WO2008129157A2 - Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs - Google Patents

Solution solide amorphe contenant un derive de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe et des excipients stabilisateurs Download PDF

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WO2008129157A2
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carboxamide
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Jean Alie
Michel Bauer
Jérôme MENEGOTTO
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Sanofi-Aventis
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole-3-carboxamide derivative in amorphous form, to an amorphous solid solution containing it, and more generally to pharmaceutical compositions containing it.
  • Amorphous form also means non-crystalline form.
  • the present invention also relates to processes for preparing said amorphous form, said amorphous solid solution and said pharmaceutical compositions.
  • derivative of pyrazole-3-carboxamide is meant a compound chosen from N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide and N-piperidino (5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-i-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or solvates thereof.
  • these compounds are named as "active ingredients according to the invention”.
  • Carboxamide hereinafter referred to as Compound B, whose international nonproprietary name is rimonobant, is described in European Patent EP 656 354 B1.
  • the WO2006 / 021652 application relates to a method of preparation of o n rimonabant, Example 1 leads to a crystalline product. No mention of amorphous product is given in this application.
  • the rimonabant and surinabant compounds are CB1 receptor antagonists to cannabinoids.
  • a pharmaceutical composition containing compound B in admixture with Poloxamer 127 and a golglyceride macro is described in International Application WO 98/043 635.
  • a surfactant at a low concentration to avoid solubilization of said nanoparticles relate in particular to compound A and compound B.
  • Patent application WO 2006/087 732 describes an amorphous form of rimonabant hydrochloride.
  • amorphous solid solutions containing a pyrazole-3-carboxamide derivative according to the invention in amorphous form, which have the advantage of being physically stable over a long period of time under stressful conditions.
  • these amorphous solid solutions have the advantages of being easily manageable, easily implemented and easily administered to humans.
  • Other advantages relate to increasing the solubility of rimonabant and surinabant as well as improving the dissolution rate of rimonabant and surinabant.
  • Stressful conditions include, for example, a temperature greater than 20-
  • ° C such as 100 ° C and / or relative humidity (RH) greater than 50%.
  • RH relative humidity
  • ICH International Harmonization Committee
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the amorphous solid solution.
  • the amorphous solid solutions according to the present invention consist of a homogeneous amorphous mixture of the amorphous active ingredient and one or more excipients. amorphous, in which the amorphous structure of the active ingredient is physically stabilized by one or more stabilizing excipients.
  • the amorphous solid solutions according to the present invention are stable at room temperature.
  • amorphous active principle means that the active ingredient, that is to say the pyrazole-3-carboxamide derivative according to the invention, contained in the amorphous solid solution is in the amorphous state, that is to say that there is at least 80% of active ingredient in the amorphous state in the amorphous solid solution, preferably 90% and more preferably 95% of the active ingredient, or even 100% in the amorphous state.
  • amorphous active ingredient is also meant non-crystalline active ingredient.
  • the subject of the present invention is a pyrazole-3-carboxamide derivative according to the invention, in amorphous form. More particularly, the present invention relates firstly to the amorphous form of surinabant and secondly to the amorphous form of rimonabant.
  • the amorphous forms of surinabant and rimonabant as well as their salts and / or their solvates may in particular be prepared by the following processes: melt-quenching, lyophilization, grinding, spray drying (spray drying), roll drying (drying at drums or drum drying), addition of an anti-solvent (non-solvent) or by any other method making it possible to obtain the surinabant and the rimonabant as well as their salts and / or their solvates in the amorphous state.
  • a crystalline form of the pyrazole-3-carboxamide derivative is heated in a closed chamber, such as an oven at a temperature greater than 145 ° C.
  • the product is heated to a temperature of between 145 ° C. and 25 ° C., for example 180 ° C.
  • the amorphous form of rimonabant is characterized by a glass transition temperature between 65 ° C and 95 ° C; the amorphous form of surinabant is characterized by a glass transition temperature of between 60 ° C. and 90 ° C.
