<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Phosphorsäure- bzw. Thiophosphorsäure-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Ver- fahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der nachfolgenden Formel
EMI1.1
worin R für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, X für ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Y1 und Y2 für eine der Gruppen-O-, -NH- oder NZ-, Xi für Wasserstoff oder Halogen, X2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, die primäre Aminogruppe oder eine durch den Rest Z substituierte Aminogruppe, Z für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit einer geraden oder verzweigten, 1-6 C-Atome enthaltenden, gegebenenfalls eine oder mehrere Oxy-, verätherte Oxy- (wie Methoxy- oder Äthoxy-), Carboxy-, Carboxyalkyl- (wie Carboxymethyl oder Carboxyäthyl), Amino- oder substituierte Amino- (z. B.
Mpnooder Dimethyl-oder-äthyl-amino) gruppen tra- genden Kette und n1 und n2 für eine Zahl von 1 bis 8 steht.
Innerhalb der durch die allgemeine Formel I abgegrenzten Produkte soll X vorzugsweise für Chlor stehen.
Gemäss der Erfindung werden bevorzugt die Produkte der allgemeinen Formel II hergestellt
EMI1.2
worin R1 für eine 2-4 C-Atome besitzende, gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor substituierte Alkylkette, R2 für eine 2-4 C-Atome besitzende, gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch Chlor oder Hydroxyl sub-
EMI1.3
steht.
Die Produkte der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R, X, Xi, Yi, Z und n1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Hal für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.5
worin Y 2'Z, n2 und X2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umgesetzt wird.
Die Umsetzung wird in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B. Triäthylamin, und vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Dioxan, die gegenüber den Reaktionspartnern indifferent sind, durchgeführt. Die Umsetzung verläuft in der Regel bereits bei Zimmertemperatur. Zweckmässig wird das Reaktionsgemisch während der Umsetzung gerührt und nach erfolgter Umsetzung noch einige Stunden, z. B. über Nacht, bei Zimmertemperatur stehen gelassen oder auf schwach erhöhte Temperaturen, z. B. 40 C, erwärmt.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, dabei von N, N-Bis- (ss-chloräthyl)-phosphorsäure-amid- dihalogeniden auszugehen. Ein gute Ausbeuten ergebendes Verfahren dieser Art verläuft im Falle
EMI1.6
chlorid wie folgt :
Zu einer Lösung von 51, 8 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 140 cm3 Dioxan abs. tropft man unter gutem Rühren langsam eine Lösung von 9, 2 g Äthylalkohol abs., 20, 2 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. Nach einiger Zeit beginnt sich das Triäthylaminhydrochlorid abzuscheiden. Zur Vollendung der Reaktion wird 6-7 Stunden gerührt und über Nacht
<Desc/Clms Page number 2>
bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Es wird vom fast quantitativ abgeschiedenen Triäthyl- aminhydrochlorid abgetrennt. Das Filtrat filtriert man über Kohle und dampft es im Wasserstrahl- vakuum bei 35-400 C ein. Zur Entfernung rest- licher Triäthylaminhydrochlorid-Mengen wird der Rückstand mit viel Äther aufgenommen, erneut über Kohle filtriert und wieder im Wasser- strahlvakuum eingedampft. Anschliessend wird eine Stunde lang zur Entfernung von flüchtigen
Anteilen im Hochvakuum bei 50 C evakuiert. Es resultiert ein bräunliches, leicht bewegliches Öl, das sich beim Destillieren zersetzt.
Für die Weiterverarbeitung wird die Substanz roh verwandt.
In geeigneten Fällen z. B. wenn beide Halogen- atome des N, N-Bis- (ss-chloräthyl)-phosphorsäure- amid-dihalogenides gegen das gleiche Radikal ausgetauscht werden sollen, kann man die Isolie- rung des N, N-Bis- (ss-chloräthyl)-phosphorsäure- ester-amid-halogenides unterlassen und ausgehend vom N-Bis- (ss-chloräthyl)-phosphorsäure-amid- dihalogenid in einem durchgehenden Verfahren
Endprodukte der allgemeinen Formel I herstellen.
Nähere Einzelheiten hiezu ergeben sich aus den
Beispielen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten Ver- bindungen der allgemeinen Formel II besitzen einen das Wachstum von verschiedenen Tier- tumoren stark inhibierenden Effekt. Die Be- sonderheit dieser Verbindungen liegt vor allem darin, dass sie eine grosse Breite zwischen toxischer und curativer Dosis besitzen und somit in der
Therapie bösartiger Geschwülste in der Human- medizin Verwendung finden können.
Zur Charakterisierung der neuen Verbindungen wurden die vollständigen Dosiswirkungsbezie- hungen für die curativen und für die toxischen
Wirkungen an der gleichen Tierart ermittelt.
Aus den Dosiswirkungsbeziehungen können alle für die Beurteilung und Bewertung notwendigen
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
SHIDA-Ascites-Sarkom, das WALKER-256-Kar- zinom, das JENSEN-Sarkom und das DS-
Karzinosarkom von DRUCKREY, das chemo- therapeutisch besonders resistent ist, verwendet.
Als einzig verlässliches Kriterium der curativen
Wirkung wurde nur die endgültige Heilung tumortragender Tiere betrachtet. Sie gilt mit
Rücksicht auf die Möglichkeit von Spätrezidivem und Metastasen nur dann als gesichert, wenn bei den behandelten Ratten nach wenigstens 90 Tagen keine Rezidive und Metastasen erkennbar sind.
