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Verfahren zur Herstellung einer Manteltablette mit einem magensaftempfindlichen Wirkstoff im Kern
Die Erfindung betrifft die Herstellung einerManteltablette in normaler Arbeitsweise und Grösse, deren Kernwirkstoff mit dem Magensaft möglichst nicht in Berührung kommen, sondern erst im Darm zur Wirkung gelangen soll. Der Tablettenmantel soll dabei den Schutz des Darmwirkstoffesgegenüberden Magensäften übernehmen, aber im Magen so weitgehend aufgeweicht werden, dass z. B. ein im Mantel eventuell enthaltender Wirkstoff bereits im Magen selbst wirksam werden kann.
Man hat Manteltabletten schon in verschiedener Weise hergestellt.
Im vorliegenden Fall könnte man den Tablettenkern mit einem magensaftbeständigen Schutzüberzugversehen, z. B. lackieren und ihn nach Trocknung des Lacküberzuges entsprechend ummanteln. Hiebei übernähme der Lacküberzug den Schutz des Kernes gegenüber den Magensäften. Es ist jedoch ein Nachteil dieses Verfahrens, dass zur Herstellung solcher Kerne ein gesonderter Arbeitsgang für den Überzug, z. B. die Lackierung, erforderlich wäre. Daher könnte man auf den herkömmlichen Einrichtungen zur Herstellung von Manteltabletten nicht fortlaufend arbeiten. Überdies bestünde die Gefahr, dass durch Beschädigung des Lacküberzuges beim Ummanteln oder in einem späteren Zeitpunkt der Schutzeffekt verloren geht, ohne dass eine solche Beschädigung des Schutzüberzuges überhaupt erkennbar ist.
Auch wäre es möglich, den magensaftempfindlichen Kern- oder Darmwirkstoff dadurch zu schützen, dass man ihn in eine magensaftbeständige Masse einarbeitet und dieses Gemisch, gegebenenfalls wieder mit einer entsprechenden Ummantelung, zu Tabletten verpresst, wobei ein solcher Mantel noch einen im Magen zur Wirkung kommenden Stoff enthalten könnte. Will man jedoch derartige Tabletten in gleicher Grösse herstellen, wie dies normalerweise üblich ist, dann wird bei diesen Verfahren wegen der geringen Menge des eingearbeiteten und zusätzlich vielleicht noch ummantelten Kernes der Nutzeffekt des Wirkstoffes erheblich eingeschränkt. Soll jedoch dieser Nutzeffekt dem der üblichen Tabletten entsprechen, müsste die Tablette erheblich grösser gehalten werden.
Um die Nachteile der bekannten Verfahren zu vermeiden, wäre der Kern bei vollem Wirkstoffgehalt möglichst klein zu halten und der Mantel so auszuführen, dass dieser zwar die in ihm gegebenenfalls enthaltenen Wirkstoffe möglichst schnell freigibt, dagegen den Kernwirkstoff vor denMagensäften schützt. Eine Mantelmasse oder ein Verfahren zur Herstellung einer Manteltablette, die diesen beiden Anforderungen genügt, ist jedoch bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Manteltablette gefunden, deren Kernwirkstoff mit dem Magensaft nicht in Berührung, sondern erst im Darm zur Wirkung kommen soll, bei welcher die Mantelmasse bereits im Magen gewissermassen aufgeweicht und teilweise gelöst wird, um dabei die zur Lösung im Magen bestimmten Stoffe, gegebenenfalls darin enthaltene Wirkstoffe, freizugeben, während sich der Kern selbst ebenso wie die restliche Mantelmasse leicht im Darm auflösen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Manteltablette mit einem magensaftempfindlichen Wirkstoff im Kern, und gegebenenfalls einem im Magensaft löslichen Wirkstoff in der Mantelmasse ist dadurch gekennzeichnet, dass man für die Mantelmasse ein Gemisch aus mindestens einem im Magensaft klebrig-schleimig werdenden Stoff, insbesondere Polyvinylpyrrolidon, und mindestens einem im Magensaft stark quellenden und höchstens allmählich sich lösenden Stoff, insbesondere ein synthetisches Polymer, vorzugsweise mit hohem Molekulargewicht, wie ein Polyacrylsäure-Derivat und bzw. oder ein Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Vinyläther, verwendet.