  • the amorphous form of rimonabant is characterized by a glass transition temperature of between 75 ° C. and 85 ° C.
  • the amorphous form of surinabant is characterized by a glass transition temperature of between 70 ° C. and 80 ° C.
  • the glass transition temperature may be lower than those indicated above for the 2 anhydrous compounds and without solvent. If the presence of structural relaxation, commonly known as physical aging, the glass transition temperature may be greater than those indicated above for the 2 anhydrous compounds and without solvent.
  • the glass transition temperature can be determined by different techniques.
  • the glass transition temperature is determined by differential scanning calorimetry (DSC).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the glass transition temperature is defined by the midpoint of the heat capacity jump.
  • the glass transition temperature may vary.
  • Other techniques are, for example, dynamic dielectric spectroscopy (SDD) ⁇ Q and dynamic mechanical analysis (DMA)
  • rimonabant Another characteristic of the amorphous form of rimonabant is its X-ray diffractogram showing the presence of a halo and the absence of diffraction peaks, characteristics indicating the absence of crystalline phase. These characteristics for amorphous rimonabant are demonstrated on the diffractogram j 5 of Figure 14.
  • amorphous form of surinabant is its X-ray diffractogram showing the presence of a halo and the absence of diffraction peaks, characteristics indicating the absence of crystalline phase. These characteristics for amorphous surinabant are demonstrated on the diffractogram
  • amorphous form of rimonabant Another characteristic of the amorphous form of rimonabant is the presence of a heat capacity jump recorded by ACD. This characteristic for amorphous rimonabant is shown in Figure 13.
  • solid solution is meant a solid system consisting of a single phase and comprising at least two different chemical compounds in which a compound is dispersed at the molecular level in at least a second compound.
  • amorphous solid solution corresponds to a solid solution comprising the amorphous active ingredient and one or more stabilizing excipients themselves in amorphous form in the amorphous formulation.
  • the present invention also relates to an amorphous solid solution of a pyrazole-3-carboxamide derivative according to the invention in amorphous form with one or more stabilizing excipients. More particularly, the present invention relates to an amorphous solid solution comprising rimonabant and / or one of its salts and / or solvates in amorphous form with one or more stabilizing excipients themselves in amorphous form. More particularly, the present invention relates to an amorphous solid solution comprising surinabant and / or one of its salts and / or solvates in amorphous form with one or more stabilizing excipients themselves in amorphous form.
  • stabilizing excipient means any miscible excipient on the scale. with the amorphous active ingredient in the amorphous solid solution according to the invention.
  • the stabilizing excipients are low molecular weight molecules, polymers or a mixture thereof.
  • stabilizing excipients chosen from pharmaceutically acceptable acids, polyols or a polymeric excipient chosen from:
  • the present invention relates to an amorphous solid solution containing one or more stabilizing excipients as listed above, for example:
  • polymer excipient s
  • polyol s
  • the total number of moles of excipient (s) stabilizer (s) is at least equal to the number of moles of amorphous active ingredient.
  • the amount of amorphous active ingredient in the amorphous solid solution according to the present invention is such that the number of units (monomers) of the polymer stabilizing excipient is at least equal to the number of molecules of amorphous active ingredient.
  • the stabilizing excipient (s) is a pharmaceutically acceptable acid comprising one or more acid functions, it is the total number of acid functions which is preferably at least equal to the number of moles of active principle. amorphous.
  • methacrylate copolymers cationic copolymers of dimethylaminoethyl methacrylates and neutral methacrylic esters and anionic copolymers of methacrylic acid and methacrylic acid esters such as, for example, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer (1: 1). Methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer (1: 2), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (1: 1), basic butyl methacrylate copolymer. These copolymers are described in US Pharmacopoeia NF21 and in the Pharmacopoeia
  • Vinyl homopolymers and copolymers are understood to mean the polymers of N-vinylpyrrolidone, in particular povidone, copovidone and polyvinyl alcohol.
