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Verfahren zur Herstellung von neuen Thiadiazolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 4- [3-(substituierten Amino)-2-hydroxypropoxy]- - 1, 2, 5 -thiadiazol-Verbindungen, die gegebenenfalls in der 3-Stellung des Thiadiazolkernes substituiert sind. Diese Verbindungen zeigen ss-adrenergenblockierende Eigenschaften, haben die bemerkenswerten Vorteile einer langdauernden Wirkung und sind schon bei sehr niedrigen Dosierungswerten wirksam. Von besonderem Interesse sind die 1, 2, 5-Thiadiazolverbindungen, die am Kohlenstoff in der 4-Stellung eine 3- (subsütuierte Amino)-2-hydroxypropoxygruppe tragen, worin an diePropylkettegebundeneWasserstoffatome durch niedere Alkylsubstituenten ersetzt sein können.
Die Verbindungen zeigen, insbesondere wenn sie zusätzlich in der 3-Stellung des 1,2,5-Thiadiazolkernes substituiert sind, besonders wünschenswerte ss-adrenergenblockierende Eigenschaften und im allgemeinen, wenngleich nichtnotwendigerweise, zeigen solche mit einem nichtsperrigen Substituenten in der 3-Stellung mächtige, aber kurz wirksame 8-Adrenergeneigenschaften, wohingegen solche, die einen sperrigen Substituenten in dieser Stellung aufweisen, im allgemeinen mächtige und langwirksame ss-adrenergenblockierende Eigenschaften zeigen.
Die neuen ss-adrenergenblockierenden Mittel, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, haben die allgemeine Formel
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atome, Hydroxy-, C1-3-Niederalkyl- oder C1-3-Niederalkoxyreste substituiert sein kann), oder Amino mit der Struktur-NR (worin R1 Wasserstoff, Cl-4-Niederalkyl oder Hydroxy-C2-4-niederalkyl, R8 Wasserstoff, C1-4-Niederalkyl, Hydroxy-C2-4-niederalkyl oder Phenyl, oder R1 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, entweder direkt unter Bildung eines 3- bis 7gliedrigen Ringes verbunden sein können, wobei diese 3-bis 7gliedrigen Ringe gegebenenfalls substituiert sind, nämlich durch einen oder mehrere niedere Cl s-Alkylreste oder Hydroxy-C1-3-niederalkylreste,
oder
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alternativ R7 und R mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unter Bildung eines 5-oder 6gliedrigen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sein können, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch Cl-s-Niederalkyl substituiert sein können), R ausserdem einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der über ein Kohlenstöffatom gebunden ist und Sauerstoff, Stickstoff
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Carboxy, (Cg-Alkoxy-) carbonyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-alkoxy, C1-4-Niederalkylthio, Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholino, Thiazolidinyl oder Thiazinyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert ist, welche Cl-s-Nieder- alkoxy, Halogen oder Hydroxy sein können,
Phenoxy, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert ist, die Cl-s-Niederalkoxy, Halogen oder Hydroxy sein können, ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus, der über ein Kemkohlenstoffatom gebunden ist und als Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält), Phenyl, das gegebenenfalls durch Cl-s-Niederalkyl oder einen 5-bis 6gliedrigen stickstoffhältigen Heterocyclus, wie Pyrrolidyl, Piperidinyl, substituiert ist, CS-6 -Niedercycloalkyl, das gegebenenfalls durch Cl-s-Niederalkyl oder einen heterocyclischen Ring, wie einen 5-oder 6gliedrigen Heterocyclus, enthaltend Stickstoff und Sauerstoff als Heteroatom (e), substituiert sein kann, einen 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom,
der über ein Kernkohlenstoffatom gebunden ist und gegebenenfalls durch Cl-s-Nieder-
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Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Produkten gehören auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen können in Form der reinen optischen Isomeren oder ihrer Gemische erhalten werden.
Geeignete pharmakologisch verwendbare Salze der Produkte (I) sind die Säureadditionssalze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Samen ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Malate, Maleate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylacetate, Benzoate, p-Toluolsulfonate u. a. Salze, wie solche, die relativ unlösliche Produkte bilden und eine langsame Freisetzung des aktiven Materials ergeben, beispielsweise ein l, 11 -Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat) u. dgl.
Die neuen 4- [3- (subt.-Amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazol-Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) sowie deren Zwischenprodukte, die ein asymmetrisches C-Atom in der Propylenkette enthalten, werden zunächst als racemische Verbindungen gewonnen, die in optisch aktive Isomeren unter Anwendung bekannter Methoden getrennt werden können, beispielsweise unter Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, von denen zahlreiche an sich bekannt sind, wie optisch aktive Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, O,O-Di-p-toluoylweinsäure, O,O-Dibenzoylweinsäuren oder andere Säuren, wie sie zweckmässigerweise für diesen Zweck angewendet werden.
Solche neue Produkte und Zwischenprodukte, die zwei oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in der Propylenkette enthalten, werden als Diastereoisomere erhalten und jedes Diastereoisomer wird auch als eine racemische Verbindung gewonnen, die in ihre optisch aktiven Isomeren durch an sich bekannte Methoden getrennt werden kann. Die Spaltung gewisser repräsentativer Zwischen-und Endprodukte wird in den Beispielen näher erläutert. Alle Produkte können in ähnlicher Weise gespalten werden und die Erfindung betrifft die Herstellung der Produkte in Form der racemischen Verbindungen oder Diastereoisomeren ebenso wie die Form der optisch aktiven Isomeren.
Obgleich alle Verbindungen, wie sie durch die oben angegebene Definition umfasst werden,
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Eigenschaftenstoffatomen, die vorzugsweise gesättigt und entweder unsubstituiert ist, oder einen Hydroxy- oder Nie- deralkoxysubstituenten an den Alkylrest gebunden aufweist, sowie die verzweigtkettige Niederalkinylgruppen bedeutet, ss-adrenergenblockierende Eigenschaften in einem erheblichen Grad zeigen.
