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Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern bzw. deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass basische Äther der allgemeinen Formel
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worin X die direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest mit 1-2 Atomen in direkter Kette zwischen den beiden Benzolkernen, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, Am eine niedere Dialkylamino-oder Polymethyleniminogruppe oder die Morpholinogruppe und "alkylen" einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten bzw. deren Salze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische Wirksamkeit bei geringen vegetativen Nebenwirkungen, sowie analgetische und antipyretische Wirksamkeit aufweisen und für die Behandlung gewisser Formen von Geisteskrankheiten in Betracht kommen.
Man kann die vorstehend definierten neuen basischen Äther herstellen, indem man einen reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel
Am-alkylen-OH mit einem Salz einer N-heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Am, alkylen, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Xylol, in der Wärme durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten N-heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit geeigneten Malonsäurederivaten erhalten werden. Als solche eignen sich einerseits Diarylester, insbesondere Bis-(2,4-dichlorphenyl)-ester, sowie Dialkylester von oc-substituierten Malonsäuren, welche beim Erhitzen mit den obengenannten N-hetero-
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durch Wasserstoff verkörpert ist, erhält man anderseits durch Kondensation der obengenannten N-Heterocyclen mit Malonsäure mittels Phosphoroxychlorid bei Temperaturen um 100-110 C. Ferner erhält man solche Ausgangsstoffe auch durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die einen geeigneten abspaltbaren Substituenten R, z.
B. den Benzylrest, aufweisen, mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid bei Temperaturenum250 C. Beispielevon Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (III),
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9-Malonyl-carbazol, 8, 9-Methylmalonyl-carbazol,Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt :
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Bromide und Jodide.
Mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, können die tertiären Basen gewünschtenfalls in Salze übergeführt werden, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen basischen Äther näher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.
Beispiel 1: 16,7 Teile Carbazol werden mit 16, 0 Teilen Malonsäure und 70 Teilen Naphthalin verrieben, dann mit 60 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt und das Gemisch eine Stunde auf 900 erhitzt. Dabei entsteht eine klare Schmelze, die langsam dunkler wird. Anschliessend erhitzt man noch 15 Minuten auf etwa 107 . Dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter 10 mm Druck bei 40 abdestilliert, der Rückstand mit Wasser zersetzt, das Naphthalin mit Wasserdampf übergetrieben, das Rohprodukt zweimal mit Äthanol und einmal mit wenig Nitrobenzol in der Kälte angerieben und schliesslich aus Nitrobenzol umkristallisiert. Das so erhaltene 8,9-Malonyl-carbazol (4,6-Dioxo-5,6-dihydro-4 H-pyrido[3,2,1d, e]-carbazol) schmilzt bei 320 .
17 Teile 4,5-Malonyl-carbazol-Natrium (erhalten durch Auflösen von 4, 5-Malonyl-carbazol in der doppelten Gewichtsmenge 2-n.-Natrium-Alkoholatlösung und Ausfällen des Salzes mit Aceton oder Äther) werden in 170 Vol. - Teilen Xylol aufgeschlämmt und unter Einleiten von Stickstoff und Rühren eine Lösung von 9 Teilen ss-Diäthylamino-äthylchlorid in 30 Vol.-Teilen Xylol zugetropft. Dabei wird langsam zum Sieden erhitzt, wobei das Natriumsalz in Lösung geht. Nach zirka 30 Minuten kühlt man auf zirka 90
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filtriert450 ein. Der Rückstand wird mit 60 Vol.-Teilen Alkohol versetzt, mit Eis gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle von 4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-6-oxo-6 H-pyrido[3,2,1-d,e]carbazol abgesaugt und getrocknet.
Aus dem alkoholischen Filtrat wird durch Versetzen mit methanolischer Salzsäure und Stehenlassen in der Kälte das Hydrochlorid der obigen Base gewonnen, aus dem durch Behandlung mit wässerigem Am-
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moniak weitere Base erhalten werden kann. Nach Kristallisation aus Aceton und aus Essigester erhält man die freie Base in Form von Nadeln vom Smp. 146-1470.