  • polydextrose polydextrose with a molecular weight of at most
  • polydextrose that can be used in the composition according to the invention
  • the family of polydextroses marketed by Danisco under the name “Litesse ® ", such as “Litesse ® II”, and more particularly the "Litesse ® Ultra TM" of average molecular weight between
  • Cellulosic polymers are understood to mean alkylcelluloses, in particular methylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, especially hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxybutylcellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxyalkylalkylcelluloses, in particular hydroxyethylmethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, carboxyalkylcelluloses.
  • chemically modified starches is meant derived starches, starches extracted from corn, potato, rice, wheat or tapioca.
  • chitin By derivatives of chitin is meant, for example, chitosan.
  • polymers of natural origin is meant gum tragacanth, gelatin, sodium alginate, pullulan, gum arabic, guar gum, agar-agar and xanthan gum.
  • Polyakylene oxides are polyethylene oxides, polypropylene oxides and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide. 5
  • Polyethylene glycols are preferably those having a molecular weight greater than 1500.
  • polyols is preferably meant sorbitol, xylitol, manitol, erythritol and polyethylene glycols.
  • pharmaceutically acceptable acids can be used which have one or more acidic functions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, thiocyanic acid, L-aspartic acid, maleic acid, phosphoric acid, glutamic acid, (+) - L-tartaric acid, fumaric acid, galactaric acid, citric acid, D-glucuronic acid, glucoheptonic acid, (-) - L malic acid, hippuric acid, D-gluconic acid, (+) - L-lactic acid, (+ -) - DL lactic acid, ascorbic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, sebaric acid, acetic acid, capric acid, lauric acid, palmitic acid and stearic acid.
  • the preferred acids are citric acid and fum
  • the stabilizing excipients according to the invention are polymers which have a glass transition temperature greater than 75 ° C.
  • the following polymers are preferred:
  • copovidone that is to say the so-called PVPVA copolymer, namely the copolymer of N-vinyl pyrrolidone and vinyl acetate, and more specifically poly (N-vinyl pyrrolidone) 60% -vinyl acetate 40% as sold under the name Kollidon VA 64® by the company BASF,
  • acrylic and methacrylic polymers such as, for example, the basic butyl methacrylate copolymer, the methacrylic acid / methyl methacrylate (1: 1) copolymer, the methacrylic acid / ethyl acrylate (1: 1) copolymer, the methacrylic acid / methyl copolymer, methacrylate (1: 2) marketed by Rohm under the name Eudragit ® , namely Eudragit ® E 100, Eudragit ® L 100, Eudragit ® L 100-55 and Eudragit ® S100 respectively; the methacrylic acid / methyl methacrylate (1: 1) (Eudragit ® L 100) and methacrylic acid-ethylacrylate copolymer (1: 1) (Eudragit® L 100-55) is preferred.
  • a first variant is distinguished in which the pyrazole-3-carboxamide derivative is dissolved in at least one solvent and a second variant in which the pyrazole-3-carboxamide derivative is not dissolved in a solvent.
  • the process for preparing the amorphous solid solution of the invention is characterized in that: a) the pyrazole-3-carboxamide derivative according to the invention is dissolved in amorphous form or in crystalline form and stabilizing excipient in a suitable solvent to form a liquid solution, b) removing the solvent.
  • the amorphous solid solution thus obtained is in powder form.
  • suitable solvent is meant a solvent or a mixture of several solvents in which the active ingredient and the stabilizing excipient are soluble, that is to say that they have a solubility greater than 1 mg / ml.
  • a mixture of solvents is preferred if the active ingredient and the stabilizing excipient require different solvents to achieve the desired solubility.
  • suitable solvents include dioxane, dichloromethane, acetone, ethanol, water, and mixtures thereof.
  • the preferred solvent is a mixture of water and ethanol.
  • step a of the process is desolvated in step b by a
  • Process such as lyophilization, spray drying (spray drying), roll drying (drum drying), or addition of a non-solvent (anti-solvent).