Prüft man nun die bisher bekannten Krebs- chemotherapeutica unter den geschilderten Ver- suchsbedingungen, so kommt man zu dem
EMI2.4
fast aller bekannten Cytostatica mehr oder weniger unter 1 liegt. Die therapeutische Breite dieser Substanzen ist demnach sehr gering. Nur das N-Oxyd-Lost besitzt einen Index von 4 und übertrifft damit alle bisher bekannten Cytostatica.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Sub- stanzen zeichnen sich nun unter analogen Versuchsbedingungen ebenfalls durch einen positiven
EMI2.5
EMI2.6
Realisiertes. Als Beispiel sei der therapeutische Index für folgende Substanzen tabellarisch zusammengefasst unter Verwendung des YOSHIDAAscites-Sarkoms der Ratte. Analoge und quantitativ nur wenig abgewandelte Daten wurden auch unter Verwendung der anderen Tumorarten erhalten.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Werte, die für einige der gemäss der Erfindung hergestellten neuen Stoffe erhalten wurden.
Tabelle :
EMI2.7
<tb>
<tb> Produkt <SEP> : <SEP> Therapeutischer <SEP> Index <SEP> : <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> zirka <SEP> 4
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> zirka <SEP> 4
<tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> zirka <SEP> 8
<tb> Beispiel <SEP> 8 <SEP> zirka <SEP> 3
<tb> Beispiel <SEP> 9 <SEP> zirka <SEP> 3
<tb> Beispiel <SEP> 12 <SEP> zirka <SEP> 30
<tb> Beispiel <SEP> 17 <SEP> zirka <SEP> 3
<tb>
Beispiel 1 : N, N-Bis- (ss-ch ! oräthyl)-0, 0'-di- äthyl-phosphorsäure-diester-amid.
EMI2.8
Eine Lösung von 25, 9 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-phosphorsäure-amiddichlorid, 20, 2 g Tri- äthylamin in 200 cm3 Äthanol abs. wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Äthanol im Wasserstrahlvakuum abgezogen und der Rückstand mehrmals mit Dioxan abs. extrahiert. Die Dioxan-Lösung wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Äther abs. aufgenommen, über Kohle filtriert und erneut im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rest der flüchtigen Anteile entfernt man durch Evakuieren im Hochvakuum bei zirka 50 C. Es resultiert ein farbloses, dünnflüssiges, wasserunlösliches Öl.
Beispiel 2 : N, N-Bis- (ss-chIoräthyI)-0-äthyl- 0'- (#-chlorbutyl)-phosphorsäure-diester-amid:
EMI2.9
Eine Lösung von 20 g N, N-Bis- (ss-chloräthyl)- 0-äthylphosphorsäureamidchlorid, 8, 1 g Tetramethylenchlorhydrin, 7, 5 g Triäthylamin in
<Desc/Clms Page number 3>
100 cm3 Benzol abs. wird 5-6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird von diesem abgetrennt. Das Filtrat engt man im Wasserstrahlvakuum ein und nimmt den öligen Rückstand mit Äther auf, filtriert über Kohle und engt nach einigem Stehen im Kühlschrank erneut ein. Anschliessend wird zur Entfernung von flüchtigen Anteilen im Hochvakuum bei 600 C 1- 2 Stunden lang evakuiert.
Es resultiert ein bräunliches, dünnflüssiges Öl, das nicht destillierbar und wasserunlöslich ist.
Beispiel3 :N,N,0-Tris-(ss-chloräthyl)-0'-(ssoxyäthyl)-phosphorsäure-diester-amid.
EMI3.1
Eine Lösung von 25 g N, N, 0-Tris- (ss-chlor- äthyl)-phosphorsäure-amidchlorid, 5,1 g Äthylenglykol abs., 9 g Triäthylamin in 100 cm Dioxan abs. wird 5-6 Stunden lang im Wasserbad erwärmt. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird, wie im Beispiel 2 angegeben, aufgearbeitet. Es resultiert ein farbloses, dünnflüssiges Öl, das wasserunlöslich ist.
Beispiel 4 : N, N-Bis- (ss-chloräthyl)-0, 0'-bis- (#-chlorbutyl)-phosphorsäure-diester-amid.
EMI3.2
Zu einer Lösung von 51, 8 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-phosphorsäure-amiddichlorid in 70 cm3 Dioxan abs. tropft man bei einer Temperatur bis 300 C unter gutem Rühren eine Lösung von 43, 4 g Tetramethylenchlorhydrin, 40, 4 g Tri- äthylamin in 100 cm3 Dioxan abs. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen und das zurückbleibende Öl mehrmals mit reichlich Äther durchgeschüttelt.
Der Ätherauszug wird über Kohle filtriert und im Wasserstrahlvakuum verdampft. Es resultiert ein gelbliches Öl, das wasserunlöslich ist.
Beispiel 5 : N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-N'-(ssoxyäthyl)-0-methyl-phosphorsäureester-diamid.
EMI3.3
Zu einer Lösung von 22, 5 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-0-methyl-phosphorsäureamidchlorid in 100 cm3 Dioxan abs. lässt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 30 C eine Lösung von 5, 2 g Aminoäthanol, 10, 2 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Anschliessend rührt man noch einige Stunden und saugt dann vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird über Kohle filtriert, im Wasserstrahlvakuum bei 40 C eingedampft und der Rückstand in wenig Alkohol gelöst. Man versetzt mit reichlich Äther und lässt über Nacht im Kühlschrank stehen.