Dem Gemisch der Mantelmasse kann ein Wirkstoff zugesetzt werden, der bereits durch den Magensaft aufgelöst wird und so bereits im Magen zur Wirkung kommt.
Als im Magensaft klebrig-schleimig werdender Stoff kann mit Vorteil Polyvinylpyrrolidon, auch als Plasdone bekannt, verwendet werden ; ebenso sind in bestimmten Fällen beispielsweise Traganth, AgarAgar od. ähnl. Stoffe verwendbar.
Als im Magensaft stark quellende und höchstens allmählich sich lösende Stoffe, die den Magensaft schwammartig aufsaugen und im gequollenen Zustand diesen sozusagen am weiteren Vordringen hemmen, eignen sich insbesondere synthetische Polymere, vorzugsweise mit hohem Molekulargewicht, wie Polyacrylsäure-Derivate, Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und Vinyläther oder deren Gemische.
Besonders geeignet ist ein hochmolekulares, kolloidales Carboxyvinylpolymer, das z. B. unter dem Na- men"Carbopol934"bekannt ist, vgl. Römpp, Chemie-Lexikon, 5. Auflage, S. 727.
Man hat wohl schon dieMischungskomponenten der erfindungsgemäss vorgeschlagenenMantelmasse bereits einzeln zurUmmantelung von Tablettenkernen mit magensaftempfindlichenwirkstoffen verwendet. Würde jedoch nur der klebrig-schleimig werdende Stoff allein für die Ummantelung verwendet, dann wird der angestrebte Schutz des Kernwirkstoffes nicht oder nur ungenügend erreicht. Bei alleiniger Verwendung des stark quellenden Stoffes dagegen würde bei einer für den Schutz des Kernwirkstoffes ausreichenden Menge der in der Mantelmasse zur Lösung bestimmte, gegebenenfalls darin enthaltene Wirkstoff unerwünscht langsam und daher nicht mehr imMagen abgegeben.
Es war deshalb überraschend und durchaus nicht zu erwarten, dass durch die kombinierte Verwendung dieser beiden Stoffkategorien in der erfindungsgemässen Mantelmasse für Manteltabletten eine gute Schutzwirkung für den Kernwirkstoff bei gleichzeitig schneller Abgabe eines gegebenenfalls in der Mantelmasse enthaltenen Wirkstoffes erzielt wird, dies ohne ein besonderes Überzugsverfahren und ohne Vergrösserung der Tablette selbst.
Besondere Bedeutung hat die Erfindung für das Gebiet der Verabfolgung von Enzymen, die sehr magensaftempfindlich sind und somit alsKernwirkstoffe verwendet werden sollen. Selbstverständlich ist die Erfindung aber auch auf beliebige andere Wirkstoffe anwendbar, wenn sowohl im Darm als auch im Magen in einer Tablette enthaltene Wirkstoffe freigesetzt werden sollen.
Im nachfolgenden Beispiel wird eine derzeit bevorzugte Ausführungsart der Erfindung im Vergleich zu einer Manteltablette herkömmlicher Art dargestellt und hinsichtlich ihrer Wirkungsweise verglichen, wobei auch auf die zugehörige graphische Darstellung Bezug genommen wird.
Beispiel : Es werden zwei Manteltabletten hergestellt, welche sich nur hinsichtlich desMantels unterscheiden. Die Tablette A ist erfindungsgemäss, während es sich bei Tablette B um einen Vergleichsversuch handelt.
In beiden Fällen werden die ersten drei Ingredientien desKerngranulats entsprechend der nächstfolgenden Tabelle gemischt, durch ein Sieb Nr. 25 gesiebt und dann mit den restlichen Kerningredientien angeknetet, durch Sieb Nr. 20 granuliert, bei 400C getrocknet und durch Sieb Nr. 20 gesiebt.
Zur Herstellung des Mantels werden in beiden Fällen die ersten sieben Ingredientien entsprechend der nächstfolgenden Tabelle gemischt, durch Sieb Nr. 40 gesiebt und dann mit den restlichen Ingredientien angeknetet, durch Sieb Nr. 16 granuliert, bei 400C getrocknet und durch Sieb Nr. 16 gesiebt.
Zum Ankneten und Granulieren wird absoluter oder technischer Alkohol verwendet, wobei man je nach Einrichtung die entsprechende Menge leicht ermitteln kann.
