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Verfahren zur Herstellung von neuen 3- [2- (5-Nitrofuryl-2)-vinyl]-s-triazolo [4, 3-a] pyridinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3- [2- (5-Nitrofuryl-2)-vinyl]-s-triazolo- [4, 3-a] pyridinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, niedere Acylamino-, Carboxyl-, Carboxalkyl- oder Carboxamidogruppe bedeutet.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine gute antimikrobielle Wirksamkeit aus.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch Dehydrierung von Furyl- (2)-acroleinpyridyl- (2)-hydrazonen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R die oben genannte Bedeutung hat und X Wasserstoff oder die Nitrogrippe darstellt, oder Dehydratisierung von Furyl- (2)-acrylsäurepyridyl- (2)-hydraziden der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R und X die oben genannte Bedeutung haben, worauf man-für den Fall, dass X Wasserstoff be- deutet-nachträglich in an sich bekannter Weise nitriert und-für den Fall, dass R eine Aminogruppe bedeuten soll-gewünschtenfalls anschliessend die Acylaminogruppe verseift.
Der Ringschluss durch Dehydrieren der Verbindungen II erfolgt vorzugsweise mit Oxydationsmitteln wie Bleitetraacetat (bzw. Mennige) in Eisessig oder Benzol oder Eisen-III-chlorid in Äthanol. Grundsätzlich können aber auch andere Oxydationsmittel eingesetzt werden.
Der Ringschluss durch Dehydratisieren der Verbindungen III erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen mit einem wasserabspaltenden Mittel wie Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen II werden durch Kondensation von Furyl- (2)-acro- leinen mit 2-Hydrazinopyridinen hergestellt. Die Substanzen III erhält man durch Umsetzung von Furyl- (2)-acrylsäure-chloriden mit 2-Hydrazinopyridinen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol) bei erhöhter Temperatur.
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In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert. Die Temperaturen werden in 0 C angegeben.
Beispiel 1 : 3-[2-(5-Nitrofuryl-2)-vinyl]-s-triazolo[4,3-a]pyridin.
Variante A : 1, 3 g 5-Nitrofuryl-acrolein-pyridyl- (2)-hydrazon werden mit 2,7 g Eisen III-chlorid-hexahydrat in 100 ml Methanol 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser angerieben und abgesaugt. Aus Dimethylformamid unter Verwendung von Aktivkohle um- kristallisiert erhält man 0, 28 g 3- [2- (5-Nitrofuryl-2)-vinyl]-s-triazolo [4, 3-a]-pyrididn (22% der Theorie)
Fp. 2980 (Zers. ).
Variante B : 11, 0 g 5-Nitrofuryl-acrylsäure-pyridyl- (2)-hydrazid werden mit 110 ml Phosphoroxychlorid lut h am Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Durch Umkristallisieren der so erhaltenen Substanz aus Dimethylformamid werden 4, 82 g 3-[2-(5-Nitrofuryl-2)-vinyl]-s-triazolo[4,3-a] pyridin (49% der Theorie), Fp. 299 (Zers. ) erhalten.
Das als Ausgangsprodukt gemäss Variante A verwendete 5-Nitrofuryl-acrolein-pyridyl- (2)-hydrazon wird wie folgt hergestellt :
Die Lösung von 8, 3 g 5-Nitrofuryl-acrolein in 200 ml Methanol wird zur mit einigen Tropfen konz.
Salzsäure versetzten Lösung von 5, 45 g 2-Hydrazino-pyridin in 100 ml Methanol zugefügt. Nach Stehen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Methanol und Äther nachgewaschen. Die Ausbeute beträgt 12, 4 g (96% der Theorie), Fp. 240-243 (Zers. ). Aus Dioxan umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 241-243 0 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsprodukt gemäss Variante B verwendete 5-Nitrofuryl- (2)-acrylsäure-pyridyl- (2)-hydrazid wird wie folgt hergestellt : 2, 01 g 5-Nitrofuryl-acrylsäurechlorid, in 15 ml trockenem Benzol gelöst, wird zur Lösung von 1, 09 g 2-Hydrazino-pyridin in Benzol unter Rühren eingetragen. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und mit Natriumbicarbonat-Lösung in die Base übergeführt. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 1, 22 g 5-Nitrofuryl-(2)-acrylsäure-pyridyl-(2)-hydrazid (45% der Theorie), Fp. 177-179 .
Beispiel2 :5-Chlor-3[2(5-nitrofuryl-2)-vinyl]-s-triazolo[4,3-a]pyridin.
