> 7, <SEP> 31 <SEP> (s) <SEP> - < <SEP>
<tb>
Beispiel10 :Benzyl-6-diäthylphosphitamido-penieillanat.
1 g Benzyl-6-aminopenicillanat werden unter Stickstoff in 20 ml trockenem Äther suspendiert und mit 0, 47 ml Triäthylamin versetzt. Eine Lösung von 0, 5 ml Diäthylchlorphosphit in 10 ml trockenem Äther wird unter Kühlen auf-40 C tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Kühlung noch 5 min fortgesetzt, die Reaktionsmischung wird 40 min gerührt und dann filtriert. Die Abdampfung der Ätherphase ergab eine weisse amorphe Substanz (1, 3 g, 94%).
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(CHClBeispiel11:Trichloräthyl-6-äthylenphosphitamido-penicillanat
2, 2 g (5,72 mMol) Triohloräthyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid werden bei 00C in 100 ml Äthylacetat suspendiert und dann mit 75 ml eiskalter, 2%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung behandelt.
Die organische Phase wird noch mit 60 ml Eiswasser, das 2 ml 2% ige Bicarbonatlosung enthält, gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf-20 C unter trockenem Stickstoff werden 0, 80 ml (5,72 mMol) Triäthylamin zugesetzt und darauf 0, 515 ml (5,72 mMol) Äthylenchlorphosphit, gelöst in 6 ml trockenem Methylenchlorid, im Verlauf von 30 min zugetropft. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Kühlbad entfernt und die Mischung wird 35 min bei Raumtemperatur gerührt, um die Reaktion zu vollenden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 50 ml Benzol behandelt.
Triäthylammoniumchlorid wird unter trockenem Stickstoff abfiltriert. Die Lyophilisierung des Filtrates ergab Trichloräthyl-6-äthylenphosphitamido-penieillanat in quantitativer Ausbeute (2, 5 g) als eine weisse amorphe Substanz.
Analyse :
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Das IR-Spektrum (CHC1) zeigt charakteristische Banden bei 1760 cm-' (-CO-, Ester) und 1775 cm" (-CO-, ss-Lactam). Das NMR-Spektrum zeigt charakteristische Signale bei :
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<tb>
<tb> (s)}/CH3oppm
<tb> 3, <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> (2) <SEP> -CH2- <SEP>
<tb> 2, <SEP> 2 <SEP> (s) <SEP> (3)-CH3-
<tb>
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8,56 g (40 mMol) 7ss-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 200 ml trockenem Methylen- chlorid suspendiert. 11,3 ml (80 mMol) Triäthylamin werden zugesetzt und die Mischung wird auf 0 C abge- kühlt. Hierauf werden 5, 06 ml (40 mMol) Trimethylchlorsilan unter Rühren zugesetzt. Die Temperatur wird im Verlauf von 30 min auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung wird weitere 30 min gerührt.
Nach Abkühlen auf-40 C werden 3,6 ml (40 mMol) Äthylenchlorphosphit zugesetzt. Im Verlauf von 15 minwird die
Temperatur auf-10 C erhöht und das Rühren wird 30 min bei dieser Temperatur fortgesetzt. Eine Probe für NMR-Spektroskopie wird genommen. In dieser Probe ist das Methylenchlorid durch Chloroform ersetzt.
Das NMR-Spektrum der chloroformhältigen Probe zeigt ein Multiplett bei 3,6 bis 4,3 ppm entsprechend den 4 Athylenphosphitamido-Protonen und ein Multiplett bei 4,7 bis 5,3 ppm entsprechend denss-Lactam-Protonen sowie ein Singlett bei 0,3 ppm entsprechend den Trimethylsilylester-Protonen.
10,72 g (52 mMol) D- (-)-a-Phenylglycylchlorid. HCI werden dann der Reaktionsmischung zugesetzt und und diese Mischung wird 5 h bei -100C gerührt. Dann werden 200 ml Wasser und etwas Eis zugesetzt und die Mischung wird 30 min bei 3 bis 50C gerührt. Das pH wird mit 30% iger Natriumhydroxydiösung auf 7,0 ein- gestelltunddieReaktionsmischungdurch"Celite" (Diatomeenerde-Filterhilfe, hergestelltvon Johns-Manville, USA), der gründlich mit Wasser gewaschen wird, filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen.