Eine bevorzugt hergestellte Gruppe von Produkten kann durch die Formel
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mit einem organischen Halogenid der allgemeinen Formel R6 Halogen umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte (I) einer oder, in beliebiger Reihenfolge, mehreren der folgenden Behandlungen unterwirft : a) für den Fall, dass R Chlor oder Brom bedeutet, Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen
Formel HNRTR8 zwecks Herstellung von Verbindungen (I), in welchen R für-NR steht ; b) Herstellung von Salzen ; c) Auftrennung von Racematen in die optisch aktiven Isomeren zur Herstellung von reinen opti- schen Isomeren im Verlaufe oder am Ende der beschriebenen Verfahrensmassnahmen.
Eine fakultativ vorzunehmende Nachbehandlung derart erhaltener Verbindungen kann wie folgtveranschaulicht werden :
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erhalten wird. Ist das Amin"F"ein primäres oder sekundäres Amin, so wird die Reaktion vorteilhafterweise unter Druck ausgeführt ; ist aber das Amin ein Heterocyclus vom oben erwähnten Typ, so erfolgt die Reaktion leicht ohne Druckanwendung durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 150 C, aber vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 125 und 1350C. Ein geringer Überschuss des Amins"F"wird im allgemeinen wegen der Lösungsmitteleigenschaften desselben verwendet und es hat sich gezeigt, dass etwa 3 bis 5 Mole Amin optimale Ausbeuten liefern.
Grössere Mengen können gewünschtenfalls selbstverständlich angewendet werden.
Die beim erfindungsgemässenverfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen können wie folgt erhalten werden :
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OH 0 \ kann. In besonders günstiger Weise wird Epihalogenhydrin im Überschuss auf Grund seiner LösungsmittelEigenschaften verwendet und die Reaktion geht bei. Zimmertemperatur oder unter Erhitzen bis zu etwa M C vor sich, wobei optimale Ergebnisse durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 55 und 70 C erhalten werden. Die Umsetzung von"A"und"B"wird weiterhin durch das Vorliegen einer Spur miner Base erleichtert, die als Katalysator dient ; bevorzugte Katalysatoren sind Piperidin, Piperidinhy- irochlorid, Pyridin oder andere heterocyclische Basen.
Nach Extraktion wird das Zwischenprodukt "C" nit wässerigem Alkali geschüttelt, um das Epoxyd (D) zu erhalten. Wässeriges Natrium-oder Kaliumlydroxyd werden bei einer Konzentration von etwa 20% zur Erzielung bester Ergebnisse bevorzugt. Die
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Behandlung desEpoxyds"D"mitAmmoniak ergibt das gewünschte Thiadiazolprodukt I-b. Vorteilhafterweise wird ein Überschuss des Ammoniaks verwendet ; 3 bis 5 Mol des Ammoniaks sind angemessen, um sehr gute Ausbeuten an dem gewünschten Produkt zu liefern. Grössere Mengen können selbstverständlich gewünschtenfalls angewendet werden. Diese Stufe kann bei einer Temperatur zwischen etwa Umgebungstemperatur und 90 C ausgeführt werden, obgleich es bevorzugt wird, Temperaturen zwischen etwa 60 und 700C anzuwenden.
Stellt eine oder mehrere der Variablen R1, R2 und R4 einen niederen Alkylrest dar, so kann das Produkt (I) durch Umsetzung der Ausgangsverbindung "A" mit einer α-Halogenalkansäure der Struktur
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unter Bildung von 3-R-4-α-Carboxyalkoxy-1,2,5-thiadiazol gewonnen werden, das unter Anwendung üblicher Methoden in das Säurechlorid umgewandelt wird. Die Umsetzung des Säurechlorids mit einem DiazolalkanderStrukturR4CH-N2liefertdas3-R-4- (3-Chlor-3-R4-2-oxo-1-R1-1-R2-propoxy)-1,2,5-thiadiazol, welches nach Reduktion, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, das Zwischenprodukt"C"ergibt, das nach der oben beschriebenen Verfahrensweise in das Thiadiazol I-c umgewandelt wird.
Diese alternative Methode kann selbstverständlich auch zur Herstellung von Produkten angewendet werden, worin Rl, R2 und R4 Wasserstoff bedeuten.
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Viele der Thiadiazol-Ausgangsverbindungen, "A", sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Im allgemeinen sieht das Verfahren zur Herstellung
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chlorid in Methanol herzustellen, um den Ester zu bilden, der, nach Behandlung mit einem grossen Überschuss von Ammoniumhydroxyd, das gewünschte o-Aminoacetamid liefert, welches dann mit SC12, S2Cl2, SOCl2 oder Thionylanilin unter Bildung des Thiadiazols "A" behandelt werden kann.
Im Rahmen der oben angegebenen bevorzugten Methoden für die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können verschiedene Modifikationen vorgenommen werden. Ist beispielsweise das Ausgangsmaterial "A" bei dem vorstehenden Reaktionsschema das 3- (Chlor- oder-Brom)-4-hydroxy- - 1, 2, 5-thiadiazol, so kann es auch ausserhalb des Rahmens der Erfindung mit Produkt "F" umgesetzt werden, wobei die gewünschte-NR-Gruppe in die 3-Stellung des Thiadiazolkernes eingeführt wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer, gemäss der Erfindung er- lältli eher Produkte ; sie stellen aber keine Beschränkung betreffend die Herstellung einer speziellen Verbindung auf die in dem Beispiel beschriebene Methode dar, nachdem die Beispiele lediglich der Veran- ; chaulichung der besten für die Herstellung der neuenThiadiazole derzeit zur Verfügung stehenden Ver- 'ahrensweisen dienen.
Beispiel1 :3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol.
Eine Lösung von 260 g (1 Mol) 3-Morpholino-4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol vird in Dioxan langsam mit 0, 4 Mol tert. -Butylchlorid bei 50 bis 600C unter kräftigem Rühren behanlelt. Man gibt dann eine Lösung von 23 g (0,4 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 bis 25 ml Wasser zu und
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2, 5-thia-Hazol erhält. Das Produkt löst man in wasserfreiem Diäthyläther und behandelt mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Diäthyläther, wobei man ein kristallines Produkt vom F. = 151 bis 161 C erhält. Durch Jmkristallisation dieses Materials aus wasserfreiem Aceton/fiäthyläther erhält man 3-Morpholino-
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0, 013 mgtkg).
