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Formkörper zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen und Verfahren zu seiner
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Formkörper, wie Tablette u. dgl. zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen in zeitlich bestimmtem Intervall und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Viele und äusserst komplizierte Methoden werden gegenwärtig in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von Pharmazeutika angewendet, welche über eine bestimmte Zeit hinweg eine Wirkung entfalten sollen. Der Zweck ist ein zweifacher, 1. die Zahl der Applikationen zu verringern und 2. einen konstanten Blutspiegel zu erhalten.
Eine der meisten gewöhnlich angewendeten Methoden zur Erzielung des sogenannten verlängerten therapeutischen Effekts besteht darin, die aktiven Ingredienzien während des Herstellungsprozesses mit einer oder mehreren inerten Komponenten zu kombinieren u. zw. derart, dass die Freisetzung der Aktivsubstanz (en) während der Passage der Tablette durch den Magen und den Darmtrakt langsam und gleichmässig erfolgt. Unter den inerten Komponenten, welche gegenwärtig für solche Zwecke verwendet werden, sind beispielsweise hochmolekulare Wachse, die entweder einzeln oder in verschiedenen Kombinationen verwendet werden, zu nennen. Diese Wachse werden gleichmässig mit den Wirksubstanzen gemischt oder zuerst geschmolzen und mit dieser Schmelze die Partikel der Wirksubstanzen überzogen.
Ein Nachteil der Wachse besteht darin, dass verhältnismässig grosse Massen in die Tabletten eingearbeitet werden müssen, um den gewünschten Langzeiteffekt zu erhalten. Es ist klar, dass damit die Tabletten so gross werden, dass sie für den Patienten unangenehm zum Schlucken sind. Es ist bekannt, Erdalkalimetallsalze von Fettsäuren bei der Herstellung von Tabletten als Gleitmittel zu verwenden. Sie werden dem Granulat vor der Pressung in verhältnismässig kleinen Mengen zugefügt. Es ist auch bekannt, dass gesättigte Fettsäuren, ihre Ester, Äther und Alkohole mit Polyvinylpyrrolidon (P. V. P. ) zusammen in Formen gebraucht werden können, indem das P. V.
P. mit der Fettsäure oder einem Fettsäurederivat geschmolzen wird, die geronnene Masse granuliert, nochmals aufgewärmt, wieder gekühlt, die Wirksubstanz zugefügt und dann das Ganze bei einer Temperatur nahe dem Erstarrungspunkt zu kugelförmigen Gebilden verformt wird. Der Nachteil solcher Kombinationen liegt in ihrer physikalischen Ähnlichkeit mit den hochmolekularen Wachsen. Um eine gleichmässige Verteilung im Polyvinylpyrrolidon zu erhalten, muss die Fettsäure in Gegenwart des letzteren geschmolzen werden. Diese Prozedur ist nicht nur langwierig und teuer, sondern auch nicht allgemein anwendbar, da nicht alle therapeutisch aktiven Verbindungen die benötigten Temperaturen ohne Zersetzung ertragen. Die Fettsäuren müssen im übrigen auch im oben erwähnten Verfahren in grosser Menge angewendet werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen.
Das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Fettsäure muss zum mindesten l : 7 betragen. Im übrigen ist es bekannt, dass Fettsäuren als solche zur Herstellung von langwirksamen Grundmassen, auch wenn sie mit P. V. P. kombiniert werden, ungeeignet sind. Um den gewünschten, verlängerten Effekt zu erzielen, ist es meistens notwendig, eine gewisse Menge eines hochmolekularen Wachses z. B. Candelilla, Bienen- oder Carnaubawachs, der Masse beizugeben. Dies trägt zur Vergrösserung des Volumens der Tabletten, Pillen, usw. bei.
Es wurde nun gefunden, dass durch Kombination eines Salzes einer Fettsäure, insbesondere eines Erdalkalisalzes einer solchen, mit Polyvinylpyrrolidon im bestimmten Verhältnis ein Formkörper erhalten wird, welcher überraschenderweise alle gewünschten Anforderungen bezüglich Langzeitwirkung, geringem Volumen usf. erfüllt.
Die Erfindung betrifft deshalb einen Formkörper zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen in zeitlich bestimmtem Intervall, im wesentlichen gekennzeichnet durch einen Gehalt an Polyvinylpyrrolidon und an einem hydrophoben Fettsäuresalz, wobei das Verhältnis dieser beiden Stoffe l zu ungefähr 0, 5 bis ungefähr 4 beträgt. Der Formkörper kann als Tablette, Pille, Ovulum usf. ausgebildet sein. Einer der grossen Vorteile des Formkörpers besteht darin, dass je nach Verhältnis Polyvinylpyrrolidon zu Fettsäuresalz, die Freisetzung der Wirksubstanz (en) langsamer oder schneller erfolgt. Die Schnelligkeit der Wirksubstanzabgabe kann durch das Verhältnis Polyvinylpyrrolidon zu Fettsäuresalz in weiten Grenzen vorausbestimmbar geregelt werden.
