Se divulgan oligonucleótidos para inhibir o reducir la expresión de MC2R o CYP11B1, y oligonucleótidos conjugados con lípidos para dirigirse a MC2R o CYP11B1 en la glándula suprarrenal. También se divulgan métodos para tratar, prevenir y aliviar enfermedades asociadas con la expresión de MC2R y/o CYP11B1, como la enfermedad de Cushing, el síndrome de Cushing, la deficiencia familiar de glucocorticoides, la falta de respuesta adrenocortical hereditaria a la ACTH, hipoplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Addison familiar u otras afecciones o complicaciones asociadas a la síntesis de cortisol o a la vía de señalización, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de los oligonucleótidos, solos o en combinación, a un paciente. Reivindicación 3: Un oligonucleótido para reducir la expresión del receptor de melanocortina 2 (MC2R), en donde el oligonucleótido comprende una cadena antisentido de 15 a 30 nucleótidos de longitud y una cadena con sentido de 15 a 40 nucleótidos de longitud, en donde la cadena con sentido y la cadena antisentido forman una región dúplex, en donde la cadena antisentido tiene una región de complementariedad con una secuencia diana de MC2R como se establece en cualquiera de las SEQ ID Nº 201 - 212 y 229 - 240. Reivindicación 19: Un oligonucleótido para reducir la expresión de MC2R, en donde el oligonucleótido comprende una cadena antisentido y una cadena con sentido, en donde la cadena antisentido tiene 21 a 27 nucleótidos de longitud y tiene una región de complementariedad con una secuencia diana de MC2R como se establece en cualquiera de las SEQ ID Nº 201 - 212 y 229 - 420, en donde la cadena con sentido comprende en su extremo 3 un tallo-bucle establecido como: S1-L-S2, en donde S1 es complementario de S2, y en donde L forma un bucle entre S1 y S2 de 3 a 5 nucleótidos de longitud, y en donde la cadena antisentido y la cadena con sentido forman una región dúplex de al menos 19 nucleótidos de longitud. Reivindicación 85: Un conjugado oligonucleótido-ligando para reducir la expresión del ARNm de MC2R en células de la corteza suprarrenal o de la glándula suprarrenal que comprende (i) una secuencia de nucleótidos que comprende una región de complementariedad con una secuencia diana en el ARNm de MC2R y (ii) uno o más ligandos diana, en donde el conjugado oligonucleótido-ligando está representado por la fórmula (1-a); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B es una nucleobase; R¹ y R² son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, RA, -CN, -S(O)R, -S(O)₂R, - Si(OR)₂R, -Si(OR)R₂ o -SiR₃; o R¹ y R² en el mismo carbono se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada RA es, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R es, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo protector adecuado o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; o dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 - 7 miembros con 0 - 3 heteroátomos, seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno, silicio y azufre; cada ligando dirigido es un resto de conjugado lipídico (LC); y en donde LC es, de modo independiente, un resto de conjugado lipídico que comprende una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada C₁₋₅₀, en donde 0 - 10 unidades de metileno de la cadena hidrocarbonada están reemplazadas, de modo independiente, por -Cy-, -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR-, -P(S)OR-; cada -Cy- es, de modo independiente, un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, un arilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un carbociclenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros, un espirociclenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros, un carbociclenilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros, un heterociclenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre un heterociclenilo espiro saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclenilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno oxígeno y azufre, un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre o un heteroarilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; n es 1 - 10; L es un enlace covalente o una cadena bivalente de hidrocarburos saturados o insaturados, lineales o ramificados C₁₋₅₀, en donde 0 - 10 unidades de metileno de la cadena hidrocarbonadas están reemplazadas, de modo independiente, por -Cy-, -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR-, -P(S)OR-, -V¹CR²W¹- o un resto de fórmula (3); m es 1 - 50; X¹, V¹ y W¹ son, de modo independiente, -C(R)₂-, -OR, -O-, -S-, -Se- o -NR-; Y es hidrógeno, un grupo protector de hidroxilo apropiado, un resto de fórmula (4) o un resto de fórmula (5); R³ es hidrógeno, un grupo protector adecuado, un profármaco adecuado o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre; X² es O, S o NR; X³ es -O-, -S-, -BH₂- o un enlace covalente; Y¹ es un grupo de enlace que se une al 2- o 3-terminal de un nucleósido, un nucleótido o un oligonucleótido; Y² es hidrógeno, un grupo protector adecuado, un análogo de fosforamida, un grupo de enlace internucleotídico unido al 5-terminal de un nucleósido, un nucleótido o un oligonucleótido o un grupo de enlace unido a un soporte sólido; y Z es -O-, -S-, -NR- o -CR₂-. Reivindicación 90: Un conjugado oligonucleótido-ligando para reducir la expresión del ARNm de MC2R en células de la corteza suprarrenal o de la glándula