WO2009037305A1 - Method for determining secondary therapy failure - Google Patents

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WO2009037305A1 PCT/EP2008/062430 EP2008062430W WO2009037305A1 WO 2009037305 A1 WO2009037305 A1 WO 2009037305A1 EP 2008062430 W EP2008062430 W EP 2008062430W WO 2009037305 A1 WO2009037305 A1 WO 2009037305A1
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Definitions

  • the present invention relates to a novel method for the determination of secondary treatment failure in the treatment with neurotoxins.
  • the object of the present invention is to provide a simple yet sensitive and reliable assay for the determination of secondary treatment failure without the in vitro detection of neutralizing antibodies.
  • This object is achieved by a method for determining a secondary treatment failure with continuous treatment with Neurotoxi- NEN, where a) over a period of more than 12 months at intervals between 2 and 4 months, the severity of the disease via standardized parameters is collected; b) the measured values from a) are compared with values from a standard patient collective; and c) where a systematic trend towards higher percentiles and / or an increase in the systematic trend by more than one and a half times the standard deviation indicates a secondary treatment failure.
  • the method according to the invention for the first time offers a simple routine control which significantly increases the safety of the determination of secondary therapy failures compared with the known and expensive procedures.
  • continuous treatment with neurotoxins is understood here and in the following to mean that the patients who are examined with the method according to the invention are already undergoing parallel medical treatment.
  • the method according to the invention dispenses with medical measures and is based only on the standardized method Measurement of Biophysical Parameters and Their Computational Evaluation The method according to the invention is therefore not a therapeutic method.
  • the term "ascertaining the severity of the disease via standardized parameters” is understood here and below to mean that the severity of the disease is determined by biophysical parameters which have proved to be characteristic for the clinical picture.
  • values of a standard patient collective is understood here and below to mean that the values of at least 30 unselected patients have been recorded.
  • the period is between 12 and 36 months.
  • the values are taken when the treatment with neurotoxins begins. It has proven to be particularly favorable if the intervals between the neurotoxin treatments and the determination of the degree of severity according to a) do not differ by more than 7 days, in particular by not more than 4 days. In this way, very reliable values can be obtained very early.
  • the standardized values are scores validated according to the invention (score values), electrophysiological measurements (e.g., joint angles or positions in space) or videographies determined under standard conditions.
  • scores validated according to the invention are scores validated according to the invention (score values), electrophysiological measurements (e.g., joint angles or positions in space) or videographies determined under standard conditions.
  • electrophysiological measurements e.g., joint angles or positions in space
  • videographys determined under standard conditions.
  • TSU I values are the so-called "TSU I values”.
  • the intervals between the individual intervals do not differ by more than 7 days.
  • the determination of the degree of severity is independent of the time of treatment (injection). Decisive is the regular determination of the severity. The lower the deviation in the interval of determination of the severity, the higher the significance of the presence of secondary treatment failure.
  • steps b) and c) are carried out according to the invention with a computer-assisted system.
  • the TSUI scores were determined on the day of injection prior to this. The injections were made every three months. The treatment period is 30 months.
  • the temporal evolution of the TSU I mean values with standard deviations of a standard patient collective is shown (vertical lines).
  • the regression lines of four consecutive TSU I values are additionally shown here.
  • the first regression line already covers a percentile range of more than one-and-a-half times the standard deviation.
  • the second regression line also covers a percentile range of more than one and a half times the standard deviation.
  • the third regression line even covers a range of more than two standard deviations.
  • the temporal evolution of the severity of cervical dystonia is shown as a percentage of the baseline for a standard population, i. the TSUI values are calculated as a percentage of the output TS U I value.
  • the mean value of the initial situation is 100 percent and the dispersion is zero. Only for the other values are relative mean values and standard deviations (vertical lines) and percentiles shown (the 2nd and 98th percentiles are shown in broken lines, the 33rd and 66th percentiles are shown in solid lines, and the 50th percentile is shown in bold).
  • the temporal development of the relative TSUI values of a patient with secondary treatment failure is shown by dashed lines, ie by a patient who after seven treatments no longer shows any clinical effect despite increasing the dose.
  • the relative TSUI value is permanently outside the normal range (2-fold standard deviation).
  • the regression lines of four consecutive relative TSU I values are also shown here.
