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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminophenyl-äthanolamine der allgemeinen Formel
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und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeutet R2 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- alkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-oder Cyangruppe und R3 und Ru, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-oder Benzylgruppen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur insbesondere ss-mimetische und/oder ssi-bloolderende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Enthalogenierung eines Halogen-Aminophenyläthanolamins der allgemeinen Formel
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in der R2 bis R4 wie eingangs definiert sind und Hal Chlor, Brom oder Jod darstellt.
Die Enthalogenierung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel und zweckmässigerweise mit Wasser- stoff in Methanol, Äthanol, Essigester oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators.
Je nach der verwendeten Methode wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 150 C, und bei Normaldruck oder mässigem Überdruck durchgeführt. Bei Anwendung von Raney-Nickel oder Palladium/Kohle beispielsweise erfolgt die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführtwerden. Als Säurenhaben sichbeispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 2 - Halogenacetophenone mit den entsprechenden Aminen und anschliessende Reduktion der erhaltenen Ketone, beispielsweise mit Natriumborhydrid.
Die verwendeten Ausgangsprodukte der Formel (II) brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt zu werden, sie können auch als Rohprodukte verwendet werden.
Wiebereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine ss 2-mimetische und/oder ssi-blockierende Wirkung, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = 1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol-hydrochlorid,
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und D = 1-(4'-Amino-3'-cyan-phenyl)-2-tert.pentylamino-äthanol
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auf ihre Wirkung auf die ss-Rezeptoren untersucht :
Die ssi-blockierendeWirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1, Oy/ kg i. v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat ausgelösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl- -noradrenalinsulfat-bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine Ex5 0 bestimmt (siehe Tabelle 11).
Die sss-mimetischeWirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch i. v. Gabe von 20 y/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens In der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach i. v. Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine EDso bestimmt (siehe Tabelle I).
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LD , die Dosis bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (siehe Tabelle II).
TabelleI
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> ss2-mimetische <SEP> Wirkung <SEP> Wirkungsdauer
<tb> Ht <SEP> n <SEP> EDgo <SEP> y/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> in <SEP> min <SEP>
<tb> A <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 80 <SEP>
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 40 <SEP>
<tb> D <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 3,6 <SEP> 65
<tb>
n1 = Anzahl der Tiere/Dosis ; n2 = Anzahl der bei der Ermittlung der ED50 berücksichtigten Dosen.
Tabelle Il
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> die <SEP> ss1-Rezeptoren <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> i.v.
<tb> ni <SEP> n <SEP> n2 <SEP> ; <SEP> ED50 <SEP> y/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
A <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 13,5 <SEP> 69,2
<tb> B <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP>
<tb> D <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 086 <SEP> 62, <SEP> 0
<tb>
ni = Anzahl der Tiere/Dosis n2 = Anzahl der Dosen
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sichgegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hierbei beträgt die Einzeldosis 1 bis 100 y, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 y.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :1-(4'-Amino-3'-trifluormethylphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol-dihydrochlorid 4, 1 g 1-(4'-Amino-3'-brom-5'-trifluormethylphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol werden in einer Hydrierbirne in 200 ml Methanol gelöst und mit 2 g Palladiumoxyd/Bariumsulfat-Katalysator (5%) versetzt. Man hydriert bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert vom Katalysator ab und bringt das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit 2N Ammoniak alkalisch gestellt, und die wässerige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft erneut ein. Den festen Rückstand löst man in Isopropanol und vesetzt die Lösung mit 2 Äquivalenten 4N Salzsäure in Isopropanol.
Das auskristallisierte Dihydrochlorid der genannten Verbindung wird abgesaugt und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Fp. : 141,5 bis 1420C (Zers.).
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dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren dampft man das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Isopropanol um. Das erhaltene Hydrobromid der genannten Verbindung schmilzt bei 174 bis 1750C (Zers.).
Beispiel 3 : 1- (4' -Amino-3'-methylphenyl)-2- (N-benzyl-N-tert. butyl)-aminoäthanol
4,5g 1-(4'-Amino-3'-brom-5'-methylphenyl)-2-(N-benzyl-N-tert.butyl)-aminoäthanol werden in Gegenwart von 250 mg Palladium auf Kohle (5%) hydriert. Nach Aufnahme von 315 ml Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ammoniak die Base in Freiheit gesetzt. Diese wird mit Chloroform extrahiert und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält die Base vom Schmp. 96 bis 98 C und daraus das Dihydrochlorid, das sich ab 1450C zersetzt.