Zu 11, 6 g 5-Nitrofuryl-acrolein-6-chlorpyridyl- (2)-hydrazon in 200 ml Eisessig werden unter Rühren 20, 1 g Bleitetraacetat portionsweise eingetragen. Nach 30 min wird auf 550 erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur weitergerührt. Das beim Erkalten auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, mit Eisessig, dann mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 5-Chlor-3-[2-(5-nitrofuryl-2)-vinyl]-striazolo [4, 3-a] pyridin beträgt 9, 2 g (80% der Theorie), Fp. 271-273 (Zers. ).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Nitrofuryl-acrolein-6-chlor-pyridyl-(2)-hydrazon wird ähnlich wie bei Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Fp. 221 (Zers. ), Ausbeute 89% der Theorie.
In analoger Weise erhält man die folgenden in Tabelle I zusammengefassten Verbindungen :
Tabelle I :
EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> R <SEP> Fp. <SEP> Ausbeute <SEP> (% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> 5-CH3 <SEP> 250 <SEP> (Zers. <SEP> ) <SEP> 33
<tb> 6-CH3 <SEP> 2430 <SEP> 48
<tb> 7-CH3 <SEP> > 300 <SEP> 20
<tb> 8-CH3 <SEP> 253 <SEP> (Zers. <SEP> ) <SEP> 86
<tb> 6-NO2 <SEP> 2530 <SEP> 71
<tb> 8-NO2 <SEP> > 300 <SEP> 94 <SEP>
<tb> 6-COOH <SEP> > 300 <SEP> 76 <SEP>
<tb>
Die entsprechend substituierten Hydrazone II werden gemäss Beispiel l hergestellt und sind in der Tabelle II zusammengefasst :
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Tabelle II :
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> R <SEP> Fp. <SEP> Ausbeute <SEP> (% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> 6-CH3 <SEP> 189-1900 <SEP> 74
<tb> 5-CHg <SEP> 218 <SEP> (Zers.) <SEP> 76
<tb> 4-CH3 <SEP> 219-220 <SEP> 92
<tb> 3-CH3 <SEP> 168 <SEP> <SEP> (Zers.) <SEP> 62
<tb> 5-NO, <SEP> 225 <SEP> (Zers.) <SEP> 89
<tb> 3-N02 <SEP> 2480 <SEP> (Zers.) <SEP> 94
<tb> 5-COOH <SEP> ab <SEP> 260 <SEP> (Zers.) <SEP> 90
<tb> Umsetzung <SEP> in <SEP> Eisessig
<tb>
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Process for the preparation of new 3- [2- (5-nitrofuryl-2) vinyl] -s-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 3- [2- (5-nitrofuryl-2) vinyl] -s-triazolo- [4,3-a] pyridine derivatives of the general formula
EMI1.1
in which R denotes hydrogen, a halogen atom, an alkyl, alkoxy, nitro, amino, lower acylamino, carboxyl, carboxalkyl or carboxamido group.
These compounds are characterized by a good antimicrobial activity.
The process according to the invention is characterized by the dehydrogenation of furyl- (2) -acroleinpyridyl- (2) -hydrazones of the general formula
EMI1.2
in which R has the abovementioned meaning and X represents hydrogen or the nitro flu, or dehydration of furyl (2) acrylic acid pyridyl (2) hydrazides of the general formula
EMI1.3
in which R and X have the abovementioned meaning, whereupon - in the event that X is hydrogen - nitration is subsequently carried out in a manner known per se and - in the event that R is intended to mean an amino group - the acylamino group is subsequently saponified if desired .
The ring closure by dehydrating the compounds II is preferably carried out using oxidizing agents such as lead tetraacetate (or red lead) in glacial acetic acid or benzene or ferric chloride in ethanol. In principle, however, other oxidizing agents can also be used.
The ring closure by dehydrating the compounds III is preferably carried out by heating with a dehydrating agent such as phosphorus oxychloride, if appropriate in an inert solvent such as benzene.
The substances II used as starting materials are produced by condensation of furyl- (2) -acro- linens with 2-hydrazinopyridines. Substances III are obtained by reacting furyl (2) acrylic acid chlorides with 2-hydrazinopyridines, preferably in an inert solvent (such as benzene) at elevated temperature.
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The process according to the invention is explained in more detail in the following examples. The temperatures are given in 0C.
Example 1: 3- [2- (5-Nitrofuryl-2) vinyl] -s-triazolo [4,3-a] pyridine.
Variant A: 1.3 g of 5-nitrofuryl-acrolein-pyridyl- (2) -hydrazone are refluxed with 2.7 g of iron (III) chloride hexahydrate in 100 ml of methanol for 2 hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is rubbed with water and filtered off with suction. Recrystallized from dimethylformamide using activated charcoal, 0.28 g of 3- [2- (5-nitrofuryl-2) vinyl] -s-triazolo [4,3-a] -pyrididn (22% of theory) is obtained
M.p. 2980 (dec.).