In der folgenden Tabelle ist die Zusammensetzung der Kerne und der Mäntel in mg pro Manteltablette angegeben :
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EMI3.1
<tb>
<tb> Stoffe <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Manteltablette
<tb> Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Kern
<tb> Natriumdehydrocholat <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Pankreatin <SEP> 148,2 <SEP> 148,2
<tb> Koll. <SEP> Kieselsäure <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Lösung <SEP> (Plasdone) <SEP> 6,75 <SEP> 6,75
<tb> Myvacet <SEP> (s.Fussnote <SEP> 1) <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0,75
<tb> Cellulase <SEP> 26,4 <SEP> 26,4
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP>
<tb> Stearinsäure <SEP> 7,25 <SEP> 7, <SEP> 25
<tb> Carbopol934 <SEP> (s. <SEP> Beschreibung <SEP> S.
<SEP> 2) <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Mantel
<tb> Milchzucker <SEP> 40 <SEP> 112,5
<tb> Methixenhydrochlorid <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> 2) <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Glutaminsäure-HCl <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Koll. <SEP> Kieselsäure <SEP> 69,4 <SEP> 40
<tb> Getrocknete <SEP> Maisstärke <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Pulver <SEP> (Plasdone) <SEP> 40 <SEP> 20
<tb> Pepsin <SEP> 74 <SEP> 74
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Lösung <SEP> (Plasdone) <SEP> 15,75 <SEP> 16
<tb> Myvacet <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> l) <SEP> 1,75 <SEP> 1,5
<tb> N <SEP> eurosa <SEP> (F <SEP> arbstoft) <SEP> 0. <SEP> 04 <SEP> 0,04
<tb> Maisstärke <SEP> 37 <SEP> 30
<tb> Stearinsäure <SEP> 14,81 <SEP> 7,5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3,75 <SEP> 2,5
<tb> Caibopol <SEP> 934 <SEP> (S.
<SEP> Beschreibung <SEP> S. <SEP> 2) <SEP> 12, <SEP> 50
<tb> Talk-5
<tb>
1) Myvacete sind acetylierte Monoglyceride, in denen eine Hydroxylgruppe des Glycerins mit einer höhermolekularen, gesättigten oder ungesättigten
Fettsäure verestert ist, während eine zweite oder zwei weitere Hydroxyl- gruppen mit Essigsäure acetyliert wurden. Werden als Emulgatoren, Weich- macher, Lösungsvermittler u. dgl. auch als Antioxydativa (Myvacete 700) verwendet, z.B. Journ.
Dairy Science 47(7) S.743. 1964 oder Zusammen- fassung in "Hilfsstoffe für Pharmacie und angrenzende Gebiete"Editio Can- tor, Aulendorf, S. 223, 1963.
EMI3.2
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In nachstehender Tabelle ist der Gehalt der verschiedenen Wirk- und Hilfsstoffe im Mantel in 0/0 angegeben :
EMI4.1
<tb>
<tb> Stoffe <SEP> % <SEP> pro <SEP> Mantelmischung
<tb> Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Glutaminsäure-HCl <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Methixenhydrochlorid <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> 2) <SEP> 0, <SEP> 213 <SEP> 0, <SEP> 213 <SEP>
<tb> Pepsin <SEP> 15, <SEP> 74 <SEP> 15, <SEP> 74 <SEP>
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP>
<tb> Milchzucker <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 23, <SEP> 95 <SEP>
<tb> Koll.
<SEP> Kieselsäure <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Getrocknete <SEP> Maisstärke <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Neurosa <SEP> (Farbstoff) <SEP> 0, <SEP> 0085 <SEP> 0, <SEP> 0085 <SEP>
<tb> Maisstärke <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 38
<tb> Stearinsäure <SEP> 3, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP>
<tb> Talk-1, <SEP> 06 <SEP>
<tb> Myvacet <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> 1) <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Pulver <SEP> (Plasdone) <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Lösung <SEP> (Plasdone) <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> (Total <SEP> Polyvinylpyrrolidon) <SEP> (Plasdone) <SEP> (11, <SEP> 86) <SEP> (7, <SEP> 65) <SEP>
<tb> Carbopol <SEP> 934 <SEP> (s.
<SEP> Beschreibung, <SEP> S. <SEP> 2) <SEP> 2, <SEP> 65
<tb>
Die erfindungsgemässen Manteltabletten sind den folgenden drei Prüfmethoden unterzogen worden.