Das Volumen der wässerigen Phase wird unter Vakuum auf 240 ml verringert und das PH mit 6n HOl auf 5,7 eingestellt. 11,53 g (80 mMol) ss - Naph- thol, gelöst in 20 ml Äthanol, werden im Verlauf von 2 h unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird noch ungefähr 2 h fortgesetzt, wobei die Temperatur auf 50C herabgesetzt wird. Schliesslich wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 50C stehen gelassen. Der ausgefallene Cephalexin-ss- naphtholkomplex wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser und Butylacetat gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wird in 160 ml Wasser und 160 ml Butylacetat suspendiert und das PH mit 2n Schwefelsäure auf 1, 5 eingestellt. Anschlie- ssend wird die Mischung filtriert und die wässerige Phase wird zweimal mit 80 ml Butylacetat gewaschen.
Der pH-Wert der wässerigen Phase wird mit Triäthylamin auf 4,5 eingestelltunddas Volumen der Mischung im Vakuum auf 90 ml reduziert. 100 mll, 2-Dimethaxyäthan werden zugesetzt und die Mischung wird unter Kühlen auf 50C während ungefähr 2 h gerührt. Dann wird die Mischung über Nacht in einem Kühlschrank bei 50C stehen gelassen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
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:NMR-Spektrum (D 0-NaHCO) mit folgenden Signalen :
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<tb>
<tb> oppm
<tb> 1, <SEP> 90 <SEP> (s) <SEP> (3)-CHs <SEP>
<tb> 3, <SEP> 03 <SEP> und <SEP> 3, <SEP> 40 <SEP> (2d) <SEP> J <SEP> = <SEP> 18 <SEP> Hz <SEP> (2) <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP>
<tb> 4, <SEP> 93 <SEP> (d) <SEP> J= <SEP> 5Hz <SEP> (6) <SEP> CH
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> (s)-CH <SEP>
<tb> 5,60 <SEP> (d) <SEP> J= <SEP> 5Hz <SEP> (7) <SEP> CH
<tb> 7, <SEP> 44 <SEP> (s) <SEP> Aromat. <SEP> H
<tb>
das genau einer authentischen Probe von Cephalexin entspricht.
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Herstellung von 7 [D(-)-α-Phenylglycylamido]-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure(Cephalexin)
4, 28 g (20 mMol) 7ss-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 50 ml trockenem Acetonitril suspendiert, 5, 76 ml (40 mMol) Triäthylamin werden zugesetzt und die Mischung wird auf -400 C abgekühlt. Dann werden 1, 80 ml (20 mMol) Äthylenchlorphosphit zugesetzt und die Temperatur wird mittels eines Eisbades auf 0 bis 5 C erhöht. Die Mischung wird 30 min auf dem Eisbad gerührt. Dann wird die Temperatur wieder auf -400C herabgesetzt und 2, 53 ml (20 mMol) Trimethylchlorsilan werden zugesetzt. Im Verlauf von 30 min wird die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung wird 20 min bei dieser Temperatur gerührt.
Das ausgefallene Triäthylammoniumehlorid wird abfiltriert (4,65 g) und dem Filtrat wird eine
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gekühlt, worauf 4, 33 g (21 mMol) D(-)-α-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid unter Rühren zugesetzt werden.
Die Temperatur wird im Verlauf von 30 min auf Raumtemperatur erhöht und die Reaktionsmischung wird 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wird auf dem Eisbad abgekühlt, mit 40 ml Eiswasser versetzt und noch 30 min auf dem Eisbad gerührt. Nun wird das PH mit Triäthylamin auf 4, 5 eingestellt und das Rühren über Nacht und zuletzt bei einer Temperatur von ungefähr 0 C fortgesetzt. Das ausgefallene Cephalexin wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge 50% gem wässerigem Acetonitril gewaschen.
Ausbeute : 6, 3 g (90%), welche nach Reinigung in an sich bekannter Weise das reine Cephalexin ergeben, dessen IR- und NMR-Spektren mit den in Beispiel 16 beschriebenen identisch sind.
Herstellung von Phthalidyl- 6- (-)-α-aminophenylacetamido]-penicillanat, Hydrochlorid.