Analyse CHzgCINS : ber.: C = 44,25% H = 7, 14% Cl = 10, 05% N = 15, 88% S = 9, 08%
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gef. : C=43, 95% H =7, 50% Cl=10, 52% N=15, 82%ber. C = 49,34go H = 7, 640/0 N = 17, 71% S = 10, 13% gef.:C=49,36%H=7,51%N=17,50%S=10,11%.
Das im Rahmen des Beispiels 1 eingesetzte Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 5, 0 g (26,7 mMol) 3-Morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol in 18, 95 ml l, 41n-methanolischem Natriummethylat wird mit 10,5 ml (134 mMol) Epichlorhydrin behandelt und die Mischung wird bei 250C 16 h gerührt. Das gefällte Natriumchlorid wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Das Öl wird in 50 ml
Methanol aufgenommen und mit 5 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung behandelt. Nach Ste- henlassen während 48 h wird die Lösung zur Trockne eingeengt.
Spaltung des Produktes von Beispiel 1.
Abschnitt 1 : Herstellung von optisch aktivem (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-
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über das Wochenende stehengelassen. NachFiltration des kristallinenFällungsproduktes erhält man 9, 6 g Di-[3-morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol]-(+)-tartrat, F. = 181 bis 183 C, ([α]D28 = +12,9 , c = 1, 82, in CHOH). Durch Umkristallisation von 9,2 g dieses Tartrats
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Die wässerige Schicht extrahiert man zweimal mit 100 ml-Anteilen Äther.
Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit zweimal 20 ml-AnteilenWasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 5 g nichtkristallines 3-Morpholino-4- (3-tert.-butylamino-
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aus dem durch Filtration weitere 350 mg des Produktes vom F. = 203 bis 204 C erhalten werden. 231 mg dieses Produktes werden aus 3 ml Äthylalkohol umkristallisiert, wobei 270 mg (-)-3-Morpholino-4-
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mischem Hydrogenmaleat identisch.
Analyse CHO. S : ber. : C = 47, 21% H = 6, 53% N = 12, 95% S = 7, 41% gef. : C = 47, 57% H = 6, 56% N = 12, 86% S = 7, 48%.
Abschnitt 2 : Herstellung von optisch aktivem (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-1, 2, 5-thiadiazol aus seinem rechtsdrehenden Hydrogenmaleatsalz.
100 mg (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogen-
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hydroxyd werden in einem Scheidetrichter 5 min geschüttelt. Die wässerige Schicht wird mit weiteren 50 mlÄther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 2 X 20 ml Wasser gewaschen,
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Magnesiumsulfat getrocknet, filtriertCHPH) erhalten werden.
Abschnitt 3 : Spaltung mit (-)-Weinsäure.
Man verfährt nach der Spaltungsverfahrensweise, wie sie unter Abschnitt 1 beschrieben ist, setzt jedoch an Stelle der gemäss Abschnitt 1 eingesetzten (+)-Weinsäure eine äquivalente Menge (-)-Weinsäure ein ; bei der Spaltung des 3-Morpholino-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l, 2, 5-thia-
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folgt im übrigen der im Abschnitt 2 angegebenen Verfahrensweise ; dabei erhält man (+)-3-Morpholino- -4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-2-propoxy)-1,2,5-thiadiazol, ([α]D28 = +4,32 , c = 5. 13, in CHjOH).
Alternative Herstellungsweise für das optisch aktive Isomerprodukt des Beispiels 1.
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fällten Feststoffe ab, wäscht mit wasserfreiem Diäthyläther und trocknet, wobei man 2, 18 g (88, 30/0) Morpholinhydrochlorid erhält. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft, wobei ein öliges Produkt erhalten wird. Dieses Material löst man in 150 ml Diäthyläther, wäscht mehr-
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Abschnitt 6 : Herstellung von (+)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5- - thiadiazol-hydrogenmaleat.
Eine warme Lösung von 5, 7 g (18 mMol) (+)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1, 2, 5-thiadiazol in 10 ml Isopropanol wird mit einer warmen Lösung von 2,09 g (18 mMol)
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Umwandlung von (-)-3-Chlor-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)- !, 2, 5-thiadiazol in (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1, 2, 5-thiadiazol.
Abschnitt 7 : Herstellung von (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1, 2, 5 - - thiadiazol.
Man verfährt nach der Verfahrensweise des Abschnitts 5 und erhitzt ein Gemisch aus 6,9 g (26 mMol) (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol (ein Material vom F. = 57 ) is 600C) und 34, 5 ml frisch destilliertem Morpholin 4 h auf 135 bis 1400C und isoliert das Produkt, wobei man 7, 2 g (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol als ichwachgelbes Öl erhält.
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des Beispiels 1 erhalten werden können, sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 identifiziert.
Diese Produkte werden erhalten, indem man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 vorgeht, aber das 3-Morpholino-4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol durch den entsprechenden Reaktionsteilnehmer ersetzt, worin R bzw. R1 und RS die in den Tabellen 1 bzw. 2 angegebenen Bedeutungen haben, und statt des gemäss Beispiel 1 angewendeten tert.-Butylchlorids R6-Hal einsetzt. Die Gruppen R, R und RI, wie sie für die Ausgangsmaterialien angegeben sind, bleiben im Endprodukt erhalten, für das physikalische Eigenschaften angegeben sind.
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R6 <SEP> Empirische <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse: <SEP> (%) <SEP> ED5
<tb> spiel <SEP> Formel <SEP> : <SEP> punkt, <SEP> C <SEP> : <SEP> mg <SEP> ; <SEP> kg <SEP> : <SEP>
<tb> Nr. <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> 2 <SEP> H <SEP> -C(CH3)2CH2OH <SEP> C9H17N3O3S <SEP> 94 <SEP> - <SEP> 96 <SEP> b. <SEP> 43,70 <SEP> 6,93 <SEP> 16,99 <SEP> 4,8
<tb> g. <SEP> 43, <SEP> 21 <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> 16, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Cl <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C8H14ClN3O2S.HCl <SEP> 153 <SEP> -155 <SEP> b. <SEP> 32,65 <SEP> 5,25 <SEP> 24,60 <SEP> 14,58 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> g. <SEP> 33, <SEP> 20 <SEP> 5,65 <SEP> 24,56 <SEP> 14, <SEP> 43 <SEP>
<tb> 4 <SEP> C2H5 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C10H19N3O2S. <SEP> HCl <SEP> 144, <SEP> 5-145, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 42,62 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 12,58 <SEP> 14,91 <SEP> 0,04
<tb> g.
