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Verfahren zur Herstellung von neuen äthinylsubstituierten l-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropanen, deren optisch aktiven Isomeren und Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylamino- propane.
Die neuen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropane haben die allgemeine Formel
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in der Rdie tertiäre oder sekundäre Butylgruppe bedeutet und die Äthinylgruppe vorzugsweise in 2-Stellung des Benzolkerns gebunden ist.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines Epoxyds oder Halogenhydrins der allgemeinen Formeln
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in der Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, mit Epichlorhydrin in alkalischer Lösung hergestellt werden. Die hiezu benötigten Ausgangsphenole der Formel IV (Kt = H)
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471schriebenen Methode herstellbar. Sie können durch Behandeln mit wässerigen Alkalien in die entsprechenden Phenolate (Kt = Alkalimetallion) überführt werden.
Die Epoxyde der Formel IIa können ihrerseits zur Herstellung der Halogenhydrine der Formel IIb durch Anlagerung der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure verwendet werden.
Die Amine der Formel III sind alle bekannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen an der-CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht, wo diese existieren, oder indem man die Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Ditoluylweinsäure, Dibenzoylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfon- säure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation trennt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formellkönnen gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der Formel I (die üblicherweise in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Anwendung kommen) besitzen wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der neuen Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere die Verbindungen herausgestellt, bei denen die Äthinylgruppe in der 2-Stellung des Benzolkerns fixiert ist.
Dabei erweist sich das 1- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert, butylaminopropan dem l- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy- - 3-sek. butylaminopropan sowohl bezüglich seiner bradycardischen Eigenwirkung als auch bezüglich seiner isoproterenolantagonistischen Wirkung (beide getestet an Meerschweinchen) und seiner geringen Toxizität (getestet an Mäusen) überlegen und stellt die wirksamste Verbindung dar.
Die beiden vorgenannten Butylderivate zeigen ihrerseits gegenüber dem entsprechenden Isopropylderivat eine rund doppelt so grosse isoproterenol-antagonistische Wirkung, wie aus der nachstehenden Vergleichsübersicht hervorgeht :
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<tb>
<tb> isopro <SEP> terenol-antagonistische <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> (als <SEP> HCl-Salz) <SEP> Wirkung
<tb> 1 <SEP> (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-
<tb> - <SEP> 3-isopropylaminopropan <SEP>
<tb> (gemäss <SEP> österr. <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 273076) <SEP> 39 <SEP> x <SEP> DCI
<tb> 1- <SEP> (2' <SEP> -Äthinylphenoxy)-2-hydroxy- <SEP>
<tb> - <SEP> 3-sek. <SEP> butylaminopropan <SEP>
<tb> (erfindungsgemäss) <SEP> 68 <SEP> x <SEP> DCI
<tb> 1- <SEP> (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-
<tb> -3-ter.
<SEP> butylaminopropan
<tb> (erfindungsgemäss) <SEP> 89 <SEP> x <SEP> DCI
<tb>
Die Vergleichsversuche wurden an lebenden Meerschweinchen durchgeführt. Als Standardsubstanz diente 3, 4-Dichlorisoproterenol (DCI), dessen Wirkung gleich 1 gesetzt wurde.
Die Einzeldosis der neuen Verbindungen liegt bei l bis 300 mg (0, 016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise
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bei 15 bis 100 mg (0, 25 bis 1, 66 mg/kg) für die orale Anwendung bzw. bei 0, 1 bis 25 mg (0, 002 bis 0, 40 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen.
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugsoder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Löslichkeitsvermittler erfolgen. Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit andern pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.
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l : l- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan.
