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Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am ss-Kohlenstoffatom sub- stituierten Buttersäureamiden
In Helv. Chim. Acta 8 (1925), Seite 393, ist das unsubstituierte ss-Hydroxybuttersäureamid beschrieben. Weiterhin sind aus J. Am.
Chem. Soc. 70 (1948), Seite 677, und 75 (1953), Seite 2416, N-disubstituierte Amide von verzweigten ss-Hydroxy-carbonsäuren als "insect repellents"bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass man neue, am Stickstoffatom und am -Kohlenstoffatom substituierte Buttersäurearalkylamide der allgemeinen Formel
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worin R. Wasserstoff oder einen aliphatischen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhält, wenn man in Amine der allgemeinen Formel
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bare Gruppe in diese umwandelt bzw. eine freie ss-Hydroxygruppe acyliert.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel stellen wertvolle Heilmittel mit insbesondere sedativen, hypnotischen oder narkotischen Eigenschaften dar.
Die Umsetzung von ss-Hydroxy-bzw. ss-Acyl- oxy-buttersäuren bzw. ihren funktionellen Deri-
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seien beispielsweise genannt : ss-Acetoxy-buttersäure, ss-Propiony10xybuttersäure und ss-Butyryl- oxy-buttersäure. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendet man mit besonderem Vorteil die niederen Alkyl-oder Phenylester dieser Verbindungen, die mit den entsprechenden Aminen der Formel (II) zur Reaktion gebracht werden. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise durch längeres Erhitzen beider Komponenten, gegebenenfalls im Druckgefäss.
Als Amine kom-
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:n-butyl- (1)-amin. An Stelle der im Phenylkern unsubstituierten Amine können auch die durch niedrigmolekulare Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-und Butylreste, oder durch niedrigmolekulare Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyreste, substituierten Amine eingesetzt werden.
Eine vorteilhafte Ausführungsform, ausgehend von funktionellen Derivaten der -Hydroxybuttersäuren, besteht z. B. darin, dass man ss-Hydroxy-buttersäure-halogenide, vorzugsweise entsprechende-chloride oder-bromide, deren Hydroxygruppe zweckmässig durch einen aliphatischen Acylrest substituiert ist, mit den genannten Aminen der Formel (II) zur Umsetzung bringt. Zur Herstellung von ss-Hydroxy-butter- säureamiden mit freier Hydroxygruppe kann diese durch einen leicht abspaltbaren Rest ge-
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schützt sein, der nach beendeter Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien oder Säuren, abgespalten wird.
Die Umsetzung wird zweckmässig im indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist es von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein zweites Mol des zur Umsetzung benötigten Amins zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt werden oder dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
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katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. Durch Umsetzung mit den Aminen der Formel (II) bilden sich direkt die gewünschten ss-Hydroxy-buttersäurearalkylamide. Zur Umsetzung lässt man beide Komponenten in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B.
Wasser, oder organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Benzol, Toluol oder Äthern aufeinander einwirken. Die Reaktion erfolgt meist spontan und die Verfahrensprodukte können durch fraktionierte Destillation oder durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Zur Herstellung von ss-Acy10xy-buttersäure- aralkylamiden, soweit diese nicht direkt durch Synthese erhalten werden, kann man die Buttersäurearalkylamide mit freier ss-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise acylieren, wobei man beispielsweise mit Hilfe von Halogeniden oder Anhydriden von niedrigmolekularen Carbonsäuren unter den üblichen Acylierungsbedingungen arbeitet.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei sehr geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika geeignet.
Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurden die Verfahrenserzeugnisse in Propylenglykol gelöst und in Form von i. v. Injektionen an Mäuse, Ratten oder Hunde als Versuchstiere appliziert.
Beim Versuch an der Maus ergab sich, dass das ss-Hydroxy-buttersäure-N- [2-äthyl-2-phenyl- n-buty1- (I) ]-amid bereits in einer Dosis von 50 mg/kg eine etwa 5 Minuten dauernde Narkose hervorruft. Die Tiere blieben während der Narkose ruhig in Rückenlage liegen. Bei Applikation von 100 mg/kg dauerte die Narkose etwa 30 Minuten. In gleicher Weise bewirkten
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völliger Analgesie. Auch bei oraler Applikation sind die Verfahrenserzeugnisse gut wirksam.
Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden folgende Werte ermittelt : Die Verabreichnug von 125 mg/kg des ss-Hydroxy-buttersäure-N- [2-äthyl- 2-phenyl-n-butyl- amides war für eine von fünf Mäusen tödlich, während bei Applikation von 150 mg/kg-einer gegenüber der narkotisch wirksamen Dosis dreifachen Menge-von fünf behandelten Mäusen vier eingingen. Die LD 50 desss-Hydroxy-buttersäure-N-[2-äthyl-2-(m-meth- oxy-pheny1) -n-buty1- (1) ]-amids betrug im Versuch an der Maus 75 mg/kg i. v., d. h., von zwanzig Mäusen starben bei dieser Dosierung zehn.
Die Dos. let. min. von ss-Acetoxy-buttersäure- N-[2-phenyl-2-äthy1-n-butyl- (1) ]-amid betrug an der Maus 1000 mg/kg i. v., während der entsprechende Wert im Versuch an der Ratte 200 mg/kg i. v. betrug.
Im Versuch an der Ratte führten i. v. Injektionen von 50 mg/kg des ss-Hydroxy-buttersäure- N- [2-äthyl-2-phenyl-n-butyl- (l)]-amids ebenfalls zu einer etwa 5 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben. Bei Verdoppelung der Dosis dauerte die Narkose 30-45 Minuten.
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gleichen Bedingungen, wie oben beschrieben, bereits bei 40 mg/kg i. v. bei der Ratte zu einer Narkose, die wenigstens 20 Minuten anhielt. Die Verbindung zeigte auch im Versuch an anderen Tieren (Mäuse und Hunde) die gleichen günstigen narkotischen Eigenschaften.
Die Toxizität der Verfahrenserzeugnisse stimmte im Versuch an der Ratte mit den entsprechenden Daten im Mäusetest überein.
Auch beim Hund führte die i. v. Injektion von 50 mg/kg einer 20% igen Lösung von ssHydroxy-buttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-n-butyl- (l)]-amid in 100%igem Propylenglykol zu einer 1 Minute nach der Injektion einsetzenden tiefen Narkose, die etwa 15 Minuten andauerte und ausreichte, um alle operativen Eingriffe zu ermöglichen. Während der Narkose waren die Stellreflexe erloschen, dagegen blieb der Cornealreflex auslösbar. Die Narkose konnte durch Nachinjektion beliebig verlängert werden. Das Einschlafen und Erwachen erfolgte ohne Excitation.
Bei oraler Applikation von 150-200 mg/kg
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eine starke, etwa 6-8 Stunden anhaltende Schlafwirkung ein.
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht und zu medizinischen Präparaten verarbeitet werden. Beispielsweise lassen sie sich zu Tabletten oder zu : Injektionslösungen verarbeiten. Bei der Tablettenherstellung werden die üblichen Trägerstoffe wie Milchzucker, Sträke, Tragant, Magnesiumstearat zugesetzt.
Beispiell :ss-Hydroxy-buttersäure-N-[2-äthyl-: 2-pheny1-n-buty1- (1) ]-amid :
In eine Lösung von 17 g ss-Acetoxy-butter- säurechlorid in 50 cm3 Äther lässt man eine Lö-
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sung von 36 g 2-Phenyl-2-äthyl-butyl-(1)-amin in 30 cm 3 Äther unter Rühren eintropfen. Nach beginnender Ausscheidung des entsprechenden Amin-hydrochlorids erstarrt das Reaktionsgemisch und wird mit insgesamt 250 cm3 Äther verdünnt. Der dicke weisse Brei wird mit 100 cm3 Wasser versetzt, die entstandenen klaren Schichten werden getrennt und die Ätherlösung wird einmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird der sirupöse
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[2-äthyl-158-160 C).
5 g des erhaltenen zähen Öles werden mit 25 cm3 2n-Natronlauge und 25 cm3 Alkohol eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird ausgeäthert. Der Rückstand kristallisiert und man
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(nach dem Umkristallisieren aus Diiospropyl- äther).