Es werden mit dem neuen Formkörper die früheren Nachteile wie
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Verwendung von Wachsen, hohe Herstellungstemperaturen, komplizierte Operationen, Spezialmaschinen oder -vorrichtungen usf. vermieden.
Durch einfache Variation des Verhältnisses Polyvinylpyrrolidon zu Fettsäuresalz innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen kann man die Abgabe der Wirksubstanz (en) von einer relativ kurzen Zeit (1-2 h) bis zu einer langen Zeit (24 h) regulieren. Der neue Formkörper erlaubt im übrigen die Verwendung des Nassgranulationsverfahrens ohne Veränderung der hydrophoben Natur des Fettsäuresalzes. Es wird dabei von dem Vorteil der wasserlöslichen filmbildenden Eigenschaften von Polyvinylpyrrolidon Gebrauch gemacht.
Der neue Formkörper weist gewisse typische Merkmale auf :
A. Die therapeutischen Wirkstoffe sind innerhalb einer molekulardispersen Polyvinylpyrrolidonphase verteilt ; diese molekulardisperse P. V. P.-Phase bildet ein Netzwerk um eine wasserunlösliche hydrophobe Fettsäuresalz-Makrophase.
B. Die Polyvinylpyrrolidon-Fettsäuresalzanteile liegen, wie schon erwähnt, in einem Verhältnis von 1 zu 0, 5 bis ungefähr 4 vor.
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Ist das Verhältnis ungefähr 1, 5 bis 2, erfolgt eine Freisetzung des Wirkstoffs in ungefähr 7-12 h.
Bei einem Verhältnis 1 zu 3 bis 4, erfolgt die Freisetzung in einer Zeit von ungefähr 14-24 h.
Obschon der Mechanismus der Freigabe der Wirkstoffe nicht absolut geklärt ist, darf doch gesagt werden, dass der gewünschte Effekt auf der besonderen physikalischen Kombination der Komponenten beruht sowie auf dem Zusammenwirken derselben, insbesondere bei der Absorption im Darm.
Das Verfahren zur Herstellung des Formkörpers ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von Wirkstoffen) mit ungefähr einem Teil Polyvinylpyrrolidon und ungefähr 0, 5 bis ungefähr 4 Teilen eines fettsauren Salzes gegebenenfalls unter Zusatz sonstiger üblicher Tablcttierungshilfsstoffen mit einer genügenden Menge Wasser befeuchtet, die Mischung granuliert, trocknet und verpresst.
Bei der Befeuchtung der Mischung löst sich die Wirksubstanz im Wasser und wird im Polyvinylpyrrolidon gleichmässig verteilt. Das System Wirksubstanz/PolyvinylpyrrolidonjWasser fliesst dann frei um die hydrophoben Fettsäuresalzmakropartikel. Nach der Trocknung wird ein plastischer molekularer Film von Polyvinylpyrrolidon und Wirksubstanz (en) auf den Fettsäurepartikeln niedergeschlagen. Das getrocknete Granulat und folglich der daraus hergestellte Formkörper besteht dann aus einem Netzwerk von hydrophoben Fettsäuresalzpartikeln, umgeben von der hydrophilen P. V. P.-Wirksubstanzschicht.
Die Granula sind einheitlich durch die Tablettenmasse verteilt und deshalb sind auch die Moleküle der Wirksubstanz einheitlich in der Masse verteilt.
Wenn der beschriebene Formkörper in Kontakt mit Verdauungssäften kommt, infiltriert das wässerige Medium die hydrophobe Fettsäuresalzmasse in langsamer konstanter Weise, indem sie dem Netzwerk des hydrophilen Polyvinylpyrrolidonfilms durch Kapillarwirkung folgen. Die Moleküle des Wirkstoffes werden im Verdauungssaft gelöst und können frei in den umgebenden Körper diffundieren. Durch diese Art der Diffusion des Wirkstoffes aus dem Formkörper erfolgt kein Zerfall der Fettsäuresalzmasse, der Formkörper funktioniert so als inerte Grundmasse, die auch nach längeren Angriffen des flüssigen Mediums seine ursprüngliche Form beibehält.
Es ist zu beobachten, dass zwei gegensätzliche Kräfte innerhalb der Tablette während sie durch den Intestinaltrakt wandert, wirken, nämlich die hydrophobe Grenzschicht des fettsauren Salzes und der umgebende hydrophile Film von P. V. P. und Wirkstoff. Die Geschwindigkeit der Auflösung von wasserlöslichen Wirkstoffen hängt somit von der Vermehrung oder Verminderung der Menge des hydrophoben Materials in der Tablette ab.