<SEP> 42,50 <SEP> 6,93 <SEP> 12,66 <SEP> 14,81
<tb> 5 <SEP> C2H5 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C11H21N3O2S <SEP> .HCl <SEP> 137 <SEP> -138 <SEP> b. <SEP> 44,63 <SEP> 7,49 <SEP> 11, <SEP> 98 <SEP> 14,20 <SEP> 0,05
<tb> g. <SEP> 44, <SEP> 67 <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP> 12, <SEP> 23 <SEP> 13, <SEP> 96 <SEP>
<tb> 6 <SEP> C2H5 <SEP> -C(CH3)2CH2OH <SEP> C11H21N3O3S.HCl <SEP> 125 <SEP> -127 <SEP> b. <SEP> 42,37 <SEP> 7,11 <SEP> 11,37 <SEP> 13,47 <SEP> 0,3
<tb> g. <SEP> 42,88 <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> 11,71 <SEP> 13, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 7 <SEP> C2H5O <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C10H19N3O8S.HCl <SEP> 167 <SEP> -170 <SEP> b. <SEP> 40,33 <SEP> 6,77 <SEP> 14,11 <SEP> 0,035
<tb> g. <SEP> 40, <SEP> 44 <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> 13, <SEP> 87 <SEP>
<tb> 8 <SEP> C2H5O <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C11H21N3O3S.HCl <SEP> 147 <SEP> -149 <SEP> b. <SEP> 42, <SEP> 37 <SEP> 7,11 <SEP> 13,47 <SEP> 0, <SEP> 057
<tb> g.
<SEP> 42, <SEP> 80 <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> 13, <SEP> 02 <SEP>
<tb> 9 <SEP> C2H5O <SEP> -CH2C(CH3)3 <SEP> C12H23N3O3S.HCl <SEP> 168 <SEP> -169 <SEP> b. <SEP> 44, <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 10,88 <SEP> 12,89 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> g. <SEP> 43, <SEP> 99 <SEP> 7, <SEP> 45 <SEP> 11, <SEP> 36 <SEP> 13, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 10 <SEP> C2H5O <SEP> -C(CH3)2C#CH <SEP> C12H19N3O3S.HCl <SEP> 130 <SEP> -131 <SEP> b. <SEP> 44,79 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 11,02 <SEP> 13, <SEP> 06 <SEP> 0,08
<tb> g. <SEP> 44,79 <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 11, <SEP> 33 <SEP> 12, <SEP> 98 <SEP>
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R6 <SEP> Empirische <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse: <SEP> (%) <SEP> ED50
<tb> spiel <SEP> Formel <SEP> : <SEP> punkt, <SEP> OC <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Nr. <SEP> :
<SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> 11 <SEP> C6H5 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C14H19N3O2S.HCl <SEP> 165-167 <SEP> b. <SEP> 50, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 75 <SEP> 12,74 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> g. <SEP> 51, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> 11, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 92 <SEP>
<tb> 12 <SEP> C6H5 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C15H21N3O2S. <SEP> HCl <SEP> 168-170, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 52, <SEP> 39 <SEP> 6,45 <SEP> 10, <SEP> 39 <SEP> 12,22 <SEP> 0,02
<tb> g. <SEP> 52, <SEP> 12 <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> 10, <SEP> 57 <SEP> 12, <SEP> 35 <SEP>
<tb> 13 <SEP> C6H5CH2 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C16H23N3O2S.HCl <SEP> 122-123 <SEP> b. <SEP> 53, <SEP> 42 <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> 9,90 <SEP> 11, <SEP> 74 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> g. <SEP> 53, <SEP> 59 <SEP> 6,79 <SEP> 10, <SEP> 36 <SEP> 11, <SEP> 66
<tb>
D. = berechnete Werte; g. = gefundene Werte.
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Tabelle 2
EMI11.1
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R8 <SEP> R6 <SEP> Empirische <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse: <SEP> (%) <SEP> ED
<tb> spiel <SEP> Formel <SEP> : <SEP> punkt, <SEP> C <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> Nr. <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N <SEP> S
<tb> 14 <SEP> #(CH2)2-O-(CH2)2# <SEP> (CH3)2CH- <SEP> C12H22N4O3S. <SEP> HCl <SEP> 168, <SEP> 5-170, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 42, <SEP> 54 <SEP> 6,84 <SEP> 10, <SEP> 46 <SEP> 16, <SEP> 53 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> g. <SEP> 42, <SEP> 36 <SEP> 7,48 <SEP> 10,64 <SEP> 16,70 <SEP> 9, <SEP> 60 <SEP>
<tb> 15 <SEP> #(Ch2)2-N-(CH2)2# <SEP> (CH3)3C- <SEP> C14H27N5O2S.2HCl.H2O <SEP> 205 <SEP> b. <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> 7,43 <SEP> 16, <SEP> 87 <SEP> 16,75 <SEP> 7,63
<tb> 22 <SEP> g.