  • Desolvation by cylinder drying is preferred and the solution obtained in the first step is said solution to dry on rolls.
  • the amorphous solid solution of the invention can be any suitable solid solution of the invention.
  • JQ prepared according to a process characterized in that the mixture of pyrazole-3-carboxamide derivative in crystalline or amorphous form and the stabilizing excipient or excipients, is treated either by melting and rapid cooling (melt-quenching method), or by injection molding, or by extrusion, or by any other method known to those skilled in the art.
  • the amorphous solid solution of the invention may be prepared alternatively by another process characterized in that the pyrazole-3-carboxamide derivative in crystalline or amorphous form and the stabilizing excipient (s) are crushed. together ; this latter process is called co-grinding.
  • the solid solution thus obtained by one of the processes according to the invention can be milled so as to obtain a fine powder (particle size ⁇ 300 ⁇ m).
  • the amorphous solid solution according to the invention constitutes a homogeneous phase which can itself be associated with other excipients, without these constituents modifying the physical structure of the amorphous solid solution. This is why the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the amorphous solid solution according to the invention, in particular the pharmaceutical compositions for oral administration.
  • one or more pharmaceutically acceptable excipients can be combined with the amorphous solid solution powder to form a pharmaceutical composition for oral administration.
  • Such pharmaceutically acceptable excipients may include one or more diluents such as microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, pregelatinized starch and the like; one or more disintegrants, for example starch glycolate sodium, crospovidone, croscarmelose sodium and equivalents; one or more lubricants such as, for example, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate and the like; one or more sweeteners, for example sucrose, saccharin and equivalents; one or more flavoring agents such as mint, methyl salicylate, orange flavoring, lemon flavoring and the like; one or more dyes; conservatives; one or more buffers; and / or any other excipients depending on the dosage form used.
  • diluents such as microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, pregelatinized starch
  • compositions of the present invention preferably contain a therapeutically effective amount of the active ingredient according to the invention.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered, preferably orally, to patients, including but not limited to mammals such as humans, for example in the form of hard or soft gelatin capsules, tablets, pills, granules or suspension.
  • compositions of the present invention may be administered in combination with other therapeutic agents and / or prophylactic agents and / or drugs that are not medically incompatible with each other.
  • the present invention is particularly related to an amorphous pharmaceutical composition in solid form for the oral administration of an amorphous pyrazole-3-carboxamide derivative selected from: N-piperidino-5- (4-bromophenyl) 1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide and N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide of one of their salts and / or solvates, wherein said amorphous pyrazole-3-carboxamide derivative is physically stabilized by one or more stabilizing excipients.
  • an amorphous pyrazole-3-carboxamide derivative selected from: N-piperidino-5- (4-bromophenyl) 1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide and N-piperidino-5- (4-chlor
  • Amorphous solid solutions and amorphous pyrazole-3-carboxamide derivatives according to the present invention can be characterized by:
  • Dynamic dielectric spectroscopy is used according to J. Menegotto et al., Chapter 7 in “Solid State Characterization of Pharmaceuticals", edited by Angeline and Marek Zakrzewski, Pergamon, 2006. 5
  • the samples before being analyzed are placed between two electrodes forming a capacitor whose material constitutes the dielectric.
  • the general principle of Dielectric spectroscopies rely on the determination of the complex impedance Z of the capacitor. From this physical quantity, the complex permittivity ⁇ * is determined according to the relation:
  • Determination of the relaxation time for a given temperature is performed using the Hoviciak-Negami equation.
  • the apparatus used is a dielectric spectrometer BDS 4000 ® sold by Novocontrol whose sensitivity is of the order of 10 "4 tan ⁇ .
  • the frequency range available ⁇ is between 10" 2 Hz to 10 9 Hz.
  • the control the temperature between -
  • 160 0 C and 300 ° C is provided by the system Four of Novocontrol ® .
  • the apparatus used is a Siemens ® DT 500 diffractometer of the Bragg-Brentano type.