  • the first regression straight covers a percentile range of more than one and a half times the standard deviation.
  • the second regression line also clearly outshines a percentile range of more than one-and-a-half times the standard deviation.
  • the third regression line clearly covers a range of more than two standard deviations.

Abstract

The invention relates to a method for determining a secondary therapy failure under continuous treatment with neurotoxins, characterized in that the severity of the disease is assessed by means of standardized parameters over a period of more than 12 months, at intervals of between 2 and 4 months; the measured values being compared to values of a standard patient collective; and in that a systematic trend toward higher percentiles and/or an increase in the systematic trend by more than one and one-half times the standard deviation indicates a secondary therapy failure.

Description

Verfahren zur Bestimmung von sekundärem Therapieversagen Method for the determination of secondary treatment failure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Bestimmung von sekun- därem Therapieversagen bei der Behandlung mit Neurotoxinen.The present invention relates to a novel method for the determination of secondary treatment failure in the treatment with neurotoxins.
Von sekundärem Therapieversagen bei der Behandlung mit Neurotoxinen spricht man, wenn nach klinischen Kriterien Patienten, die über einen längeren Zeitraum von mehreren Monaten bis Jahren anfangs erfolgreich mit Botulinumtoxin A Präparaten behandelt werden konnten, später trotz Erhöhung der Einzeldosis und/oder Verkürzung des Inter- injektionsintervalles eine klinische Verschlechterung einsetzt. Einzelheiten hierzu finden sich in Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botuli numtoxin-Therapie" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinum- toxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004, S. 58 bis 70.Secondary therapy failure in treatment with neurotoxins is referred to when, according to clinical criteria, patients who were initially successfully treated with botulinum toxin A preparations for a long period of several months to years later, despite increasing the single dose and / or shortening the interjection interval a clinical deterioration begins. Details can be found in Dirk Dressler, Reiner Benecke "Antibody-mediated failure of botulinum numtoxin therapy" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (ed.), "Botulinum toxin therapy in the head and neck area", Urban & Vogel, Munich, 2. Ed. 2004, p. 58 to 70.
Ein wesentliches Problem bei dem sekundären Therapieversagen ist, dass dieses Phänomen in vielen Fällen zu spät festgestellt wird. Denn eine Untersuchung auf das mögliche Vorhandensein von sekundärem Therapieversagen erfolgt erst dann, wenn der zu behandelnde Patient auffällig geworden ist. Die bisherigen Empfehlungen setzen eine Variation der Dosis und des Interinjektionsintervalles voraus, so dass mehrere Jahre vergehen können, bis eine hochgradige Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von sekundärem Therapieversagen gegeben ist. Die schnellste und sicherste Methode ist bislang der Nachweis für das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern im Maus- Diaphragma-Test. Jedoch gibt es mittlerweile hinreichende Evidenz, dass längst nicht alle Patienten mit einem sekundären Therapieversagen nachweisbare neutralisierende Antikörper aufweisen. Darüber hinaus gibt es beispielsweise in Deutschland zur Zeit nur zwei Labors, die diesen aufwendigen Test überhaupt durchführen können.A major problem with secondary treatment failure is that this phenomenon is detected too late in many cases. Because an investigation on the possible existence of secondary treatment failure occurs only when the patient to be treated has become conspicuous. The previous recommendations assume a variation in dose and interinjection interval, so that several years may pass before there is a high degree of likelihood of secondary treatment failure. The fastest and safest method so far has been the detection of the presence of neutralizing antibodies in the mouse diaphragm test. However, there is now sufficient evidence that not all patients with secondary treatment failure have detectable neutralizing antibodies. In addition, there are currently only two laboratories in Germany, for example, that can carry out this elaborate test at all.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen aber dennoch empfindlichen und zuverlässigen Tests zur Bestimmung des sekundären Therapieversagens ohne den in- vitro Nachweis von neutralisierenden Antikörpern. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Bestimmung eines sekundären Therapieversagers bei kontinuierlicher Behandlung mit Neurotoxi- nen, wobei a) über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten in Abständen zwischen 2 und 4 Monaten der Schweregrad der Erkrankung über standardisierte Parameter erhoben wird; b) die gemessenen Werte aus a) mit Werten eines Standardpatientenkollektivs verglichen werden; und c) wobei ein systematischer Trend zu höheren Percentilen und/oder eine Erhö- hung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung ein sekundäres Therapieversagen anzeigt.The object of the present invention is to provide a simple yet sensitive and reliable assay for the determination of secondary treatment failure without the in vitro detection of neutralizing antibodies. This object is achieved by a method for determining a secondary treatment failure with continuous treatment with Neurotoxi- NEN, where a) over a period of more than 12 months at intervals between 2 and 4 months, the severity of the disease via standardized parameters is collected; b) the measured values from a) are compared with values from a standard patient collective; and c) where a systematic trend towards higher percentiles and / or an increase in the systematic trend by more than one and a half times the standard deviation indicates a secondary treatment failure.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es erstmals möglich, durch einfache Messung von Score-Werten ohne einen in-vitro Nachweis von neutralisierenden Antikörpern zuverlässig ein sekundäres Therapieversagen zu erkennen.With the method according to the invention it is for the first time possible to reliably detect a secondary treatment failure by simple measurement of score values without an in-vitro detection of neutralizing antibodies.