1. Visuelle Prüfmethode :
Zur Bestimmung der Magensaftresistenz des Mantels bzw. des Kernes werden die Manteltabletten in künstlichem Magensaft bei 370C eingetaucht und 1, 5 h stehen gelassen. Nach 1 und 1, 5 h wird das Aussehen der Tablette kontrolliert auf
Beschaffenheit des Mantels
Härte des Kernes
Eindringungstiefe des Magensaftes in den Kern.
Nach 1, 5 h legt man in Darmsaft ein und prüft die Zerfallbarkeit der Kerne.
2. Bestimmung der Säureempfindlichkeit des Pankreatins (Amylase, Lipase, Protease) und der Cellulase ;
Die Manteltablette wird in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 2, 2 bei 370C eingetaucht.
Nach 1, 2 und 3 h wird der Gehalt an Cellulase (nach der Methode von Menziani und Silva, Pharm.
Acta Helv. 33, 571 (1958)., Amylase (Jod-Stärke-Methode), Lipase (nach Brit. Pharmacopoea) und Pro-
EMI4.2
von 2,237 C.
Die Ergebnisse der Prüfungen sind in den folgenden drei Tabellen zusammengestellt.
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Tabelle 1
EMI5.1
<tb>
<tb> Visuelle <SEP> Methode <SEP> gemäss <SEP> 1.
<tb>
Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Magensaft/Mantel <SEP> Nach <SEP> 1 <SEP> h <SEP> : <SEP> Nach <SEP> zirka <SEP> 45 <SEP> bis
<tb> weich, <SEP> nicht <SEP> 50 <SEP> min <SEP> : <SEP> zerfallen
<tb> abgelöst <SEP> und <SEP> abgelöst
<tb> Magensaft/Kern <SEP> Nach <SEP> 1h <SEP> : <SEP> Nach <SEP> 1 <SEP> h <SEP> : <SEP>
<tb> hart, <SEP> Bruchflä- <SEP> ziemlich <SEP> hart,
<tb> ehe <SEP> trocken <SEP> Bruchfläche
<tb> zirka <SEP> 1/3 <SEP> feucht
<tb> Magensaft/Kern <SEP> Nach <SEP> 11/2 <SEP> h <SEP> : <SEP> Nach <SEP> 11/2 <SEP> h <SEP> : <SEP>
<tb> hart, <SEP> Bruchflä- <SEP> weich, <SEP> Bruchfläche <SEP> zirka <SEP> 1/3 <SEP> che <SEP> mindestens
<tb> feucht <SEP> 3/4 <SEP> feucht
<tb> Darmsaft/Kern <SEP> Zerfallen <SEP> : <SEP> Zerfallen <SEP> :
<SEP>
<tb> 40 <SEP> bis <SEP> 42 <SEP> min <SEP> 35 <SEP> bis <SEP> 40 <SEP> min
<tb>
Tabelle 2
EMI5.2
<tb>
<tb> Säureempfindlichkeit <SEP> der <SEP> Enzyme <SEP> gemäss <SEP> 2.
<tb>
(Amylase, <SEP> Lipase, <SEP> Protease, <SEP> Cellulase)
<tb> Enzyme <SEP> Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Gehalt <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> Gehalt <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> l. <SEP> h <SEP> 2. <SEP> h <SEP> 3. <SEP> h <SEP> l. <SEP> h <SEP> 2. <SEP> h <SEP> 3. <SEP> h <SEP>
<tb> Amylase-80 <SEP> 34 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> Lipase-73-67 <SEP> 48- <SEP>
<tb> Protease-96-68 <SEP> 37
<tb> Cellulase-100--88 <SEP> 72
<tb>
Die Ergebnisse gemäss der Tabelle 2, betreffend die Säureempfindlichkeit der Enzyme, sind in der Zeichnung graphisch dargestellt. Darin beziehen sich die ausgezogenen Kurven auf Tablette A, die gestrichelten auf Tablette B.
Die Kurven 1 betreffen Amylase, die Kurven 2 Lipase, die Kurven 3 Protease und die Kurven 4 Cellulase.
Tabelle 3
EMI5.3
<tb>
<tb> Pepsin-Freigabe <SEP> gemäss <SEP> 3.