In andern Worten, wenn man ein relativ grosses Verhältnis an fettsaurem Salz verglichen mit P. V. P. wählt, wird das Medikament über eine längere Zeitperiode freigesetzt. Wird anderseits dieses Verhältnis vermindert, wird der therapeutische Wirkstoff während einer kürzeren Zeitperiode freigesetzt. Es wird so von der einzigartigen hydrophilen nicht quellenden Filmeigenschaft von P. V. P. Gebrauch gemacht ; bekanntlich weisen die üblichen Bindemittel solche günstige physikalische Eigenschaften nicht auf.
Das P. V. P., welches im neuen Formkörper Verwendung findet, soll einen K-Wert von ungefähr 24 bis ungefähr 40 aufweisen. Es soll ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 20000 bis ungefähr 100000 besitzen, vorzugsweise aber 40000 bis ungefähr 80000.
Als Fettsäuresalz soll eines der nicht toxischen pharmazeutischen akzeptablen Metallsalze verwendet werden, z. B. das Calzium-, Magnesium- oder Aluminiumsalz.
Obschon der neue Formkörper besonders für die Verwendung von wasserlöslichen Medikamenten bestimmt ist, kann er auch leicht an die Verwendung von wasserunlöslichen Medikamenten angepasst werden oder auch an eine Kombination von wasserunlöslichen und wasserlöslichen Medikamenten.
Diese Anpassung erfolgt dadurch, dass man dem Formkörper eine bestimmte Menge eines hydrophilen Kolloids zugibt ; dadurch wird die wasserunlösliche Wirksubstanz hydrophilisiert. Die Menge des hydrophilen Kolloids soll so sein, dass der Formkörper während seiner Wanderung durch den Intestinaltrakt langsam erodiert wird, wobei die wasserunlösliche Droge für die Absorption verfügbar gemacht wird. Der genannte Anteil des hydrophilen Kolloids muss natürlich der Natur des wasserunlöslichen Wirkstoffes angepasst werden sowie in einem gewissen Verhältnis zu der totalen Tablettenmasse stehen. In der Praxis kann man ungefähr 0, 1 bis ungefähr 10% des Kolloids, vorzugsweise 0, 5 bis ungefähr 5% ver-
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wenden.
Als Kolloide, welche für diesen Zweck verwendbar sind, seien genannt : Gelatine, die Methylcellulosen, eingeschlossen Carboxymethylcellulose und ihre Salze wie das Natriumsalz, Akaziengummi und die Alginate.
Aus dem oben gesagten geht hervor, dass der neue Formkörper weitester Anwendung im pharmazeutischen Gebiet fähig ist, weil er eine Möglichkeit zur Anwendung von wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffen schafft und weil er über eine kontrollierte Zeitperiode mit voraussehbarer Regelmässig-
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;nolamin, Phenylephrin ; Vitamine wie Thiamin und Pyridoxin, Antibiotica wie Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Penicillin und Derivate davon, wie Kalium-phenoxyäthylpenicillin, usw. Die Wirkstoffe können in den Formkörper entweder in Form ihrer wasserlöslichen Salze oder in Form der wasserunlöslichen Basen eingearbeitet werden.
Es soll hier betont werden, dass das Fettsäuresalz als wesentliche Komponente während des feuchten Granulationsprozesses zugefügt wird, d. h., dass fettsaures Salz der Pulvermasse zugefügt wird bevor die Granulation beginnt. Es ist selbstverständlich, dass ein Teil dieses Salzes auch als Gleitmittel dem Granulat kurz vor Verpressung zugefügt werden kann. In verschiedenen Fällen kann es aber auch wünschbar sein, ein anderes Gleitmittel zuzufügen, z. B. eine Fettsäure, wie Stearinsäure, Talk oder Mischungen von Talk und Stearinsäure. Selbstverständlich können auch andere übliche Constituentia dem neuen Formkörper einverleibt werden. So kann man z. B. als Verdünner dibasisches Calciumphosphat, Lactose, Mannitol, u. a. zufügen. Des weiteren kann man auch sonstige Bindemittel, um dem Formkörper zusätzliche Kohäsionseigenschaften zu verleihen, wie Gummi, z. B.
Akaziengummi oder Tragant, zufügen.
Die Eigenschaften der erfindungsgemässen Formkörper sind leicht demonstrierbar, indem man sie nach den Methoden, beschrieben in der U. S. Pharmakopoe (U. S. P. XV) oder nach der Methode von Souder et al. (Drug Standards, 26 77 [1958]) prüft.
Tabelle I zeigt Resultate, welche bei Verwendung des U. S. P.-Tablettenzerfallprüfapparates erhalten werden.
Tabelle II zeigt die Freisetzungsraten, welche mit verschiedenen Wirkstoffen über eine 24 h-Periode erhalten werden, bei Zugrundelegung der Methode von Souder et al.