Erstmals ist es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, durch einfach zu bestimmende statistische Parameter, nämlich durch das Vorhandensein eines systematischen Trends zu höheren Percentilen und/oder einer Erhöhung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung, das Vorhandensein von sekundärem Therapieversagen frühzeitiger zu erkennen, als es mit den bisher im ärztlichen Bereich notwendig angesehenen in-vitro Nachweisen von neutralisierenden Antikörpern möglich war.For the first time, it is possible with the method according to the invention to detect the presence of secondary treatment failure earlier by simply determining statistical parameters, namely by the presence of a systematic trend towards higher percentiles and / or an increase in the systematic trend by more than one and a half times the standard deviation. when it was possible with the in vitro proof of neutralizing antibodies that was previously considered necessary in the medical field.
Des weiteren bietet das erfindungsgemäße Verfahren erstmals eine einfache routinemäßige Kontrolle, welches die Sicherheit der Bestimmung von sekundärem Therapie- versagen gegenüber den bekannten und aufwendigen Verfahren deutlich erhöht.Furthermore, the method according to the invention for the first time offers a simple routine control which significantly increases the safety of the determination of secondary therapy failures compared with the known and expensive procedures.
Unter dem Begriff „kontinuierliche Behandlung mit Neurotoxinen" wird hier und im Folgenden verstanden, dass de Patienten, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren untersucht werden, bereits parallel in ärztlicher Behandlung sind. Das erfindungsge- mäße Verfahren verzichtet auf ärztliche Maßnahmen und beruht nur auf der standardisierten Messung von biophysikalischen Parametern und deren rechnerischen Auswertung. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher kein therapeutisches Verfahren.The term "continuous treatment with neurotoxins" is understood here and in the following to mean that the patients who are examined with the method according to the invention are already undergoing parallel medical treatment.The method according to the invention dispenses with medical measures and is based only on the standardized method Measurement of Biophysical Parameters and Their Computational Evaluation The method according to the invention is therefore not a therapeutic method.
Unter dem Begriff „Erheben des Schweregrads der Erkrankung über standardisierte Parameter" wird hier und im Folgenden verstanden, dass der Schweregrad der Krankheit über biophysikalische Parameter bestimmt wird, die sich für das Krankheitsbild als charakteristisch erwiesen haben. Unter dem Begriff „Werte eines Standardpatientenkollektives" wird hier und im Folgenden verstanden, dass die Werte von mindestens 30 unselektionierten Patienten erhoben worden sind.The term "ascertaining the severity of the disease via standardized parameters" is understood here and below to mean that the severity of the disease is determined by biophysical parameters which have proved to be characteristic for the clinical picture. The term "values of a standard patient collective" is understood here and below to mean that the values of at least 30 unselected patients have been recorded.
Unter dem Begriff „systematischer Trend zu höheren Percentilen" wird hier und im Folgenden verstanden, dass durch die vier letzten Messwerte des Patienten eine Regressionskurve gelegt wird, die im Normogramm eine positive Steigung aufweist. Als „Nor- mogramm" werden die Werte des Standardpatientenkollektives mit eingezeichneten Percentilen bezeichnet. Als „Percentile" wird die Abweichung vom Mittelwert in Prozent bezeichnet.The term "systematic trend towards higher percentiles" is understood here and below as meaning that a regression curve is laid through the four last measured values of the patient, which has a positive slope in the normogram marked percentiles. Percentile is the deviation from the mean in percent.