Beispiel 2 : 1, 95 Teile Iminodibenzyl werden mit 4, 8 Teilen Benzylmalonsäure-bis- (2, 4-dichlor- phenylester) 2 Stunden auf 2500 erhitzt. Die in der Kälte kristallin erstarrte Schmelze wird mit Benzol verrieben und nach dem Absaugen aus Nitrobenzol, Tetrachloräthan oder Dioxan umkristallisiert. Man erhält das 4, 5-Benzylmalonyl-iminodibenzyl (2-Benzyl-l, 3-dioxo-2, 3 7, 8-tetrahydro-l H-chinolo[8, 8 a, 1- a, b] benzo [f] azepin) in Blättchen vom Smp. 253 .
9 Teile 4, 5-Benzylmalonyl-iminodibenzyl werden mit 13, 5 Teilen Aluminiumchlorid und 20 Teilen Phenol während 10 Minuten auf 240'erhitzt. Dann zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und verreibt die ausgeschiedene Substanz gut mit 25% igem Alkohol. Nach dem Trocknen kristallisiert man das 4, 5-Malonyl-iminodibenzyl aus Nitrobenzol um, worauf es bei 2890 schmilzt.
15 Teile 4, 5-Malonyl-iminodibenzyl werden in 30 Vol.-Teilen 2-n.-Natriumalkoholatlösung in der
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suspendiert und auf 1350 erhitzt. Man tropft allmählich eine Lösung von 10 Teilen ss-Dimethylaminoisopropylchlorid in 20 Vol-Teilen Xylol zu und erhitzt das Ganze weitere 7 Stunden auf 1350. Nach dem Abkühlen filtriert man vom ausgeschiedenen Natriumchlorid und nicht-umgesetzten Natriumsalz ab und dampft die Xylollösung im Vakuum bei 500 ein. Durch Verreiben mit 20 Vol.-Teilen Äther bringt man das zurückbleibende Öl zur Kristallisation.
Man lässt den Kristallbrei über Nacht bei 0'stehen, saugt die flüssigen Teile ab und kristallisiert das Filtergut aus Cyclohexan, wobei man das 1-0xo-3- (ss-dimethyl- amino-isopropoxy)-7,8-dihydro-1 H-chinolo[3,3 a,1-a,b]benzo[f]azepin in derben Nadeln vom Smp.
137-138'erhalt.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von y-Dimethylamino-propylchlorid an Stelle des
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(y-dimethylamino-propoxy) -7, 8-dihydro-l[8, 8 2,1-a,b]benzo[f]azepin vom Smp. 65 .
Ebenfalls in analoger Weise erhält man unter Verwendung von 12, 5 Teilen ss-Pyrrolidyl- (l)-isopropyl-
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Smp. 268 o.
5, 8 Teile des analog Beispiel l gewonnenen Natriumsalzes des 9, 10-Malonyl-phenthiazins werden in 800 Vol.-Teilen absolutem Xylol suspendiert und die Suspension auf 135-1400 erhitzt. Dann werden 15 Vol.-Teile einer Lösung von 7, 7 Teilen ss-Dimethylamino-äthylchlorid in 30 Vol.-Teilen Xylol zugegeben und der Rest dieser Lösung in Anteilen zu je 5 Vol.-Teilen in Zeitintervallen von je einer Stunde zugefügt.
Die Reaktionszeit beträgt insgesamt 6 Stunden. Dann wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Xylol im Vakuum bei 500 abdestilliert. Der Rückstand wird durch Anreiben mit 40 Vol.-Teilen Petroläther zur vollständigen Kristallisation gebracht. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie
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In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 8, 9 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid das 1-Oxo-3-(γ-dimethyl-amino-propoxy)-1 H-pyrido[3,2,1-k,1]phenthiazin vom Smp. 92 .
Beispiel4 :10TeileNatriumsalzdes4,5-Malonyl-iminodibenzyls(vgl.Beispiel2)werdenin130Vol.Teilen trockenem Xylol suspendiert und in Stickstoffatmosphäre mit zirka zwei Drittel einer Lösung von 8 Teilen ss-Diäthylamino-äthylchlorid in 25 Vol.-Teilen Xylol zwei Stunden auf 1500 erwärmt, dann die restliche Diäthylaminoäthylchloridlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 21 Stunden auf 1500 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Natriumchlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei 40-50 eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und die feste Substanz abgesaugt.