Eine Lösung des Triäthylammoniumsalzes von 6-Äthylenphosphitamido-penicillansäure wurde aus 2, 16 g (10 mMol) 6-APS nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und das gebildete Triäthylammoniumchlorid durch Filtrieren entfernt.
Das NMR-Spektrum (CH CN) einer Probe der Reaktionslösung zeigte, dass alle 6-APS in die entsprechende Äthylenphosphitamidoverbindung übergeführt worden war, und die folgenden charakteristischen Signale wurden erhalten :
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<tb>
<tb> öppm
<tb> 3, <SEP> 98 <SEP> (s) <SEP> (3) <SEP> C-H
<tb> 4, <SEP> 86 <SEP> (Multiplett <SEP> aus <SEP> 8 <SEP> Spitzen)
<tb> JHCCH=4,2Hz, <SEP> JHNCH=6,3Hz
<tb> JPNCH=11,8Hz <SEP> (6) <SEP> C-H
<tb> 5,40(a) <SEP> JHCCH=4,2Hz <SEP> (5) <SEP> C-H
<tb>
Die gebildete Lösung wurde auf 100C abgekühlt und mit 2, 13 g (10 mMol) 3-Bromphthalid versetzt.
Nach 2 h zeigte das NMR-Spektrum (CH CN), dass die Reaktion vollständig war, daher : im Bromphthalid :
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<tb>
<tb> ôppm
<tb> 7,65 <SEP> (s) <SEP> (3) <SEP> C <SEP> - <SEP> H <SEP> ist <SEP> verschwunden
<tb> dagegen <SEP> In <SEP> der <SEP> Esterverbindung <SEP> : <SEP>
<tb> 6ppm <SEP> für <SEP> das <SEP> entsprechende <SEP> Proton
<tb> 7, <SEP> 45 <SEP> (s)-l <SEP> H. <SEP>
<tb>
Ausserdem zeigt das NMR-Spektrum die folgenden charakteristischen Signale :
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<tb>
<tb> öppm
<tb> 4, <SEP> 46 <SEP> (s) <SEP> (3) <SEP> C-H
<tb> 5, <SEP> 00 <SEP> (Multiplett <SEP> aus <SEP> 8 <SEP> Spitzen)
<tb> JHCCH=4,5Hz, <SEP> JHNCH=6,3Hz
<tb> JPNCH=11,7HZ <SEP> (6)C-H
<tb> 5, <SEP> 43 <SEP> (d) <SEP> JHCCH= <SEP> 4' <SEP> Hz <SEP> (5) <SEP> C-H. <SEP>
<tb>
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where R and X have the above meaning. If R is a tert. Is an ammonium group, this reaction is extremely surprising, because it would be expected that the phosphorus-containing reaction component would attack the carboxyl group of the molecule and form a mixed anhydride. M. Bodanszky and M. A.
Ondetti: Peptide Synthesis, p. 90. However, it has been clearly shown that the amino group is the point of attack in the above-mentioned reactions, and only when an excess of the phosphorus-containing reagent is used,
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up to 25 Hz (Jackman and Sternhell: Applications of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic Chemistry vol. 5, [1969], p. 352). The coupling JH - C - C - H = 4.5 Hz is also found in the signal (doublet) from the proton in the 5 position in the 6-APS.
This pattern in combination with the signal of the 3-hydrogen and the infrared frequencies of the carbonyl group in the 3-position, which correspond to those normally found in 6-APS derivatives, is conclusive evidence of the presence of the structural element:
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It is even more surprising that a compound of the formula (1), in which R is a secondary ammonium group, can react with a halophosphite compound to form the corresponding phosphitamido compound. However, it has been found that e.g. B. 6-aminopenicillanic acid or 7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid, dissolved in acetonitrile or chloroform, in the presence of 2 moles of diethylamine with z.
B.
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amido-penicillanic acid or 7-ethylenephosphitamido-desacetoxycephalosporanic acid and diethylammonium chloride is formed. It could have been expected that ethylene chloride phosphite would only react with the excess mole of the secondary amine.
Examples 5 and 6 give the NMR values found during the reaction and prove the progress of the reaction and the configuration of the compounds formed.
The use of secondary ammonium salts is preferred in some cases because of these salts
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are often more soluble in organic solvents than the corresponding tertiary ammonium salts.
This is especially the case with some 7-aminocephem derivatives.
