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Verfahren zur Herstellung eines hochaktiven Enzym-Verdauungspräparates
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines hochaktiven Enzym-Verdauungspräparates guter Stabilität und geringer Zerfallszeit in Tabletten- oder Dragéeform aus magen-und dünndarmaktiven Enzymen.
Kombinationspräparate mit magen-und dünndarmaktiven Enzymen haben für die Behandlung von Verdauungsstörungen grosse Bedeutung erlangt. Derartige Präparate können zusätzlich eine Komponente enthalten, welche die Magensäure substituiert oder deren natürliche Sekretion anregt. Zur Bekämpfung von Blähungen kann man solche Präparate zusätzlich mit Antischaummitteln wie Dimethylpolysiloxan kombinieren.
Kombinationspräparate dieser Art werden den medizinischen Anforderungen dann in idealer Weise gerecht, wenn die einzelnen Komponenten in analoger Weise wie beim physiologischen Verdauungsablauf im Magen-Darmtrakt am richtigen Ort zur richtigen Zeit zur vollen Wirkung kommen. So sollen die magenaktive Enzymkomponente, die Säurekomponente und das Antischaummittel möglichst rasch im Magen ihre Wirkung entfalten, die dünndarmaktive Enzymfraktion soll erst nach Verlassen des Magens, dann aber möglichst rasch und vollständig wirksam werden, und das Antischaummittel soll nach Möglichkeit während der gesamten Darmpassage aktiv sein.
Da einige der Enzyme sehr empfindlich sind, sind mit der Herstellung derartig komplexer Kombinationspräparate erhebliche galenische Probleme verbunden. Die wichtigsten im Handel befindlichen Verdauungspräparate enthalten beispielsweise den Pankreas-Enzym-Komplex mit Proteasen, Amylasen und Lipasen, deren Aktivität sich erst im pH-Bereich des Dünndarms entfalten kann. Während der Magenpassage werden diese Pankreas-Enzyme als Eiweissstoffe selbst vom Verdauungssaft des Magens angegriffen und auf Grund der p-Labilität durch die Magensäure inaktiviert.
Bei den Handelspräparaten hat man einen teilweisen Schutz der dünndarmaktiven Enzyme dadurch erreicht, dass man sie in Tabletten- oder Dragéeform sehr hart komprimiert. Während der Magenpassage zerfallen diese Präparate nur teilweise und werden deshalb auch nur oberflächlich angegriffen. In üblichen Zerfalls-Testgeräten für Tabletten oder Dragées (gemäss USP XVII oder Erweka -Zerfallbarkeits- tester) misst man daher bei den wichtigsten im Handel befindlichen VerdauungspräparatenZerfallszeiten zwischen 1 und 3 h.
Ein grosser Nachteil all dieser Handelsprodukte besteht darin, dass aus den hartkomprimierten Tablet- ten-oder Drageekernen nur ein Teil wirklich ausgenutzt wird, der jeweils im richtigen Teil des Verdauungstraktes freigesetzt wird. Die im Dünndarm wirksamen Enzymaktivitäten werden aus den hartkomprimierten Tabletten- oder Dragéekernen teilweise zu früh freigesetzt und dabei inaktiviert und teilweise zwar im Dünndarm aber dort nur sehr langsam freigegeben. Ein weiterer Nachteil dieser Präparate besteht darin, dass man die im Dünndarm wirksamen Enzyme nicht ohne weiteres mit der Säure-
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komponente zusammen komprimieren darf, da sonst schon bei der Lagerung die empfindlichen Enzyme wie Lipasen zerstört werden.
Bei einigen Handelspräparaten sind aus diesem Grunde die Enzyme und die Säurekomponente räumlich voneinander getrennt in verschiedenen Schichten sogenannter"Mehrschichttabletten"enthalten. Die Herstellung von Mehrschichttabletten ist sehr kostspielig und erfordert komplizierte Spezialmaschinen. Auch Mehrschichttabletten gewähren noch immer keinen Schutz für die Pankreas-Enzyme gegen die Verdauungssäfte des Magens.
Eine recht gute, aber sehr kostspielige und technisch aufwendige Lösung des Problems besteht darin, die einzelnen Komponenten eines Verdauungspräparates getrennt zu granulieren und diese Granulen zu dragieren, wobei man die säureempfindlichen und erst im Dünndarm benötigten Komponenten mit säurefesten Schutzschichten überzieht. Die so erhaltenen Kügelchen können nicht zu Tabletten oder Dragées komprimiert werden, da sie beim Komprimieren aufplatzen und somit ihre Schutzwirkungverlieren. Es ist deshalb notwendig, die verschiedenen Arten von Kügelchen im richtigen Verhältnis zu mischen und in Gelatine-Steckkapseln abzufüllen.