<tb>
Gelöstes <SEP> Pepsin <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> h
<tb> Tablette <SEP> A <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Tablette <SEP> B <SEP> 68
<tb>
Die erhaltenen Prüfergebnisse zeigen in klarer Weise, dass die Tablette A mitCarbopol- und hohem Polyvinylpyrrolidon- (Plasdone-) Anteil im Mantel den gestellten Anforderungen entspricht.
Besonders aufschlussreich sind die Ergebnisse der visuellen Prüfmethode (s. Tabelle 1). Sie erlauben
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nämlich, das Eindringen desMagensaftes in die Kerne klar zu verfolgen. Aus diesen Resultaten geht her- vor, dass die Kerne der Manteltablette A viel besser geschützt sind als diejenigen der Manteltablette B.
Nach 1h sind nämlich die Kerne der Tablette A vom Magensaft noch nicht angegriffen worden, während die Kerne der Tablette B nach dieser Zeit schon zu zirka 1/3 mit Saft durchtränkt sind.
Die Stabilität der Verdauungsenzyme in saurem Medium ist bei Tablette A erstaunlich gut (s. Tabelle 2), Cellulase und Protease bleiben nach 2 h bei 370C und einem pH-Wert von 2, 2 zu über 950/0, Amylase zu zirka 8 o und Lipase zu über 70% erhalten. Arbeitet man bei einem p-Wert von 3, so sind die Resultate noch besser : so beträgt die Lipase-Wirksamkeit nach 1 h 100%. nach 2 h 931o und nach 3 h 851o.
Hingegen bietet der Mantel der Tablette B überhaupt keinen Schutz für die Kerne : so ist z. B. die Amylase-Wirksamkeit nach 2 h bei 370C bereits auf Null gesunken.
Die Lösung des Pepsins aus dem Mantel ist bei Tablette A nach Tabelle 3 fast vollständig : wie erwartet, verläuft sie etwas langsamer als diejenige der Tablette B..
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Process for the production of a coated tablet with an active substance which is sensitive to gastric juice in the core
The invention relates to the production of a coated tablet in normal operation and size, the core active ingredient of which should not come into contact with gastric juice as far as possible, but should only take effect in the intestine. The tablet jacket should protect the intestinal active ingredient against gastric juices, but should be so largely softened in the stomach that z. B. an active ingredient possibly contained in the coat can already be effective in the stomach itself.
Coated tablets have already been made in various ways.
In the present case, the tablet core could be provided with an enteric protective coating, e.g. B. paint and coat it accordingly after the paint coating has dried. In this case, the lacquer coating would take over the protection of the core against gastric juices. However, it is a disadvantage of this method that a separate operation for the coating, e.g. B. the painting would be required. Therefore, one could not work continuously on the conventional equipment for the production of coated tablets. In addition, there would be the risk that the protective effect would be lost due to damage to the lacquer coating during sheathing or at a later point in time, without such damage to the protective coating being even recognizable.
It would also be possible to protect the gastric juice-sensitive core or intestinal active ingredient by incorporating it into a gastric juice-resistant mass and compressing this mixture, possibly again with a corresponding coating, to form tablets, such a coating also having a substance that has an effect in the stomach could contain. However, if you want to produce such tablets in the same size, as is normally customary, then with this method the usefulness of the active ingredient is considerably limited because of the small amount of the incorporated and possibly additionally coated core. However, if this efficiency is to correspond to that of conventional tablets, the tablet would have to be made considerably larger.
In order to avoid the disadvantages of the known methods, the core would have to be kept as small as possible with the full active ingredient content and the shell would be designed in such a way that, although it releases the active ingredients that may be contained in it as quickly as possible, on the other hand it protects the core active ingredient from gastric juices. However, a coating compound or a method for producing a coated tablet which meets these two requirements has not yet become known.
A method has now been found for the production of such a coated tablet, the core active ingredient of which is not intended to come into contact with the gastric juice, but rather only come into effect in the intestine, in which the coating is to a certain extent already softened and partially dissolved in the stomach in order to dissolve in the Stomach to release certain substances, possibly active substances contained therein, while the core itself as well as the rest of the shell mass easily dissolve in the intestine.