The diethylammonium salt of 6-ethylenephosphitamldo-penicillanic acid and the corresponding salt of 7-ethylenephosphitamido-deacetoxycephalosporanic acid are suitable for the synthesis of penicillins and cephalosporins, respectively. The compounds of formula (!) Are of value for the preparation of penicillins or cephalosporins or derivatives thereof.
The preparation of a compound of formula (t) and the reaction of this compound with an acid halide as a compound having a reactive acyl group can be illustrated as follows:
To 1 mole of 6-aminopenicillanic acid or 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid in an organic solvent, 2 moles of triethylamine or 2 moles of diethylamine are added. By adding 1 mole of ethylene chlorophosphite, the 6- or 7-ethylene phosphide amido compound is formed, and at the same time the excess amount of the amine is converted into the corresponding hydrochloride. At most, 1 mole of trialkylsilyl halide, 1 mole of ethylene chloride phosphite or 1 mole of a reactive alkyl halide can be added at this stage of the synthesis to form the corresponding ester.
Then 1 mole of acid chloride, e.g. B. Phenylglycyl chloride HCl was added, but no hydrogen halide acceptor, because 31p-NMR spectra would show that the amide formation proceeds with the release of ethylene chlorophosphite, to which the ß-lactam ring is inert under the present conditions.
A compound of formula (I) in which R represents a substituted ammonium group is suitable for
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represents substituted ammonium group as defined above, with a 3-halophthalide to form the corresponding phthalide ester.
The fact that no epimerization occurs was achieved by coupling the trialkylammonium salt of
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the reaction by means of NMR spectra (60 MHz) proved (see Example 17).
The process according to the invention is generally applicable to the preparation of phthalide esters of penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives. The esters produced according to this process variant are therefore suitable intermediate products for the production of antibiotics.
The compounds of general formula (I) can be prepared in high yields (i.e. 90 to 100%). There is therefore no need to separate these compounds from the reaction medium, and the subsequent reactions can be carried out in the same reaction medium.
This embodiment of the process according to the invention is illustrated by the following reaction scheme:
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<tb>
<tb> l <SEP>: <SEP> 6-ethylene phosphitamido-penloillanic acid, <SEP> triethylammonium salt
<tb> 1, <SEP> 29 <SEP> (t) <SEP> J = 7, <SEP> 5Hz <SEP> (CH2 <SEP> CH3) <SEP> 3 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> 6 <SEP> (2x <SEP> s) 5, <SEP> 14 <SEP> (s) <SEP> O-CH2- #
<tb> 5, <SEP> 45 <SEP> (d)
<SEP> J <SEP> = 4, <SEP> 3Hz <SEP> (5) <SEP> C-H
<tb> 5.6
<tb> 7, <SEP> 31 <SEP> (s) <SEP> - <<SEP>
<tb>
Example 10: Benzyl-6-diethylphosphitamido-penieillanate.
1 g of benzyl 6-aminopenicillanate is suspended in 20 ml of dry ether under nitrogen and mixed with 0.47 ml of triethylamine. A solution of 0.5 ml of diethyl chlorophosphite in 10 ml of dry ether is added dropwise while cooling to -40 ° C. After the addition has ended, cooling is continued for a further 5 minutes, the reaction mixture is stirred for 40 minutes and then filtered. Evaporation of the ether phase gave a white amorphous substance (1.3 g, 94%).
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(CHCl example 11: trichloroethyl-6-ethylene phosphitamido penicillanate
2.2 g (5.72 mmol) of triohloroethyl-6-aminopenicillanate hydrochloride are suspended in 100 ml of ethyl acetate at 00C and then treated with 75 ml of ice-cold, 2% aqueous sodium bicarbonate solution.
The organic phase is washed with 60 ml of ice water containing 2 ml of 2% bicarbonate solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is dissolved in 30 ml of dry methylene chloride. After cooling to -20 C under dry nitrogen, 0.80 ml (5.72 mmol) of triethylamine are added and then 0.515 ml (5.72 mmol) of ethylene chlorophosphite, dissolved in 6 ml of dry methylene chloride, are added dropwise over 30 minutes. When the addition is complete, the cooling bath is removed and the mixture is stirred at room temperature for 35 minutes to complete the reaction. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is treated with 50 ml of benzene.