Unter dem Begriff „Erhöhung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung" wird hier und im Folgenden verstanden, dass durch die vier letzten Messwerte des Patienten eine Regressionskurve gelegt wird, die im Normogramm um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung zunimmt.The term "increasing the systematic trend by more than one-and-a-half times the standard deviation" is understood here and below as meaning that a regression curve is set by the four last measured values of the patient, which increases by more than one and a half times the standard deviation in the normogram.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt der Zeitraum zwischen 12 und 36 Monaten.According to a preferred embodiment of the present invention, the period is between 12 and 36 months.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt der Erhebung der Werte mit Beginn der Behandlung mit Neurotoxinen. Als besonders günstig hat sich erwiesen, wenn die Intervalle zwischen den Neuro- toxinbehandlungen und die der Bestimmung des Schweregrads nach a) um nicht mehr als 7 Tage, insbesondere um nicht mehr als 4 Tage, differieren. Auf diese Weise können sehr früh belastbare Werte erhalten werden.According to a preferred embodiment of the present invention, the values are taken when the treatment with neurotoxins begins. It has proven to be particularly favorable if the intervals between the neurotoxin treatments and the determination of the degree of severity according to a) do not differ by more than 7 days, in particular by not more than 4 days. In this way, very reliable values can be obtained very early.
Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform sind die standardisierten Werte erfindungsgemäß validierte Skalen (Score- Werte), elektrophysiologische Messungen (z.B. Gelenkwinkel oder Positionen im Raum) oder Videographien, die unter Standardbedingungen bestimmt wurden. Ein Beispiel hierfür sind die sogenannten „TSU I- Werte".In a most preferred embodiment, the standardized values are scores validated according to the invention (score values), electrophysiological measurements (e.g., joint angles or positions in space) or videographies determined under standard conditions. An example of this are the so-called "TSU I values".
Entsprechend einer weiteren, ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegen- den Erfindung differieren die Abstände zwischen den einzelnen Intervallen um nicht mehr als 7 Tage. Die Bestimmung des Schweregrades ist unabhängig vom Zeitpunkt der Behandlung (Injektion). Entscheidend ist die regelmäßige Bestimmung des Schweregrades. Je geringer die Abweichung in dem Intervall der Bestimmung des Schweregrades, um so höher die Aussagekraft über das Vorliegen von sekundärem Therapieversagen.According to a further, likewise preferred embodiment of the present invention, the intervals between the individual intervals do not differ by more than 7 days. The determination of the degree of severity is independent of the time of treatment (injection). Decisive is the regular determination of the severity. The lower the deviation in the interval of determination of the severity, the higher the significance of the presence of secondary treatment failure.
In einer weiteren, ebenfalls ganz besonders bevorzugten Ausführungsform werden Schritte b) und c) erfindungsgemäß mit einem EDV-gestützten System durchgeführt.In a further, likewise very particularly preferred embodiment, steps b) and c) are carried out according to the invention with a computer-assisted system.
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung ohne diese darauf zu be- schränken:The following example serves to illustrate the invention without limiting it:
Von insgesamt 50 Patienten und Patientinnen mit cervikaler Dystonie, die noch nie mit Botulinumtoxin vom Typ A behandelt wurden, wurden die TSUI-Scores am Tag der Injektion vor dieser bestimmt. Die Injektionen erfolgten alle drei Monate. Der Behandlungszeitraum ist 30 Monate.Out of a total of 50 patients with cervical dystonia who had never been treated with botulinum toxin type A, the TSUI scores were determined on the day of injection prior to this. The injections were made every three months. The treatment period is 30 months.
Für jede Injektionsbehandlung wurde der Mittelwert und die Standardabweichung bestimmt. Dies ermöglichte die Berechnung der zeitlichen Entwicklung der Percentilen (eingetragen ist die 66. und 98. Percentile und die 2. und 33. Percentile).For each injection treatment, the mean and standard deviation were determined. This allowed the calculation of the temporal evolution of the percentiles (registered are the 66th and 98th percentile and the 2nd and 33rd percentile).