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The method according to the invention for producing a coated tablet with a gastric juice-sensitive active ingredient in the core, and optionally an active ingredient soluble in gastric juice in the jacket compound, is characterized in that a mixture of at least one substance that becomes sticky-slimy in the gastric juice, in particular polyvinylpyrrolidone, and at least one substance which swells strongly in gastric juice and at most gradually dissolves, in particular a synthetic polymer, preferably with a high molecular weight, such as a polyacrylic acid derivative and / or a copolymer of maleic anhydride and vinyl ether.
An active ingredient can be added to the mixture of the coating material, which is already dissolved by the gastric juice and thus takes effect in the stomach.
Polyvinylpyrrolidone, also known as plasdone, can advantageously be used as the substance that becomes sticky and slimy in gastric juice; in certain cases, for example, tragacanth, agar agar or similar. Fabrics can be used.
Synthetic polymers, preferably of high molecular weight, such as polyacrylic acid derivatives, copolymers of maleic anhydride and vinyl ether, are particularly suitable as substances that swell strongly in gastric juice and at most gradually dissolve, which absorb the gastric juice like a sponge and, in the swollen state, inhibit it from further penetration, so to speak their mixtures.
Particularly suitable is a high molecular weight, colloidal carboxyvinyl polymer, the z. B. is known under the name "Carbopol934", cf. Römpp, Chemie-Lexikon, 5th edition, p. 727.
The mixture components of the coating composition proposed according to the invention have probably already been used individually for coating tablet cores with active ingredients that are sensitive to gastric juice. However, if only the sticky-slimy substance was used for the sheathing alone, then the desired protection of the core active substance would not be achieved or would only be inadequately achieved. On the other hand, if the strongly swelling substance is used on its own, if there is an amount sufficient to protect the core active substance, the active substance intended for solution in the shell compound and possibly contained therein would be released undesirably slowly and therefore no longer in the stomach.
It was therefore surprising and not at all to be expected that the combined use of these two categories of substances in the coating compound according to the invention for coated tablets achieves a good protective effect for the core active ingredient while at the same time rapidly releasing an active ingredient possibly contained in the coating compound, this without a special coating process and without enlarging the tablet itself.
The invention is of particular importance in the field of the administration of enzymes which are very sensitive to gastric juice and are therefore intended to be used as core active ingredients. Of course, the invention can also be applied to any other active ingredients if active ingredients contained in a tablet are to be released both in the intestine and in the stomach.
In the following example, a currently preferred embodiment of the invention is shown in comparison to a coated tablet of conventional type and compared with regard to its mode of action, reference being made to the associated graphic representation.
Example: Two coated tablets are produced which differ only in terms of the coating. Tablet A is according to the invention, while tablet B is a comparative experiment.
In both cases, the first three ingredients of the core granulate are mixed according to the table below, sieved through a No. 25 sieve and then kneaded with the remaining core ingredients, granulated through No. 20 sieve, dried at 40 ° C. and sieved through No. 20 sieve.
To make the jacket, the first seven ingredients are mixed in both cases according to the table below, sieved through No. 40 sieve and then kneaded with the remaining ingredients, granulated through No. 16 sieve, dried at 40 ° C. and sieved through No. 16 sieve.
Absolute or technical alcohol is used for kneading and granulating, although the appropriate amount can easily be determined depending on the facility.
The following table shows the composition of the cores and the coats in mg per coated tablet:
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EMI3.1
<tb>
<tb> Substances <SEP> mg <SEP> per <SEP> coated tablet
<tb> tablet <SEP> A <SEP> tablet <SEP> B
<tb> core
<tb> sodium dehydrocholate <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Pancreatin <SEP> 148.2 <SEP> 148.2
<tb> Koll. <SEP> Silicic acid <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Dimethylpolysiloxane <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> as <SEP> solution <SEP> (Plasdone) <SEP> 6.75 <SEP> 6.75
<tb> Myvacet <SEP> (see footnote <SEP> 1) <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0.75
<tb> Cellulase <SEP> 26.4 <SEP> 26.4
<tb> Magnesium stearate <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP>
<tb> stearic acid <SEP> 7.25 <SEP> 7, <SEP> 25
<tb> Carbopol934 <SEP> (see <SEP> description <SEP> p.