Durch Kristallisation aus Cyclohexan unter Zusatz von Tierkohle erhält man das 1-Oxo-3-(ss-diäthyl-amino-äthoxy)-7,8-dihydro- 1 H-chinolo[8, 8 a, l-a, b]benzo[f]azepin in feinen Kristallen vom Smp. 119 .
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benzyls (vgl. Beispiel 2, erster Abschnitt) werden in 160 Vol.-Teilen Xylol suspendiert und vorerst 40 Vol.Teile einer Lösung von ss-Diäthylamino-äthylchlorid (hergestellt aus 18, 2 Teilen ss-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid in 50 Vol.-Teilen Xylol) zugefügt. Diese Mischung wird l Stunde auf 1400 erhitzt, darauf der Rest der Diäthylamino-äthylchlorid-Lösung zugefügt und das Ganze noch 11 Stunden auf die gleiche Temperatur erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Xylol im Vakuum abgedampft und der kristallin erstarrende Rückstand mit Petroläther verrieben. Nach dem Filtrieren erhält
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man das l-0xo-2-benzyl-3- (ss-diäthylamino-äthoxy)-7, 8-dihydro-l H-chinolo [8, 8 a, l-a, b] benzo [f] azepin durch Kristallisation aus Aceton als Nadeln, oder aus Essigester als derbe Nadeln vom Smp. 132-132, 5 .
Beispiel 6 : 6, 4 Teile Natriumsalz des 8, 9-Malonyl-carbazols werden in 130 Vol.-Teilen absolutem Xylol suspendiert, in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 5, 4 Teile Dimethylaminoäthylchlorid in 10 Vol.- Teilen Xylol zugetropft und das Ganze 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden die harzigen Teile und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei 450 zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben, die flüssige Phase abgesaugt und der Rückstand aus Benzin (Kp. 90-1100) kristallisiert, wobei man 4- (ss-Dimethylamino-äthoxy) - 6-oxo-6 H-pyrido[3, 2, I-d, e]carbazol vom Smp. 126-128'erhalt. Diese Base wird durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit Ammoniak gereinigt und schmilzt nach dem Kristallisieren aus Cyclohexan bei 136, 5-137 .
Man kann auch so verfahren, dass man die durch Filtration vom Natriumchlorid befreite Lösung eindampft, worauf man den Rückstand in Alkohol aufnimmt und die alkoholische Lösung mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Nach einigem Stehen in der Kälte saugt man das ausgeschiedene Hydrochlorid ab, aus dem auf üblichem Wege die freie Base hergestellt wird. Die so erhaltene Base schmilzt bei 136, 5-137 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 6, 7 Teilen ss-Pyrrolidyl- (l)-äthylchlorid das 4- (ss-Pyrrolidyl- (l')-äthoxy)-6-oxo-6 H-pyrido [3, 2, l-d, e] carbazol und unter Verwendung von 7, 4 Teilen ss-Piperidino-äthylchlorid das 4- (ss-Piperidino-äthoxy)-6-oxo-6 H-pyrido [3, 2, l-d, e] carbazol.
Beispiel 7 : 11, 6 Teile Natriumsalz des 9, 10-Malonyl-phenthiazins werden in 150 Vol.-TeilenXylolsus- pendiert und in Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf 135 erhitzt. Man tropft eine Lösung von 14, 7 Teilen ss-Dimethylamino-isopropylchlorid in 30 Vol. - Teilen Xylol zu und erhitzt das Ganze 3 Stunden auf 135 . Nach der Entfernung des ausgeschiedenen Natriumchlorids durch Filtration dampft man die Xylollösung im Vakuum bei 500 ein. Der honigartige Rückstand wird nach dem Animpfen kristallin und kann durch Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt werden. Man erhält das l-0xo-3- (ss-dimethylamino-isopropoxy)-
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zersetzt und hierauf das Naphthalin mit Wasserdampf abgetrieben.
