AR098003A1 - Inhibidores de kras g12c - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos que tienen actividad como inhibidores de la proteína KRAS mutante G12C. Se proporcionan también métodos de preparación y el uso para el tratamiento de trastornos, como por ejemplo, el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (1) o una sal aceptable farmacéuticamente, tautómero, profármaco o estereoisómero del mismo, en donde: A es CR¹, CR²ᵇ, NR⁷ ó S; B es una unión, CR¹ ó CR²ᶜ; G¹ y G² son cada uno por separado N ó CH; W, X e Y son cada uno por separado N, NR⁵ ó CR⁶; Z es una unión, N ó CR⁶ᵃ ó Z es NH cuando Y es C=O; L¹ es una unión ó NR⁷; L² es una unión o alquileno; R¹ es heterociclilo, heteroarilo o arilo; R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ son cada uno por separado H, halo, hidroxilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₃₋₈ cicloalquilo, heteroarilo o arilo; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada caso, por separado H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminiloalquilo, alquiloaminiloalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilocarbonilalquilo o aminilocarbonilo; o R³ᵃ y R³ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminiloalquilo, alquiloaminiloalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilocarbonilalquilo o aminilocarbonilo y R³ᵇ se une con R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada caso, por separado H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminiloalquilo, alquiloaminiloalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilocarbonilalquilo o aminilocarbonilo; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R⁴ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminiloalquilo, alquiloaminiloalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilocarbonilalquilo o aminilocarbonilo y R⁴ᵇ se une con R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁵ es, en cada caso, por separado H, C₁₋₆ alquilo o una unión a L¹; R⁶ es, en cada caso, por separado H, oxo, ciano, cianoalquilo, amino, aminiloalquilo, aminiloalquiloaminilo, aminilocarbonilo, aminilsulfonilo, -CO₂NRᵃRᵇ, en donde Rᵃ y Rᵇ, son cada uno por separado H ó C₁₋₆ alquilo o Rᵃ y Rᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico alquiloaminilo, haloalquiloaminilo, hidroxilalquiaminilo, amindiniloalquilo, amidiniloalcoxi, amindiniloalquiloaminilo, guanidiniloalquilo, guanidiniloalcoxi, guanidiniloalquiloaminilo, C₁₋₆ alcoxi, aminiloalcoxi, alquiloaminiloalcoxi, alquilocarbonilaminiloalcoxi, C₁₋₆ alquilo, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilooxi, heterociclilaminilo, heterociclilalquiloaminilo, heteroarilo, heteroarilooxi, heteroariloalquilooxi, heteroariloaminilo, heteroariloalquiloaminilo, arilo, arilooxi, ariloaminilo, ariloalquiloaminilo, ariloalquilooxi o una unión a L¹; R⁶ᵃ es H, alquilo o una unión a L¹; R⁷ es H o C₁₋₆ alquilo; m₁ y m₂ son cada uno por separado 1, 2 ó 3; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ indica un enlace sencillo o doble de modo que todas las valencias se cumplen; y E es una fracción electrofílica capaz de formar una unión covalente con el residuo de cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C, en donde como mínimo uno de W, X y o Z es CR⁶ donde R⁶ es una unión a L¹ o como mínimo uno de W, X o Y es NR⁵, en donde R⁵ es una unión a L¹ y en el entendido de que como mínimo uno de R²ᵃ, R²ᵇ o R²ᶜ no es H cuando R¹ es piridilo.