Im Vergleich mit dem üblichen Verfahren, ein Komprimat mit oder ohne Überzug (Dragée oder Tablette) herzustellen, ist dieses Verfahren sehr umständlich, zeitraubend und teuer : Abgesehen von dem technischen Aufwand für die Granulierung, Dragierung und Abfüllung in Gelatine-Steckkapseln werden im Verhältnis zum Gewicht der Wirkstoffe erhebliche Mengen an Hilfsstoffen benötigt. Da in Steckkapseln die Kügelchen nur locker geschüttet werden können, benötigt man im Vergleich zu einem Komprimat sehr viel mehr Zwischenraum, und da man die einzelne Kapsel nicht beliebig gross machen kann, ohne das Schlucken erheblich zu erschweren, kann man dem Patienten pro Dosierungseinheit nur verhältnismässig geringe Wirkstoffmengen zuführen.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung solcher Präparate gefunden, welche allen medizinischen und technischen Anforderungen genügen und nicht mehr die Nachteile der bisher bekannten Handelsprodukte aufweisen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die dünndarmaktiven Enzyme mit einem säurelöslichen und alkalilöslichen Kunststofflack zu Granulen verldebt, die organischen Lösungsmittel schonend aber vollständig entfernt, die fertigen Granulen zusammen mit magenaktiven Enzymen und gegebenenfalls einer Säurekomponente und bzw. oder einem Antischaummittel sowie einem Sprengmittel zu Tabletten komprimiert, welche gewünschtenfalls anschliessend dragiert werden.
Eine besondere Ausführungsform besteht darin, dass man aktivitätsmindernde Lösungsmittel durch Trocknen im Vakuum-Trockenschrank oder durch Verdrängen mit einem leichtflüchtigen Lösungsmittel, insbesondere Trichloräthylen, und unter Entfernung auch des letzteren, entfernt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Tabletten oder Dragées zerfallen im Magensaft innerhalb weniger Minuten in zwei Phasen, von denen die eine Phase unmittelbar die magenaktiven Enzyme in fein verteilter Form und die gegebenenfalls vorhandenen Antischaummittel und Säurekomponenten frei gibt. Die zweite Phase enthält die Pankreas-Enzyme in Form von kleinen Granulen, welche gegen die Verdauungssäfte des Magens geschützt sind.
Im Gegensatz zu den bisher bekannten Applikationsformen werden die Pankreas-Enzyme im schwach alkalischen Milieu des Dünndarms rasch und vollständig freigesetzt und können dort ihre volle enzymatische Wirkung entfalten. Dadurch, dass die einzelnen Partikel der Pankreas-Enzyme durch einen säureunlöslichen und alkalilöslichen Kunststofflack miteinander verklebt sind, werden sie selbst dann von den Verdauungssäften des Magens nicht angegriffen, wenn die Granulen während des Komprimierens zerdrückt oder verformt werden sollten.
Es war nicht vorherzusehen, dass man die Pankreas-Enzyme ohne Aktivitätsverlust mit einem säureunlöslichen und alkalilöslichen Kunststofflack zu Granulen verkleben kann und dadurch sowohl vor dem Angriff der Magensäure bzw. der sauren Komponente des Kombinationspräparates schützen, als auch schnell und in fein verteilter Form im Dünndarm freisetzen kann. Die Aktivität von Pankreas- Enzymen geht nämlich bereits durch geringe Mengen Isopropanol oder Aceton in erheblichem Umfang verloren.
Die üblicherweise verwendeten säureunlöslichen und alkalilöslichen Kunststofflacke wie Cellulose-Acetat-Phthalat (CAP-Lack) oder Lacke auf Polyacrylsäure-Basis (Eudragit-Lack, ein Produkt der Firma Röhm & Haas) enthalten als Lösungsmittel Aceton bzw. Isopropanol.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Inaktivierung der Pankreas-Enzyme durch die genannten organischen Lösungsmittel nahezu völlig reversibel ist und durch vorsichtiges oder vollständiges Entfernen praktisch völlig wieder aufgehoben werden kann.