Die zurückbleibende organische Substanz wird mit wenig Nitrobenzol angerieben, der feste Anteil abgesaugt und aus Nitrobenzol nach Entfärben mit Tierkohle kristallisiert, wobei man das 5,10-Malonyl-9,10-dihydro-acridin (1,3-Dioxo-2,3-
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vollständig vom Xylol befreit. Nach dem Anreiben mit Cyclohexan erhält man das 1-Oxo-3- (y-dimethylamino-propoxy)-1 H-pyrido[3,2,1-k,1]phenthiazin vom Smp. 82-840. Bei der Kristallisation aus Cyclohexan erhält man kleine gelbliche Kristalle vom Smp. 920 bzw. gelbliche Plättchen vom Smp. 810. Der Mischschmelzpunkt beider Modifikationen liegt bei 92 , ihre Analysenresultate (C, H, N, S) stimmen überein.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 16, 5 Teilen y-Morpholinyl- (4) -n-propylchlorid das 1-Oxo-3-(γ-morpholinyl-(4')-propoxy)-1 H-pyrido[3,2,1-k,l]phenthiazin.
Beispiel 10 : 13 Teile Natriumsalz des 8, 9-Malonyl-carbazols werden in 150 Vol.-Teilen Xylol suspendiert, auf 1350 erhitzt und nach und nach 20, 1 Teile ss-Dimethylamino-isopropylchlorid, gelöst in
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das Xylol im Vakuum bei 50 ab und verreibt den zähen Rückstand mit 40 Vol-Teilen Äther, wobei Kristallisation eintritt. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt das 4- (ss-Dimethylamino-isopropoxy)- 6-oxo-6 H-pyrido[3, 2, I-d, e]carbazol bei 124-125 o.
Beispiel 11 : Aus 3 Teilen Natriumsalz des 5,10-Malonyl-9,10-dihydroacridins und 7, 1 Teilen ssDimethylamino-äthylchlorid in total 65 Vol.-Teilen Xylol erhält man nach zweistündigem Erhitzen auf 140 , Entfernung des Natriumchlorids durch Filtration und Eindampfen des Filtrates im Vakuum bei 40 ein dickflüssiges Öl, das durch Anreiben mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht werden kann. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther schmilzt das so erhaltene l-0xo-3- (ss-dimethylammo-äthoxy)-l, 7- dihydropyrido[3, 2, I-d, e ]acridin bei 110 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 9, 7 Teilen ss-Piperidino-äthylchlorid das l-Oxo-3- (ss-piperidinoäthoxy)-l, 7-dihydro-pyrido [3, 2, l-d, e] acridin.
Beispiel 12 : 15, 9 Teile Natriumsalz des 9, 10-Malonyl-phenthiazins werden in 150 Vol.-Teilen absolutem Xylol suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre und gutem Rühren auf 145-1500 erhitzt. Nun werden 35 Vol.-Teile einer Lösung von 9, 7 Teilen ss-Diäthylamino-äthylchlorid in 50 Vol.-Teilen absolutem Xylol zugefügt, während der Rest nach 45 Minuten zugefügt wird. Man erhitzt noch weitere
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phentiazin schmizt bei 94, 5-95, 5 . Durch Umkristallisieren aus zirka 110 Vol.-Teilen Benzin (Kp.
90-110 ) erhält man Reinsubstanz vom Smp. 97-98 .
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Process for the production of new basic ethers or their salts
The present invention relates to a process for the preparation of new basic ethers and their salts with valuable pharmacological properties.
It was surprisingly found that basic ethers of the general formula
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where X is a direct bond or a divalent radical with 1-2 atoms in a direct chain between the two benzene nuclei, Y and Z independently of one another are hydrogen or halogen atoms, lower alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups, R is hydrogen or a hydrocarbon radical with at most 10 carbon atoms, Am a lower dialkylamino or polymethyleneimino group or the morpholino group and "alkylene" mean an alkylene radical with 2-3 carbon atoms or their salts have valuable pharmacological properties, in particular antiallergic activity with low vegetative side effects, as well as analgesic and antipyretic activity and for the treatment of certain Forms of mental illness come into consideration.
The new basic ethers defined above can be prepared by adding a reactive ester of a basic alcohol of the general formula
Am-alkylene-OH with a salt of an N-heterocyclic compound of the general formula
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in which Am, alkylene, X, Y, Z and R are as defined above. The reactions are preferably carried out in an inert organic solvent, such as. B. xylene, carried out in the heat.