HC1 :12 g (0, 07 Mol) 1- (2'-Äthinylphenoxy)-2, 3-epoxypropan, durch Reaktion von 2-Äthinylphenol mit Epichlorhydrin in verdünnter NaOH gewonnen, werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf 18 g (0, 25 Mol) tert. Butylamin zugegeben werden. Über Nacht wird bei Raumtemperatur stehen gelassen, sodann 2 h auf etwa 600C erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der ver- bleibende Rückstand in verdünnter HCl gelöst und über Aktivkohle filtriert. Die klare wässerige Lösung wird dann mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenom- men, die ätherische Phase wird über MgS04 getrocknet und der Äther abdestilliert.
Der verbleibende ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer HCl das Hydrochlorid ausge- fällt. Nach Isolierung des Kristallisats wird noch zweimal aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Fp. : 172 bis 174 C.
Beispiel 2 : 1- (2'-Äthinylphenoxy)-2-hydroxy-2-sek. butylaminopropan. HCl :
Das aus 10, 4 g (0, 088 Mol) 2-Äthinylphenol und 8, 8g (0, 095 Mol) Epichlorhydrin gewonnene rohe l- (2'-Äthinylphenoxy)-2, 3-epoxypropan (13, 8 g) wird in 120 ml Äthanol mit 22 g (0, 3 Mol) sek. Butyl- amin durch 2stündiges Kochen umgesetzt, Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter HCl verrührt, mit Äther extrahiert und die wässerige Phase mit NaOH alka- lisch gestellt. Die ausfallende ölige Base wird in Äther aufgenommen, mit HO gewaschen, über MgSO getrocknet und der Äther abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus EssigesterundPetrolätherumkristal- lisiert.
Die Base wird sodann in Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert und das ausfallende Hydrochlorid isoliert. Ausbeute : 7, 4 g, Fp. : 149 bis 151 C.
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Process for the preparation of new äthinyl-substituted l-phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropanes, their optically active isomers and acid addition salts
The invention relates to a process for the preparation of new 1-phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropanes.
The new l-phenoxy-2-hydroxy-3-butylaminopropanes have the general formula
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in which R denotes the tertiary or secondary butyl group and the ethynyl group is preferably bonded in the 2-position of the benzene nucleus.
The new compounds can be prepared by reacting an epoxide or halohydrin of the general formulas
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in which Kt is hydrogen or a cation (for example an alkali metal ion), can be prepared with epichlorohydrin in alkaline solution. The starting phenols of the formula IV (Kt = H) required for this
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471 method can be produced. They can be converted into the corresponding phenolates (Kt = alkali metal ion) by treatment with aqueous alkalis.
The epoxides of the formula IIa can in turn be used to prepare the halohydrins of the formula IIb by addition of the corresponding hydrohalic acid.
The amines of the formula III are all known.
The new compounds of the formula I have an asymmetric carbon atom on the -CHOH group and therefore occur in the form of racemates as well as optically active antipodes. The optically active compounds can be obtained either by starting from optically active starting compounds, where they exist, or by converting the racemates into the diastereomeric salts in a conventional manner, for example by means of ditoluyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid or 3-bromocamphor-8-sulfonic acid and separates them by fractional crystallization.
The compounds of the formula obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into their physiologically tolerable acid addition salts. Acids suitable for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid or 8-chlorotheophylline.
The compounds of the formula I (which are usually used in the form of their physiologically acceptable acid addition salts) have valuable therapeutic, in particular β-adrenolytic properties and can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular tachycardias People are used. The antihypertensive properties of the new compounds are also of therapeutic interest. The compounds in which the ethynyl group is fixed in the 2-position of the benzene nucleus have proven to be particularly valuable.
The 1- (2'-ethynylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane proves to be the l- (2'-ethynylphenoxy) -2-hydroxy- 3-sec. butylaminopropane is superior both in terms of its own bradycardic effects and in terms of its isoproterenol antagonistic effect (both tested on guinea pigs) and its low toxicity (tested on mice) and is the most effective compound.