<SEP> 2) <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> coat
<tb> milk sugar <SEP> 40 <SEP> 112.5
<tb> Methixene hydrochloride <SEP> (see <SEP> footnote <SEP> 2) <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb> glutamic acid-HCl <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Koll. <SEP> Silicic acid <SEP> 69.4 <SEP> 40
<tb> Dried <SEP> corn starch <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> as <SEP> powder <SEP> (Plasdone) <SEP> 40 <SEP> 20
<tb> Pepsin <SEP> 74 <SEP> 74
<tb> Dimethylpolysiloxane <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> as <SEP> solution <SEP> (Plasdone) <SEP> 15.75 <SEP> 16
<tb> Myvacet <SEP> (see <SEP> footnote <SEP> l) <SEP> 1.75 <SEP> 1.5
<tb> N <SEP> eurosa <SEP> (F <SEP> arbstoft) <SEP> 0. <SEP> 04 <SEP> 0.04
<tb> corn starch <SEP> 37 <SEP> 30
<tb> stearic acid <SEP> 14.81 <SEP> 7.5
<tb> Magnesium stearate <SEP> 3.75 <SEP> 2.5
<tb> Caibopol <SEP> 934 <SEP> (p.
<SEP> Description <SEP> S. <SEP> 2) <SEP> 12, <SEP> 50
<tb> Talk-5
<tb>
1) Myvacete are acetylated monoglycerides, in which a hydroxyl group of glycerol with a higher molecular weight, saturated or unsaturated
Fatty acid is esterified, while a second or two more hydroxyl groups have been acetylated with acetic acid. Are used as emulsifiers, plasticizers, solubilizers and the like. The like. Also used as antioxidants (Myvacete 700), e.g. Journ.
Dairy Science 47 (7) p.743. 1964 or summary in "Auxiliaries for Pharmacy and Adjacent Areas" Editio Cantor, Aulendorf, p. 223, 1963.
EMI3.2
<Desc / Clms Page number 4>
In the table below, the content of the various active ingredients and auxiliaries in the jacket is given in 0/0:
EMI4.1
<tb>
<tb> materials <SEP>% <SEP> per <SEP> jacket mixture
<tb> tablet <SEP> A <SEP> tablet <SEP> B
<tb> Glutamic acid HCl <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Methixene hydrochloride <SEP> (see <SEP> footnote <SEP> 2) <SEP> 0, <SEP> 213 <SEP> 0, <SEP> 213 <SEP>
<tb> Pepsin <SEP> 15, <SEP> 74 <SEP> 15, <SEP> 74 <SEP>
<tb> Dimethylpolysiloxane <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP>
<tb> lactose <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 23, <SEP> 95 <SEP>
<tb> Coll.
<SEP> Silicic acid <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Dried <SEP> corn starch <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Neurosa <SEP> (dye) <SEP> 0, <SEP> 0085 <SEP> 0, <SEP> 0085 <SEP>
<tb> Corn starch <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 38
<tb> Stearic acid <SEP> 3, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Magnesium stearate <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP>
<tb> Talk-1, <SEP> 06 <SEP>
<tb> Myvacet <SEP> (see <SEP> footnote <SEP> 1) <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> as <SEP> powder <SEP> (Plasdone) <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> as <SEP> solution <SEP> (Plasdone) <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> (Total <SEP> polyvinylpyrrolidone) <SEP> (Plasdone) <SEP> (11, <SEP> 86) <SEP> (7, <SEP> 65) <SEP>
<tb> Carbopol <SEP> 934 <SEP> (s.
<SEP> Description, <SEP> S. <SEP> 2) <SEP> 2, <SEP> 65
<tb>
The coated tablets according to the invention have been subjected to the following three test methods.
1. Visual inspection method:
To determine the gastric juice resistance of the jacket or core, the jacketed tablets are immersed in artificial gastric juice at 37 ° C. and left to stand for 1.5 hours. After 1 and 1.5 hours, the appearance of the tablet is checked
Texture of the coat
Hardness of the core
Depth of penetration of gastric juice into the core.
After 1.5 hours, they are placed in intestinal juice and the disintegration of the kernels is checked.
2. Determination of the acid sensitivity of pancreatin (amylase, lipase, protease) and cellulase;
The coated tablet is immersed in a buffer solution with a pH of 2.2 at 370C.
After 1, 2 and 3 hours, the cellulase content (according to the method of Menziani and Silva, Pharm.
Acta Helv. 33, 571 (1958)., Amylase (iodine-starch method), lipase (according to Brit. Pharmacopoea) and pro-
EMI4.2
from 2,237 C.
The results of the tests are compiled in the following three tables.