Aus diesen Resultaten ersieht man leicht, dass die Freisetzungsrate des Wirkstoffes sorgfältig kontrolliert werden kann, indem das Verhältnis P. V. P. zu fettsaurem Salz im Formkörper entsprechend gewählt wird.
Schlussendlich zeigt Tabelle III Resultate bezüglich Freisetzung von wasserunlöslichen Wirkstoffen, ausgedrückt in Cumulativprozenten in Relation zur Zeit ; hiebei wird der Einfluss verschiedener Mengen von Carboxymethylcellulose-Salzen geprüft. (Beispiel 4 und 7. ) Um die Wirksamkeit von Kolloiden, z. B. Methylcellulose in Kombination mit wasserunlöslichen Wirkstoffen zu demonstrieren, wird ein Vergleich mit einem Formkörper, der kein Kolloid enthält, gegeben (Beispiel 8).
Tabelle I
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<tb>
<tb> Verhältnis <SEP> von <SEP> P. <SEP> V.P. <SEP> zu <SEP> Wirkstoff <SEP> Freigesetzter <SEP> Wirkstoff <SEP> in <SEP> %
<tb> CaMumstearat <SEP> "-s <SEP> 2hJ3h <SEP> 4h <SEP> 5h <SEP> 6h <SEP> 7h <SEP> Sh <SEP> Mh
<tb> a) <SEP> l <SEP> l <SEP> Rotoxamin-D-tartrat <SEP> 54 <SEP> 90 <SEP> 1001
<tb> b) <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> Rotoxamin-D-tartrat <SEP> 37 <SEP> 50 <SEP> 63 <SEP> 90
<tb> c) <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Rotoxamin-D-tartrat <SEP> 28 <SEP> 38 <SEP> 46 <SEP> 56 <SEP> 63 <SEP> 72 <SEP> 78 <SEP> 87 <SEP> 97
<tb> d) <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> mit <SEP> 2% <SEP> CMC <SEP> Chlorzoxazon <SEP> (wasserunlöslich) <SEP> 11 <SEP> 26 <SEP> 33 <SEP> 71
<tb> e) <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> Rotoxamin-D-tartrat <SEP> 25 <SEP> 33 <SEP> 40 <SEP> 47 <SEP> 56 <SEP> 60 <SEP> 91
<tb> f) <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 4 <SEP> Phenylephrin-hydrochlorid <SEP> 28 <SEP> 36 <SEP> 48 <SEP> 56 <SEP> 60 <SEP> 64 <SEP> 74
<tb>
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<tb>
<tb> Verhältnis <SEP> von <SEP> P. <SEP> V.P. <SEP> zu <SEP> Freigesetzter <SEP> Wirkstoff <SEP> in <SEP> %
<tb> Calciumstearat <SEP> Wirkstoff <SEP> 1h <SEP> 2h <SEP> 3h <SEP> 4h <SEP> 5h <SEP> 6h <SEP> 7h <SEP> 8h <SEP> 24h
<tb> a) <SEP> 1:1,5 <SEP> Poldin-Methylsulfat <SEP> 38 <SEP> 66 <SEP> 84 <SEP> 100
<tb> b) <SEP> 1:1,5 <SEP> Carbinoxamin-Maleat <SEP> 42 <SEP> 70 <SEP> 86 <SEP> 100
<tb> c) <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> Poldin-Methylsulfat <SEP> 33 <SEP> 63 <SEP> 84 <SEP> 100
<tb> d) <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> Poldin-Methylsulfat <SEP> 26 <SEP> 65 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> e) <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> Poldin-Methylsulfat <SEP> 29 <SEP> 56 <SEP> 79 <SEP> 86
<tb> f) <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 4 <SEP> Poldin-Methylsulfat <SEP> 24 <SEP> 44 <SEP> 61 <SEP> 87 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Freigesetzter <SEP> Wirkstoff <SEP> in <SEP> %
<tb> (U.S.P.Tablettenzerfallsprüfapparat) <SEP> Art <SEP> des <SEP> Zerfalls
<tb> A#) <SEP> B##) <SEP> C###)
<tb> 1h <SEP> 3,3% <SEP> 11% <SEP> 56% <SEP> A#) <SEP> Tablette <SEP> im <SEP> wesentlichen
<tb> 2h <SEP> 26% <SEP> 100% <SEP> unverändert <SEP> nach <SEP> 7h
<tb> 3h <SEP> 5,7% <SEP> 33% <SEP> B##) <SEP> Leichre <SEP> Erosion <SEP> der <SEP> Tablette
<tb> 7h <SEP> 15,65 <SEP> 71% <SEP> C###) <SEP> Starke <SEP> Erosion <SEP> der <SEP> Tablette
<tb> A#) <SEP> = <SEP> Formel <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 8
<tb> B <SEP> ##) <SEP> = <SEP> Formel <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 4
<tb> C <SEP> ###)
<SEP> = <SEP> Formel <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> 7
<tb>
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne ihren Umfang zu beschränken.