Zur leichteren Verarbeitung der Kunststofflacke hat sich der Zusatz von Weichmachern wie Di- äthylphthalat oder Polyglykolen bewährt, welche keinen Einfluss auf die Aktivität der Pankreas-Enzyme
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besitzen. Die vorsichtige, aber vollständige Entfernung der aktivitätsmindernden Lösungsmittel aus den Kunststofflacken kann entweder durch Trocknen im Vakuum-Trockenschrank erfolgen oder in noch einfacherer Weise durch Verdrängen der aktivitätsmindernden Lösungsmittel durch. ein leicht flüchtiges Lösungsmittel und Entfernung des letzteren. Trichloräthylen hat sich hiebei besonders bewährt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Enzym-Verdauungspräparate haben sich bei klinischen Versuchen glänzend bewährt und weisen folgende Vorteile gegenüber den bisherigen Handelsprodukten auf :
1. Die einzelnen Wirkstoffkomponenten werden rasch mit voller Aktivität an der Stelle freigesetzt, an der sie zur Wirkung kommen sollen.
2. Die empfindlichen Enzyme sind während der Lagerung und während der Magenpassage gegen
Zerstörung geschützt.
3. Durch den Schutz der empfindlichen Enzyme bei der Magenpassage und dadurch, dass die Wirk- stoffe am Ort ihrer Wirkung rasch zur vollen Entfaltung kommen, können mit wesentlich ge- ringeren Mengen der wertvollen Enzyme höhere Wirkungen erzielt werden, wodurch die The- rapie wesentlich preiswerter gestaltet werden kann.
4. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Präparate ist technisch sehr einfach und kann ohne hohen Kostenaufwand mit den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Prak- tiken und vorhandenen Maschinen leicht durchgeführt werden.
In den folgenden Beispielen sind die Herstellung und Zusammensetzung der erfindungsgemässen Enzym-Verdauungspräparate beschrieben : Beispiel 1 : 30 kg Pankreas-Trockenpulver werden mit 6, 64 kg eines Lackes auf Polyacrylsäurebasis (Eudragit Lack L mit zirka 13% Trockengehalt) befeuchtet und gut durchgemischt. Die so entstandenen Granulen werden bei 400C getrocknet. 2 kg Dimethylpolysiloxan und 2 kg Polyäthylenglykol 20. 000 werden in 3 1 Trichloräthylen gelöst, gleichmässig auf das Granulat verteilt und wieder bei 400C getrocknet.
3,81 kg Milchzucker und 3,81 kg Stärke werdenmitlOigemStärkekleister granuliert und nachdem Trocknen mit 1,3 kg Aspergillus-peptidase vermischt.
9 kg fein-disperse Kieselsäure (Aerosil) und 2 kg Methylcellulose werden gut gemischt, mit etwas Wasser durchfeuchtet, granuliert und bei 600C getrocknet.
Die drei Granulate werden gemischt und zu Tabletten oder Dragéekernen komprimiert. Die Mischung reicht zur Herstellung von etwa 100. 000 Kernen folgender Zusammensetzung :
EMI3.1
<tb>
<tb> Pankreas-Enzyme <SEP> 300,0 <SEP> mg
<tb> Aspergillus-peptidase <SEP> 13,0 <SEP> mg
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Polyacrylsäure-Lack <SEP> (Eudragit-L) <SEP> 9,0 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 38,1 <SEP> mg <SEP>
<tb> Stärke <SEP> 38, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Koll. <SEP> Kieselsäure <SEP> (Aerosil) <SEP> 90,0 <SEP> mg
<tb> Gesamtgewicht <SEP> 548,2 <SEP> mg
<tb>
Gewünschtenfalls werden die Tabletten mit einem Schutzlack überzogen, die Dragéekerne werden auf übliche Weise mit einer Zuckerschicht versehen.
Beispiel 2 : 30 kg Pankreas-Trockenpulver werden gleichmässig mit 6, 64 kg Eudragit L- Lack (13% Trockengehalt) durchtränkt, gemischt und bei 400C getrocknet. Die so erhaltenen Granulen werden mit 2 kg Dimethylpolysiloxan in 1, 5 l Trichloräthylen behandelt und bei 400C getrocknet.
9,8 kg Zitronensäure werden mit Alkohol granuliert und bei 400C getrocknet. 8,5 kg Aerosil und 3,5 kg Methylcellulose werden gemischt, mit Wasser granuliert und bei 600C getrocknet. Die drei Gra-
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> Pankreas-Enzyme <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Aspergillus-peptidase <SEP> 13 <SEP> mg
<tb>
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EMI4.1
<tb>
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Zitronensäure <SEP> DAB <SEP> 98 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> Polyacrylsäure-Lack <SEP> (Eudragit-L) <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Aerosil <SEP> 85 <SEP> mg
<tb> Gesamtgewicht <SEP> : <SEP> 560 <SEP> mg
<tb>
Die Tabletten werden gewünschtenfalls mit einem Schutzlack überzogen, die Dragéekerne werden in üblicher Weise dragiert.