Dann wird wieder über Kohle filtriert, der Äther verdampft und die restlichen flüchtigen Anteile im Hochvakuum bei 550 C entfernt. Es resultiert ein oranges, ziemlich zähes Öl, das wasserlöslich ist.
Beispiel 6 : N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-0-äthylN'- (ss-oxyäthyl)-phosphorsäureesterdiamid.
EMI3.4
Zu einer Lösung von 26, 7 g N, N-Bis- (ss- chloräthyl) -0- äthyl- phosphorsäureesteramidchlorid in 100 cm3 Dioxan abs., lässt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 30 C eine Lösung von 6, 1 g Aminoäthanol, 10, 2 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Anschliessend rührt man noch einige Stunden. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 5 angegeben ist.
Es resultiert ein leicht bewegliches, gelbliches Öl, das schwer wasserlöslich ist.
EMI3.5
EMI3.6
EMI3.7
N, N-Bis- (ss-chloräthyl)-0-propyl-äthyl)-0-propyl-phosphorsäureesteramidchlorid in 100 cm3 Dioxan abs., lässt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 25 bis 300 C 5, 2 g Aminoäthanol, 10 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Anschliessend rührt man noch einige Stunden. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 5 angegeben ist.
Es resultiert ein gelbes, dickflüssiges Öl, das nicht wasserlöslich ist.
Beispiel 8 : N, N-Bis- (ss-chloräthyl)-0, 0'-bis- (ss-chloräthyl)-phosphorsäurediesteramid.
EMI3.8
Eine Lösung von 25, 9 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-phosphorsäureamiddichlorid, 16 g Äthylenchlorhydrin, 20, 2 g Triäthylamin in 150 cm3 Dioxan abs. wird bis zur fast quantitativen Abscheidung von Triäthylaminhydrochlorid im Wasserbad erwärmt. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 4 angegeben ist. Es resultiert ein bräunliches Öl, das nicht wasserlöslich ist.
Beispiel 9 : N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-0-äthyl- N'- (S-oxybutyl)-phosphorsäureesterdiamid.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
man langsam unter gutem Rühren eine Lösung von 8, 1 1,4-Aminobutanol, 10 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Anschliessend rührt man noch einige Stunden. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 5 angegeben ist.
Es resultiert ein orange gefärbtes, dickflüssiges, wasserunlösliches Öl.
Beispiel 10 : N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-N'-(γ- oxypropyl)-0-äthyl-phosphorsäure-ester-diamid.
EMI4.3
Zu einer Lösung von 24 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-0-äthylphosphorsäureamidchlorid in 100 cm 3 Dioxan abs. lässt man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur bis 35 C eine Lösung von 6, 2 g 1, 3-Aminopropanol, 10 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Nach der fast quantitativen Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird, wie im Beispiel 5 angegeben, aufgearbeitet. Es resultiert ein gelbes, etwa dickflüssiges Öl, das wasserunlöslich ist.
Beispiel 11 : N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-0-(npropyl) (γ-oxypropyl)-phosphorsäure-ester-di- amid.
EMI4.4
Zu einer Lösung von 24 g N, N-Bis- (ss-ch ! or- äthyl)-0-n-propyl-phosphorsäureamidchlorid in 100 cm3 Dioxan abs. tropft man langsam unter gutem Rühren bei einer Temperatur von30 Ceine Lösung von 6, 4 g 1, 3-Aminopropanol, 10 g Tri- äthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. Nach der Abscheidung des Triäthylaminhydrochlorids wird, wie im Beispiel 5 angegeben, aufgearbeitet. Es resultiert ein gelbes, zähes Öl.
Beispiel 12 : N, N, 0-Tris- (ss-chloräthyl)-N'- (γ-oxy-n-propyl)-phosphorsäure-ester-diamid.
EMI4.5
Zu einer Lösung von 25, 9 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 cm3 Dioxan abs. tropft man langsam eine Lösung von 8 g Äthylenchlorhydrin, 10, 2 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. Anschliessend erwärmt man noch 2 Stunden auf 60 0 C. Nach dem Erkalten lässt man bei gutem Rühren und einer Temperatur bis 30 C eine Lösung von 7,5 g 1, 3-Propanolamin, 10, 2 g Triäthylamin in 50 cm : 3 Dioxan abs. zutropfen. Man lässt noch 12 Stunden stehen und arbeitet dann, wie im Beispiel 5 angegeben ist, auf. Es resultiert ein gelbliches, dickflüssiges Öl, das wasserunlöslich ist.
Beispiel 13 : N,N,O-Tris-(ss-chloräthyl)-N'- (#-oxybutyl)-phosphorsäure-ester-diamid.
EMI4.6
Zu einer Lösung von 25 g N, N, 0-Tris- (ss- chloräthyl)-phosphorsäureamidcMorid in 80 cm3 Dioxan abs., lässt man unter gutem Rühren eine Lösung von 7, 3 1,4-Aminobutanol, 9 g Tri- äthylamin in 40 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Anschliessend erwärmt man noch 2-3 Stunden auf 50 0 C. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 5 angegeben. Es resultiert ein gelbes Öl.
Beispiel 14 : N,N,O-Tris-(ss-chloräthyl)-N'- (ss-Aminoäthyl)-phosphorsäure-ester-diamid.
EMI4.7
Zu einer Lösung von 24, 3 g N, N, 0-Tris- (ss- chloräthyl)-phosphorsäureamid in 80 cm3 Dioxan abs. tropft man langsam und unter gutem Rühren bei einer Temperatur von 27" C eine Lösung von 6, 3 g Äthylendiamin-Hydrat, 9 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. Die Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel 5 angegeben. Es resultiert ein ziemlich zähes Öl.