Beispiel 1 : Zusammensetzung % 1 Poldin-Methylsulfat....................................... 1, 545
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4 Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat) ........................ 72,955
5 Calciumstearat 0, 5
1, 2,3 und 4 werden mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb gepresst. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 380 C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen ; 5 wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 2 :
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%und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 3 :
EMI4.5
und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 4 :
EMI4.6
3 Calciumstearat 20,0
4 Polyvinylpyrrolidon 10, 0
5 Dibasisches Calciumphosphat (Hydrat)..................... 5, 0
6 Calciumstearat 0, 5
1, 2,3, 4 und 5 werden mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb gepresst. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38 C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen ; 6 wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 5 :
Zusammensetzung %
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2 Polyvinylpyrrolidon....................................... 10, 0
3 Calciumstearat 15, 0
4 Lactose 73, 363
5 Calciumstearat............................................ 0, 5
1,2, 3 und 4 werden mit Wasser befeuchtet und durch ein Sieb gepresst. Die erhaltenen Granula werden bei ungefähr 38 C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen ; 5 wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 6 :
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werden bei ungefähr 38 C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen ; 5 wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 7 :
Zusammensetzung %
EMI5.2
werden bei ungefähr 38 C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen ; 6 wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 8 :
EMI5.3
werden bei ungefähr 38 C luftgetrocknet und dann wieder durch ein Sieb geschlagen ; 5 wird zugefügt und die Masse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 9 :
Zusammensetzung %
1 Kalium-K-Phenoxyäthyl-penicillin........................... 49, 5
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01, 2 und 3 werden gemischt, mit einer Mischung von gleichen Teilen Isopropanol und Wasser befeuchtet, gesiebt, getrocknet ; 4 wird zugefügt und die Mischung zu Tabletten verpresst.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Formkörper zur Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen in zeitlich bestimmtem Intervall unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Polyvinylpyrrolidon und einem fettsaurem Salz im Verhältnis von ungefähr 1 : 1-4 sowie gegebenenfalls einer hydrophilen, gummiartigen Substanz, wobei der Polyvinylpyrrolidongehalt mindestens ungefähr 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Formkörpers, beträgt.
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Shaped body for the delivery of therapeutic agents and methods for its
Manufacturing
The present invention relates to a molded article such as a tablet and the like. Like. For the delivery of therapeutic agents in a time-determined interval and a method for its production.
Many and extremely complicated methods are currently used in the pharmaceutical industry for the production of pharmaceuticals which are intended to develop an effect over a certain period of time. The purpose is twofold: 1. to reduce the number of applications and 2. to maintain a constant blood level.
One of the most commonly used methods of achieving the so-called prolonged therapeutic effect is to combine the active ingredients with one or more inert components during the manufacturing process and the like. in such a way that the active substance (s) are released slowly and evenly during the passage of the tablet through the stomach and intestinal tract. Among the inert components currently used for such purposes are, for example, high molecular weight waxes which are used either individually or in various combinations. These waxes are evenly mixed with the active substances or first melted and the particles of the active substances are coated with this melt.
A disadvantage of the waxes is that relatively large masses have to be incorporated into the tablets in order to obtain the desired long-term effect. It is clear that this makes the tablets so large that they are uncomfortable for the patient to swallow. It is known to use alkaline earth metal salts of fatty acids in the manufacture of tablets as lubricants. They are added to the granulate in relatively small quantities before pressing. It is also known that saturated fatty acids, their esters, ethers and alcohols can be used together with polyvinylpyrrolidone (P.V.P.) in forms using the P.V.
P. is melted with the fatty acid or a fatty acid derivative, the coagulated mass is granulated, warmed up again, cooled again, the active substance is added and then the whole thing is shaped into spherical structures at a temperature close to the solidification point. The disadvantage of such combinations lies in their physical similarity to the high molecular weight waxes. In order to obtain an even distribution in the polyvinylpyrrolidone, the fatty acid must be melted in the presence of the latter. This procedure is not only lengthy and expensive, but also not generally applicable, since not all therapeutically active compounds can withstand the required temperatures without decomposition. The fatty acids must also be used in large quantities in the above-mentioned process in order to achieve the desired effect.
The ratio of polyvinylpyrrolidone to fatty acid must be at least 1: 7. Moreover, it is known that fatty acids as such are unsuitable for the production of long-acting bases, even if they are combined with P.V.P. In order to achieve the desired, prolonged effect, it is usually necessary to add a certain amount of a high molecular weight wax z. B. candelilla, beeswax or carnauba wax to add to the mass. This helps to increase the volume of tablets, pills, etc.