The N-heterocyclic compounds of the general formula (III) required as starting materials can be obtained by reacting compounds of the general formula
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wherein X, Y and Z have the meanings given above, can be obtained with suitable malonic acid derivatives. Suitable as such are on the one hand diaryl esters, in particular bis (2,4-dichlorophenyl) esters, and dialkyl esters of oc-substituted malonic acids, which on heating with the above-mentioned N-hetero-
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is embodied by hydrogen, on the other hand, by condensation of the above-mentioned N-heterocycles with malonic acid using phosphorus oxychloride at temperatures around 100-110 C. Such starting materials are also obtained by treating compounds of the general formula (III) which have a suitable removable substituent R , e.g.
B. the benzyl radical, with aluminum chloride or aluminum bromide at temperatures around 250 C. Examples of starting materials of the general formula (III),
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9-malonyl-carbazole, 8, 9-methylmalonyl-carbazole, The halides are particularly suitable as reactive esters of compounds of the general formula (II);
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Bromides and iodides.
With organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid, some of the tertiary bases can be converted into salts if desired are water soluble.
The following examples are intended to explain the preparation of the new basic ethers in more detail, without restricting the scope of the invention to these examples. Parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 16.7 parts of carbazole are triturated with 16.0 parts of malonic acid and 70 parts of naphthalene, then 60 parts of phosphorus oxychloride are added and the mixture is heated to 900 for one hour. This creates a clear melt that slowly becomes darker. The mixture is then heated to about 107 for a further 15 minutes. Then the excess phosphorus oxychloride is distilled off under 10 mm pressure at 40, the residue is decomposed with water, the naphthalene is blown over with steam, the crude product is rubbed twice with ethanol and once with a little nitrobenzene in the cold and finally recrystallized from nitrobenzene. The 8,9-malonyl-carbazole (4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-pyrido [3,2,1d, e] -carbazole) thus obtained melts at 320.
17 parts of 4,5-malonyl-carbazole sodium (obtained by dissolving 4,5-malonyl-carbazole in twice the amount by weight of 2N sodium alcoholate solution and precipitating the salt with acetone or ether) are dissolved in 170 vol. Parts of xylene slurried and, while passing in nitrogen and stirring, a solution of 9 parts of ß-diethylaminoethyl chloride in 30 parts by volume of xylene was added dropwise. It is slowly heated to boiling, the sodium salt going into solution. After about 30 minutes, cool down to about 90
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filtered 450 a. 60 parts by volume of alcohol are added to the residue and the mixture is cooled with ice, and the crystals of 4- (β-diethylamino-ethoxy) -6-oxo-6H-pyrido [3,2,1-d, e] carbazole which have separated out are added vacuumed and dried.
The hydrochloride of the above base is obtained from the alcoholic filtrate by adding methanolic hydrochloric acid and leaving it to stand in the cold, from which by treatment with aqueous am-
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moniak further base can be obtained. After crystallization from acetone and from ethyl acetate, the free base is obtained in the form of needles with a melting point of 146-1470.
EXAMPLE 2 1.95 parts of iminodibenzyl are heated to 2500 with 4.8 parts of bis- (2,4-dichlorophenyl ester) benzylmalonate for 2 hours. The melt, which solidifies in crystalline form in the cold, is triturated with benzene and, after suctioning off, recrystallized from nitrobenzene, tetrachloroethane or dioxane. The 4,5-benzylmalonyl-iminodibenzyl (2-benzyl-1,3-dioxo-2, 3 7, 8-tetrahydro-1 H-quinolo [8, 8 a, 1- a, b] benzo [f] is obtained azepin) in leaflets of m.p. 253.
9 parts of 4,5-benzylmalonyl-iminodibenzyl are heated to 240 ° for 10 minutes with 13.5 parts of aluminum chloride and 20 parts of phenol. The reaction mixture is then decomposed with water and the precipitated substance is triturated well with 25% alcohol. After drying, the 4,5-malonyl-iminodibenzyl is recrystallized from nitrobenzene, whereupon it melts at 2890.
15 parts of 4, 5-malonyl-iminodibenzyl in 30 parts by volume of 2-n-sodium alcoholate solution in the
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suspended and heated to 1350. A solution of 10 parts of β-dimethylaminoisopropyl chloride in 20 parts by volume of xylene is gradually added dropwise and the whole is heated to 1350 for a further 7 hours. After cooling, the precipitated sodium chloride and unreacted sodium salt are filtered off and the xylene solution is evaporated in vacuo at 500 one. The remaining oil crystallizes by triturating with 20 parts by volume of ether.