<SEP> 39,92 <SEP> 7,36 <SEP> 16,80 <SEP> 16,65 <SEP> 7,62
<tb> CHs
<tb> 16 <SEP> # <SEP> (CH2)5# <SEP> (CH3)2CH- <SEP> C13H24N4O2S.HCl <SEP> 169 <SEP> -170,5 <SEP> b. <SEP> 46,35 <SEP> 7,48 <SEP> 10, <SEP> 52 <SEP> 16,63 <SEP> 9, <SEP> 52 <SEP> 0,13
<tb> g. <SEP> 46,71 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> 10, <SEP> 58 <SEP> 16, <SEP> 40 <SEP> 9, <SEP> 42 <SEP>
<tb> 17 <SEP> #(CH2)5# <SEP> (CH3)3C- <SEP> C14H25N4O2S. <SEP> HCl <SEP> 171-172 <SEP> b. <SEP> 47, <SEP> 92 <SEP> 7, <SEP> 76 <SEP> 10,10 <SEP> 15, <SEP> 97 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> g. <SEP> 48, <SEP> 06 <SEP> 8, <SEP> 29 <SEP> 10, <SEP> 29 <SEP> 16, <SEP> 04 <SEP> 9, <SEP> 40 <SEP>
<tb> 18 <SEP> L- <SEP> (CH2)2-CH-(CH2)2# <SEP> (CH3)3C- <SEP> C14H26N4O3S.C4H4O4 <SEP> 171 <SEP> -173 <SEP> b. <SEP> 48, <SEP> 42 <SEP> 6,77 <SEP> 12, <SEP> 55 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 033 <SEP>
<tb> ! <SEP> g.
<SEP> 48,33 <SEP> 6,83 <SEP> 12,34 <SEP> 7,21
<tb> OH
<tb>
b. = berechnete Werte; g. = gefundene Werte.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of new thiadiazole derivatives and their salts
The invention relates to the preparation of new 4- [3- (substituted amino) -2-hydroxypropoxy] - - 1, 2, 5 -thiadiazole compounds which are optionally substituted in the 3-position of the thiadiazole nucleus. These compounds show SS-adrenergic blocking properties, have the remarkable advantages of long-term activity and are effective even at very low dosage levels. Of particular interest are the 1,2,5-thiadiazole compounds which have a 3- (substituted amino) -2-hydroxypropoxy group on the carbon in the 4-position, in which hydrogen atoms bonded to the propyl chain can be replaced by lower alkyl substituents.
The compounds show, especially if they are additionally substituted in the 3-position of the 1,2,5-thiadiazole nucleus, particularly desirable β-adrenergic blocking properties and in general, although not necessarily, those with a non-bulky substituent in the 3-position show powerful, but short-acting 8-adrenergic properties, whereas those which have a bulky substituent in this position generally show powerful and long-acting ß-adrenergic blocking properties.
The new ss-adrenergic blocking agents as obtainable according to the invention have the general formula
EMI1.1
EMI1.2
atoms, hydroxy, C1-3-lower alkyl or C1-3-lower alkoxy radicals), or amino with the structure -NR (where R1 is hydrogen, C1-4-lower alkyl or hydroxy-C2-4-lower alkyl, R8 is hydrogen , C1-4-lower alkyl, hydroxy-C2-4-lower alkyl or phenyl, or R1 and R8 together with the nitrogen atom to which they are bonded can either be linked directly to form a 3- to 7-membered ring, these 3- up to 7-membered rings are optionally substituted, namely by one or more lower Cl s-alkyl radicals or hydroxy-C1-3-lower alkyl radicals,
or
<Desc / Clms Page number 2>
alternatively R7 and R can be connected to an oxygen, nitrogen or sulfur atom to form a 5- or 6-membered ring with the nitrogen atom to which they are attached, it being possible for these rings to be substituted by Cl-s-lower alkyl), R also has a 5- or 6-membered heterocyclic ring which is bonded via a carbon atom and oxygen, nitrogen
EMI2.1
Carboxy, (Cg-alkoxy) carbonyl, lower alkoxy, lower alkoxy-alkoxy, C1-4-lower alkylthio, di-lower alkylamino, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholino, thiazolidinyl or thiazinyl, phenyl, which is optionally substituted by 1 to 3 identical or different groups , which can be Cl-s-lower alkoxy, halogen or hydroxy,
Phenoxy, which is optionally substituted by 1 to 3 identical or different groups, which can be Cl-s-lower alkoxy, halogen or hydroxy, a 5- or 6-membered heterocycle which is bonded via a nuclear carbon atom and contains oxygen, nitrogen or sulfur as the heteroatom ), Phenyl, which is optionally substituted by Cl-s-lower alkyl or a 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocycle, such as pyrrolidyl, piperidinyl, CS-6 -lower cycloalkyl, which is optionally substituted by Cl-s-lower alkyl or a heterocyclic ring, such as a 5- or 6-membered heterocycle containing nitrogen and oxygen as heteroatom (s), may be substituted, a 5- to 6-membered heterocycle with oxygen, nitrogen or sulfur as heteroatom,
which is bonded via a core carbon atom and optionally by Cl-s-lower
EMI2.2
The products obtainable according to the invention also include the salts of the compounds of the general formula I. The compounds can be obtained in the form of the pure optical isomers or their mixtures.
Suitable pharmacologically usable salts of the products (I) are the acid addition salts which are derived from inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or salts which are derived from organic seeds, for example oxalates, lactates, malates, maleates, formates, Acetates, succinates, tartrates, salicylates, citrates, phenyl acetates, benzoates, p-toluenesulfonates and the like. a. Salts such as those which form relatively insoluble products and give a slow release of the active material, e.g., 1,11 -methylene bis (2-hydroxy-3-naphthoate) and the like. like
The new 4- [3- (subt.-amino) -2-hydroxypropoxy] -1,2,5-thiadiazole compounds with the general formula (I) and their intermediates, which contain an asymmetric carbon atom in the propylene chain, are first obtained as racemic compounds that can be separated into optically active isomers using known methods, for example with the formation of a salt with an optically active acid, many of which are known per se, such as optically active tartaric acid, mandelic acid, cholic acid, O, O-di-p-toluoyltartaric acid, O, O-dibenzoyltartaric acids or other acids, such as are conveniently used for this purpose.
Such new products and intermediates containing two or more asymmetric carbon atoms in the propylene chain are obtained as diastereoisomers, and each diastereoisomer is also obtained as a racemic compound which can be separated into its optically active isomers by methods known per se. The cleavage of certain representative intermediate and end products is explained in more detail in the examples. All products can be resolved in a similar manner and the invention relates to the preparation of the products in the form of the racemic compounds or diastereoisomers as well as the form of the optically active isomers.
Although all compounds as encompassed by the definition given above,
EMI2.3
Property atoms which are preferably saturated and either unsubstituted or have a hydroxy or lower alkoxy substituent attached to the alkyl radical, and which means branched lower alkynyl groups, show β-adrenergic blocking properties to a considerable degree.