It has now been found that by combining a salt of a fatty acid, in particular an alkaline earth salt of such, with polyvinylpyrrolidone in a certain ratio, a molded body is obtained which surprisingly meets all the desired requirements with regard to long-term effect, low volume, etc.
The invention therefore relates to a shaped body for the delivery of therapeutic active ingredients at a defined time interval, essentially characterized by a content of polyvinylpyrrolidone and a hydrophobic fatty acid salt, the ratio of these two substances being from about 0.5 to about 4. The shaped body can be designed as a tablet, pill, ovule, etc. One of the great advantages of the molding is that, depending on the ratio of polyvinylpyrrolidone to fatty acid salt, the release of the active substance (s) takes place more slowly or more quickly. The rate of release of the active substance can be regulated within wide limits by the ratio of polyvinylpyrrolidone to fatty acid salt.
The previous disadvantages such as
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Avoid using waxes, high production temperatures, complicated operations, special machines or devices, etc.
By simply varying the ratio of polyvinylpyrrolidone to fatty acid salt within the prescribed limits, the release of the active substance (s) can be regulated from a relatively short time (1-2 h) to a long time (24 h). The new molding also allows the use of the wet granulation process without changing the hydrophobic nature of the fatty acid salt. Use is made of the advantage of the water-soluble film-forming properties of polyvinylpyrrolidone.
The new molded body has certain typical features:
A. The therapeutic agents are distributed within a molecularly disperse polyvinylpyrrolidone phase; this molecularly disperse P.V.P. phase forms a network around a water-insoluble, hydrophobic fatty acid salt macrophase.
B. The polyvinylpyrrolidone fatty acid salt components are, as already mentioned, in a ratio of 1 to 0.5 to approximately 4.
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If the ratio is around 1.5 to 2, the active ingredient is released in around 7-12 hours.
With a ratio of 1 to 3 to 4, the release takes place in a time of approximately 14-24 hours.
Although the mechanism of the release of the active ingredients is not absolutely clear, it can be said that the desired effect is based on the special physical combination of the components as well as on the interaction between them, especially when they are absorbed in the intestine.
The process for producing the molded body is characterized in that a mixture of active ingredients with approximately one part of polyvinylpyrrolidone and approximately 0.5 to approximately 4 parts of a fatty acid salt is moistened with a sufficient amount of water, optionally with the addition of other conventional tabletting auxiliaries, and the mixture is granulated , dries and pressed.
When the mixture is moistened, the active substance dissolves in the water and is evenly distributed in the polyvinylpyrrolidone. The active substance / polyvinylpyrrolidone / water system then flows freely around the hydrophobic fatty acid salt macroparticles. After drying, a plastic molecular film of polyvinylpyrrolidone and active substance (s) is deposited on the fatty acid particles. The dried granulate and consequently the molded body produced therefrom then consists of a network of hydrophobic fatty acid salt particles, surrounded by the hydrophilic P.V.P. active substance layer.
The granules are uniformly distributed throughout the tablet mass and therefore the molecules of the active substance are uniformly distributed throughout the mass.
When the shaped body described comes into contact with digestive juices, the aqueous medium infiltrates the hydrophobic fatty acid salt mass in a slow, constant manner by following the network of the hydrophilic polyvinylpyrrolidone film by capillary action. The molecules of the active ingredient are dissolved in the digestive juice and can diffuse freely into the surrounding body. Due to this type of diffusion of the active ingredient from the shaped body, the fatty acid salt mass does not break down; the shaped body functions as an inert base mass that retains its original shape even after prolonged attack by the liquid medium.
It can be observed that two opposing forces act within the tablet as it travels through the intestinal tract, namely the hydrophobic boundary layer of the fatty acid salt and the surrounding hydrophilic film of the P.V.P. and active ingredient. The rate of dissolution of water-soluble active ingredients thus depends on the increase or decrease in the amount of the hydrophobic material in the tablet.
In other words, if one chooses a relatively large ratio of fatty acid salt compared to P.V.P., the drug will be released over a longer period of time. On the other hand, if this ratio is decreased, the therapeutic agent will be released for a shorter period of time. Thus use is made of the unique hydrophilic non-swelling film property of P.V.P. It is known that the usual binders do not have such favorable physical properties.
The P.V.P., which is used in the new molded body, should have a K value of approximately 24 to approximately 40. It should have an average molecular weight of about 20,000 to about 100,000, but preferably 40,000 to about 80,000.
One of the non-toxic pharmaceutically acceptable metal salts should be used as the fatty acid salt, e.g. B. the calcium, magnesium or aluminum salt.
Although the new shaped body is particularly intended for the use of water-soluble drugs, it can also easily be adapted to the use of water-insoluble drugs or to a combination of water-insoluble and water-soluble drugs.