Beispiel 3 : 30 kg Pankreas-Trockenpulver werden gleichmässig mit 15 kg eines Lackes folgender Zusammensetzung durchtränkt :
12 Teile Celluloseacetatphthalat,
3 Teile Diäthylphthalat, gelöst in
42, 5 Teilen Äthylacetat und
42, 5 Teilen Isopropylalkohol.
EMI4.2
3,5 kg Methylcellulose werden gemischt, mit Wasser granuliert und bei 600C getrocknet. Die drei Granulate und 1,3 kg Aspergillus-peptidase werden gemischt und zu Tabletten-oder Drageekernengepresst, Die Kerne haben praktisch die gleiche Zusammensetzung wie die gemäss Beispiel 2 hergestellten, jedoch enthalten sie an Stelle von 9 mg Eudragit-Lack 18 mg Celluloseacetatphthalat und 4,5 mg Di- äthylphthalat pro Einheit.
Aus den folgenden Vergleichsversuchen von Dragées gemäss Beispiel 1 mit den Handelspräparaten Nutrizym (A), Combizym comp. (B), Pankreatan (C), Festal (D) geht die Überlegenheit der erfindungs- gemäss hergestellten neuen Enzym-Verdauungspräparaten hervor :
I.
Zerfallszeit (gemessen im ERWEKA-Zerfallbarkeitstester) :
EMI4.3
<tb>
<tb> Zerfallszeit <SEP> in
<tb> Versuchspräparat <SEP> Wasser <SEP> künstl. <SEP> Duodenalsaft
<tb> (min) <SEP> (min)
<tb> Versuchspräparat <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> Handelspräparat <SEP> A <SEP> 120 <SEP> 120
<tb> Handelspräparat <SEP> B <SEP> 120 <SEP> 90
<tb> Handelspräparat <SEP> C <SEP> 150 <SEP> 240
<tb> Handelspräparat <SEP> D <SEP> 90 <SEP> 90
<tb>
II, Bestimmung der Lipase-Aktivität nach einer Vorinkubation bei PH 3 :
Dragées gemäss Beispiel 1 sowie die ebenfalls dragierten Handelspräparate A- D werden 30 min bei PH 3 und 300C vorinkubiert. Anschliessend wird nach 30 und 60 min bei PH 8,5 und 300C die freige-
EMI4.4
EMI4.5
<tb>
<tb>
;Triglycerid-Spaltung <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> eine
<tb> Esterbindung <SEP> nach <SEP> enthaltene <SEP> I. <SEP> E. <SEP> -Lipase <SEP> pro <SEP> Dragée
<tb> Präparat <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min
<tb> Versuchspräparat <SEP> 14, <SEP> 4% <SEP> 47, <SEP> 5% <SEP> 3000
<tb> Handelspräparat <SEP> A <SEP> 12, <SEP> 40/0 <SEP> 20, <SEP> 7% <SEP> 5320
<tb> Handelspräparat <SEP> B <SEP> 5, <SEP> 5% <SEP> 23, <SEP> 4% <SEP> 4320
<tb> Handelspräparat <SEP> C <SEP> 11, <SEP> 8% <SEP> 22, <SEP> 2% <SEP> 4420
<tb> Handelspräparat <SEP> D <SEP> 2, <SEP> 8% <SEP> 8, <SEP> 3% <SEP> 2790
<tb>
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Aus den obigen Werten wird deutlich sichtbar, dass das erfindungsgemäss hergestellte Präparat trotz geringerem Einsatz an aktivem Pankreas-Pulver bedeutend höhere Enzymaktivitäten freisetzt.
Bei den Vergleichspräparaten kommt entweder durch die saure Vorinkubation, welche einen Teil der Lipase inaktiviert, oder durch die sehr langsame und unvollständige Freisetzung eine wesentlich niedrigere Enzymaktivität zur Wirkung.
II : Klinische Erprobung bei pankreatektomierten bzw. stark pankreasinsuffizienten Patienten (die Beurteilung stützt sich insbesondere auf Stuhlgewicht und die Ausscheidung von Trypsin, Chymotrypsin und Fett im Stuhl) :
EMI5.1
<tb>
<tb> Pat. <SEP> Alter <SEP> Diagnose <SEP> Dosierung <SEP> Beurteilung
<tb> Nr. <SEP> Geschlecht
<tb> 1 <SEP> 27 <SEP> J., <SEP> 9 <SEP> totale <SEP> pankreatek- <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> über <SEP> sehr <SEP> guter
<tb> tomie <SEP> d. <SEP> Tag <SEP> verteilt <SEP> Therapieerfolg
<tb> 2 <SEP> 48 <SEP> J. <SEP> totale <SEP> pankreatek- <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> über <SEP> gut
<tb> tomie <SEP> d.