The crystal slurry is left to stand overnight at 0 ', the liquid parts are filtered off with suction and the filter material is crystallized from cyclohexane, the 1-oxo-3- (ss-dimethylamino-isopropoxy) -7,8-dihydro-1H -chinolo [3,3 a, 1-a, b] benzo [f] azepine in coarse needles of m.p.
137-138 'received.
In an analogous manner, using γ-dimethylaminopropyl chloride instead of the
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(y-dimethylamino-propoxy) -7, 8-dihydro-l [8, 8 2,1-a, b] benzo [f] azepine of m.p. 65.
Likewise in an analogous manner, using 12.5 parts of ss-pyrrolidyl- (l) -isopropyl-
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M.p. 268 o.
5.8 parts of the sodium salt of 9, 10-malonyl-phenthiazine obtained analogously to Example 1 are suspended in 800 parts by volume of absolute xylene and the suspension is heated to 135-1400. Then 15 parts by volume of a solution of 7.7 parts of β-dimethylamino-ethyl chloride in 30 parts by volume of xylene are added and the remainder of this solution is added in proportions of 5 parts by volume each at one hour intervals.
The total reaction time is 6 hours. Then the precipitated sodium chloride is filtered off and the xylene is distilled off at 500 ° in vacuo. The residue is brought to complete crystallization by trituration with 40 parts by volume of petroleum ether. The crystals are filtered off with suction and crystallized
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In an analogous manner, using 8.9 parts of γ-dimethylamino-propyl chloride, 1-oxo-3 - (γ-dimethylamino-propoxy) -1 H-pyrido [3,2,1-k, 1] phenthiazine of m.p. 92.
Example 4: 10 parts of the sodium salt of 4,5-malonyl-iminodibenzyl (see Example 2) are suspended in 130 parts by volume of dry xylene and heated to 1500 for two hours in a nitrogen atmosphere with about two thirds of a solution of 8 parts of ß-diethylaminoethyl chloride in 25 parts by volume of xylene, then the remaining diethylaminoethyl chloride solution was added and the reaction mixture was heated to 1500 for a further 21 hours. After cooling, the sodium chloride is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo at 40-50, the residue is triturated with acetone and the solid substance is filtered off with suction.
Crystallization from cyclohexane with the addition of animal charcoal gives 1-oxo-3- (ss-diethyl-amino-ethoxy) -7,8-dihydro-1H-quinolo [8, 8 a, la, b] benzo [f ] azepine in fine crystals of m.p. 119.
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benzyls (see. Example 2, first section) are suspended in 160 parts by volume of xylene and initially 40 parts by volume of a solution of ß-diethylaminoethyl chloride (prepared from 18.2 parts of ß-diethylaminoethyl chloride hydrochloride in 50 vol . Parts of xylene) added. This mixture is heated to 1400 for 1 hour, then the remainder of the diethylamino-ethyl chloride solution is added and the whole is heated at the same temperature for a further 11 hours.
After cooling, the reaction mixture is filtered, the xylene is evaporated off in vacuo and the residue, which solidifies as crystals, is triturated with petroleum ether. Obtained after filtering
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the l-0xo-2-benzyl-3- (ss-diethylamino-ethoxy) -7, 8-dihydro-l H-quinolo [8, 8 a, la, b] benzo [f] azepine by crystallization from acetone as Needles, or from ethyl acetate as coarse needles with a melting point of 132-132, 5.
Example 6: 6.4 parts of the sodium salt of 8, 9-malonyl-carbazole are suspended in 130 parts by volume of absolute xylene, 5.4 parts of dimethylaminoethyl chloride in 10 parts by volume of xylene are added dropwise in a nitrogen atmosphere with stirring, and the whole is done for 4 hours Boiling heated. After cooling, the resinous parts and the precipitated sodium chloride are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo at 450.
The residue is rubbed with petroleum ether, the liquid phase is suctioned off and the residue is crystallized from gasoline (boiling point 90-1100), 4- (ss-dimethylamino-ethoxy) - 6-oxo-6 H-pyrido [3, 2, Id, e] carbazole of m.p. 126-128 '. This base is purified by dissolving it in dilute hydrochloric acid and precipitating it with ammonia and, after crystallization from cyclohexane, melts at 136.5-137.