Triethylammonium chloride is filtered off under dry nitrogen. Lyophilization of the filtrate gave trichloroethyl-6-ethylene phosphitamido-penieillanate in quantitative yield (2.5 g) as a white amorphous substance.
Analysis:
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The IR spectrum (CHC1) shows characteristic bands at 1760 cm- '(-CO-, ester) and 1775 cm "(-CO-, ss-lactam). The NMR spectrum shows characteristic signals at:
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<tb>
<tb> (s)} / CH3oppm
<tb> 3, <SEP> 3 <SEP> to <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> (2) <SEP> -CH2- <SEP>
<tb> 2, <SEP> 2 <SEP> (s) <SEP> (3) -CH3-
<tb>
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8.56 g (40 mmol) of 7ss-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid are suspended in 200 ml of dry methylene chloride. 11.3 ml (80 mmol) of triethylamine are added and the mixture is cooled to 0.degree. Then 5.06 ml (40 mmol) of trimethylchlorosilane are added with stirring. The temperature is raised to room temperature over 30 minutes and the mixture is stirred for an additional 30 minutes.
After cooling to -40 ° C., 3.6 ml (40 mmol) of ethylene chlorophosphite are added. In the course of 15 minutes, the
Temperature increased to -10 C and stirring is continued for 30 min at this temperature. A sample is taken for NMR spectroscopy. In this sample, the methylene chloride has been replaced by chloroform.
The NMR spectrum of the chloroform-containing sample shows a multiplet at 3.6 to 4.3 ppm corresponding to the 4 ethylene phosphitamido protons and a multiplet at 4.7 to 5.3 ppm corresponding to denss-lactam protons and a singlet at 0.3 ppm corresponding to the trimethylsilyl ester protons.
10.72 g (52 mmoles) of D- (-) - α-phenyl glycyl chloride. HCl are then added to the reaction mixture and this mixture is stirred at -100 ° C. for 5 h. Then 200 ml of water and a little ice are added and the mixture is stirred at 3 to 50 ° C. for 30 minutes. The pH is adjusted to 7.0 with 30% sodium hydroxide solution, and the reaction mixture is filtered through "Celite" (diatomaceous earth filter aid, manufactured by Johns-Manville, USA) which is washed thoroughly with water. The organic phase is separated off and the aqueous phase is washed twice with 50 ml of methylene chloride.
The volume of the aqueous phase is reduced to 240 ml under vacuum and the pH is adjusted to 5.7 with 6N HOl. 11.53 g (80 mmol) of ss-naphthol, dissolved in 20 ml of ethanol, are added over the course of 2 hours with stirring. Stirring is continued for about 2 hours, the temperature being reduced to 50C. Finally, the reaction mixture is left to stand at 50 ° C. overnight. The precipitated cephalexin-ss- naphthol complex is separated off by filtration and washed with water and butyl acetate. The washed precipitate is suspended in 160 ml of water and 160 ml of butyl acetate and the pH is adjusted to 1.5 with 2N sulfuric acid. The mixture is then filtered and the aqueous phase is washed twice with 80 ml of butyl acetate.
The pH of the aqueous phase is adjusted to 4.5 with triethylamine and the volume of the mixture is reduced to 90 ml in vacuo. 100 ml of 2-dimethaxyethane are added and the mixture is stirred while cooling to 50 ° C. for about 2 hours. Then the mixture is left to stand in a refrigerator at 50C overnight.
The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried in a desiccator.
EMI13.3
: NMR spectrum (D 0-NaHCO) with the following signals:
EMI13.4
<tb>
<tb> oppm
<tb> 1, <SEP> 90 <SEP> (s) <SEP> (3) -CHs <SEP>
<tb> 3, <SEP> 03 <SEP> and <SEP> 3, <SEP> 40 <SEP> (2d) <SEP> J <SEP> = <SEP> 18 <SEP> Hz <SEP> (2) <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP>
<tb> 4, <SEP> 93 <SEP> (d) <SEP> J = <SEP> 5Hz <SEP> (6) <SEP> CH
<tb> 5, <SEP> 20 <SEP> (s) -CH <SEP>
<tb> 5.60 <SEP> (d) <SEP> J = <SEP> 5Hz <SEP> (7) <SEP> CH
<tb> 7, <SEP> 44 <SEP> (s) <SEP> Aromat. <SEP> H
<tb>
which corresponds exactly to an authentic sample of Cephalexin.