<SEP> Tag <SEP> verteilt
<tb> 3 <SEP> 51 <SEP> J., <SEP> 9 <SEP> subtotale <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> über <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> Pankreatektomie <SEP> d, <SEP> Tag <SEP> verteilt
<tb> 4 <SEP> 36 <SEP> J., <SEP> # <SEP> chron, <SEP> calcifi- <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 4 <SEP> dragee <SEP> gut
<tb> cierte <SEP> Pankreati- <SEP>
<tb> tis
<tb> 5 <SEP> 43 <SEP> J., <SEP> d <SEP> op. <SEP> Pankreascyste <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> Dragée <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> nach <SEP> akuter <SEP> Pankreatitis
<tb> 6 <SEP> 26 <SEP> J., <SEP> d <SEP> exkretor. <SEP> Pank- <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 6 <SEP> Dragée <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> reasinsuffizienz <SEP> n.
<tb>
Papillen-Resektion
<tb> 7 <SEP> 59 <SEP> J., <SEP> chron. <SEP> calcificierte <SEP> 3/4/3 <SEP> Dragee <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> Pankreatitis <SEP> 5/5/5
<tb> 8 <SEP> 22 <SEP> J., <SEP> d <SEP> exkretor. <SEP> pankreas- <SEP> 3/4/3 <SEP> Dragée <SEP> gut
<tb> insuffizienz <SEP> b. <SEP> Begleitpankreatitis
<tb> 9 <SEP> o <SEP> chron. <SEP> rezidiv. <SEP> 3x5 <SEP> Dragee <SEP> gut
<tb> Pankreatitis
<tb> 10 <SEP> 9 <SEP> primär-ehron. <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> Dragée <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> Pankreatitis
<tb>
Wie man den obigen Werten entnehmen kann, können Patienten mit totaler Pankreatektomie schon mit täglich 12 Dragees des neuen Präparats völlig kompensiert werden. Vergleichsweise müssenin solchen schweren Fällen bis zu 20 g handelsüblicher Präparate (25 bis 40 Dragées) verabfolgt werden ; vgl.
Ritter, "Die chronische Pankreatitis, aktuelle Diagnostik und Therapie", Deutsches Medizinisches Journal 18 [ 1967 ], S. 484.
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Process for the production of a highly active enzyme digestive preparation
The invention relates to a process for the production of a highly active enzyme digestive preparation with good stability and a short disintegration time in tablet or dragee form from enzymes active in the stomach and small intestine.
Combination preparations with enzymes active in the stomach and small intestine have acquired great importance for the treatment of digestive disorders. Such preparations can also contain a component that substitutes gastric acid or stimulates its natural secretion. To combat flatulence, such preparations can also be combined with antifoam agents such as dimethylpolysiloxane.
Combination preparations of this type ideally meet the medical requirements if the individual components are fully effective in the right place at the right time in a manner analogous to the physiological digestive process in the gastrointestinal tract. The gastric enzyme component, the acid component and the antifoam should develop their effect in the stomach as quickly as possible, the enzyme fraction active in the small intestine should only be effective after leaving the stomach, but then as quickly and completely as possible, and the antifoam should be active during the entire intestinal passage if possible .
Since some of the enzymes are very sensitive, considerable pharmaceutical problems are associated with the manufacture of such complex combination preparations. The most important digestive preparations on the market contain, for example, the pancreatic enzyme complex with proteases, amylases and lipases, whose activity can only develop in the pH range of the small intestine. During the passage through the stomach, these pancreatic enzymes are attacked as proteins by the digestive juice of the stomach and are inactivated by the gastric acid due to the p-instability.
In the case of commercial preparations, partial protection of the enzymes active in the small intestine has been achieved by compressing them very hard in tablet or dragee form. These preparations only partially disintegrate during passage through the stomach and are therefore only attacked superficially. In conventional disintegration testers for tablets or dragees (according to USP XVII or Erweka disintegration tester), the most important digestive preparations on the market are measured for disintegration times between 1 and 3 hours.
A major disadvantage of all these commercial products is that only a part of the hard-compressed tablet or tablet cores is actually used, which is released in the correct part of the digestive tract. The enzyme activities that are active in the small intestine are partly released too early from the hard-compressed tablet or dragee cores and in the process inactivated, and partly released in the small intestine, but only very slowly there. Another disadvantage of these preparations is that the enzymes that are active in the small intestine cannot easily be mixed with the acid
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components may be compressed together, otherwise the sensitive enzymes such as lipases will be destroyed during storage.
