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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamidderivaten
Es ist bekannt, dass 6-Chlor-benzol-I, 3-disulfonamid eine diuretische Wirksamkeit entfaltet (vgl. z. B.
"Die Medizinische"1959, S. 2179). Als Nachteil dieser Verbindung wie auch des 6-Chlor-7-sulfonamido- 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyds und der davon abgeleiteten Substanzen muss angesehen werden, dass sie neben der erwünschten Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen auch zu einer vermehrten Ausscheidung von Kaliumionen führen und dadurch unerwünschte Nebenwirkungen besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass man diuretisch wirksame Sulfonamidderivate erhält, die eine hervorragende Ausschwemmung von Wasser, Natrium- und Chlorionen bei gleichzeitig nur wenig Kaliumausscheidung bewirken, wenn man 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, n 1, 2,3 oder 0 und Y Wasserstoff oder den Rest- (CH,) n-X bedeuten, wobei X und Y auch Glieder eines gemeinsamen Ringes sein können, in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt, oder indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln umsetzt.
Man erhält dabei neue Verbindungen der allgemeinen Formel
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Die verfahrensgemäss hergestellten Produkte hemmen das Ferment Carboanhydrase relativ wenig, führen aber bei Verabreichung an dürstende oder mit Wasser ad libitum getränkte Ratten zu starker Diurese.
So bewirkt z. B. 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäure-äthylamid in einer Dosierung von 30 mg/kg Ratte nach 3 Stunden eine Steigerung der Wasserdiurese um 161%, nach 6 Stunden um 157% und nach 22 Stunden um 105%.
Beispiel I : 7, 5 g (0, 025 Mol) 6-Chlorbenzol-I-sulfonamid-3-sulfochlorid werden in 50 ml 50%ige wässerige Methylamin-Lösung eingetragen. Nach kurzem Erhitzen wird gekühlt, mit Essigsäure auf PH 5-6 angesäuert und die kristalline Füllung abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäuremethylamid in farblosen Kristallen vom F. 173 C in einer Ausbeute von 6, 2 g (= 87, 5% d. Th.).
Analog erhält man aus 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid mit wässerigem Äthylamin das 6-Chlorbenzol-sulfonamid-3-sulfonsäureäthylamid vom F. 145 C, mit wässerigem Isopropylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäureisopropylamid vom F. 144 C, mit wässerigem Allylamin das 6-Chlorbenzol-I-sulfonamid-3-sulfonsäureallylamid vom F. 1270 C ; mit wässerigem Dimethylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäuredimethylamid vom F. 175 C, mit wässerigem Diäthylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäurediäthylamid vom F. 1590 C ;
mit wässerigem Isobutylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäureisobutylamid vom F. 128 C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid werden 302 g (1, 28 Mol) 6-Chlor-3-nitrobenzol-1-sulfonamid portionsweise in ein Gemisch von 1, 71 Wasser, 20 ml Eisessig und 875 g Nadeleisen eingetragen. Nach vierstündigem Erhitzen zum Sieden wird
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gEssigsäure auf PH 5-6 angesäuert, die kristalline Fällung abgesaugt und durch Umfällen aus wässerigalkoholischem Ammoniak/Essigsäure gereinigt. Man erhält das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfosäurediallylamid vom F. 133 C in einer Ausbeute von 6 g (= 68% d. Th. ).
Analog erhält man aus 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid mit Benzylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfon- säurebenzylamid vom F. 143 0 C ; mit Diisopropylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäure- düsopropylamid vom F. 156-158 C, mit Di-n-propylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäure-di-n-propylamid vom F. 176 0 C ; mit Di-n-butylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäure- di-n-butylamid vom F. 140-141 C; mit Düsobutylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäure- diisobutylamid vom F. 135 C.
Beispiel 4: 10g 4-Chlorbenzolsulfonsäurepiperidid-3-sulfochlorid werden unter Rühren in 50 cm3 wässeriges Ammoniak eingetragen ; hierauf wird noch kurze Zeit auf 50 C erwärmt, dann abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nun wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und aus 50%igem Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene 4-Chlorbenzolsulfonsäurepiperidid-3-sulfonamid schmilzt bei 178 C.