A preferred group of products prepared can be represented by the formula
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
<Desc / Clms Page number 4>
reacts halogen with an organic halide of the general formula R6, and if desired the products (I) obtained are subjected to one or more of the following treatments, in any order: a) in the event that R is chlorine or bromine, reaction with an amine of general
Formula HNRTR8 for the preparation of compounds (I) in which R is -NR; b) manufacture of salts; c) Separation of racemates into the optically active isomers for the preparation of pure optical isomers in the course of or at the end of the process measures described.
An optional post-treatment of compounds obtained in this way can be illustrated as follows:
EMI4.1
EMI4.2
is obtained. If the amine "F" is a primary or secondary amine, the reaction is advantageously carried out under pressure; but if the amine is a heterocycle of the type mentioned above, the reaction is easily carried out without the application of pressure by heating the reactants at a temperature between about 100 and 150.degree. A slight excess of the amine "F" is generally used because of the solvent properties thereof, and about 3 to 5 moles of amine have been found to provide optimum yields.
Larger amounts can of course be used if desired.
The compounds used as starting materials in the process according to the invention can be obtained as follows:
EMI4.3
EMI4.4
OH 0 \ can. In a particularly favorable manner, epihalohydrin is used in excess due to its solvent properties and the reaction proceeds. Room temperature or with heating up to about M C, with optimal results being obtained by heating to a temperature between about 55 and 70 ° C. The conversion of "A" and "B" is further facilitated by the presence of a trace of miner's base, which serves as a catalyst; preferred catalysts are piperidine, piperidine hy- irochloride, pyridine or other heterocyclic bases.
After extraction, intermediate "C" is shaken with aqueous alkali to obtain the epoxy (D). Aqueous sodium or potassium hydroxide are preferred at a concentration of about 20% for best results. The
<Desc / Clms Page number 5>
Treatment of the epoxide "D" with ammonia gives the desired thiadiazole product I-b. Advantageously, an excess of the ammonia is used; 3 to 5 moles of the ammonia are adequate to give very good yields of the desired product. Larger amounts can of course be used if desired. This step can be carried out at a temperature between about ambient and 90 ° C, although it is preferred to use temperatures between about 60 and 70 ° C.
If one or more of the variables R1, R2 and R4 represents a lower alkyl radical, the product (I) can be obtained by reacting the starting compound "A" with an α-haloalkanoic acid of the structure
EMI5.1
to give 3-R-4-α-carboxyalkoxy-1,2,5-thiadiazole which is converted to the acid chloride using conventional methods. The reaction of the acid chloride with a diazole alkane structure R4CH-N2 delivers the 3-R-4- (3-chloro-3-R4-2-oxo-1-R1-1-R2-propoxy) -1,2,5-thiadiazole, which after reduction, preferably with sodium borohydride, gives intermediate "C" which is converted to thiadiazole Ic by the procedure described above.
This alternative method can of course also be used for the production of products in which R1, R2 and R4 are hydrogen.
EMI5.2
Many of the thiadiazole starting compounds, "A", are known compounds or can be prepared from known starting materials. In general, the method of manufacture provides
EMI5.3
chloride in methanol to form the ester which, after treatment with a large excess of ammonium hydroxide, provides the desired o-aminoacetamide, which can then be treated with SC12, S2Cl2, SOCl2 or thionylaniline to form the thiadiazole "A".
Various modifications can be made within the framework of the preferred methods given above for the preparation of the products obtainable according to the invention. If, for example, the starting material "A" in the above reaction scheme is 3- (chloro- or bromine) -4-hydroxy- - 1,2,5-thiadiazole, it can also be reacted with product "F" outside the scope of the invention where the desired -NR group is introduced into the 3-position of the thiadiazole nucleus.
The following examples illustrate the production of representative products that can be obtained according to the invention; However, they do not represent a restriction with regard to the production of a specific compound to the method described in the example, after the examples are merely intended; illustration of the best procedures currently available for the production of the new thiadiazoles.
Example 1: 3-Morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole.
A solution of 260 g (1 mol) of 3-morpholino-4- (3-amino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole in dioxane is slowly added with 0.4 mol of tert. -Butyl chloride treated at 50 to 600C with vigorous stirring. A solution of 23 g (0.4 mol) of potassium hydroxide in 20 to 25 ml of water is then added
EMI5.4
2, 5-thia-Hazol. The product is dissolved in anhydrous diethyl ether and treated with excess hydrogen chloride in diethyl ether, a crystalline product with a temperature of 151 to 161 ° C. being obtained. By crystallizing this material from anhydrous acetone / ethyl ether, 3-morpholino
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
0.013 mgtkg).
Analysis CHzgCINS: calc .: C = 44.25% H = 7.14% Cl = 10.05% N = 15.88% S = 9.08%
EMI6.2
found : C = 43, 95% H = 7, 50% Cl = 10, 52% N = 15, 82% calc. C = 49.34go H = 7, 640/0 N = 17.71% S = 10.13% found: C=49.36%H=7.51%N=17.50%S=10.11 %.
The starting material used in Example 1 can be obtained as follows:
A solution of 5.0 g (26.7 mmol) of 3-morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole in 18.95 ml of 1,41N-methanolic sodium methylate is mixed with 10.5 ml (134 mmol) of epichlorohydrin treated and the mixture is stirred at 250C for 16 h. The precipitated sodium chloride is filtered off and washed with methanol. The filtrate is evaporated in vacuo, leaving an oil. The oil is in 50 ml
Methanol was added and treated with 5 ml of concentrated ammonium hydroxide solution. After standing for 48 hours, the solution is concentrated to dryness.
Cleavage of the product from Example 1.
Section 1: Preparation of optically active (-) - 3-morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxy-
EMI6.3
Left over the weekend. After filtration of the crystalline precipitate, 9.6 g of di- [3-morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole] - (+) - tartrate, mp = 181 to 183 C, ([α] D28 = +12.9, c = 1.82, in CHOH). By recrystallizing 9.2 g of this tartrate
EMI6.4
The aqueous layer is extracted twice with 100 ml portions of ether.