Beispiel 15 : N,N,N'-Tris-(ss-chloräthyl)-0 (S-chlorbutyl)-phosphorsäure-ester-diamid.
EMI4.8
Zu einer Lösung von 5, 7 g ss-CMoräthylamin- hydrochlorid, 10, 1 g Triäthylamin in 50 cm3 Di- methylformamid lässt man unter gutem Rühren bei einer Temperatur bis 30 - C eine Lösung von 16, 5 g N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-0-(#-chlorbutyl)- phosphorsäureamidchlorid in 100 cm3 Benzol abs. zutropfen. Nach 24stündigem Stehen wird vom abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die Aufarbeitung ergibt ein dickflüssiges, wasserunlösliches Öl.
Beispiel 16 : N,N-Bis-(ss-chloräthyl)-N'-(#- oxybutyl)-0- (#-chlorbutyl)-phosphorsäure-ester- diamid.
EMI4.9
Zu einer Lösung von 16, 5 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-0- (#-chlorbutyl)-phosphorsäureamidchlo- rid in 100 cm3 Benzol abs. lässt man unter gutem
<Desc/Clms Page number 5>
Rühren eine Lösung von 4, 5 1,4-Aminobutanol, 5, 5 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Die in Beispiel 5 angegebene Aufarbeitung ergibt ein gelbes, dickflüssiges Öl.
Beispiel 17 : N,N',O-Penta-(ss-chloräthyl)phosphorsäure-ester-diamid.
EMI5.1
200 g Bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid werden in Wasser gelöst, mit Eis versetzt und mit Äther überschichtet. Darauf wird mit verdünnter Natronlauge deutlich alkalisiert. Nach mehr-
EMI5.2
zu einer Lösung von 100 g Phosphorsäure- (ss- chloräthylester)-dichlorid, 80 g Triäthylamin in 100 cm3 Chloroform tropfen. Nach der Aufarbeitung und Reinigung erhält man ein schwach gelb gefärbtes Öl, das sich nicht destillieren lässt.
Beispiel 18 : N, N, 0-Tris- (ss-chloräthyl)-0'- (d-sorbit)-phosphorsäure-diester-amid.
Eine Lösung von 25 g N, N-Tris- (ss-chloräthyl)- phosphorsäureamidchlorid in 50 cm3 Benzol abs. wird mit einer Lösung von 15, 3 g d-Sorbit, 8, 4 g Triäthylamin in 80 cm3 Dimethylformamid versetzt und 5-6 Stunden lang auf 50'erwärmt. Nach der fast quantitativen Abscheidung und Abtrennung des Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Aceton und Äther extrahiert und die vereinigten Lösungen über Kohle filtriert, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und anschliessend noch 1 Stunde lang im Hochvakuum bei 80 C evakuiert. Es resultiert ein gelblicher, zäher Syrup.
Beispiel 19 : N, N-Bis- (ss-chloräthyl)-0, 0'- bis (8-chlorbutyl)-thiophosphorsäure-diester- amid.
EMI5.3
EMI5.4
N-Bis- (ss-chloräthyl)-methylenchlorhydrin, 11 g Triäthylamin wird in 150 cm3 Dioxan abs. bis zur quantitativen Abscheidung von Triäthylaminhydrochlorid zum Sieden erhitzt. Nach der Aufarbeitung und Reinigung erhält man eine leicht gefärbte, bewegliche Flüssigkeit.
Beispiel 20 : N,N,O-Tris-(ss-chloräthyl)-N'- (γ-oxy-γ-methyl)-propyl-phosphorsäure-ester-di- amid.
EMI5.5
Zu einer Lösung von 25, 9 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-phosphorsäureamiddichlorid in 100 cm3 Dioxan abs. lässt man eine Lösung von 8 g Äthylenchlorhydrin, 10, 2 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Nachdem alles eingetragen ist, erwärmt man noch 2 Stunden auf 500 C. Nach dem Erkalten lässt man bei einer Temperatur von 30 bis 35 oc eine Lösung von 8, 9 g l-Aminobutanol- 3 unter gutem Rühren zutropfen, und rührt noch einige Stunden. Man trennt vom Triäthylaminhydrochlorid ab, filtriert über Kohle und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit wenig Alkohol abs. aufgenommen und mit reichlich Äther versetzt.
Nach 12stündigem Stehen im Kühlschrank filtriert man erneut über Kohle und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Die flüchtigen Anteile entfernt man anschliessend durch 2stündiges Evakuieren im Hochvakuum bei 50 C.
Es resultiert ein farbloses, ziemlich leicht bewegliches Öl.
Beispiel 21 : N,N,O-Tris-(ss-chloräthyl)-N'- (y-oxypropyl)-thiophosphorsäure-ester-diamid.
EMI5.6
Eine Lösung von 27, 5 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid, 8 g Äthylenchlorhydrin, 10, 2 g Triäthylamin in 70 cm3 Dioxan abs. wird 5-6 Stunden lang im Ölbad auf 80-900 C erhitzt. Nach dem Erkalten lässt man bei einer Temperatur von 25 C und unter gutem Rühren eine Lösung von 7, 5 1,3-Propanolamin, 10, 2 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Man rührt noch einige Zeit und trennt vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird über Kohle filtriert, im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand in reichlich Äther eingetragen.