<Desc / Clms Page number 14>
Preparation of 7 [D (-) - α-phenylglycylamido] -3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acid (cephalexin)
4.28 g (20 mmol) of 7ss-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid are suspended in 50 ml of dry acetonitrile, 5.76 ml (40 mmol) of triethylamine are added and the mixture is brought to -400.degree cooled down. Then 1.80 ml (20 mmol) of ethylene chlorophosphite are added and the temperature is increased to 0 to 5 ° C. using an ice bath. The mixture is stirred on the ice bath for 30 minutes. The temperature is then reduced to -400 ° C. again and 2.53 ml (20 mmol) of trimethylchlorosilane are added. In the course of 30 minutes the temperature is increased to room temperature and the mixture is stirred at this temperature for 20 minutes.
The precipitated triethylammonium chloride is filtered off (4.65 g) and the filtrate is a
EMI14.1
cooled, whereupon 4.33 g (21 mmol) D (-) - α-phenylglycyl chloride hydrochloride are added with stirring.
The temperature is increased to room temperature in the course of 30 minutes and the reaction mixture is stirred at this temperature for 2 hours. The mixture is cooled on the ice bath, mixed with 40 ml of ice water and stirred for a further 30 minutes on the ice bath. The pH is now adjusted to 4.5 with triethylamine and stirring is continued overnight and finally at a temperature of approximately 0.degree. The precipitated cephalexin is filtered off and washed with a small amount of 50% aqueous acetonitrile.
Yield: 6.3 g (90%) which, after purification in a manner known per se, give the pure cephalexin, the IR and NMR spectra of which are identical to those described in Example 16.
Preparation of phthalidyl 6- (-) - α-aminophenylacetamido] penicillanate, hydrochloride.
A solution of the triethylammonium salt of 6-ethylenephosphitamido-penicillanic acid was prepared from 2.16 g (10 mmol) of 6-APS according to the procedure described in Example 1 and the triethylammonium chloride formed was removed by filtration.
The NMR spectrum (CH CN) of a sample of the reaction solution showed that all 6-APS had been converted into the corresponding ethylene phosphitamido compound, and the following characteristic signals were obtained:
EMI14.2
<tb>
<tb> ppm
<tb> 3, <SEP> 98 <SEP> (s) <SEP> (3) <SEP> C-H
<tb> 4, <SEP> 86 <SEP> (multiplet <SEP> from <SEP> 8 <SEP> peaks)
<tb> JHCCH = 4.2Hz, <SEP> JHNCH = 6.3Hz
<tb> JPNCH = 11.8Hz <SEP> (6) <SEP> C-H
<tb> 5.40 (a) <SEP> JHCCH = 4.2Hz <SEP> (5) <SEP> C-H
<tb>
The resulting solution was cooled to 100 ° C. and admixed with 2.13 g (10 mmol) of 3-bromophthalide.
After 2 h the NMR spectrum (CH CN) showed that the reaction was complete, therefore: in the bromophthalide:
EMI14.3
<tb>
<tb> ôppm
<tb> 7.65 <SEP> (s) <SEP> (3) <SEP> C <SEP> - <SEP> H <SEP> <SEP> has disappeared
<tb> on the other hand <SEP> In <SEP> the <SEP> ester compound <SEP>: <SEP>
<tb> 6ppm <SEP> for <SEP> the <SEP> corresponding <SEP> proton
<tb> 7, <SEP> 45 <SEP> (s) -l <SEP> H. <SEP>
<tb>
In addition, the NMR spectrum shows the following characteristic signals:
EMI14.4
<tb>
<tb> ppm
<tb> 4, <SEP> 46 <SEP> (s) <SEP> (3) <SEP> C-H
<tb> 5, <SEP> 00 <SEP> (multiplet <SEP> from <SEP> 8 <SEP> peaks)
<tb> JHCCH = 4.5Hz, <SEP> JHNCH = 6.3Hz
<tb> JPNCH = 11.7HZ <SEP> (6) C-H
<tb> 5, <SEP> 43 <SEP> (d) <SEP> JHCCH = <SEP> 4 '<SEP> Hz <SEP> (5) <SEP> C-H. <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
EMI15.3