This adaptation takes place by adding a certain amount of a hydrophilic colloid to the shaped body; this hydrophilizes the water-insoluble active substance. The amount of the hydrophilic colloid should be such that the shaped body is slowly eroded during its migration through the intestinal tract, the water-insoluble drug being made available for absorption. The mentioned proportion of the hydrophilic colloid must of course be adapted to the nature of the water-insoluble active ingredient and be in a certain proportion to the total tablet mass. In practice, about 0.1 to about 10% of the colloid, preferably 0.5 to about 5%, can be
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turn.
As colloids which can be used for this purpose, there may be mentioned: gelatin, the methyl celluloses, including carboxymethyl cellulose and their salts such as the sodium salt, acacia gum and the alginates.
From what has been said above, it can be seen that the new molded body is capable of the widest possible application in the pharmaceutical field because it creates the possibility of using water-soluble or water-insoluble active ingredients and because it can be used over a controlled period of time with a predictable regular
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; nolamin, phenylephrine; Vitamins such as thiamine and pyridoxine, antibiotics such as tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline, penicillin and derivatives thereof such as potassium phenoxyethylpenicillin, etc. The active ingredients can be incorporated into the molded body either in the form of their water-soluble salts or in the form of the water-insoluble bases.
It should be emphasized here that the fatty acid salt is added as an essential component during the wet granulation process, i.e. that is, fatty acid salt is added to the powder mass before granulation begins. It goes without saying that some of this salt can also be added to the granulate as a lubricant just before pressing. In various cases, however, it may also be desirable to add a different lubricant, e.g. B. a fatty acid such as stearic acid, talc or mixtures of talc and stearic acid. Of course, other conventional constituents can also be incorporated into the new molding. So you can z. B. as a diluent dibasic calcium phosphate, lactose, mannitol, u. a. add. Furthermore, you can also use other binders to give the molded body additional cohesive properties, such as rubber, e.g. B.
Add acacia or tragacanth.
The properties of the moldings according to the invention can easily be demonstrated by using the methods described in the U.S. Pharmacopoeia (U.S.P. XV) or using the method of Souder et al. (Drug Standards, 26 77 [1958]).
Table I shows results obtained using the U.S.P. tablet disintegration tester.
Table II shows the release rates obtained with various drugs over a 24 hour period using the method of Souder et al.
It is easy to see from these results that the rate of release of the active ingredient can be carefully controlled by appropriately selecting the ratio of P.V.P. to fatty acid salt in the shaped body.
Finally, Table III shows results relating to the release of water-insoluble active ingredients, expressed in cumulative percent in relation to time; The influence of different amounts of carboxymethyl cellulose salts is examined here. (Examples 4 and 7.) To determine the effectiveness of colloids, e.g. B. To demonstrate methyl cellulose in combination with water-insoluble active ingredients, a comparison with a molded body which does not contain any colloid is given (Example 8).
Table I.
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<tb>
<tb> Ratio <SEP> from <SEP> P. <SEP> V.P. <SEP> to <SEP> active substance <SEP> released <SEP> active substance <SEP> in <SEP>%
<tb> CaMum stearate <SEP> "-s <SEP> 2hJ3h <SEP> 4h <SEP> 5h <SEP> 6h <SEP> 7h <SEP> Sh <SEP> Mh
<tb> a) <SEP> l <SEP> l <SEP> Rotoxamine-D-tartrate <SEP> 54 <SEP> 90 <SEP> 1001
<tb> b) <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> Rotoxamine-D-tartrate <SEP> 37 <SEP> 50 <SEP> 63 <SEP> 90
<tb> c) <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Rotoxamine-D-tartrate <SEP> 28 <SEP> 38 <SEP> 46 <SEP> 56 <SEP> 63 <SEP> 72 <SEP> 78 < SEP> 87 <SEP> 97
<tb> d) <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 2 <SEP> with <SEP> 2% <SEP> CMC <SEP> Chlorzoxazon <SEP> (insoluble in water) <SEP> 11 <SEP> 26 <SEP > 33 <SEP> 71