Nach 12stündigem Stehen im Kühlschrank wird über Kohle filtriert, im Vakuum eingedampft und anschliessend 2 Stunden im Hochvakuum bei 50-55 C evakuiert. Es resultiert ein gelbes, ziemlich dünnflüssiges Öl.
Beispiel 22 : N,N,O-Tris-(ss-chloräthyl)-N'- (y-oxy-y-methyl)-propyl-thiophosphorsäure-ester- diamid.
EMI5.7
Eine Lösung von 27, 5 g N, N-Bis- (ss-chlor- äthyl)-thiophosphorsäureamiddichlorid, 8 g Äthylenchlorhydrin, 10, 2 g Triäthylamin in 70 cm3 Dioxan abs. wird 5-6 Stunden lang im Ölbad auf 80-90 C erhitzt. Nach dem Erkalten lässt man bei einer Temperatur von 25 C und unter gutem Rühren eine Lösung von 8, 9 g l-Aminobutanol-3, 10, 2 g Triäthylamin in 50 cm3 Dioxan abs. zutropfen. Die Aufarbeitung geschieht in der gleichen Weise wie im Beispiel 20 angegeben ist.
Es resultiert ein gelbes, dickflüssiges Öl.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the production of new phosphoric acid or thiophosphoric acid derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of the new compounds of the formula below
EMI1.1
wherein R for an oxygen or a sulfur atom, X for a halogen, preferably chlorine, Y1 and Y2 for one of the groups -O-, -NH- or NZ-, Xi for hydrogen or halogen, X2 for hydrogen, halogen, hydroxyl, the primary amino group or an amino group substituted by the radical Z, Z for hydrogen or an alkyl radical with a straight or branched, 1-6 C-atoms containing, optionally one or more oxy-, etherified oxy- (such as methoxy- or ethoxy-) , Carboxy, carboxyalkyl (such as carboxymethyl or carboxyethyl), amino or substituted amino (e.g.
Mpno or dimethyl or ethyl amino) groups and n1 and n2 are a number from 1 to 8.
Within the products delimited by the general formula I, X should preferably represent chlorine.
According to the invention, the products of the general formula II are preferably prepared
EMI1.2
wherein R1 is a straight or branched alkyl chain with 2-4 carbon atoms, optionally substituted by chlorine, R2 is a straight or branched alkyl chain with 2-4 carbon atoms, optionally sub-
EMI1.3
stands.
The products of the general formula I can be prepared in that a compound of the general formula
EMI1.4
wherein R, X, Xi, Yi, Z and n1 have the same meaning as in formula I and Hal represents halogen, preferably chlorine, with a compound of the formula
EMI1.5
wherein Y 2'Z, n2 and X2 have the same meaning as in formula I, is implemented.
The reaction is carried out in the presence of acid-binding agents, e.g. B. triethylamine, and preferably in organic solvents such as benzene or dioxane, which are indifferent to the reactants, carried out. The reaction usually takes place at room temperature. The reaction mixture is advantageously stirred during the reaction and, after the reaction has taken place, a few hours, e.g. B. overnight, left to stand at room temperature or slightly elevated temperatures, e.g. B. 40 C, heated.
The products of the general formula III can be prepared by known processes. In general, it is expedient to start from N, N-bis (ss-chloroethyl) -phosphoric acid amide dihalides. A good yielding process of this type works in the case
EMI1.6
chloride as follows:
To a solution of 51.8 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -phosphoric acid amide dichloride in 140 cm3 of dioxane abs. a solution of 9.2 g of abs. ethyl alcohol, 20.2 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. dioxane is slowly added dropwise with thorough stirring. After some time, the triethylamine hydrochloride begins to separate out. The mixture is stirred for 6-7 hours and overnight to complete the reaction
<Desc / Clms Page number 2>
left to stand at room temperature.
It is separated from the almost quantitatively separated triethylamine hydrochloride. The filtrate is filtered through charcoal and evaporated at 35-400 ° C. in a water jet vacuum. To remove residual amounts of triethylamine hydrochloride, the residue is taken up in a large amount of ether, filtered again over charcoal and again evaporated in a water jet vacuum. It is then used for an hour to remove volatile
Portions evacuated in a high vacuum at 50 C. The result is a brownish, easily mobile oil that decomposes during distillation.
The substance is used raw for further processing.
In appropriate cases e.g. B. If both halogen atoms of the N, N-bis- (ss-chloroethyl) -phosphoric acid amide dihalide are to be exchanged for the same radical, one can isolate the N, N-bis- (ss-chloroethyl ) -phosphoric acid ester-amide halides and starting from N-bis- (ss-chloroethyl) -phosphoric acid amide dihalide in a continuous process
Manufacture end products of general formula I.
Further details can be found in the
Examples.
The compounds of general formula II prepared according to the invention have a strong inhibiting effect on the growth of various animal tumors. The peculiarity of these compounds lies above all in the fact that they have a wide range between toxic and curative dose and thus in the
Therapy of malignant tumors can be used in human medicine.
To characterize the new compounds, the complete dose-response relationships for the curative and for the toxic
Effects on the same species determined.
All necessary for the assessment and evaluation can be derived from the dose-response relationships
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
SHIDA ascites sarcoma, the WALKER-256 carcinoma, the JENSEN sarcoma and the DS
Carcinosarcoma from DRUCKREY, which is particularly chemotherapeutically resistant, is used.