suprarrenal que comprende (i) una secuencia de nucleótidos que comprende una región de complementariedad con una secuencia diana en el ARNm de MC2R, y (ii) uno o más ligandos diana, en donde el conjugado oligonucleótido- ligando está representado por la fórmula (2-Ib) o (2-Ic) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde B es una nucleobase; m es 1 - 50; X¹ es -O- o -S-; Y es hidrógeno, un resto de fórmula (4) o un resto de fórmula (5); R³ es hidrógeno o un grupo protector adecuado; X² es O o S; X³ es -O-, -S- o un enlace covalente; Y¹ es un grupo de enlace que se une al 2- o 3-terminal de un nucleósido, un nucleótido o un oligonucleótido; Y² es hidrógeno, un análogo de fosforamida, un grupo de enlace internucleotídico unido al 5-terminal de un nucleósido, un nucleótido o un oligonucleótido o un grupo de enlace unido a un soporte sólido; R⁵ es una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada C₁₋₅₀, en donde 0 - 10 unidades de metileno de la cadena hidrocarbonada están reemplazadas, de modo independiente, por -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR- o -P(S)OR-; y R es hidrógeno, un grupo protector adecuado o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros con 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros con 1 - 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre. Reivindicación 157: El oligonucleótido o conjugado de oligonucleótido-ligando de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 144, para su uso en la reducción de la expresión de MC2R en una glándula suprarrenal en un sujeto. Reivindicación 160: El oligonucleótido o conjugado de oligonucleótido y ligando de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 144, para su uso en la reducción de la expresión de MC2R en un sujeto que tiene una enfermedad, trastorno o condición asociada con la expresión de MC2R. Reivindicación 161: El oligonucleótido o conjugado de oligonucleótido-ligando de acuerdo con la reivindicación 160, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección asociada con la expresión de MC2R se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de Cushing, la enfermedad de Cushing, la deficiencia familiar de glucocorticoides, la falta de respuesta adrenocortical hereditaria a la ACTH, la hipoplasia suprarrenal congénita y la enfermedad de Addison familiar.Oligonucleotides for inhibiting or reducing the expression of MC2R or CYP11B1, and lipid-conjugated oligonucleotides for targeting MC2R or CYP11B1 in the adrenal gland are disclosed. Also disclosed are methods for treating, preventing and alleviating diseases associated with the expression of MC2R and/or CYP11B1, such as Cushing's disease, Cushing's syndrome, familial glucocorticoid deficiency, hereditary adrenocortical unresponsiveness to ACTH, hypoplasia. congenital adrenal, familial Addison's disease or other conditions or complications associated with the cortisol synthesis or signaling pathway, involving the administration of an effective amount of the oligonucleotides, alone or in combination, to a patient. Claim 3: An oligonucleotide for reducing the expression of the melanocortin 2 receptor (MC2R), wherein the oligonucleotide comprises an antisense chain of 15 to 30 nucleotides in length and a sense chain of 15 to 40 nucleotides in length, wherein the chain The sense strand and the antisense strand form a duplex region, wherein the antisense strand has a region of complementarity with an MC2R target sequence as set forth in any of SEQ ID NOS: 201-212 and 229-240. Claim 19: An oligonucleotide to reduce the expression of MC2R, wherein the oligonucleotide comprises an antisense strand and a sense strand, wherein the antisense strand is 21 to 27 nucleotides in length and has a region of complementarity with an MC2R target sequence as set forth in any of SEQ ID Nos. 201-212 and 229-420, wherein the sense chain comprises at its 3 end a stem-loop established as: S1-L-S2, where S1 is complementary to S2, and where L It forms a loop between S1 and S2 of 3 to 5 nucleotides in length, and where the antisense strand and the sense strand form a duplex region of at least 19 nucleotides in length. Claim 85: An oligonucleotide-ligand conjugate for reducing the expression of MC2R mRNA in cells of the adrenal cortex or adrenal gland comprising (i) a nucleotide sequence comprising a region of complementarity with a target sequence in the mRNA of MC2R and (ii) one or more target ligands, wherein the oligonucleotide-ligand conjugate is represented by formula (1-a); or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein B is a nucleobase; R¹ and R² are, independently, hydrogen, halogen, RA, -CN, -S(O)R, -S(O)₂R, -Si(OR)₂R, -Si(OR)R₂ or -SiR₃; or R¹ and R² on the same carbon are taken together with their intermediate atoms to form a 3-7 membered saturated or partially unsaturated ring having 0-3 heteroatoms, independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; each RA is, independently, an optionally substituted group selected from aliphatic C₁₋₆, phenyl, a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur , and a 5-6 membered heteroaryl ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; each R is, independently, an optionally substituted group selected from C₁₋₆ aliphatic, phenyl, a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. , and a 5-6 membered heteroaryl ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; each R is independently