AR095394A1 - DERIVATIVES OF DIHIDROPIRIDAZIN-3,5-DIONA - Google Patents

DERIVATIVES OF DIHIDROPIRIDAZIN-3,5-DIONA

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AR095394A1
AR095394A1 ARP140100938A ARP140100938A AR095394A1 AR 095394 A1 AR095394 A1 AR 095394A1 AR P140100938 A ARP140100938 A AR P140100938A AR P140100938 A ARP140100938 A AR P140100938A AR 095394 A1 AR095394 A1 AR 095394A1
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AR
Argentina
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optionally substituted
alkyl
alkoxy
substituents
group
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ARP140100938A
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Spanish (es)
Inventor
Kashiwagi Hirotaka
Tanaka Shota
Nomura Kenichi
Ohtake Yoshihito
Mizuguchi Eisako
Ohtomo Shuichi
Ide Mitsuaki
Kimbara Atsushi
Hori Nobuyuki
Murata Yoshihisa
Tachibana Kazutaka
Okamoto Naoki
Ono Yoshiyuki
Harada Takeo
Horiba Naoshi
Ichida Yasuhiro
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente proporciona un derivado de dihidropiridazin-3,5-diona o una de sus sales o un solvato del compuesto o la sal, un fármaco farmacéutico, una composición farmacéutica, un inhibidor del transportador de fosfato dependiente de sodio y un agente preventivo y/o terapéutico para hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario e insuficiencia renal crónica, que contiene el compuesto en forma de un ingrediente activo y un método de prevención y/o tratamiento. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1) o una de sus sales o un solvato del compuesto o la sal; caracterizado porque R¹, R⁴ y R⁵ son como se definen en cualquiera de los siguientes (I) a (III): (I) R¹ es un átomo de hidrógeno o alquilo C₁₋₁₀; R⁴ es un átomo de hidrógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Rᶠ, arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Rᵍ, (alquil C₁₋₆)carbonilo, (aril C₆₋₁₀)carbonilo, un grupo -C(O)NR³⁷R³⁸, cicloalquilo C₃₋₇ o heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros; y R⁵ es un átomo de hidrógeno o alquilo C₁₋₄; (II) R¹ y R⁵ junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado C₃₋₆; y R⁴ es como se definió con anterioridad; y (III) R¹ es un átomo de hidrógeno o alquilo C₁₋₁₀ lineal; R¹ y R³ junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en donde el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R²; R³ es alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Rʰ o R³ es alquilo C₁₋₄ sustituido con Rᵉ; R³⁷ y R³⁸ están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno y alquilo C₁₋₃; cada R² está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C₁₋₅ y un átomo de halógeno; y/o dos o varios sustituyentes R² en el anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros pueden formar juntos alquileno C₁₋₅ que liga los átomos del anillo a los que están unidos; cada Rʰ está seleccionado, de modo independiente, de un átomo de halógeno, (alcoxi C₁₋₄)carbonilo y un grupo -(O(CH₂)ₐ)ᵇ-alcoxi C₁₋₄, en donde a es un número entero seleccionado de 2 a 4 y b es un número entero seleccionado de 1 a 4; Rᵉ es arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Rᵃ o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Rᵃ; cada Rᶠ está seleccionado, de modo independiente, de un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, (alcoxi C₁₋₆)carbonilo, alcoxi C₁₋₆ y arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes Rᵍ; cada Rᵍ está seleccionado, de modo independiente, de un átomo de halógeno, alquilo C₁₋₆, alquinilo C₂₋₆ y alcoxi C₁₋₆, en donde los grupos alquilo, alquinilo y alcoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de hidroxi y ciano; cada Rᵃ está seleccionado, de