Es wird die zeitliche Entwicklung der TSU I- Mittelwerte mit Standardabweichungen eines Standardpatientenkollektives dargestellt (senkrechte Linien). Der Wert bei Null Monaten stellt den Ausgangswert unmittelbar vor der ersten Injektion dar. Gestrichelt dargestellt sind die 2. und 98. Percentile, durchgezogen dargestellt sind die 33. und 66. Percentile und fett dargestellt ist die 50. Percentile.The temporal evolution of the TSU I mean values with standard deviations of a standard patient collective is shown (vertical lines). The value at zero months represents the initial value immediately before the first injection. Dashed lines represent the 2nd and 98th percentiles, the 33rd and 66th percentiles are shown in solid lines, and the 50th percentile is shown in bold.
Zusätzlich zu der Figur 1 ist gestrichelt eingezeichnet die zeitliche Entwicklung der relativen TSU I- Werte einer Patientin mit sekundärem Therapieversagen dargestellt, also von einer Patientin, die nach sieben Behandlungen trotz Dosissteigerung keinen klinischen Effekt mehr zeigt. Erst nach der sechsten Injektion (21 . Monat) liegt der TSUI- Wert außerhalb des Normbereiches (2-fache Standardabweichung).In addition to FIG. 1, the temporal development of the relative TSU I values of a patient with secondary treatment failure is shown by dashed lines, ie by a patient who no longer shows any clinical effect after seven treatments despite the increase in dose. Only after the sixth injection (21st month) is the TSUI value outside the normal range (2-fold standard deviation).
Im Vergleich zu Figur 2 sind hier zusätzlich die Regressionsgeraden von je vier aufeinander folgenden TSU I- Werten dargestellt. Bereits die erste Regressionsgerade überstreicht einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standard abwei- chung. Die zweite Regressionsgerade überstreicht ebenfalls einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standardabweichung. Die dritte Regressionsgerade überstreicht sogar einen Bereich von mehr als zwei Standardabweichungen. Damit ist das sekundäre Therapieversagen deutlich früher zu erkennen, als in Figur 2.Compared to FIG. 2, the regression lines of four consecutive TSU I values are additionally shown here. The first regression line already covers a percentile range of more than one-and-a-half times the standard deviation. The second regression line also covers a percentile range of more than one and a half times the standard deviation. The third regression line even covers a range of more than two standard deviations. Thus, the secondary treatment failure can be seen much earlier than in Figure 2.
In dieser Figur ist die zeitliche Entwicklung des Schweregrades der cervikalen Dystonie in Prozent des Ausgangswertes für ein Standardkollektiv dargestellt, d.h. die TSUI-Werte werden in Prozent des Ausgangs -TS U I-Wertes berechnet. Damit ist der Mittelwert der Ausgangssituation 100 Prozent und die Streuung ist Null. Erst für die weiteren Werte ergeben sich relative Mittelwerte und Standardabweichungen (senkrechte Linien) und Percentilen (gestrichelt dargestellt sind die 2. und 98. Percentile, durchgezogen dargestellt sind die 33. und 66. Percentile und fett dargestellt ist die 50. Percentile).In this figure, the temporal evolution of the severity of cervical dystonia is shown as a percentage of the baseline for a standard population, i. the TSUI values are calculated as a percentage of the output TS U I value. Thus, the mean value of the initial situation is 100 percent and the dispersion is zero. Only for the other values are relative mean values and standard deviations (vertical lines) and percentiles shown (the 2nd and 98th percentiles are shown in broken lines, the 33rd and 66th percentiles are shown in solid lines, and the 50th percentile is shown in bold).
Zusätzlich zu der Figur 4 ist gestrichelt eingezeichnet die zeitliche Entwicklung der relativen TSUI-Werte einer Patientin mit sekundärem Therapieversagen dargestellt, also von einer Patientin, die nach sieben Behandlungen trotz Dosissteigerung keinen klini- sehen Effekt mehr zeigt. Nach der vierten Injektion (13. Monat) liegt der relative TSUI- Wert permanent außerhalb des Normbereiches (2-fache Standardabweichung).In addition to FIG. 4, the temporal development of the relative TSUI values of a patient with secondary treatment failure is shown by dashed lines, ie by a patient who after seven treatments no longer shows any clinical effect despite increasing the dose. After the fourth injection (13th month), the relative TSUI value is permanently outside the normal range (2-fold standard deviation).