Beispiel 4 : 1- (4' -Amino-3'-cyanphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol
4 g 1-(4'-Amino-3'-brom-5'-oyanphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol werden in Methanol gelöst und nach
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um zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Chloroform verteilt. Beim Einengen der Chloroformphase erhält man das 1- (4'-Amino-3'-cyanphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol als Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform: Methanol = 9 : 1) gereinigt und aus Isopropanol durch Zugabe von ätherischer Salzsäure als Dihydrochlorid auskristallisiert wird. Fp. : 148 bis 1510C (Zers.).
Analog den vorstehenden Beispielen erhält man :
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Fp. :1- (4'-Amino-3'-trifluormethylphenyl)-2- (N-methyläthylamino)-äthanol Öl ; dünnschichtchromatographisch einheitlich (RF-Wert: 0,2; SiO2; Chlorform: Methanol: konzentriertes Ammoniak = 90 : 10 : 1) ;
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: CuHu F3 N20 (262, 3)1- (4'-Amino-3'-fluorphenyl)-2-tert. butylaminoäthanol Fp. des Hydrochlorids : 196 bis 1970C (Zers. ).
1- (4'-Amino-3'-trifluormethylphenyl)-2-tert.butylaminoäthanol
Fp. des Hydrochlorids : 172 bis 174 C (Zers.).
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The invention relates to a process for the preparation of new aminophenylethanolamines of the general formula
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and their physiologically acceptable acid addition salts.
In the above general formula (I), R2 denotes fluorine, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a hydroxyalkyl, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, trifluoromethyl, alkoxy, nitro or cyano group and R3 and Ru , which can be identical or different, hydrogen, straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or benzyl groups.
The compounds of the above general formula have valuable pharmacological properties, in addition to an analgesic, uterine spasmolytic and an antispastic effect on the striated muscles, in particular ss-mimetic and / or ssi-blocking effects, one or the other effect being in the foreground depending on their substitution.
The new connections can be made using the following procedure:
Dehalogenation of a halogen aminophenylethanolamine of the general formula
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in which R2 to R4 are as defined at the outset and Hal represents chlorine, bromine or iodine.
The dehalogenation is preferably carried out in a solvent and conveniently with hydrogen in methanol, ethanol, ethyl acetate or tetrahydrofuran and in the presence of a hydrogenation catalyst.
Depending on the method used, the reaction is carried out at room temperature or elevated temperature, for example at temperatures between 100 and 150 ° C., and at normal pressure or moderate excess pressure. When using Raney nickel or palladium / carbon, for example, the dehalogenation takes place at room temperature and normal pressure.
The compounds of the general formula (I) obtained can, if desired, be converted with inorganic or organic acids into their physiologically acceptable addition salts with 1, 2 or 3 equivalents of the acid in question. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or fumaric acid have proven suitable as acids.
The compounds of the general formula (II) used as starting materials are obtained by reacting the corresponding 2-haloacetophenones with the corresponding amines and then reducing the ketones obtained, for example with sodium borohydride.
The starting products of the formula (II) used do not need to be shown in pure form in all cases; they can also be used as crude products.
As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula (1) have valuable pharmacological properties, in particular an ss 2-mimetic and / or ssi-blocking effect, one or the other effect being in the foreground depending on their substitution.
For example, the substances were
A = 1- (4'-amino-3'-fluorophenyl) -2-tert. butylaminoethanol hydrochloride,
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and D = 1- (4'-amino-3'-cyano-phenyl) -2-tert.pentylamino-ethanol
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examined for their effect on the ss receptors:
The ssi-blocking effect was expressed as antagonism to that caused by a standard dose of 1.0y / kg i.p. v. N-isopropyl noradrenaline sulfate-induced tachycardia was examined in anesthetized cats. An Ex5 0 was determined by graphical extrapolation from the averaged percentage weakening of the heart rate increase caused by the N-isopropyl noradrenaline sulfate, achieved with the various doses (see Table 11).
The sss-mimetic effect was shown as an antagonism to the i. v. Administration of 20 μg / kg acetylcholine-induced bronchospasm of the anesthetized guinea pig. In the experimental arrangement according to Konzett-Rössler after i. v. Application checked. An ED 50 was determined by graphic extrapolation from the percentage attenuation of the bronchospasm achieved with the various doses (see Table I).