As the only reliable criterion of the curative
Effect was only considered the final healing of tumor-bearing animals. It applies with
Consideration of the possibility of late recurrences and metastases is only confirmed if no recurrences or metastases are recognizable in the treated rats after at least 90 days.
If one now tests the previously known cancer chemotherapeutic agents under the test conditions described, one arrives at this
EMI2.4
almost all known cytostatics are more or less below 1. The therapeutic range of these substances is therefore very narrow. Only the N-oxide mustard has an index of 4 and thus surpasses all previously known cytostatics.
The substances obtainable according to the invention are now also characterized by a positive under analogous test conditions
EMI2.5
EMI2.6
Realized. As an example, the therapeutic index for the following substances is summarized in a table using the YOSHIDAAscites sarcoma of the rat. Analogous and quantitatively only slightly modified data were also obtained using the other tumor types.
The table below shows the values obtained for some of the new substances produced according to the invention.
Table :
EMI2.7
<tb>
<tb> Product <SEP>: <SEP> Therapeutic <SEP> index <SEP>: <SEP>
<tb> Example <SEP> 4 <SEP> approx. <SEP> 4
<tb> Example <SEP> 6 <SEP> approx. <SEP> 4
<tb> Example <SEP> 7 <SEP> approx. <SEP> 8
<tb> Example <SEP> 8 <SEP> approx. <SEP> 3
<tb> Example <SEP> 9 <SEP> approx. <SEP> 3
<tb> Example <SEP> 12 <SEP> approx. <SEP> 30
<tb> Example <SEP> 17 <SEP> approx. <SEP> 3
<tb>
Example 1: N, N-bis- (ss-ch! Oräthyl) -0, 0'-diethyl-phosphoric acid diester-amide.
EMI2.8
A solution of 25.9 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -phosphoric acid amide dichloride, 20.2 g of triethylamine in 200 cm3 of absolute ethanol. is heated to boiling for 3 hours. The excess ethanol is then stripped off in a water jet vacuum and the residue is repeatedly washed with abs. extracted. The dioxane solution is evaporated in a water jet vacuum, the oily residue with ether abs. taken up, filtered through charcoal and again evaporated in a water jet vacuum. The rest of the volatile components are removed by evacuation in a high vacuum at about 50 ° C. The result is a colorless, low viscosity, water-insoluble oil.
Example 2: N, N-bis (ss-chloroethyI) -0-ethyl- 0'- (# -chlorobutyl) -phosphoric acid diester-amide:
EMI2.9
A solution of 20 g of N, N-bis (ss-chloroethyl) - 0-ethylphosphoric acid amide chloride, 8.1 g of tetramethylene chlorohydrin, 7.5 g of triethylamine in
<Desc / Clms Page number 3>
100 cm3 benzene abs. is heated to boiling for 5-6 hours. After the almost quantitative separation of the triethylamine hydrochloride, it is separated off from it. The filtrate is concentrated in a water jet vacuum and the oily residue is taken up in ether, filtered through charcoal and, after standing for a while in the refrigerator, concentrated again. It is then evacuated in a high vacuum at 600 ° C. for 1-2 hours to remove volatile components.
The result is a brownish, thin oil that cannot be distilled and is insoluble in water.
Example 3: N, N, 0-tris- (ss-chloroethyl) -0 '- (ssoxyethyl) -phosphoric acid diester-amide.
EMI3.1
A solution of 25 g of N, N, 0-tris (ss-chloro-ethyl) -phosphoric acid amide chloride, 5.1 g of absolute ethylene glycol, 9 g of triethylamine in 100 cm of absolute dioxane. is heated in a water bath for 5-6 hours. After the almost quantitative separation of the triethylamine hydrochloride, it is worked up as indicated in Example 2. The result is a colorless, low viscosity oil which is insoluble in water.
Example 4: N, N-bis (ß-chloroethyl) -0, 0'-bis (# -chlorobutyl) -phosphoric acid diester-amide.
EMI3.2
To a solution of 51.8 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -phosphoric acid amide dichloride in 70 cm3 of dioxane abs. a solution of 43.4 g of tetramethylene chlorohydrin, 40.4 g of triethylamine in 100 cm3 of abs. dioxane is added dropwise at a temperature of up to 300 ° C. with thorough stirring. After the almost quantitative separation of the triethylamine hydrochloride, the solvent is drawn off in a water jet vacuum and the remaining oil is shaken several times with plenty of ether.
The ether extract is filtered through charcoal and evaporated in a water jet vacuum. A yellowish oil results which is insoluble in water.
Example 5: N, N-bis (ss-chloroethyl) -N '- (ssoxyethyl) -0-methyl-phosphoric acid ester-diamide.
EMI3.3
To a solution of 22.5 g of N, N-bis- (ß-chloro-ethyl) -0-methyl-phosphoric acid amide chloride in 100 cm3 of dioxane abs. a solution of 5.2 g of aminoethanol, 10.2 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. dioxane is left slowly with thorough stirring at a temperature of 25 to 30 ° C. drop. The mixture is then stirred for a few hours and the triethylamine hydrochloride which has separated out is then filtered off with suction. The filtrate is filtered through charcoal, evaporated in a water jet vacuum at 40 ° C. and the residue is dissolved in a little alcohol. Plenty of ether is added and it is left to stand in the refrigerator overnight.
It is then filtered again through charcoal, the ether is evaporated and the remaining volatile components are removed in a high vacuum at 550.degree. The result is an orange, rather viscous oil that is water-soluble.
Example 6: N, N-bis (ss-chloroethyl) -0-ethylN'- (ss-oxyethyl) -phosphoric acid ester diamide.
