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Verfahren zur Herstellung des neuen 3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropans und dessen pharmazeutisch verwendbarer
Salze
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Dibenzocycloheptanverbindung mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und auf die Herstellung pharmazeutisch verwendbarer Salze derselben.
Aus der österr. Patentschrift Nr. 221495 war schon eine Verbindung analoger Struktur bekannt, die sich jedoch von der vorliegenden dadurch unterscheidet, dass am Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes eine Methylgruppe gebunden ist. Die neue nach der Erfindung hergestellte Verbindung hat ebenso wie diese bekannte Verbindung eine spasmolytische Wirkung, zeigt jedoch in weit geringerem Masse einige Nebenwirkungen der letzteren, namentlich die mydratische Wirkung und den Effekt auf das zentrale Nervensystem.
Die neue Verbindung kann auch als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer therapeutisch aktiver Verbindungen dienen, z. B. derer, in denen das Wasserstoffatom am Stickstoffatom durch andere Gruppen, wie Alkylgruppen, substituiert ist.
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(Dibenzo-[a, d]-1, 4-cycloheptadien-- 5-yloxy)-tropan in bekannter Weise entmethyliert, in dem man das Ausgangsmaterial zunächst mit einem Cyanhalogenid behandelt, wodurch die Methylgruppe am Stickstoffatom in dem Tropanring durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Sodann wird die N-Cyan-nor-tropanverbindung unter Bildung der entsprechenden N-Carboxynortropanverbindung hydrolysiert, aus der schliesslich durch Decarboxylierung die gewünschte Verbindung erhalten wird.
Die Salze von 3- (Dibenzo- [a, d]-l, 4-cycloheptadien-5-yloxy)-nortropan können in bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. die Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyl-
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äther, mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure behandelt. Für gewöhnlich fällt dabei das Salz aus, das durch Filtration abgetrennt werden kann.
Für die therapeutische Anwendung der neuen Verbindung wird zweckmässig ein Salz benutzt. Zur Herstellung dieser Salze geeignete Säuren sind z. B. anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, und Embonsäure (2, 2'-Dihydroxy- -1,1'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure).
Nachstehendes Beispiel soll die Erfindung erläutern.
Beispiel 1 : a) Herstellung von N-Cyan-3- (dibenzo-[a, d]-1, 4-cycloheptadien-5-yloxy) - nor- trepan,
Zu 11, 66 g Cyanbromid in 100 cm3 Benzol wird allmählich unter Rühren eine Lösung von 33, 0 g 3- (Dibenzo- [a, d]- 1,4- cycloheptadien - 5 - yloxy) - tropan (hergestellt wie in der österr. Patentschrift Nr. 221495 beschrieben) in 100 cm3 wasserfreiem Benzol zugegeben. Die Temperatur steigt etwas an. Die Mischung wird 3h unter Rückflusskühlung gekocht und nach Abkühlung mit Wasser behandelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird ein Öl erhalten.
Durch Behandeln des Öls mit Äthanol entstehen 14 g kristallines N-Cyan-3-(dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5- yloxy)-nortropan vom F. 152 - 1550 C.
Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 12, 5 g der reinen Verbindung vom F. 158-1600 C.
Analyse für CZ3HuNp berechnet : C = 80, 191o H = 7, 02% N = 8, 13% gefunden : C = 80, 59go H = 6, 96% N = 8, 14%.
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flusskühlung gekocht. Sodann wird sie in Wasser ausgegossen und mit Äther extrahiert. Die Schichten werden getrennt und die Ätherschicht wird getrocknet. Nach Filtrieren wird die Nortropanverbindung in
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d. Th.)den.
Analyse für CHNOs
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:gefunden : C = 71, 92% H = 6, 59% N = 3, 52%.
Die gemäss der Erfindung hergestellte Verbindung 3-(Dibenzo-[a,d]-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)- - nortropan oder ein Salz dieser Verbindung kann in eine für pharmazeutische Anwendung geeignete Verabreichungsform gebracht werden.
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Process for the preparation of the new 3- (dibenzo- [a, d] -l, 4-cycloheptadien-5-yloxy) -nortropane and its pharmaceutically usable ones
Salts
The invention relates to a process for the preparation of a new dibenzocycloheptane compound having valuable pharmacological properties and to the preparation of pharmaceutically acceptable salts thereof.
A compound with an analogous structure was already known from Austrian patent specification No. 221495, which, however, differs from the present one in that a methyl group is bonded to the nitrogen atom of the heterocyclic ring. The new compound prepared according to the invention, like this known compound, has a spasmolytic effect, but shows to a much lesser extent some side effects of the latter, namely the mydrotic effect and the effect on the central nervous system.
The new compound can also serve as an intermediate in the preparation of other therapeutically active compounds, e.g. B. those in which the hydrogen atom on the nitrogen atom is substituted by other groups, such as alkyl groups.
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(Dibenzo- [a, d] -1, 4-cycloheptadien-- 5-yloxy) -tropane is demethylated in a known manner, in which the starting material is first treated with a cyano halide, whereby the methyl group on the nitrogen atom in the tropane ring is replaced by a cyano group becomes. The N-cyano-nor-tropane compound is then hydrolyzed to form the corresponding N-carboxynortropane compound, from which the desired compound is finally obtained by decarboxylation.
The salts of 3- (dibenzo- [a, d] -l, 4-cycloheptadien-5-yloxy) -nortropane can be prepared in a known manner. So you can z. B. the base in a suitable solvent, such as diethyl
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ether, treated with an equivalent amount of the desired acid. The salt usually precipitates out and can be separated off by filtration.
A salt is expediently used for the therapeutic application of the new compound. Acids suitable for the preparation of these salts are e.g. B. inorganic acids, such as the hydrohalic acids, especially hydrochloric acid and hydrobromic acid, and organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, acetic acid, and emboxylic acid (2,2'-dihydroxy- -1,1'-dinaphthylmethane -3,3'-dicarboxylic acid).
The following example is intended to explain the invention.
Example 1: a) Preparation of N-cyano-3- (dibenzo- [a, d] -1, 4-cycloheptadien-5-yloxy) - nor- trepan,
To 11.66 g of cyanogen bromide in 100 cm3 of benzene, a solution of 33.0 g of 3- (dibenzo- [a, d] -1,4-cycloheptadiene-5-yloxy) tropane (prepared as in the Austrian . Patent No. 221495) was added in 100 cm3 of anhydrous benzene. The temperature rises a little. The mixture is refluxed for 3 hours and, after cooling, treated with water. The benzene layer is separated and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent by distillation, an oil is obtained.
Treating the oil with ethanol gives 14 g of crystalline N-cyano-3- (dibenzo- [a, d] -1,4-cycloheptadien-5-yloxy) -nortropane with a melting point of 152 - 1550 C.
Recrystallization from ethanol gives 12.5 g of the pure compound with a temperature of 158-1600 C.
Analysis for CZ3HuNp calculated: C = 80, 1910 H = 7.02% N = 8, 13% found: C = 80, 59go H = 6, 96% N = 8, 14%.
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river cooling cooked. It is then poured into water and extracted with ether. The layers are separated and the ether layer is dried. After filtering, the nortropane compound is in
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d. Th.) The.
Analysis for CHNOs
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: found: C = 71.92%, H = 6.59%, N = 3.52%.
The compound 3- (dibenzo- [a, d] -1,4-cycloheptadien-5-yloxy) - - nortropane or a salt of this compound prepared according to the invention can be brought into an administration form suitable for pharmaceutical use.