The acute toxicity of the substances was determined in groups of 10 mice each. The LD, the dose of which 50% of the animals died within 14 days when administered intravenously, was calculated by the method of Litchfield and Wilcoxon (see Table II).
Table I.
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<tb>
<tb> substance <SEP> ss2-mimetic <SEP> effect <SEP> duration of effect
<tb> Ht <SEP> n <SEP> EDgo <SEP> y / kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> in <SEP> min <SEP>
<tb> A <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP>> <SEP> 80 <SEP>
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 40 <SEP>
<tb> D <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 3,6 <SEP> 65
<tb>
n1 = number of animals / dose; n2 = number of doses taken into account when determining the ED50.
Table Il
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<tb>
<tb> substance <SEP> effect <SEP> on <SEP> the <SEP> ss1 receptors <SEP> LD50 <SEP> mg / kg <SEP> i.v.
<tb> ni <SEP> n <SEP> n2 <SEP>; <SEP> ED50 <SEP> y / kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
A <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 13.5 <SEP> 69.2
<tb> B <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> C <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP>
<tb> D <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 086 <SEP> 62, <SEP> 0
<tb>
ni = number of animals / dose n2 = number of doses
The new compounds of the general formula (I) can, if appropriate, be incorporated into the customary pharmaceutical preparation forms in combination with other active substances. The single dose here is 1 to 100 y, but preferably 5 to 50 y.
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example 1: 1- (4'-Amino-3'-trifluoromethylphenyl) -2-cyclopropylaminoethanol dihydrochloride 4, 1 g of 1- (4'-amino-3'-bromo-5'-trifluoromethylphenyl) -2-cyclopropylaminoethanol are in a Hydrogenation pear dissolved in 200 ml of methanol and treated with 2 g of palladium oxide / barium sulfate catalyst (5%). It is hydrogenated until 1 mol of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off and the filtrate is brought to dryness in vacuo. The residue is taken up in water, made alkaline with 2N ammonia, and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with water, dried and evaporated again. The solid residue is dissolved in isopropanol and the solution is combined with 2 equivalents of 4N hydrochloric acid in isopropanol.
The crystallized dihydrochloride of the compound mentioned is filtered off with suction and washed with isopropanol and ether. M.p .: 141.5 to 1420C (dec.).
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After removing the catalyst by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo and the solid residue is recrystallized from isopropanol. The obtained hydrobromide of the compound mentioned melts at 174 to 1750C (decomp.).
Example 3: 1- (4'-Amino-3'-methylphenyl) -2- (N-benzyl-N-tert-butyl) -aminoethanol
4.5g 1- (4'-Amino-3'-bromo-5'-methylphenyl) -2- (N-benzyl-N-tert-butyl) -aminoethanol are added in the presence of 250 mg palladium on carbon (5%) hydrogenated. After 315 ml of hydrogen have been taken up, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is suctioned off, the solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in water and the base is liberated with ammonia. This is extracted with chloroform and chromatographed on a silica gel column. The base is obtained with a melting point of 96 ° to 98 ° C. and from it the dihydrochloride, which decomposes from 1450 ° C.
Example 4: 1- (4'-Amino-3'-cyanophenyl) -2-cyclopropylaminoethanol
4 g of 1- (4'-amino-3'-bromo-5'-oyanphenyl) -2-cyclopropylaminoethanol are dissolved in methanol and after
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concentrated to dryness and the residue was partitioned between dilute sodium hydroxide solution and chloroform. Concentrating the chloroform phase gives 1- (4'-amino-3'-cyanophenyl) -2-cyclopropylaminoethanol as an oil, which is purified by chromatography on silica gel (eluent: chloroform: methanol = 9: 1) and from isopropanol by adding ethereal hydrochloric acid is crystallized as dihydrochloride. M.p .: 148 to 1510C (dec.).
Analogously to the above examples one obtains:
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Mp .: 1- (4'-Amino-3'-trifluoromethylphenyl) -2- (N-methylethylamino) ethanol oil; uniform by thin-layer chromatography (RF value: 0.2; SiO2; chloroform: methanol: concentrated ammonia = 90: 10: 1);
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: CuHu F3 N20 (262, 3) 1- (4'-amino-3'-fluorophenyl) -2-tert. butylaminoethanol M.p. of the hydrochloride: 196 to 1970C (decomp.).
1- (4'-Amino-3'-trifluoromethylphenyl) -2-tert-butylaminoethanol
M.p. of the hydrochloride: 172 to 174 ° C (dec.).
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