EMI3.4
A solution of 6 is slowly added to a solution of 26.7 g of N, N-bis (s-chloroethyl) -0-ethyl-phosphoric acid ester amide chloride in 100 cm3 of absolute dioxane, with thorough stirring at a temperature of 25 to 30 ° C , 1 g of aminoethanol, 10, 2 g of triethylamine in 50 cm3 of dioxane abs. drop. The mixture is then stirred for a few hours. The further work-up takes place as indicated in Example 5.
The result is an easily mobile, yellowish oil that is sparingly soluble in water.
EMI3.5
EMI3.6
EMI3.7
N, N-bis- (ß-chloroethyl) -0-propyl-ethyl) -0-propyl-phosphoric acid ester amide chloride in 100 cm3 of absolute dioxane., 5.2 g of aminoethanol are allowed to slowly with good stirring at a temperature of 25 to 300 ° C , 10 g of triethylamine in 50 cm3 of dioxane abs. drop. The mixture is then stirred for a few hours. The further work-up takes place as indicated in Example 5.
The result is a yellow, viscous oil that is not water-soluble.
Example 8: N, N-bis (ss-chloroethyl) -0, 0'-bis (ss-chloroethyl) -phosphoric diesteramide.
EMI3.8
A solution of 25.9 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -phosphoric acid amide dichloride, 16 g of ethylene chlorohydrin, 20, 2 g of triethylamine in 150 cm3 of abs. is heated in a water bath until almost quantitative separation of triethylamine hydrochloride. The further work-up takes place as indicated in Example 4. The result is a brownish oil that is not water-soluble.
Example 9: N, N-bis (ss-chloroethyl) -0-ethyl-N'- (S-oxybutyl) -phosphoric acid ester diamide.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
slowly with good stirring a solution of 8, 1 1,4-aminobutanol, 10 g of triethylamine in 50 cm 3 of dioxane abs. drop. The mixture is then stirred for a few hours. The further work-up takes place as indicated in Example 5.
An orange colored, viscous, water-insoluble oil results.
Example 10: N, N-bis (ss-chloroethyl) -N '- (γ-oxypropyl) -0-ethyl-phosphoric acid ester-diamide.
EMI4.3
To a solution of 24 g of N, N-bis- (ß-chloro-ethyl) -0-ethylphosphoric acid amide chloride in 100 cm 3 of dioxane abs. a solution of 6.2 g of 1,3-aminopropanol, 10 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. dioxane is left slowly with thorough stirring at a temperature of up to 35 ° C. drop. After the almost quantitative separation of the triethylamine hydrochloride, it is worked up as indicated in Example 5. The result is a yellow, roughly viscous oil that is insoluble in water.
Example 11: N, N-bis (ss-chloroethyl) -0- (n-propyl) (γ-oxypropyl) -phosphoric acid ester-dimide.
EMI4.4
To a solution of 24 g of N, N-bis- (ss-ch! Or-ethyl) -0-n-propyl-phosphoric acid amide chloride in 100 cm3 of dioxane abs. a solution of 6.4 g of 1,3-aminopropanol, 10 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. dioxane is slowly added dropwise with thorough stirring at a temperature of 30 C. After the triethylamine hydrochloride has been separated off, it is worked up as indicated in Example 5. A yellow, viscous oil results.
Example 12: N, N, 0-Tris- (ss-chloroethyl) -N'- (γ-oxy-n-propyl) -phosphoric acid ester-diamide.
EMI4.5
To a solution of 25.9 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -phosphoric acid amide dichloride in 100 cm3 of dioxane abs. a solution of 8 g of ethylene chlorohydrin, 10.2 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. The mixture is then heated to 60 ° C. for a further 2 hours. After cooling, a solution of 7.5 g of 1,3-propanolamine, 10.2 g of triethylamine in 50 cm: 3 of dioxane abs is left with thorough stirring and a temperature of up to 30 ° . drop. It is left to stand for a further 12 hours and then worked up as indicated in Example 5. The result is a yellowish, viscous oil that is insoluble in water.
Example 13: N, N, O-Tris- (ss-chloroethyl) -N'- (# -oxybutyl) -phosphoric acid ester-diamide.
EMI4.6
A solution of 7.3 1,4-aminobutanol and 9 g of triethylamine is added to a solution of 25 g of N, N, 0-tris (s-chloroethyl) phosphoric acid amide chloride in 80 cm3 of absolute dioxane, with thorough stirring in 40 cm3 of dioxane abs. drop. The mixture is then heated to 50 ° C. for a further 2-3 hours. Work-up is carried out as indicated in Example 5. A yellow oil results.
Example 14: N, N, O-tris- (ss-chloroethyl) -N'- (ss-aminoethyl) -phosphoric acid ester-diamide.
EMI4.7
To a solution of 24.3 g of N, N, 0-tris (ss- chloroethyl) phosphoric acid amide in 80 cm3 of abs. a solution of 6.3 g of ethylenediamine hydrate, 9 g of triethylamine in 50 cm3 of absolute dioxane is added dropwise and with thorough stirring at a temperature of 27 ° C. The work-up is as indicated in Example 5. A fairly viscous oil results.
Example 15: N, N, N'-Tris- (s-chloroethyl) -0 (S-chlorobutyl) -phosphoric acid ester-diamide.