hydrogen, a suitable protecting group or an optionally substituted group selected from C₁₋₆ aliphatic, phenyl, a saturated or partially unsaturated 4-7 membered heterocyclic with 1-2 heteroatoms selected, independently, of nitrogen, oxygen and sulfur, and a 5-6 membered heteroaryl ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; or two R groups on the same atom are taken together with their intermediate atoms to form a saturated, partially unsaturated or 4-7 membered heteroaryl ring with 0-3 heteroatoms, independently selected from nitrogen, oxygen, silicon and sulfur ; each targeting ligand is a lipid conjugate (LC) moiety; and wherein LC is, independently, a lipid conjugate moiety comprising a saturated or unsaturated, linear or branched C₁₋₅₀ hydrocarbon chain, wherein 0-10 methylene units of the hydrocarbon chain are independently replaced, for -Cy-, -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S( O)₂-, -P(O)OR-, -P(S)OR-; each -Cy- is, independently, an optionally substituted bivalent ring selected from phenylenyl, an 8-10 membered bicyclic arylenyl, a 4-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclenyl, a 4-11 saturated or partially unsaturated spirocyclenyl members, an 8-10 membered saturated or partially unsaturated bicyclic carbocyclenyl, a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclenyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur a spiro saturated or partially unsaturated heterocyclenyl unsaturated 4 - 11 membered with 1 - 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, a saturated or partially unsaturated 8 - 10 membered bicyclic heterocyclenyl with 1 - 2 heteroatoms independently selected from nitrogen oxygen and sulfur, a 5-6 membered heteroarylenyl with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur or a 8-10 membered bicyclic heteroarylenyl with 1-5 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; n is 1 - 10; L is a covalent bond or a bivalent chain of saturated or unsaturated, linear or branched C₁₋₅₀ hydrocarbons, wherein 0 - 10 methylene units of the hydrocarbon chain are independently replaced by -Cy-, -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O )OR-, -P(S)OR-, -V¹CR²W¹- or a residue of formula (3); m is 1 - 50; X¹, V¹ and W¹ are, independently, -C(R)₂-, -OR, -O-, -S-, -Se- or -NR-; Y is hydrogen, an appropriate hydroxyl protecting group, a residue of formula (4) or a residue of formula (5); R³ is hydrogen, a suitable protecting group, a suitable prodrug or an optionally substituted group selected from aliphatic C₁₋₆, phenyl, a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen , oxygen and sulfur, and a 5-6 membered heteroaryl ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; X² is O, S or NR; X³ is -O-, -S-, -BH₂- or a covalent bond; Y¹ is a linking group that attaches to the 2- or 3-terminus of a nucleoside, nucleotide, or oligonucleotide; Y² is hydrogen, a suitable protecting group, a phosphoramide analog, an internucleotide linking group attached to the 5-terminus of a nucleoside, a nucleotide or an oligonucleotide or a linking group attached to a solid support; and Z is -O-, -S-, -NR- or -CR₂-. Claim 90: An oligonucleotide-ligand conjugate for reducing the expression of MC2R mRNA in cells of the adrenal cortex or adrenal gland comprising (i) a nucleotide sequence comprising a region of complementarity with a target sequence in the mRNA of MC2R, and (ii) one or more target ligands, wherein the oligonucleotide-ligand conjugate is represented by the formula (2-Ib) or (2-Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where B is a nucleobase; m is 1 - 50; X¹ is -O- or -S-; Y is hydrogen, a residue of formula (4) or a residue of formula (5); R³ is hydrogen or a suitable protecting group; X² is O or S; X³ is -O-, -S- or a covalent bond; Y¹ is a linking group that attaches to the 2- or 3-terminus of a nucleoside, nucleotide, or oligonucleotide; Y² is hydrogen, a phosphoramide analog, an internucleotide linking group attached to the 5-terminus of a nucleoside, a nucleotide or an oligonucleotide or a linking group attached to a solid support; R⁵ is a saturated or unsaturated, linear or branched C₁₋₅₀ hydrocarbon chain, where 0 - 10 methylene units of the hydrocarbon chain are independently replaced by -O-, -C(O)NR-, -NR -, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR- or -P(S)OR -; and R is hydrogen, a suitable protecting group or an optionally substituted group selected from C₁₋₆ aliphatic, phenyl, a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and a 5-6 membered heteroaryl ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Claim 157: The oligonucleotide or oligonucleotide-ligand conjugate according to any of claims 1 - 144, for use in reducing the expression of MC2R in an adrenal gland in a subject. Claim 160: The oligonucleotide or oligonucleotide-ligand conjugate according to any of claims 1 - 144, for use in reducing the expression of MC2R in a subject having a disease, disorder or condition associated with the expression of MC2R . Claim 161: The oligonucleotide or oligonucleotide-ligand conjugate according to claim 160, wherein the disease, disorder or condition associated with the expression of MC2R is selected from the group consisting of Cushing's syndrome, Cushing's disease , familial glucocorticoid deficiency, hereditary adrenocortical unresponsiveness to ACTH, congenital adrenal hypoplasia, and familial Addison's disease.