One can also proceed in such a way that the solution freed from sodium chloride by filtration is evaporated, whereupon the residue is taken up in alcohol and the alcoholic solution is treated with alcoholic hydrochloric acid. After standing in the cold for some time, the precipitated hydrochloride is filtered off with suction, from which the free base is prepared in the usual way. The base thus obtained melts at 136.5-137.
In an analogous manner, using 6.7 parts of β-pyrrolidyl (l) ethyl chloride, 4- (β-pyrrolidyl (l ') ethoxy) -6-oxo-6 H-pyrido [3, 2, ld, e] carbazole and using 7.4 parts of ß-piperidino-ethyl chloride 4- (ß-piperidino-ethoxy) -6-oxo-6H-pyrido [3, 2, ld, e] carbazole.
Example 7: 11.6 parts of the sodium salt of 9,10-malonyl-phenthiazine are suspended in 150 parts by volume of xylene and heated to 135 in a nitrogen atmosphere with stirring. A solution of 14.7 parts of β-dimethylamino-isopropyl chloride in 30 parts by volume of xylene is added dropwise and the whole is heated to 135 for 3 hours. After the precipitated sodium chloride has been removed by filtration, the xylene solution is evaporated at 500 ° in vacuo. The honey-like residue becomes crystalline after inoculation and can be purified by crystallization from cyclohexane. The l-0xo-3- (ss-dimethylamino-isopropoxy) -
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decomposed and then driven off the naphthalene with steam.
The remaining organic substance is rubbed with a little nitrobenzene, the solid portion is suctioned off and crystallized from nitrobenzene after decolorization with animal charcoal, the 5,10-malonyl-9,10-dihydro-acridine (1,3-dioxo-2,3-
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completely freed from xylene. After trituration with cyclohexane, 1-oxo-3- (γ-dimethylamino-propoxy) -1 H-pyrido [3,2,1-k, 1] phenthiazine with a melting point of 82-840 is obtained. Crystallization from cyclohexane gives small yellowish crystals with a melting point of 920 or yellowish platelets with a melting point of 810. The mixed melting point of the two modifications is 92, their analytical results (C, H, N, S) agree.
In an analogous manner, using 16.5 parts of γ-morpholinyl- (4) -n-propyl chloride, 1-oxo-3 - (γ-morpholinyl- (4 ') -propoxy) -1 H-pyrido [3 , 2,1-k, l] phenthiazine.
Example 10: 13 parts of the sodium salt of 8, 9-malonyl-carbazole are suspended in 150 parts by volume of xylene, heated to 1350 and gradually 20.1 part of β-dimethylamino-isopropyl chloride, dissolved in
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the xylene is removed in vacuo at 50 and the viscous residue is triturated with 40 parts by volume of ether, whereupon crystallization occurs. After recrystallization from cyclohexane, the 4- (ss-dimethylamino-isopropoxy) - 6-oxo-6H-pyrido [3, 2, I-d, e] carbazole melts at 124-125 o.
Example 11: From 3 parts of the sodium salt of 5,10-malonyl-9,10-dihydroacridine and 7.1 parts of ss-dimethylamino-ethyl chloride in a total of 65 parts by volume of xylene, after two hours of heating to 140, the sodium chloride is removed by filtration and evaporation of the filtrate in vacuo at 40 a viscous oil, which can be made to crystallize by trituration with cyclohexane. After recrystallization from isopropyl ether, the l-oxo-3- (ss-dimethylammo-ethoxy) -l, 7-dihydropyrido [3, 2, I-d, e] acridine obtained in this way melts at 110.
In an analogous manner, using 9.7 parts of ß-piperidino-ethyl chloride, l-oxo-3- (ß-piperidinoethoxy) -l, 7-dihydro-pyrido [3, 2, l-d, e] acridine is obtained.
Example 12: 15.9 parts of the sodium salt of 9, 10-malonyl-phenthiazine are suspended in 150 parts by volume of absolute xylene and heated to 145-1500 under a nitrogen atmosphere and with thorough stirring. Now 35 parts by volume of a solution of 9.7 parts of ß-diethylaminoethyl chloride in 50 parts by volume of absolute xylene are added, while the remainder is added after 45 minutes. You heat more
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phentiazine smear at 94, 5-95, 5. Recrystallization from about 110 parts by volume of gasoline (bp.
90-110) one obtains pure substance with a melting point of 97-98.