modo independiente, de un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, (alcoxi C₁₋₄)carbonilo, heterocicloalquiloxi de 3 a 10 miembros (el grupo heterocicloalquiloxi esta opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₄), alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹⁰, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹⁵, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹¹, alcoxi C₁₋₈ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹², alquil C₁₋₄-tio opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹³, un grupo -(O(CH₂)q₁)q₂-NR⁴¹R⁴² (en donde q1 es un número entero seleccionado de 1 a 4 y q2 es un número entero seleccionado de 2 a 6), un grupo -(O(CH₂)ʳ₁)ʳ₂-C(O)NR⁴³R⁴⁴ (en donde r1 es un número entero seleccionado de 1 a 4 y r2 es un número entero seleccionado de 1 a 4), un grupo -(O(CH₂)ₛ₁)ₛ₂-NR⁴⁵-C(O)R⁴⁶ (en donde s1 y s2 son cada uno, de modo independiente, un número entero seleccionado de 2 a 4), un grupo -C(O)NR⁴⁷R⁴⁸, piridinilo, pirrolinilo, un grupo -NR⁴⁹R⁵⁰ y un grupo -(O(CH₂)ʸ₁)ʸ₂-O-CH₂-C(O)NR⁵¹R⁵² (en donde y1 es un número entero seleccionado de 1 a 4 e y2 es un número entero seleccionado de 1 a 4); R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ y R¹⁵ están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, (alcoxi C₁₋₄)-alcoxi C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₄)carbonilo, un grupo -(O(CH₂)ₒ)ₚ-OH (en donde o y p son cada uno, de modo independiente, un número entero seleccionado de 2 a 4), cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y un grupo -NR³⁹R⁴⁰, en donde el grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de oxo, un átomo de halógeno, alquilo C₁₋₄ (en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi), (alcoxi C₁₋₄)-alquilo C₁₋₄ (en donde el resto alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi), alcoxi C₁₋₄, (alcoxi C₁₋₄)carbonilo, alquil C₁₋₄-tio, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, (alquil C₁₋₃)sulfonilo y -C(O)NR⁵³R⁵⁴; Ar¹ es arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde los grupos arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ; Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ están seleccionados cada uno, de modo independiente, de alcoxi C₁₋₅ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₄, un átomo de halógeno, alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, un grupo -SF₅, ciano, hidroxi, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹⁴, arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹⁴ y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes R¹⁴; cada R¹⁴ está seleccionado, de modo independiente, de un átomo de halógeno, oxo, ciano, nitro, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, (alcoxi C₁₋₆)carbonilo, un grupo -NR²⁷R²⁸, un grupo -SO₂NR³⁵R³⁶, alquil C₁₋₄-tio y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros; R²⁷ y R²⁸ están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno y alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con (alcoxi C₁₋₄)carbonilo; R³⁵ y R³⁶ están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno y alquilo C₁₋₄; R³⁹ es un átomo de hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; R⁴⁰ está seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆, ((alcoxi C₁₋₄)carbonil)-alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ sustituido con hidroxi, un grupo -(CH₂)ᵘ-NR⁵⁵R⁵⁶ (en donde u es un número entero seleccionado de 1 a 4), -CH((CH₂)ᵛ₁-COOR⁵⁷)-(CH₂)ᵛ₂-COOR⁵⁷ (en donde v1 es un número entero seleccionado de 0 a 2 y v2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), -(CH₂)ʷ-SO₃H (en donde w es un número entero seleccionado de 1 a 4), -(CH₂)ˣ₁-CH(COOH)-(CH₂)ˣ₂-SO₃H (en donde x1 es un número entero seleccionado de 0 a 2 y x2 es un número entero seleccionado de 1 a 3), oxacicloalquilo de 3 a 6 miembros o -(CH₂)ₜ₁-O-(CH₂)ₜ₂-C(O)NR⁵⁸R⁵⁹ (en donde t1 y t2 son cada uno, de modo independiente, un número entero seleccionado de 1 a 3); R⁴¹ es un átomo de hidrógeno o alquilo C₁₋₃; R⁴² es alquilo C₁₋₈ sustituido con uno o varios grupos hidroxi o (alcoxi C₁₋₃)-alquilo C₁₋₄;The present provides a dihydropyridazine-3,5-dione derivative or a salt thereof or a solvate of the compound or salt, a pharmaceutical drug, a pharmaceutical composition, a sodium dependent phosphate transporter inhibitor and a preventive agent and / or therapeutic for hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism and chronic renal failure, which contains the compound in the form of an active ingredient and a method of prevention and / or treatment. Claim 1: A compound represented by the formula (1) or a salt thereof or a solvate of the compound or salt; characterized in that R¹, R⁴ and R⁵ are as defined in any of the following (I) to (III): (I) R¹ is a hydrogen atom or C₁₋₁₀ alkyl; R⁴ is a hydrogen atom, C₁₋₄ alkyl optionally substituted with one or more substituents Rᶠ, C₆₋₁₀ aryl optionally substituted with one or more substituents Rᵍ, (C₁₋₆ alkyl) carbonyl, (aryl C₆₋₁₀) carbonyl, a group -C (O) NR³⁷R³⁸, C₃₋₇ cycloalkyl or 5-8 membered heterocycloalkyl; and R⁵ is a hydrogen atom or C₁₋₄ alkyl; (II) R¹ and R⁵ together with the carbon atom to which they are attached form a saturated carbocyclic ring C₃₋₆; and R⁴ is as defined above; and (III) R¹ is a hydrogen atom or linear C₁₋₁₀ alkyl; R¹ and R³ together with the carbon atom and the nitrogen atom to which they are attached form a saturated 5- to 8-membered heterocyclic ring, wherein the saturated heterocyclic ring is optionally substituted with one or more R² substituents; R³ is C₁₋₁₀ alkyl optionally substituted with one or more substituents Rʰ or R³ is C₁₋₄ alkyl substituted with Rᵉ; R³⁷ and R³⁸ are each independently selected from a hydrogen atom and C₁₋₃ alkyl; each R² is independently selected from C₁₋₅ alkyl and a halogen atom; and / or two or more R² substituents on the 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring may together form C₁₋₅ alkylene which binds the ring atoms to which they are attached; each Rʰ is independently selected from a halogen atom, (C₁₋₄ alkoxy) carbonyl and a group - (O (CH₂) ₐ) ᵇ -C₁₋₄ alkoxy, wherein a is an integer selected from 2 a 4 and b is an integer selected from 1 to 4; Rᵉ is C₆₋₁₀ aryl optionally substituted with one or more Rᵃ substituents or 5 to 10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more Rᵃ substituents; each Rᶠ is independently selected from a halogen, hydroxy, cyano, carboxy, (C₁₋₆ alkoxy) carbonyl, C₁₋₆ alkoxy and C₆₋₁₀ aryl atom optionally substituted with one or more Rᵍ substituents; each Rᵍ is independently selected from a halogen atom, C₁₋₆ alkyl, C₂₋₆ alkynyl and C₁₋₆ alkoxy, wherein the alkyl, alkynyl and alkoxy groups are each optionally substituted with one or more selected substituents hydroxy and cyano; each Rᵃ is independently selected from a halogen, hydroxy, nitro, cyano, (C₁₋₄ alkoxy) carbonyl, 3 to 10 membered heterocycloalkyloxy atom (the heterocycloalkyloxy group is optionally substituted with C₁₋₄ alkyl optionally substituted with C₁₋₄ alkoxy), C₁₋₁₀ alkyl optionally substituted with one or more R¹⁰ substituents, C₂₋₁₀ alkenyl optionally substituted with one or more R¹⁵ substituents, C₂₋₁₀ alkynyl optionally substituted with one or more R¹¹ substituents, C₁₋₈ alkoxy optionally substituted with one or more R¹² substituents, C₁₋₄-thio alkyl optionally