<tb> e) <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> Rotoxamine-D-tartrate <SEP> 25 <SEP> 33 <SEP> 40 <SEP> 47 <SEP> 56 <SEP> 60 <SEP> 91
<tb> f) <SEP> 1 <SEP>:
<SEP> 4 <SEP> phenylephrine hydrochloride <SEP> 28 <SEP> 36 <SEP> 48 <SEP> 56 <SEP> 60 <SEP> 64 <SEP> 74
<tb>
EMI3.3
EMI3.4
<tb>
<tb> Ratio <SEP> from <SEP> P. <SEP> V.P. <SEP> to <SEP> released <SEP> active substance <SEP> in <SEP>%
<tb> Calcium stearate <SEP> Active ingredient <SEP> 1h <SEP> 2h <SEP> 3h <SEP> 4h <SEP> 5h <SEP> 6h <SEP> 7h <SEP> 8h <SEP> 24h
<tb> a) <SEP> 1: 1.5 <SEP> Poldin methyl sulfate <SEP> 38 <SEP> 66 <SEP> 84 <SEP> 100
<tb> b) <SEP> 1: 1.5 <SEP> carbinoxamine maleate <SEP> 42 <SEP> 70 <SEP> 86 <SEP> 100
<tb> c) <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> Poldin methyl sulfate <SEP> 33 <SEP> 63 <SEP> 84 <SEP> 100
<tb> d) <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 2 <SEP> Poldin methyl sulfate <SEP> 26 <SEP> 65 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> e) <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> Poldin methyl sulfate <SEP> 29 <SEP> 56 <SEP> 79 <SEP> 86
<tb> f) <SEP> 1 <SEP>:
<SEP> 4 <SEP> Poldin methyl sulfate <SEP> 24 <SEP> 44 <SEP> 61 <SEP> 87 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> Released <SEP> active ingredient <SEP> in <SEP>%
<tb> (U.S.P. tablet disintegration tester) <SEP> Type <SEP> of <SEP> disintegration
<tb> A #) <SEP> B ##) <SEP> C ###)
<tb> 1h <SEP> 3.3% <SEP> 11% <SEP> 56% <SEP> A #) <SEP> tablet <SEP> in the <SEP> essentially
<tb> 2h <SEP> 26% <SEP> 100% <SEP> unchanged <SEP> after <SEP> 7h
<tb> 3h <SEP> 5.7% <SEP> 33% <SEP> B ##) <SEP> Leichre <SEP> erosion <SEP> of the <SEP> tablet
<tb> 7h <SEP> 15.65 <SEP> 71% <SEP> C ###) <SEP> Severe <SEP> erosion <SEP> of the <SEP> tablet
<tb> A #) <SEP> = <SEP> Formula <SEP> from <SEP> Example <SEP> 8
<tb> B <SEP> ##) <SEP> = <SEP> Formula <SEP> from <SEP> Example <SEP> 4
<tb> C <SEP> ###)
<SEP> = <SEP> Formula <SEP> from <SEP> Example <SEP> 7
<tb>
The following examples are intended to illustrate the invention without restricting its scope.
Example 1: Composition% 1 Poldin methyl sulfate ....................................... 1, 545
EMI4.3
4 Calcium dibasic phosphate (hydrate) ........................ 72.955
5 calcium stearate 0.5
1, 2, 3 and 4 are moistened with water and pressed through a sieve. The granules obtained are air-dried at about 380 ° C. and then again passed through a sieve; 5 is added and the mass is compressed into tablets.
Example 2:
EMI4.4
% and the mass is pressed into tablets.
Example 3:
EMI4.5
and pressed the mass into tablets.
Example 4:
EMI4.6
3 calcium stearate 20.0
4 polyvinylpyrrolidone 10, 0
5 Dibasic calcium phosphate (hydrate) ..................... 5, 0
6 calcium stearate 0.5
1, 2, 3, 4 and 5 are moistened with water and pressed through a sieve. The granules obtained are air-dried at approximately 38 ° C. and then again passed through a sieve; 6 is added and the mass compressed into tablets.
Example 5:
Composition%
EMI4.7
<Desc / Clms Page number 5>
2 polyvinylpyrrolidone ....................................... 10, 0
3 calcium stearate 15, 0
4 lactose 73,363
5 Calcium stearate ............................................ 0, 5
1, 2, 3 and 4 are moistened with water and pressed through a sieve. The granules obtained are air-dried at approximately 38 ° C. and then again passed through a sieve; 5 is added and the mass is compressed into tablets.
Example 6:
EMI5.1
are air-dried at about 38 C and then again passed through a sieve; 5 is added and the mass is compressed into tablets.
Example 7:
Composition%
EMI5.2
are air-dried at about 38 C and then again passed through a sieve; 6 is added and the mass is compressed into tablets.
Example 8:
EMI5.3
are air-dried at about 38 C and then again passed through a sieve; 5 is added and the mass is compressed into tablets.
Example 9:
Composition%
1 potassium-K-phenoxyethyl-penicillin ........................... 49, 5
EMI5.4
01, 2 and 3 are mixed, moistened with a mixture of equal parts isopropanol and water, sieved, dried; 4 is added and the mixture is compressed into tablets.
PATENT CLAIMS:
1. Shaped body for the delivery of therapeutic active ingredients in a time-determined interval using polyvinylpyrrolidone, characterized by a content of polyvinylpyrrolidone and a fatty acid salt in a ratio of approximately 1: 1-4 and optionally a hydrophilic, rubber-like substance, the polyvinylpyrrolidone content at least approximately 5 % By weight, based on the total weight of the molding.