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setzten Reagentien abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destil-
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Essigsäureanhydrid eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers
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[2-phenyl-2-äthyl-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am -Kohlenstoffatom sub- stituierten Buttersäureamiden der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen aliphatischen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in
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gegebenenfalls stufenweise, einführt und in den dabei erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls eine in die -Hydroxygruppe überführbare Gruppe in diese umwandelt bzw. eine freie ss-Hydroxygruppe acyliert.
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Process for the preparation of new butyric acid amides substituted on the nitrogen atom and on the ss-carbon atom
In Helv. Chim. Acta 8 (1925), page 393, describes the unsubstituted β-hydroxybutyric acid amide. Furthermore, from J. Am.
Chem. Soc. 70 (1948), page 677, and 75 (1953), page 2416, N-disubstituted amides of branched β-hydroxycarboxylic acids are known as "insect repellents".
It has now been found that new butyric acid aralkylamides of the general formula which are substituted on the nitrogen atom and on the carbon atom can be obtained
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where R. is hydrogen or an aliphatic acyl radical with at most 4 carbon atoms, R2 is an alkyl radical with at most 4 carbon atoms and Rg is hydrogen, alkyl or alkoxy radicals with at most 4 carbon atoms, is obtained when amines of the general formula
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converts bare group into this or acylates a free β-hydroxy group.
The compounds of the formula given above are valuable remedies with, in particular, sedative, hypnotic or narcotic properties.
The implementation of ss-hydroxy or. ss-acyl-oxy-butyric acids or their functional derivatives
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Examples include: ß-acetoxy-butyric acid, ß-propiony10xybutyric acid and ß-butyryloxy-butyric acid. In the process according to the invention, it is particularly advantageous to use the lower alkyl or phenyl esters of these compounds, which are reacted with the corresponding amines of the formula (II). The reaction takes place in the usual way by prolonged heating of both components, if necessary in a pressure vessel.
As amines
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: n-butyl- (1) -amine. Instead of the amines unsubstituted in the phenyl nucleus, it is also possible to use the amines substituted by low molecular weight alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl and butyl radicals, or by low molecular weight alkoxy radicals, such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy radicals.
An advantageous embodiment, based on functional derivatives of hydroxybutyric acids, consists, for. B. in that one brings β-hydroxy-butyric acid halides, preferably corresponding chlorides or bromides, the hydroxyl group of which is expediently substituted by an aliphatic acyl radical, with the amines of the formula (II) mentioned. For the production of ß-hydroxy-butyric acid amides with free hydroxy group, this can be done by an easily split off residue.
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be protected, which is split off in the usual way, for example by saponification with dilute alkalis or acids, after the reaction has ended.
The reaction is expediently carried out in an inert solvent, for example ether, benzene, toluene, methylene chloride or chloroform, in the presence of an agent which splits off hydrogen halide and is generally successful even in the cold. In particular, it is advantageous to use a second mole of the amine required for the reaction as the hydrogen halide-releasing agent, the deposited hydrogen halide salt of the amine being sucked off directly or this being removed by shaking with water.
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catalytic hydrogenation of diketene, can be produced. The desired β-hydroxy-butyric acid aralkylamides are formed directly by reaction with the amines of the formula (II). To react, both components are left in the absence or in the presence of solvents, e.g. B.
Water, or organic solvents such as alcohols, benzene, toluene or ethers interact. The reaction usually takes place spontaneously and the process products can be isolated from the reaction mixture by fractional distillation or by crystallization.
To prepare ß-Acy10xy-butyric acid aralkylamides, if these are not obtained directly by synthesis, the butyric acid aralkylamides with free ß-hydroxy group can be acylated in a manner known per se, for example with the help of halides or anhydrides of low molecular weight carboxylic acids among the usual acylation works.
The products of the process are valuable remedies and have beneficial therapeutic properties with very low toxicity. Depending on the dose administered, they are suitable as very good sedatives, hypnotics and narcotics.
To test for narcotic effectiveness, the products of the process were dissolved in propylene glycol and in the form of i. v. Injections applied to mice, rats or dogs as test animals.
The experiment on the mouse showed that the ß-hydroxy-butyric acid-N- [2-ethyl-2-phenyl-n-buty1- (I)] -amide in a dose of 50 mg / kg took about 5 minutes causes constant anesthesia. The animals remained lying quietly on their backs during the anesthesia. When 100 mg / kg was administered, the anesthesia lasted about 30 minutes. Worked in the same way
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complete analgesia. The products of the process are also effective when administered orally.