Variant B: 11.0 g of 5-nitrofuryl-acrylic acid-pyridyl- (2) -hydrazide are refluxed with 110 ml of phosphorus oxychloride for 1 hour. The excess phosphorus oxychloride is removed in vacuo, the residue is mixed with ice water and neutralized with sodium bicarbonate solution. By recrystallizing the substance obtained in this way from dimethylformamide, 4.82 g of 3- [2- (5-nitrofuryl-2) vinyl] -s-triazolo [4,3-a] pyridine (49% of theory), melting point 299 (Decomp.) Obtained.
The 5-nitrofuryl-acrolein-pyridyl- (2) -hydrazone used as the starting product according to variant A is prepared as follows:
The solution of 8.3 g of 5-nitrofuryl-acrolein in 200 ml of methanol is concentrated with a few drops.
Hydrochloric acid added solution of 5.45 g of 2-hydrazino-pyridine in 100 ml of methanol. After standing overnight, the product is filtered off with suction and washed with methanol and ether. The yield is 12.4 g (96% of theory), melting point 240-243 (decomp.). Recrystallized from dioxane, the product melts at 241-243 ° with decomposition.
The 5-nitrofuryl- (2) -acrylic acid-pyridyl- (2) -hydrazide used as the starting product according to variant B is prepared as follows: 2.01 g of 5-nitrofuryl-acrylic acid chloride, dissolved in 15 ml of dry benzene, is used to dissolve 1.09 g of 2-hydrazino-pyridine added to benzene with stirring. The reaction product is filtered off with suction, washed with benzene and converted into the base with sodium bicarbonate solution. Recrystallization from isopropanol gives 1.22 g of 5-nitrofuryl- (2) -acrylic acid-pyridyl- (2) -hydrazide (45% of theory), melting point 177-179.
Example 2: 5-Chloro-3 [2 (5-nitrofuryl-2) vinyl] -s-triazolo [4,3-a] pyridine.
To 11.6 g of 5-nitrofuryl-acrolein-6-chloropyridyl- (2) -hydrazone in 200 ml of glacial acetic acid, 20.1 g of lead tetraacetate are added in portions with stirring. After 30 minutes, the mixture is heated to 550 and stirred for a further 2 hours at this temperature. The product that crystallizes out on cooling is filtered off with suction, washed with glacial acetic acid, then with water and dried. The yield of 5-chloro-3- [2- (5-nitrofuryl-2) vinyl] -striazolo [4,3-a] pyridine is 9.2 g (80% of theory), melting point 271-273 ( Dec.).
The 5-nitrofuryl-acrolein-6-chloro-pyridyl- (2) -hydrazone used as the starting product is prepared in a manner similar to that described in Example 1. M.p. 221 (decomp.), Yield 89% of theory.
The following compounds summarized in Table I are obtained in an analogous manner:
Table I:
EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> R <SEP> mp. <SEP> yield <SEP> (% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> 5-CH3 <SEP> 250 <SEP> (decomp. <SEP>) <SEP> 33
<tb> 6-CH3 <SEP> 2430 <SEP> 48
<tb> 7-CH3 <SEP>> 300 <SEP> 20
<tb> 8-CH3 <SEP> 253 <SEP> (decomp. <SEP>) <SEP> 86
<tb> 6-NO2 <SEP> 2530 <SEP> 71
<tb> 8-NO2 <SEP>> 300 <SEP> 94 <SEP>
<tb> 6-COOH <SEP>> 300 <SEP> 76 <SEP>
<tb>
The correspondingly substituted hydrazones II are produced according to Example 1 and are summarized in Table II:
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Table II:
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> R <SEP> mp. <SEP> yield <SEP> (% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> 6-CH3 <SEP> 189-1900 <SEP> 74
<tb> 5-CHg <SEP> 218 <SEP> (dec.) <SEP> 76
<tb> 4-CH3 <SEP> 219-220 <SEP> 92
<tb> 3-CH3 <SEP> 168 <SEP> <SEP> (dec.) <SEP> 62
<tb> 5-NO, <SEP> 225 <SEP> (dec.) <SEP> 89
<tb> 3-N02 <SEP> 2480 <SEP> (decomp.) <SEP> 94
<tb> 5-COOH <SEP> from <SEP> 260 <SEP> (decomp.) <SEP> 90
<tb> Implementation <SEP> in <SEP> glacial acetic acid
<tb>