<Desc / Clms Page number 5>
Table 1
EMI5.1
<tb>
<tb> Visual <SEP> method <SEP> according to <SEP> 1.
<tb>
Tablet <SEP> A <SEP> Tablet <SEP> B
<tb> Gastric juice / coat <SEP> After <SEP> 1 <SEP> h <SEP>: <SEP> After <SEP> approx. <SEP> 45 <SEP> to
<tb> soft, <SEP> not <SEP> 50 <SEP> min <SEP>: <SEP> disintegrate
<tb> replaced <SEP> and <SEP> replaced
<tb> Gastric juice / core <SEP> After <SEP> 1h <SEP>: <SEP> After <SEP> 1 <SEP> h <SEP>: <SEP>
<tb> hard, <SEP> fracture surface <SEP> fairly <SEP> hard,
<tb> before <SEP> dry <SEP> fracture surface
<tb> about <SEP> 1/3 <SEP> damp
<tb> Gastric juice / core <SEP> After <SEP> 11/2 <SEP> h <SEP>: <SEP> After <SEP> 11/2 <SEP> h <SEP>: <SEP>
<tb> hard, <SEP> fracture surface <SEP> soft, <SEP> fracture surface <SEP> approx. <SEP> 1/3 <SEP> and <SEP> at least
<tb> moist <SEP> 3/4 <SEP> moist
<tb> intestinal juice / core <SEP> disintegrating <SEP>: <SEP> disintegrating <SEP>:
<SEP>
<tb> 40 <SEP> to <SEP> 42 <SEP> min <SEP> 35 <SEP> to <SEP> 40 <SEP> min
<tb>
Table 2
EMI5.2
<tb>
<tb> Acid sensitivity <SEP> of the <SEP> enzymes <SEP> according to <SEP> 2.
<tb>
(Amylase, <SEP> lipase, <SEP> protease, <SEP> cellulase)
<tb> Enzyme <SEP> tablet <SEP> A <SEP> tablet <SEP> B
<tb> content <SEP> in <SEP>% <SEP> after <SEP> content <SEP> in <SEP>% <SEP> after
<tb> l. <SEP> h <SEP> 2. <SEP> h <SEP> 3. <SEP> h <SEP> l. <SEP> h <SEP> 2. <SEP> h <SEP> 3. <SEP> h <SEP>
<tb> Amylase-80 <SEP> 34 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> Lipase-73-67 <SEP> 48- <SEP>
<tb> Protease-96-68 <SEP> 37
<tb> Cellulase-100--88 <SEP> 72
<tb>
The results according to Table 2, relating to the acid sensitivity of the enzymes, are shown graphically in the drawing. The solid curves refer to tablet A, the dashed curves to tablet B.
Curves 1 relate to amylase, curves 2 to lipase, curves 3 to protease and curves 4 to cellulase.
Table 3
EMI5.3
<tb>
<tb> Pepsin approval <SEP> according to <SEP> 3.
<tb>
Dissolved <SEP> pepsin <SEP> in <SEP>% <SEP> after <SEP> 1 <SEP> h
<tb> tablet <SEP> A <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP>
<tb> tablet <SEP> B <SEP> 68
<tb>
The test results obtained clearly show that tablet A with a carbopol and high polyvinylpyrrolidone (plasdone) content in the jacket meets the requirements.
The results of the visual test method are particularly informative (see Table 1). You allow
<Desc / Clms Page number 6>
namely, to clearly follow the penetration of gastric juice into the nuclei. These results show that the cores of coated tablet A are much better protected than those of coated tablet B.
After 1 hour, the cores of tablet A have not yet been attacked by gastric juice, while after this time about 1/3 of the cores of tablet B are already soaked with juice.
The stability of the digestive enzymes in acidic medium is astonishingly good with tablet A (see Table 2), cellulase and protease remain after 2 h at 370C and a pH of 2.2 to over 950/0, amylase to about 8o Lipase retained over 70%. If you work with a p-value of 3, the results are even better: the lipase activity is 100% after 1 hour. after 2 h 931o and after 3 h 851o.
In contrast, the jacket of the tablet B offers no protection at all for the cores. B. the amylase activity already dropped to zero after 2 hours at 370C.
The solution of the pepsin from the coat is almost complete in tablet A according to Table 3: as expected, it is somewhat slower than that of tablet B ..