EMI4.8
A solution of 16.5 g of N, N-bis- is added to a solution of 5.7 g of SS-C-Moroethylamine hydrochloride, 10.1 g of triethylamine in 50 cm3 of dimethylformamide with thorough stirring at a temperature of up to 30 ° C. (ss-chloroethyl) -0 - (# - chlorobutyl) - phosphoric acid amide chloride in 100 cm3 benzene abs. drop. After standing for 24 hours, the triethylamine hydrochloride which has separated out is separated off and evaporated in a water jet vacuum. Working up results in a viscous, water-insoluble oil.
Example 16: N, N-bis (ss-chloroethyl) -N '- (# - oxybutyl) -0- (# -chlorobutyl) -phosphoric acid ester-diamide.
EMI4.9
To a solution of 16.5 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -0- (# -chlorobutyl) -phosphoric acid amide chloride in 100 cm3 of benzene abs. one leaves under good
<Desc / Clms Page number 5>
Stir a solution of 4.5 1,4-aminobutanol, 5.5 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. drop. The work-up indicated in Example 5 gives a yellow, viscous oil.
Example 17: N, N ', O-penta- (ss-chloroethyl) phosphoric acid ester-diamide.
EMI5.1
200 g of bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride are dissolved in water, mixed with ice and covered with a layer of ether. It is then clearly alkalized with dilute sodium hydroxide solution. After more-
EMI5.2
to a solution of 100 g of phosphoric acid (s-chloroethyl ester) dichloride, 80 g of triethylamine in 100 cm3 of chloroform. After work-up and purification, a pale yellow oil is obtained that cannot be distilled.
Example 18: N, N, 0-tris- (ss-chloroethyl) -0'- (d-sorbitol) -phosphoric acid diester-amide.
A solution of 25 g of N, N-tris (ss-chloroethyl) - phosphoric acid amide chloride in 50 cm3 of benzene abs. a solution of 15.3 g of d-sorbitol, 8.4 g of triethylamine in 80 cm3 of dimethylformamide is added and the mixture is heated to 50 ° for 5-6 hours. After the almost quantitative separation and separation of the triethylamine hydrochloride, the filtrate is concentrated in a water-jet vacuum. The residue is extracted several times with acetone and ether and the combined solutions are filtered over charcoal, evaporated in a water jet vacuum and then evacuated for a further 1 hour at 80 ° C. in a high vacuum. A yellowish, viscous syrup results.
Example 19: N, N-bis (ss-chloroethyl) -0, 0'- bis (8-chlorobutyl) thiophosphoric acid diester amide.
EMI5.3
EMI5.4
N-bis- (ss-chloroethyl) methylene chlorohydrin, 11 g of triethylamine is dissolved in 150 cm3 of dioxane abs. heated to boiling until the quantitative separation of triethylamine hydrochloride. After work-up and purification, a slightly colored, mobile liquid is obtained.
Example 20: N, N, O-tris- (ss-chloroethyl) -N'- (γ-oxy-γ-methyl) -propyl-phosphoric acid ester-di-amide.
EMI5.5
To a solution of 25.9 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -phosphoric acid amide dichloride in 100 cm3 of dioxane abs. leaves a solution of 8 g of ethylene chlorohydrin, 10, 2 g of triethylamine in 50 cm3 of dioxane abs. drop. After everything has been added, the mixture is heated to 500 ° C. for a further 2 hours. After cooling, a solution of 8.9 g of 1-aminobutanol-3 is added dropwise at a temperature of 30 to 35 ° C. with thorough stirring, and stirring is continued for a few hours. The triethylamine hydrochloride is separated off, filtered through charcoal and evaporated in vacuo. The residue is abs with a little alcohol. taken up and mixed with plenty of ether.
After standing in the refrigerator for 12 hours, it is filtered again through charcoal and evaporated in a water-jet vacuum. The volatile components are then removed by evacuating for 2 hours in a high vacuum at 50 C.
A colorless, fairly easily mobile oil results.
Example 21: N, N, O-Tris- (ss-chloroethyl) -N'- (γ-oxypropyl) -thiophosphoric acid ester-diamide.
EMI5.6
A solution of 27.5 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -thiophosphoric acid amide dichloride, 8 g of ethylene chlorohydrin, 10.2 g of triethylamine in 70 cm3 of abs. is heated to 80-900 C in an oil bath for 5-6 hours. After cooling, a solution of 7.5 1,3-propanolamine, 10.2 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. Dioxane is left at a temperature of 25 ° C. and with thorough stirring. drop. The mixture is stirred for some time and separated from the precipitated triethylamine hydrochloride. The filtrate is filtered through charcoal, evaporated in a water jet vacuum and the residue is poured into plenty of ether.
After standing in the refrigerator for 12 hours, it is filtered through charcoal, evaporated in vacuo and then evacuated in a high vacuum at 50-55 ° C. for 2 hours. The result is a yellow, fairly thin oil.
Example 22: N, N, O-Tris- (ß-chloroethyl) -N'- (γ-oxy-γ-methyl) -propyl-thiophosphoric acid ester-diamide.
EMI5.7
A solution of 27.5 g of N, N-bis (ss-chloro-ethyl) -thiophosphoric acid amide dichloride, 8 g of ethylene chlorohydrin, 10.2 g of triethylamine in 70 cm3 of abs. is heated to 80-90 ° C. in an oil bath for 5-6 hours. After cooling, a solution of 8.9 g of l-aminobutanol-3, 10.2 g of triethylamine in 50 cm3 of abs. Dioxane is left at a temperature of 25 ° C. with thorough stirring. drop. Working up is carried out in the same way as is indicated in Example 20.
A yellow, viscous oil results.