AR123791A1 - Agonistas duales glp-1 / gip novedosos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a polipéptidos agonistas duales de acción prolongada del péptido similar al glucagón tipo 1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa humano (GIP) que pueden ser útiles para tratar la diabetes mellitus tipo 2 (T2D), la diabetes con obesidad, la obesidad y la hiperlipidemia. Reivindicación 1: Un polipéptido o una sal farmacéuticamente aceptable de este que comprende la secuencia de aminoácidos: Y-X¹-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-X²-L-Xₐₐ₁₅-K-I-A-Xₐₐ₁₉-X³-Xₐₐ₂₁-F-V-Xₐₐ₂₄-W-L-X⁴-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X⁵-X⁶-X⁷-X⁸-X⁹-X¹⁰-X¹¹ (Seq. ID 1) en donde X¹ es Aib, (L)-norvalina o (D)-norvalina; X² se selecciona de Aib, Leu, (D)-Leu, Val, (D)-Val, Ile, (D)-Ile, e isómero L o D de un aminoácido de la fórmula (17), en donde “⁻⁻⁻⁻⁻ ⁻⁻⁻” representa el punto de unión a Leu y R se selecciona de alquilo C₂₋₅, cicloalquilo C₃₋₇, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₃-, alquenilo C₃₋₅, alquinilo C₃₋₅, cicloalquenilo C₅₋₇-CH₂-, y haloalquilo C₁₋₃; o R junto con el carbono al cual está unido, forma un anillo de cicloalquilo C₃₋₆; X³ es Gln o Lys; en donde, cuando X³ es Lys, el grupo amino (e amino) de la cadena lateral de la Lys está acilado con una porción: {-U-W-Y-Z en donde U es -C(O)-CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-} en donde } es el punto de unión con el grupo W; W se selecciona de un grupo que consiste en -C(O)-NH-(CH₂)ₚ-NH-], -C(O)-C(CH₃)₂-NH-] y -C(O)-CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-], en donde p es 3 ó 4 y en donde ] es el punto de unión con el grupo Y; Y es -C(O)-(CH₂)₂-CH(COOH)NH-- y -- es el punto de unión con el grupo Z; Z es -C(O)-(CH₂)ₙ-COOH o -C(O)-(CH₂)ₙ-CH₃, en donde n es un número entero de 14 a 20; X⁴ es Leu, Ile o Glu; X⁵ está ausente, es Arg o Lys; en donde cuando X⁵ es Lys, el grupo amino (e amino) de la cadena lateral de la Lys está acilado con una porción: {-U’-W’-Y’-Z’ en donde U’ es -C(O)-CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-} en donde } es el punto de unión con el grupo W’; W’ se selecciona de un grupo que consiste en -C(O)-NH-(CH₂)q-NH-], -C(O)-C(CH₃)₂- NH-] y -C(O)-CH₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-NH-], en donde q es 3 ó 4 y en donde ] es el punto de unión con el grupo Y’; Y’ es -C(O)-(CH₂)₂-CH(COOH)NH-- y -- es el punto de unión con el grupo Z’; Z’ es -C(O)-(CH₂)ₘ-COOH o -C(O)-(CH₂)ₘ-CH₃ en donde m es un número entero de 14 a 20; X⁶ está ausente o es Lys; X⁷ está ausente o es Lys; X⁸ está ausente o es Lys; X⁹ está ausente o es Lys; X¹⁰ está ausente o es Lys; X¹¹ está ausente o es Lys; Xₐₐ₁₅ es Asp o Glu; Xₐₐ₁₉ es Gln o Ala; Xₐₐ₂₁ es Ala o Glu; Xₐₐ₂₄ es Gln o Asn; en donde el grupo ácido del aminoácido C terminal es un grupo de ácido carboxílico libre o se amida como una amida primaria C-terminal y al menos uno de X³ y X⁵ es Lys; y con la condición de que cuando X¹ es Aib, X² no es Aib. Reivindicación 54: Un polipéptido o una sal farmacéuticamente aceptable de este, seleccionado del grupo que consiste en: Compuesto (1); Compuesto (2); Compuesto (3); Compuesto (4); Compuesto (5); Compuesto (6); Compuesto (7); Compuesto (8); Compuesto (9); Compuesto (10); Compuesto (11); y Compuesto (12); en donde, la Porción A es un compuesto de fórmula (13); la Porción B es un compuesto de fórmula (14); la Porción C es un compuesto de fórmula (15); y la Porción D es un compuesto de fórmula (16).