The two aforementioned butyl derivatives, for their part, show an isoproterenol-antagonistic effect that is around twice as large as the corresponding isopropyl derivative, as can be seen from the comparison overview below:
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<tb>
<tb> isopro <SEP> terenol-antagonistic <SEP>
<tb> compound <SEP> (as <SEP> HCl salt) <SEP> effect
<tb> 1 <SEP> (2'-ethynylphenoxy) -2-hydroxy-
<tb> - <SEP> 3-isopropylaminopropane <SEP>
<tb> (according to <SEP> Austrian <SEP> patent specification <SEP> No. <SEP> 273076) <SEP> 39 <SEP> x <SEP> DCI
<tb> 1- <SEP> (2 '<SEP> -ethynylphenoxy) -2-hydroxy- <SEP>
<tb> - <SEP> 3 sec. <SEP> butylaminopropane <SEP>
<tb> (according to the invention) <SEP> 68 <SEP> x <SEP> DCI
<tb> 1- <SEP> (2'-ethynylphenoxy) -2-hydroxy-
<tb> -3-ter.
<SEP> butylaminopropane
<tb> (according to the invention) <SEP> 89 <SEP> x <SEP> DCI
<tb>
The comparative experiments were carried out on live guinea pigs. 3,4-Dichloroisoproterenol (DCI), the effect of which was set equal to 1, was used as the standard substance.
The single dose of the new compounds is from 1 to 300 mg (0.016 to 5 mg / kg), preferably
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at 15 to 100 mg (0.25 to 1.66 mg / kg) for oral use and at 0.1 to 25 mg (0.002 to 0.40 mg / kg) for parenteral use in humans.
The pharmaceutical processing of the compounds of general formula I into the usual application forms such as solutions, emulsions, tablets, dragees or depot forms can be carried out in a known manner using the pharmaceutical auxiliaries, carriers, disintegrants, binders, coatings or lubricants, flavorings, Sweeteners, means to achieve a depot effect or solubilizers take place. The new compounds can also be used in combination with other pharmaceutical active ingredients, such as, for example, cardiovascular or circulatory sympathomimetics or coronary dilators.
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l: l- (2'-ethynylphenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane.
HC1: 12 g (0.07 mol) 1- (2'-ethynylphenoxy) -2, 3-epoxypropane, obtained by reaction of 2-ethynylphenol with epichlorohydrin in dilute NaOH, are dissolved in 100 ml of methanol, whereupon 18 g (0 , 25 mol) tert. Butylamine can be added. It is left to stand at room temperature overnight, then heated to about 60 ° C. for 2 hours. After the solvent has been distilled off in vacuo, the residue that remains is dissolved in dilute HCl and filtered through activated charcoal. The clear aqueous solution is then made alkaline with NaOH. The basic components which precipitate are taken up in ether, the ethereal phase is dried over MgS04 and the ether is distilled off.
The remaining oily residue is dissolved in ethanol and the hydrochloride is precipitated by adding ethereal HCl. After the crystallizate has been isolated, it is recrystallized twice from ethanol with the addition of ether. M.p .: 172 to 174 C.
Example 2: 1- (2'-Ethynylphenoxy) -2-hydroxy-2-sec. butylaminopropane. HCl:
The crude 1- (2'-ethynylphenoxy) -2, 3-epoxypropane (13.8 g) obtained from 10.4 g (0.088 mol) of 2-ethynylphenol and 8.8 g (0.095 mol) of epichlorohydrin is used in 120 ml of ethanol with 22 g (0.3 mol) sec. Butylamine reacted by boiling for 2 hours. After the solvents have been distilled off in vacuo, the residue is stirred with dilute HCl, extracted with ether and the aqueous phase made alkaline with NaOH. The precipitated oily base is taken up in ether, washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and the ether is distilled off. The solid residue is crystallized from ethyl acetate and petroleum ether.
The base is then dissolved in ethanol, acidified with ethereal HCl and the precipitated hydrochloride is isolated. Yield: 7.4 g, m.p .: 149 to 151 C.