For this reason, some commercial preparations contain the enzymes and the acid component in different layers of so-called "multilayer tablets" that are spatially separated from one another. The production of multilayer tablets is very expensive and requires complicated special machines. Multi-layer tablets still do not provide any protection for the pancreatic enzymes against the digestive juices of the stomach.
A very good, but very expensive and technically complex solution to the problem is to granulate the individual components of a digestive preparation separately and to sugar-coat these granules, covering the acid-sensitive components that are only required in the small intestine with acid-resistant protective layers. The spheres obtained in this way cannot be compressed into tablets or dragees, since they burst when compressed and thus lose their protective effect. It is therefore necessary to mix the different types of beads in the correct proportions and fill them into push-fit gelatine capsules.
Compared to the usual method of producing a compressed product with or without a coating (dragee or tablet), this process is very laborious, time-consuming and expensive: Apart from the technical effort involved in granulation, drageing and filling in gelatine capsules, in relation to Weight of the active ingredients requires considerable amounts of excipients. Since the pellets can only be poured loosely in push-fit capsules, a lot more space is required compared to a compressed capsule, and since the individual capsule cannot be made as large as desired without making swallowing considerably more difficult, the patient can only use a relatively large amount per dosage unit administer small amounts of active ingredient.
A process has now been found for the production of such preparations which meet all medical and technical requirements and no longer have the disadvantages of the previously known commercial products. The new process is characterized in that the enzymes active in the small intestine are bonded to granules with an acid-soluble and alkali-soluble plastic varnish, the organic solvents are gently but completely removed, the finished granules together with gastric enzymes and, if necessary, an acid component and / or an antifoam agent and a disintegrant Compressed into tablets, which are then coated with sugar if desired.
A particular embodiment consists in removing activity-reducing solvents by drying in a vacuum drying cabinet or by displacing with a volatile solvent, in particular trichlorethylene, and removing the latter as well.
The tablets or dragees produced according to the invention disintegrate in the gastric juice within a few minutes into two phases, one phase of which directly releases the gastric enzymes in finely divided form and any antifoams and acid components that may be present. The second phase contains the pancreatic enzymes in the form of small granules, which are protected against the digestive juices of the stomach.
In contrast to the previously known forms of application, the pancreatic enzymes are quickly and completely released in the weakly alkaline environment of the small intestine and can develop their full enzymatic effect there. Because the individual particles of the pancreatic enzymes are glued to one another by an acid-insoluble and alkali-soluble plastic lacquer, they are not attacked by the digestive juices of the stomach even if the granules are crushed or deformed during compression.
It was not foreseeable that the pancreatic enzymes could be glued together with an acid-insoluble and alkali-soluble plastic lacquer to form granules without loss of activity and thus protect against attack by gastric acid or the acidic components of the combination preparation, as well as quickly and finely distributed in the small intestine can release. The activity of pancreatic enzymes is lost to a considerable extent even with small amounts of isopropanol or acetone.
The commonly used acid-insoluble and alkali-soluble plastic paints such as cellulose acetate phthalate (CAP paint) or paints based on polyacrylic acid (Eudragit paint, a product from Röhm & Haas) contain acetone or isopropanol as a solvent.
Surprisingly, it was found that the inactivation of the pancreatic enzymes by the organic solvents mentioned is almost completely reversible and can practically be completely reversed by careful or complete removal.
The addition of plasticizers such as diethyl phthalate or polyglycols, which have no effect on the activity of the pancreatic enzymes, has proven useful for easier processing of the plastic lacquers
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have. The careful but complete removal of the activity-reducing solvents from the plastic lacquers can either be done by drying in a vacuum drying cabinet or, in an even simpler way, by displacing the activity-reducing solvents. a volatile solvent and removal of the latter. Trichlorethylene has proven particularly useful here.
The new enzyme digestion preparations produced according to the invention have proven themselves brilliantly in clinical trials and have the following advantages over the previous commercial products:
1. The individual active ingredient components are quickly released with full activity at the point where they are intended to take effect.
2. The sensitive enzymes are against during storage and during gastric passage
Destruction protected.
3. Due to the protection of the sensitive enzymes during the gastric passage and the fact that the active ingredients quickly develop to their full potential at the place of their effect, higher effects can be achieved with much smaller amounts of the valuable enzymes, which makes the therapy essential can be designed more cheaply.
4. The process according to the invention for the production of the new preparations is technically very simple and can easily be carried out without high expenditure using the practices and machines available in the pharmaceutical industry.
