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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 5H.. Dibenzo [b, f] azepinen bzw. deren Salzen oder
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von 5H-Di- benzo [b, f) azepinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
5H-Dibenzo[b, f]azepin-lO (l1H) -one sowie Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, dass N-Derivate solcher Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel
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worin X Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe bedeutet, wobei einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Z (1), oder beide Alkylreste von Am unter sich direkt (2) oder über ein Sauerstoffatom (3), eine Alkylimino- (4), Hydroxyalkylimino- (5) oder Alkanoyloxyalkyllminogruppe (6) verbundensein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere antiallergische, antiemetische, antikonvulsive und sedative Wirksamkeit, besitzen sowie, auch die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, potenzieren.
Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten sechs Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung Z-Am
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Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wir- ) ken als Ganglioplegica. Die Herstellung der neuen Verbindungen kann durch Hydrolyse von 5-substituier- ten 10-Alkoxy-oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepinen der allgemeinen Formel
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worin R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet und X, Y, Z und Am die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in saurem Medium, z. B. in verdünnter Salzsäure, erfolgen.
Geeig- nete Ausgangsstöffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise
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[b, f] azepin,5- (γ-Dimethylamino-propyl)-10-methoxy-3,7-dichlor-5H-dibenzo[b,f]azepin, Smp.96
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, wenn man gegebenenfalls substituierte 10-Alkoxy-oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepinen mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel HO-Z- Am. 111 worin Z und Am die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
Die vorstehend erwähnten 10-Alkoxy-oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepinen können ausgehend von gegebenenfalls substituierten 5-Acyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinen durch Bromierung in 10-Stellung mit Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff, z. B. durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen wie Collidin oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, Anlagerung von Brom an die entstandenen 5-Acyl-5H-dibenzo[b,f]azepine, Behandlung der 10, 11-Dibromverbindungen
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5- (γ-Dimethylamino-propyl)-10-n.-butoxy-5H-dibenzo[b,f]azepin Kapo, ooze
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len 2-n.-Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man die Reaktionslösung mit konz.
Ammoniak alkalisch und löst das ausgeschiedene Öl in Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-5H-dibenzo[b,f]azepin-10(11H)-on vom Kp0,01 174 - 1750, Smp. 800.
Analog werden erhalten :
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-Dimethylamino-propyl) -5H-dibenzo[b, f]azepin-10 (llH) -onKip., 01 2020.
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Process for the preparation of new derivatives of 5H .. dibenzo [b, f] azepines or their salts or
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of 5H-dibenzo [b, f) azepines with valuable pharmacological properties.
5H-dibenzo [b, f] azepin-10 (11H) -one and derivatives thereof have not yet become known. It has now been found that N-derivatives of such compounds according to the general formula
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where X is hydrogen, a halogen atom or a low molecular weight alkyl or alkoxy group, Y is hydrogen, a halogen atom or a low molecular weight alkyl group, Z is a straight-chain or branched alkylene group having 2-6 carbon atoms, and Am is a low molecular weight dialkylamino group, one of the two alkyl groups of Am with the alkylene radical Z (1), or both alkyl radicals of Am can be linked directly (2) or via an oxygen atom (3), an alkylimino (4), hydroxyalkylimino (5) or alkanoyloxyalkyllmino group (6), valuable pharmacological properties ,
in particular have antiallergic, antiemetic, anticonvulsant and sedative effectiveness and also potentiate the effect of other drugs, especially narcotics.
The following formulas are specific examples to illustrate the above-mentioned six bond possibilities in the grouping Z-Am
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Quaternary ammonium salts, which are derived from the tertiary bases defined above, act as ganglioplegics. The new compounds can be prepared by hydrolysis of 5-substituted 10-alkoxy- or 10-alkenyloxy-5H-dibenzo [b, f] azepines of the general formula
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where R is a low molecular weight alkyl or alkenyl radical and X, Y, Z and Am have the meanings given above, preferably in an acidic medium, e.g. B. in dilute hydrochloric acid.
Suitable starting materials of the general formula II are, for example
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[b, f] azepine, 5- (γ-dimethylamino-propyl) -10-methoxy-3,7-dichloro-5H-dibenzo [b, f] azepine, m.p.
The starting compounds of the general formula II are obtained if optionally substituted 10-alkoxy- or 10-alkenyloxy-5H-dibenzo [b, f] azepines with reactive esters of amino alcohols of the general formula HO-Z-Am. 111 in which Z and Am have the meanings given above.
The above-mentioned 10-alkoxy- or 10-alkenyloxy-5H-dibenzo [b, f] azepines can, starting from optionally substituted 5-acyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepines, by bromination in 10- Position with bromosuccinimide, elimination of hydrogen bromide, e.g. B. by heating with tertiary organic bases such as collidine or treatment with alcoholic potassium hydroxide solution in the cold, addition of bromine to the resulting 5-acyl-5H-dibenzo [b, f] azepine, treatment of the 10, 11-dibromo compounds
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5- (γ-dimethylamino-propyl) -10-n-butoxy-5H-dibenzo [b, f] azepine Kapo, ooze
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len 2-N hydrochloric acid refluxed for 1 hour. After cooling, the reaction solution is made with conc.
Ammonia is alkaline and dissolves the excreted oil in ether. The ethereal solution is washed with water, dried and evaporated. Distillation of the residue in a high vacuum gives 5- (ß-dimethylamino-ethyl) -5H-dibenzo [b, f] azepin-10 (11H) -one with a boiling point of 0.01 174-1750, melting point 800.
Analogously the following are obtained:
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-Dimethylamino-propyl) -5H-dibenzo [b, f] azepin-10 (IIH) -onKip., 01 2020.