The combined ethereal extracts are washed twice with 20 ml portions of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo, 5 g of non-crystalline 3-morpholino-4- (3-tert.-butylamino-
EMI6.5
from which a further 350 mg of the product with a melting point of 203 to 204 ° C. are obtained. 231 mg of this product are recrystallized from 3 ml of ethyl alcohol, where 270 mg of (-) - 3-morpholino-4-
EMI6.6
mixed hydrogen maleate identical.
Analysis CHO. S: calc .: C = 47, 21% H = 6, 53% N = 12, 95% S = 7, 41% found. : C = 47.57% H = 6.56% N = 12.86% S = 7.48%.
Section 2: Preparation of optically active (-) - 3-morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1, 2, 5-thiadiazole from its dextrorotatory hydrogen maleate salt.
100 mg (-) - 3-morpholino-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole hydrogen
EMI6.7
<Desc / Clms Page number 7>
hydroxide are shaken in a separating funnel for 5 minutes. The aqueous layer is extracted with a further 50 ml of ether and the combined ethereal extracts are washed with 2 X 20 ml of water,
EMI7.1
Magnesium sulfate dried, filtered CHPH).
Section 3: Cleavage with (-) - tartaric acid.
The method of cleavage as described in Section 1 is followed, but instead of the (+) - tartaric acid used in Section 1, an equivalent amount of (-) - tartaric acid is used; in the cleavage of 3-morpholino-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy) -l, 2, 5-thia-
EMI7.2
otherwise follows the procedure given in section 2; this gives (+) - 3-morpholino--4- (3-tert-butylamino-2-hydroxy-2-propoxy) -1,2,5-thiadiazole, ([α] D28 = +4.32 , c = 5.13, in CHjOH).
Alternative preparation method for the optically active isomer product of Example 1.
EMI7.3
precipitated solids, washed with anhydrous diethyl ether and dried to give 2.18 g (88.30/0) of morpholine hydrochloride. The filtrate and washings are combined and evaporated to give an oily product. This material is dissolved in 150 ml of diethyl ether, washed several
EMI7.4
Section 6: Preparation of (+) - 3-morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5- - thiadiazole hydrogen maleate.
A warm solution of 5.7 g (18 mmol) (+) - 3-morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1, 2, 5-thiadiazole in 10 ml isopropanol is mixed with a warm Solution of 2.09 g (18 mmol)
EMI7.5
Conversion of (-) - 3-chloro-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -!, 2, 5-thiadiazole into (-) - 3-morpholino-4- (3-tert-butylamino -2-hydroxypropoxy) -1, 2, 5-thiadiazole.
Section 7: Preparation of (-) - 3-Morpholino-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1, 2, 5 - - thiadiazole.
The procedure of section 5 is followed and a mixture of 6.9 g (26 mmol) of (-) - 3-chloro-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5- thiadiazole (a material of F. = 57) is 600C) and 34.5 ml of freshly distilled morpholine for 4 hours at 135 to 1400C and the product is isolated, whereby 7.2 g of (-) - 3-morpholino-4- (3 -tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole as a wax yellow oil.
EMI7.6
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
of Example 1 are identified in Tables 1 and 2 below.
These products are obtained by following the procedure of Example 1, but replacing the 3-morpholino-4- (3-amino-2-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazole with the appropriate reactant in which R or R1 and RS have the meanings given in Tables 1 and 2, respectively, and instead of the tert-butyl chloride used according to Example 1, R6-Hal is used. The groups R, R and RI as given for the starting materials are retained in the final product for which physical properties are given.
<Desc / Clms Page number 9>
Table 1
EMI9.1
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R6 <SEP> Empirical <SEP> enamel <SEP> analysis: <SEP> (%) <SEP> ED5
<tb> play <SEP> formula <SEP>: <SEP> dot, <SEP> C <SEP>: <SEP> mg <SEP>; <SEP> kg <SEP>: <SEP>
<tb> No. <SEP>: <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> 2 <SEP> H <SEP> -C (CH3) 2CH2OH <SEP> C9H17N3O3S <SEP> 94 <SEP> - <SEP> 96 <SEP> b. <SEP> 43.70 <SEP> 6.93 <SEP> 16.99 <SEP> 4.8
<tb> g. <SEP> 43, <SEP> 21 <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> 16, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Cl <SEP> -CH (CH3) 2 <SEP> C8H14ClN3O2S.HCl <SEP> 153 <SEP> -155 <SEP> b. <SEP> 32.65 <SEP> 5.25 <SEP> 24.60 <SEP> 14.58 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> g. <SEP> 33, <SEP> 20 <SEP> 5.65 <SEP> 24.56 <SEP> 14, <SEP> 43 <SEP>
<tb> 4 <SEP> C2H5 <SEP> -CH (CH3) 2 <SEP> C10H19N3O2S. <SEP> HCl <SEP> 144, <SEP> 5-145, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 42.62 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 12.58 <SEP> 14.91 <SEP> 0.04
<tb> g.
<SEP> 42.50 <SEP> 6.93 <SEP> 12.66 <SEP> 14.81
<tb> 5 <SEP> C2H5 <SEP> -C (CH3) 3 <SEP> C11H21N3O2S <SEP> .HCl <SEP> 137 <SEP> -138 <SEP> b. <SEP> 44.63 <SEP> 7.49 <SEP> 11, <SEP> 98 <SEP> 14.20 <SEP> 0.05
<tb> g. <SEP> 44, <SEP> 67 <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP> 12, <SEP> 23 <SEP> 13, <SEP> 96 <SEP>
<tb> 6 <SEP> C2H5 <SEP> -C (CH3) 2CH2OH <SEP> C11H21N3O3S.HCl <SEP> 125 <SEP> -127 <SEP> b. <SEP> 42.37 <SEP> 7.11 <SEP> 11.37 <SEP> 13.47 <SEP> 0.3
<tb> g. <SEP> 42.88 <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> 11.71 <SEP> 13, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 7 <SEP> C2H5O <SEP> -CH (CH3) 2 <SEP> C10H19N3O8S.HCl <SEP> 167 <SEP> -170 <SEP> b. <SEP> 40.33 <SEP> 6.77 <SEP> 14.11 <SEP> 0.035
<tb> g. <SEP> 40, <SEP> 44 <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> 13, <SEP> 87 <SEP>
<tb> 8 <SEP> C2H5O <SEP> -C (CH3) 3 <SEP> C11H21N3O3S.HCl <SEP> 147 <SEP> -149 <SEP> b. <SEP> 42, <SEP> 37 <SEP> 7.11 <SEP> 13.47 <SEP> 0, <SEP> 057
<tb> g.