With regard to tolerability, the following values were determined: The administration of 125 mg / kg of ß-hydroxy-butyric acid-N- [2-ethyl-2-phenyl-n-butyl amide was fatal for one of five mice, while the application of 150 mg / kg - three times the amount compared to the narcotically effective dose - of five treated mice received four. The LD 50 of desss-hydroxy-butyric acid-N- [2-ethyl-2- (m-methoxy-pheny1) -n-buty1- (1)] -amide was 75 mg / kg i in the experiment on the mouse. v., d. that is, out of twenty mice, ten died at this dose.
The Dos. let. min. of β-acetoxy-butyric acid-N- [2-phenyl-2-ethy1-n-butyl- (1)] -amide was 1000 mg / kg i.p. in the mouse. v., while the corresponding value in the experiment on the rat 200 mg / kg i. v. amounted to.
In the experiment on the rat i. v. Injections of 50 mg / kg of the ß-hydroxy-butyric acid-N- [2-ethyl-2-phenyl-n-butyl- (l)] - amide also lead to an anesthesia lasting about 5 minutes in which the animals lie on their backs let turn and remained in it. When the dose was doubled, the anesthesia lasted 30-45 minutes.
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the same conditions as described above, already at 40 mg / kg i. v. in the rat to anesthesia which lasted at least 20 minutes. The compound also showed the same beneficial narcotic properties when tested on other animals (mice and dogs).
The toxicity of the products of the process agreed in the experiment on the rat with the corresponding data in the mouse test.
The i. v. Injection of 50 mg / kg of a 20% solution of ss-hydroxy-butyric acid-N- [2-ethyl-2-phenyl-n-butyl- (l)] - amide in 100% propylene glycol at one minute after the injection deep anesthesia that lasted about 15 minutes and was sufficient to allow all surgical interventions. The righting reflexes disappeared during the anesthesia, but the corneal reflex could still be triggered. The anesthesia could be extended indefinitely by re-injection. Falling asleep and waking occurred without excitation.
With oral administration of 150-200 mg / kg
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a strong sleep effect lasting about 6-8 hours.
The products of the process can be administered orally or parenterally and processed into medicinal preparations. For example, they can be processed into tablets or: injection solutions. The usual carrier substances such as lactose, starch, tragacanth and magnesium stearate are added during the manufacture of tablets.
Example: ß-Hydroxy-butyric acid-N- [2-ethyl-: 2-pheny1-n-buty1- (1)] -amide:
A solution of 17 g of acetoxy-butyric acid chloride in 50 cm3 of ether is allowed to
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solution of 36 g of 2-phenyl-2-ethyl-butyl- (1) -amine in 30 cm 3 of ether drop with stirring. After the corresponding amine hydrochloride begins to precipitate, the reaction mixture solidifies and is diluted with a total of 250 cm3 of ether. 100 cm3 of water are added to the thick white paste, the resulting clear layers are separated and the ethereal solution is washed once with water. After drying and distilling off the ether, it becomes syrupy
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[2-ethyl-158-160 C).
5 g of the viscous oil obtained are heated with 25 cm3 of 2N sodium hydroxide solution and 25 cm3 of alcohol on the steam bath for one hour. After cooling and diluting with water, it is extracted with ether. The residue crystallizes and you
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(after recrystallization from diiospropyl ether).
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set reagents distilled off. The residue is distilled under reduced pressure
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Acetic anhydride refluxed for one hour. After concentration under reduced pressure, the residue is taken up in ether and washed with dilute sodium carbonate solution until it reacts neutral.
After drying and distilling off the ether
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[2-phenyl-2-ethyl-PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new butyric acid amides of the general formula which are substituted on the nitrogen atom and on the carbon atom
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where R is hydrogen or an aliphatic acyl radical with at most 4 carbon atoms, R2 is an alkyl radical with at most 4 carbon atoms and Rg is hydrogen, alkyl or alkoxy radicals with at most 4 carbon atoms, characterized in that in
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optionally gradually introducing and, if necessary, converting a group which can be converted into the -hydroxy group into the resulting compounds or acylating a free β-hydroxy group.