substituted with one or more R¹³ substituents, a group - (O (CH₂) q₁) q₂-NR⁴¹R⁴² (where q1 is an integer selected from 1 to 4 and q2 is an integer selected from 2 to 6), a group - (O (CH₂) ʳ₁) ʳ₂-C (O) NR⁴³R⁴⁴ (where r1 is an integer selected from 1 to 4 and r2 is an n whole number selected from 1 to 4), a group - (O (CH₂) ₛ₁) ₛ₂-NR⁴⁵-C (O) R⁴⁶ (where s1 and s2 are each, independently, an integer selected from 2 to 4 ), a group -C (O) NR⁴⁷R⁴⁸, pyridinyl, pyrrolinyl, a group -NR⁴⁹R⁵⁰ and a group - (O (CH₂) ʸ₁) ʸ₂-O-CH₂-C (O) NR⁵¹R⁵² (where y1 is a selected integer from 1 to 4 and y2 is an integer selected from 1 to 4); R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ and R¹⁵ are each independently selected from a halogen, hydroxy, carboxy, C alco alkoxy optionally substituted with one or more hydroxy groups, (C₁₋₄ alkoxy) -C₁ alkoxy ₋₆, (C₁₋₄ alkoxy) carbonyl, a group - (O (CH₂) ₒ) ₚ-OH (where oyp are each, independently, an integer selected from 2 to 4), C₃₋₆ cycloalkyl optionally substituted with one or more hydroxy groups, 3 to 10 membered heterocycloalkyl, 5 to 10 membered heteroaryl and a -NR³⁹R⁴⁰ group, wherein the 3 to 10 membered heterocycloalkyl group is optionally substituted with one or more oxo substituents selected, a halogen atom, C₁₋₄ alkyl (wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups), (C₁₋₄ alkoxy) -C₁₋₄ alkyl (wherein the alkoxy moiety is optionally substituted with one or more hydroxy groups), C alkoxy ₋₄, (C₁₋₄ alkoxy) carbonyl, C₁₋₄ alkyl-thio, 5- or 6-membered (C₁₋₃ alkyl) sulfonyl and -C (O) NR⁵³R⁵⁴; Ar¹ is C₆₋₁₀ aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the aryl and heteroaryl groups are each optionally substituted with one to three substituents selected from Rᵇ, Rᶜ and Rᵈ; Rᵇ, Rᶜ and Rᵈ are each independently selected from C₁₋₅ alkoxy optionally substituted with C₁₋₄ alkoxy, a halogen atom, C₁₋₁₀ alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms, a group -SF₅ , cyano, hydroxy, 5-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R¹⁴ substituents, C₆₋₁₀ aryl optionally substituted with one or more R¹⁴ substituents and 5 to 10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R¹⁴ substituents; each R¹⁴ is independently selected from a halogen atom, oxo, cyano, nitro, C₁₋₄ alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms, C₁₋₄ alkoxy optionally substituted with one or more halogen atoms, ( C₁₋₆) alkoxycarbonyl, a group -NR²⁷R²⁸, a group -SO₂NR³⁵R³⁶, C₁₋₄-thio alkyl and 5-10 membered heterocycloalkyl; R²⁷ and R²⁸ are each independently selected from a hydrogen atom and C₁₋₄ alkyl optionally substituted with (C₁₋₄ alkoxy) carbonyl; R³⁵ and R³⁶ are each independently selected from a hydrogen atom and C₁₋₄ alkyl; R³⁹ is a hydrogen atom or C₁₋₆ alkyl optionally substituted with C₁₋₆ alkoxy; R⁴⁰ is selected from a hydrogen atom, C₁₋₆ alkyl optionally substituted with C₁₋₆ alkoxy, ((C₁₋₄ alkoxy) carbonyl) -C₁₋₆ alkyl, C₁₋₆ alkyl substituted with hydroxy, a group - (CH₂) ᵘ-NR⁵⁵R⁵⁶ (where u is an integer selected from 1 to 4), -CH ((CH₂) ᵛ₁-COOR⁵⁷) - (CH₂) ᵛ₂-COOR⁵⁷ (where v1 is an integer selected from 0 to 2 and v2 is an integer selected from 1 to 3), - (CH₂) ʷ-SO₃H (where w is an integer selected from 1 to 4), - (CH₂) ˣ₁-CH (COOH) - (CH₂) ˣ₂-SO₃H (where x1 is an integer selected from 0 to 2 and x2 is an integer selected from 1 to 3), oxocycloalkyl of 3 to 6 members or - (CH₂) ₜ₁-O- (CH₂) ₜ₂-C (O) NR⁵⁸R⁵⁹ (where t1 and t2 are each, independently, an integer selected from 1 to 3); R⁴¹ is a hydrogen atom or C₁₋₃ alkyl; R⁴² is C₁₋₈ alkyl substituted with one or more hydroxy groups or (C₁₋₃ alkoxy) -C₁₋₄ alkyl;

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