The following examples describe the production and composition of the enzyme digestion preparations according to the invention: Example 1: 30 kg of dry pancreas powder are moistened with 6.64 kg of a polyacrylic acid-based varnish (Eudragit varnish L with about 13% dryness) and mixed thoroughly. The resulting granules are dried at 40 ° C. 2 kg of dimethylpolysiloxane and 2 kg of polyethylene glycol 20,000 are dissolved in 3 liters of trichlorethylene, distributed evenly over the granules and dried again at 40 ° C.
3.81 kg of milk sugar and 3.81 kg of starch are granulated with lozenge starch paste and, after drying, mixed with 1.3 kg of Aspergillus peptidase.
9 kg of finely dispersed silica (Aerosil) and 2 kg of methyl cellulose are mixed well, moistened with a little water, granulated and dried at 60 ° C.
The three granules are mixed and compressed into tablets or dragee cores. The mixture is sufficient to produce around 100,000 cores of the following composition:
EMI3.1
<tb>
<tb> pancreatic enzymes <SEP> 300.0 <SEP> mg
<tb> Aspergillus peptidase <SEP> 13.0 <SEP> mg
<tb> Dimethylpolysiloxane <SEP> 20.0 <SEP> mg
<tb> Polyacrylic Acid Lacquer <SEP> (Eudragit-L) <SEP> 9.0 <SEP> mg
<tb> milk sugar <SEP> 38.1 <SEP> mg <SEP>
<tb> Strength <SEP> 38, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP>
<tb> Polyethylene glycol <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> 20.0 <SEP> mg
<tb> methyl cellulose <SEP> 20.0 <SEP> mg
<tb> Koll. <SEP> Silicic Acid <SEP> (Aerosil) <SEP> 90.0 <SEP> mg
<tb> Total weight <SEP> 548.2 <SEP> mg
<tb>
If desired, the tablets are coated with a protective varnish and the tablet cores are coated with sugar in the usual way.
Example 2: 30 kg of dry pancreas powder are soaked evenly with 6.64 kg of Eudragit L varnish (13% dry content), mixed and dried at 40.degree. The granules obtained in this way are treated with 2 kg of dimethylpolysiloxane in 1.5 l of trichlorethylene and dried at 40.degree.
9.8 kg of citric acid are granulated with alcohol and dried at 40 ° C. 8.5 kg of Aerosil and 3.5 kg of methyl cellulose are mixed, granulated with water and dried at 600C. The three grades
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> pancreatic enzymes <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Aspergillus peptidase <SEP> 13 <SEP> mg
<tb>
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EMI4.1
<tb>
<tb> Dimethylpolysiloxane <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Citric Acid <SEP> DAB <SEP> 98 <SEP> mg
<tb> methyl cellulose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> polyacrylic acid varnish <SEP> (Eudragit-L) <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Aerosil <SEP> 85 <SEP> mg
<tb> Total weight <SEP>: <SEP> 560 <SEP> mg
<tb>
If desired, the tablets are coated with a protective varnish and the tablet cores are coated in a conventional manner.
Example 3: 30 kg of dry pancreas powder are soaked evenly with 15 kg of a varnish of the following composition:
12 parts of cellulose acetate phthalate,
3 parts of diethyl phthalate dissolved in
42, 5 parts of ethyl acetate and
42.5 parts isopropyl alcohol.
EMI4.2
3.5 kg of methyl cellulose are mixed, granulated with water and dried at 600C. The three granules and 1.3 kg of Aspergillus peptidase are mixed and pressed into tablet or dragee cores. The cores have practically the same composition as those produced according to Example 2, but instead of 9 mg of Eudragit varnish they contain 18 mg of cellulose acetate phthalate and 4 , 5 mg diethyl phthalate per unit.
From the following comparative tests of dragees according to Example 1 with the commercial products Nutrizym (A), Combizym comp. (B), Pancreatan (C), Festal (D) show the superiority of the novel enzyme digestive preparations produced according to the invention:
I.