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Process for the preparation of new sulfonamide derivatives
It is known that 6-chloro-benzene-1,3-disulfonamide has a diuretic effect (cf.e.g.
"Die Medizinische" 1959, p. 2179). A disadvantage of this compound as well as of 6-chloro-7-sulfonamido-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide and the substances derived therefrom must be that, in addition to the desired excretion of sodium and chlorine ions, they also cause lead to an increased excretion of potassium ions and thus have undesirable side effects.
It has now been found that diuretically active sulfonamide derivatives are obtained which cause excellent flushing out of water, sodium and chlorine ions with at the same time only a small amount of potassium, if 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfochloride is used with compounds of the general formula
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in which X is hydrogen or an alkyl group with 1-5 carbon atoms, an alkenyl group with 1-5 carbon atoms, a phenyl group or a hydroxyl group, n is 1, 2, 3 or 0 and Y is hydrogen or the radical - (CH,) nX, where X and Y can also be members of a common ring, reacts in the presence of acid-binding agents, or by using compounds of the general formula
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in which X, Y and n have the meaning given above, is reacted with ammonia or ammonia-releasing agents.
This gives new compounds of the general formula
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The products prepared according to the method inhibit the ferment carbonic anhydrase relatively little, but lead to severe diuresis when administered to thirsty rats or rats soaked ad libitum with water.
So z. B. 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid-ethylamide in a dosage of 30 mg / kg rat after 3 hours an increase in water diuresis by 161%, after 6 hours by 157% and after 22 hours by 105%.
Example I: 7.5 g (0.025 mol) of 6-chlorobenzene-I-sulfonamide-3-sulfochloride are introduced into 50 ml of 50% strength aqueous methylamine solution. After brief heating, it is cooled, acidified to pH 5-6 with acetic acid and the crystalline filling is suctioned off. After recrystallization from water, 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid methylamide is obtained in colorless crystals with a melting point of 173 ° C. in a yield of 6.2 g (= 87.5% of theory).
Similarly, 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfochloride is obtained from 6-chlorobenzene-l-sulfonamide-3-sulfochloride with aqueous ethylamine, 6-chlorobenzene-sulfonamide-3-sulfonic acid ethylamide with a melting point of 145 ° C., and 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid isopropylamide with aqueous isopropylamine Mp 144 C, with aqueous allylamine 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid allylamide of mp 1270 C; 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid dimethylamide with a temperature of 175 ° C. with aqueous dimethylamine, 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid diethylamide with a temperature of 1590 ° C. with aqueous diethylamine;
with aqueous isobutylamine the 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid isobutylamide of F. 128 C.
To prepare the 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfochloride used as the starting material, 302 g (1.28 mol) of 6-chloro-3-nitrobenzene-1-sulfonamide are added in portions to a mixture of 1.71 water and 20 ml of glacial acetic acid and entered 875 g needle iron. After four hours of boiling, it becomes
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Acetic acid acidified to pH 5-6, the crystalline precipitate filtered off with suction and purified by reprecipitation from aqueous-alcoholic ammonia / acetic acid. The 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid diallylamide with a melting point of 133 ° C. is obtained in a yield of 6 g (= 68% of theory).
Similarly, 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfochloride with benzylamine gives 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid benzylamide with a melting point of 143 ° C .; with diisopropylamine 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid diisopropylamide from F. 156-158 C, with di-n-propylamine 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid di-n-propylamide from F. 176 ° C; with di-n-butylamine the 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid-di-n-butylamide with a melting point of 140-141 ° C; with diisobutylamine the 6-chlorobenzene-1-sulfonamide-3-sulfonic acid diisobutylamide from F. 135 C.
Example 4: 10 g of 4-chlorobenzenesulfonic acid piperidide-3-sulfochloride are introduced into 50 cm3 of aqueous ammonia with stirring; it is then heated to 50 ° C. for a short time, then cooled and acidified with dilute hydrochloric acid. It is then filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 50% alcohol. The 4-chlorobenzenesulfonic acid piperidide-3-sulfonamide obtained in this way melts at 178 C.