Zusätzlich zu der Figur 5 sind hier zusätzlich die Regressionsgeraden von je vier aufeinander folgenden relativen TSU I- Werten dargestellt. Bereits die erste Regressions- gerade überstreicht deutlich einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standardabweichung. Die zweite Regressionsgerade überstreicht ebenfalls deutlich einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standard abwei- chung. Die dritte Regressionsgerade überstreicht deutlich einen Bereich von mehr als zwei Standardabweichungen.In addition to FIG. 5, the regression lines of four consecutive relative TSU I values are also shown here. Already the first regression straight covers a percentile range of more than one and a half times the standard deviation. The second regression line also clearly outshines a percentile range of more than one-and-a-half times the standard deviation. The third regression line clearly covers a range of more than two standard deviations.
Aus den Figuren ist deutlich ersichtlich, dass mit der erfindungsgemäßen Methode bereits nach vier Intervallen das sekundäre Therapieversagen anhand des systematischen Trends zu höheren Percentilen erkannt wurde, als der Schweregrad der Patientin noch im einfachen Sigma-Bereich lag. Eine Umstellung der Medikation zu diesem Zeitpunkt hätte für die Patientin die Vermeidung von erheblichen Problemen im Alltagsleben bedeutet. It can be clearly seen from the figures that with the method according to the invention after four intervals the secondary treatment failure was recognized on the basis of the systematic trend to higher percentiles, when the severity of the patient was still in the simple sigma range. A change of medication at this time would have meant for the patient avoiding significant problems in everyday life.

Claims

Patentansprüche claims
1 ) Verfahren zur Bestimmung eines sekundären Therapieversagers bei kontinuierlicher Behandlung mit Neurotoxinen, dadurch gekennzeichnet, dass a) über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten in Abständen zwischen 2 und 4 Monaten der Schweregrad der Erkrankung über standardisierte Parameter erhoben wird; b) die gemessenen Werte aus a) mit Werten eines Standardpatientenkollektives verglichen werden; und c) wobei ein systematischer Trend zu höheren Percentilen und/oder eine Erhöhung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standard abwei- chung ein sekundäres Therapieversagen anzeigt.1) A method for the determination of a secondary therapy failure in continuous treatment with neurotoxins, characterized in that a) over a period of more than 12 months at intervals between 2 and 4 months, the severity of the disease via standardized parameters is collected; b) the measured values from a) are compared with values from a standard patient collective; and c) where a systematic trend towards higher percentiles and / or an increase in the systematic trend by more than one-and-a-half times the standard deviation indicates a secondary treatment failure.
2) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Zeitraum zwischen 12 und 36 Monaten liegt.2) Method according to claim 1, characterized in that the period is between 12 and 36 months.
3) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Erheben der Werte mit Beginn der Behandlung mit Neurotoxinen erfolgt.3) Method according to one of the preceding claims, characterized in that the collection of the values takes place with the beginning of the treatment with neurotoxins.
4) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Intervalle zwischen den Neurotoxinbehandlungen und die der Bestimmung ofes Schweregrads nach a) um nicht mehr als 7 Tage, insbesondere um nicht mehr als 4 Tage differieren.4) Method according to one of the preceding claims, characterized in that the intervals between the Neurotoxinbehandlungen and the determination ofes severity according to a) do not differ by more than 7 days, in particular by not more than 4 days.
5) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die standardisierten Werte validierte Skalen (Score-Werte), elektrophysiologische Messungen (z.B. Gelenkwinkel oder Positionen im Raum) oder Videographien sind, die unter Standardbedingungen bestimmt wurden.5) Method according to one of the preceding claims, characterized in that the standardized values are validated scales (scores), electrophysiological measurements (e.g., joint angles or positions in space) or videographies determined under standard conditions.
6) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Abstände um nicht mehr als 7 Tage differieren.6) Method according to one of the preceding claims, characterized in that the distances do not differ by more than 7 days.
7) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte b) und c) mit einem EDV-gestützten System durchgeführt werden. 7) Method according to one of the preceding claims, characterized in that the steps b) and c) are carried out with a computerized system.
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