Disintegration time (measured in the ERWEKA disintegration tester):
EMI4.3
<tb>
<tb> decay time <SEP> in
<tb> test preparation <SEP> water <SEP> artificial <SEP> duodenal juice
<tb> (min) <SEP> (min)
<tb> Trial preparation <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> Commercial preparation <SEP> A <SEP> 120 <SEP> 120
<tb> Commercial preparation <SEP> B <SEP> 120 <SEP> 90
<tb> Commercial preparation <SEP> C <SEP> 150 <SEP> 240
<tb> Commercial preparation <SEP> D <SEP> 90 <SEP> 90
<tb>
II, determination of the lipase activity after a preincubation at PH 3:
Dragées according to Example 1 and the commercial preparations AD, which are also coated, are preincubated for 30 minutes at pH 3 and 300C. Then after 30 and 60 minutes at pH 8.5 and 300C the released
EMI4.4
EMI4.5
<tb>
<tb>
; Triglyceride cleavage <SEP> related <SEP> to <SEP> a
<tb> Ester bond <SEP> according to <SEP> contained <SEP> I. <SEP> E. <SEP> -Lipase <SEP> per <SEP> dragée
<tb> Preparation <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min
<tb> Trial preparation <SEP> 14, <SEP> 4% <SEP> 47, <SEP> 5% <SEP> 3000
<tb> Commercial preparation <SEP> A <SEP> 12, <SEP> 40/0 <SEP> 20, <SEP> 7% <SEP> 5320
<tb> Commercial preparation <SEP> B <SEP> 5, <SEP> 5% <SEP> 23, <SEP> 4% <SEP> 4320
<tb> Commercial preparation <SEP> C <SEP> 11, <SEP> 8% <SEP> 22, <SEP> 2% <SEP> 4420
<tb> Commercial preparation <SEP> D <SEP> 2, <SEP> 8% <SEP> 8, <SEP> 3% <SEP> 2790
<tb>
<Desc / Clms Page number 5>
From the above values it is clearly evident that the preparation produced according to the invention releases significantly higher enzyme activities despite the lower use of active pancreas powder.
In the case of the comparison preparations, either the acidic preincubation, which inactivates part of the lipase, or the very slow and incomplete release results in a significantly lower enzyme activity.
II: Clinical testing in pancreatectomized or severely pancreatic insufficiency patients (the assessment is based in particular on the weight of the stool and the excretion of trypsin, chymotrypsin and fat in the stool):
EMI5.1
<tb>
<tb> Pat. <SEP> Age <SEP> Diagnosis <SEP> Dosage <SEP> Assessment
<tb> No. <SEP> gender
<tb> 1 <SEP> 27 <SEP> J., <SEP> 9 <SEP> total <SEP> pankreatek- <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> over <SEP> very <SEP> good
<tb> tomie <SEP> d. <SEP> Tag <SEP> distributes <SEP> therapy success
<tb> 2 <SEP> 48 <SEP> J. <SEP> total <SEP> pankreatek- <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> over <SEP> good
<tb> tomie <SEP> d.
<SEP> Tag <SEP> distributed
<tb> 3 <SEP> 51 <SEP> J., <SEP> 9 <SEP> subtotal <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> over <SEP> very <SEP> good
<tb> pancreatectomy <SEP> d, <SEP> tag <SEP> distributed
<tb> 4 <SEP> 36 <SEP> J., <SEP> # <SEP> chron, <SEP> calcifi- <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 4 <SEP> dragee <SEP> good
<tb> ciert <SEP> Pancreati- <SEP>
<tb> tis
<tb> 5 <SEP> 43 <SEP> J., <SEP> d <SEP> op. <SEP> Pancreatic cyst <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> Dragée <SEP> very <SEP> Good
<tb> after <SEP> acute <SEP> pancreatitis
<tb> 6 <SEP> 26 <SEP> J., <SEP> d <SEP> excretor. <SEP> Pank- <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 6 <SEP> Dragée <SEP> very <SEP> good
<tb> reasinsufficiency <SEP> n.
<tb>
Papilla resection
<tb> 7 <SEP> 59 <SEP> J., <SEP> chron. <SEP> calcified <SEP> 3/4/3 <SEP> dragee <SEP> very <SEP> well
<tb> Pancreatitis <SEP> 5/5/5
<tb> 8 <SEP> 22 <SEP> J., <SEP> d <SEP> excretor. <SEP> pancreas- <SEP> 3/4/3 <SEP> Dragée <SEP> good
<tb> insufficiency <SEP> b. <SEP> accompanying pancreatitis
<tb> 9 <SEP> o <SEP> chron. <SEP> recurrent. <SEP> 3x5 <SEP> Dragee <SEP> good
<tb> pancreatitis
<tb> 10 <SEP> 9 <SEP> primary-Ehron. <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> Dragée <SEP> very <SEP> good
<tb> pancreatitis
<tb>
As can be seen from the above values, patients with total pancreatectomy can be completely compensated for with just 12 coated tablets of the new preparation daily. By comparison, in such severe cases up to 20 g of commercially available preparations (25 to 40 dragees) must be administered; see.
Ritter, "Die chronic pancreatitis, current diagnostics and therapy", German Medical Journal 18 [1967], p. 484.
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.