<SEP> 42, <SEP> 80 <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> 13, <SEP> 02 <SEP>
<tb> 9 <SEP> C2H5O <SEP> -CH2C (CH3) 3 <SEP> C12H23N3O3S.HCl <SEP> 168 <SEP> -169 <SEP> b. <SEP> 44, <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 10.88 <SEP> 12.89 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> g. <SEP> 43, <SEP> 99 <SEP> 7, <SEP> 45 <SEP> 11, <SEP> 36 <SEP> 13, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 10 <SEP> C2H5O <SEP> -C (CH3) 2C # CH <SEP> C12H19N3O3S.HCl <SEP> 130 <SEP> -131 <SEP> b. <SEP> 44.79 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 11.02 <SEP> 13, <SEP> 06 <SEP> 0.08
<tb> g. <SEP> 44.79 <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 11, <SEP> 33 <SEP> 12, <SEP> 98 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 10>
Table 1 (continued)
EMI10.1
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R6 <SEP> Empirical <SEP> enamel <SEP> analysis: <SEP> (%) <SEP> ED50
<tb> play <SEP> formula <SEP>: <SEP> dot, <SEP> OC <SEP>: <SEP> mg / kg <SEP>: <SEP>
<tb> No. <SEP>:
<SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> 11 <SEP> C6H5 <SEP> -CH (CH3) 2 <SEP> C14H19N3O2S.HCl <SEP> 165-167 <SEP> b. <SEP> 50, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 75 <SEP> 12,74 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> g. <SEP> 51, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> 11, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 92 <SEP>
<tb> 12 <SEP> C6H5 <SEP> -C (CH3) 3 <SEP> C15H21N3O2S. <SEP> HCl <SEP> 168-170, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 52, <SEP> 39 <SEP> 6.45 <SEP> 10, <SEP> 39 <SEP> 12.22 <SEP> 0.02
<tb> g. <SEP> 52, <SEP> 12 <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> 10, <SEP> 57 <SEP> 12, <SEP> 35 <SEP>
<tb> 13 <SEP> C6H5CH2 <SEP> -C (CH3) 3 <SEP> C16H23N3O2S.HCl <SEP> 122-123 <SEP> b. <SEP> 53, <SEP> 42 <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> 9.90 <SEP> 11, <SEP> 74 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> g. <SEP> 53, <SEP> 59 <SEP> 6.79 <SEP> 10, <SEP> 36 <SEP> 11, <SEP> 66
<tb>
D. = calculated values; G. = found values.
<Desc / Clms Page number 11>
Table 2
EMI11.1
<tb>
<tb> Bei- <SEP> R8 <SEP> R6 <SEP> Empirical <SEP> enamel <SEP> analysis: <SEP> (%) <SEP> ED
<tb> play <SEP> formula <SEP>: <SEP> dot, <SEP> C <SEP>: <SEP> mg / kg <SEP>
<tb> No. <SEP>: <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N <SEP> S
<tb> 14 <SEP> # (CH2) 2-O- (CH2) 2 # <SEP> (CH3) 2CH- <SEP> C12H22N4O3S. <SEP> HCl <SEP> 168, <SEP> 5-170, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 42, <SEP> 54 <SEP> 6.84 <SEP> 10, <SEP> 46 <SEP> 16, <SEP> 53 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> g. <SEP> 42, <SEP> 36 <SEP> 7.48 <SEP> 10.64 <SEP> 16.70 <SEP> 9, <SEP> 60 <SEP>
<tb> 15 <SEP> # (Ch2) 2-N- (CH2) 2 # <SEP> (CH3) 3C- <SEP> C14H27N5O2S.2HCl.H2O <SEP> 205 <SEP> b. <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> 7.43 <SEP> 16, <SEP> 87 <SEP> 16.75 <SEP> 7.63
<tb> 22 <SEP> g.
<SEP> 39.92 <SEP> 7.36 <SEP> 16.80 <SEP> 16.65 <SEP> 7.62
<tb> CHs
<tb> 16 <SEP> # <SEP> (CH2) 5 # <SEP> (CH3) 2CH- <SEP> C13H24N4O2S.HCl <SEP> 169 <SEP> -170.5 <SEP> b. <SEP> 46.35 <SEP> 7.48 <SEP> 10, <SEP> 52 <SEP> 16.63 <SEP> 9, <SEP> 52 <SEP> 0.13
<tb> g. <SEP> 46,71 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> 10, <SEP> 58 <SEP> 16, <SEP> 40 <SEP> 9, <SEP> 42 <SEP>
<tb> 17 <SEP> # (CH2) 5 # <SEP> (CH3) 3C- <SEP> C14H25N4O2S. <SEP> HCl <SEP> 171-172 <SEP> b. <SEP> 47, <SEP> 92 <SEP> 7, <SEP> 76 <SEP> 10,10 <SEP> 15, <SEP> 97 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> g. <SEP> 48, <SEP> 06 <SEP> 8, <SEP> 29 <SEP> 10, <SEP> 29 <SEP> 16, <SEP> 04 <SEP> 9, <SEP> 40 <SEP>
<tb> 18 <SEP> L- <SEP> (CH2) 2-CH- (CH2) 2 # <SEP> (CH3) 3C- <SEP> C14H26N4O3S.C4H4O4 <SEP> 171 <SEP> -173 <SEP> b. <SEP> 48, <SEP> 42 <SEP> 6.77 <SEP> 12, <SEP> 55 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 033 <SEP>
<tb>! <SEP> g.
<SEP> 48.33 <SEP> 6.83 <SEP> 12.34 <SEP> 7.21
<tb> OH
<tb>
b. = calculated values; G. = found values.