  • the line used is K a1 copper obtained at an accelerating voltage of 30mA-40kV.
  • the diffractograms are recorded for angles between 2 ° and 40 ° at the speed of 1 min -1 in 2 theta of Bragg.
  • DSC Differential Calorimetric Analysis
  • the apparatus used is the 2920 supplied by TA Instruments or the Pyris supplied by Perkin Elmer, using non-hermetic capsules.
  • the thermograms are recorded at a rate of 10 ° C./min under a dry nitrogen atmosphere at a flow rate of 50 ml / min.
  • FIGS. 1 to 18 show a number of characteristics of the amorphous solid solutions according to the invention and a certain number of characteristics of the amorphous pyrazole-3-carboxamide derivatives according to the invention.
  • Figure 1 shows the diffractogram RX of the solid solution prepared in Example 1.
  • FIG. 2 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic vitreous transition of surinabant, of the stabilizing excipient and of the solid solution formed in example 1.
  • Figure 3 shows the X-ray diffractogram of the solid solution prepared in Example 1 after 52 days at 100 ° C.
  • FIG. 4 represents the X-ray diffractogram of the solid solution prepared in Example 2.
  • FIG. 5 represents the temperature dependence of the relaxation times associated with the dynamic vitreous transition of surinabant, the stabilizing excipient and the solid solution formed in example 2.
  • FIG. 6 represents the diffractogram RX of the solid solution prepared in Example 2 after 52 days at 100 ° C.
  • FIG. 7 represents the X-ray diffractogram of the solid solution prepared in Example 3.
  • FIG. 8 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic vitreous transition of surinabant, of the stabilizing excipient and of the solid solution formed in example 3.
  • Figure 9 shows the X-ray diffractogram of the solid solution prepared in Example 6.
  • FIG. 10 represents the temperature dependence of the relaxation times associated with the dynamic vitreous transition of surinabant, the stabilizing excipient and the solid solution formed in Example 6.
  • FIG. 12 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic glass transition of rimonabant, the stabilizing excipient 15 and the solid solution formed in Example 8.
  • Figure 13 shows the thermogram of the amorphous rimonabant prepared in Example 9.
  • Figure 14 shows the RX diffractogram of amorphous rimonabant prepared in Example 9.
  • FIG. 15 represents the relaxation time of the modes associated with the dynamic glass transition and the intramolecular movements of the rimonabant prepared in Example 9.
  • FIG. 16 represents the thermogram of the amorphous surinabant prepared in Example 10.
  • FIG. 17 represents the RX diffractogram of the amorphous rimonabant prepared in Example 10.
  • FIG. 18 represents the relaxation time of the modes associated with the dynamic vitreous transition and the intramolecular movements of the surinabant prepared in Example 10.
  • FIG. 19 represents the thermogram of the amorphous solid solution of surinabant and PVPPVA (70% / 30% by mass) prepared in Example 7. 5
  • Example 1 Preparation of a solid solution of 50% by mass of surinabant and 50% by mass of Eudragit ® L 100 by the method of drying on rolls.
  • the preparation of the cylinder-drying solution begins with the dissolution of the surinabant in the Acetone-Water mixture with stirring and heating at 40 ° C to avoid reprecipitation. The excipient is then added, still stirring and heating. The solution is immediately warmed using a drum dryer (cylinder drying).
  • composition of the solution to be dried on rolls is given in Table 1.
  • the oven drying of the wet product recovered at the roll drying outlet is at 60 ° C. under 4 mbar for 24 hours.
  • the powder thus obtained is analyzed.
  • Example 1 The recorded powder X-ray diffractogram is reported in FIG. 1.
  • the solid solution of Example 1 is amorphous as shown by the absence of diffraction peaks. This means that the 2 components present in the amorphous solid solution are amorphous.
  • the amorphous nature of the solid solution of powder obtained is verified by SDD.
  • the dielectric properties of the solid solution of Example 1 are recorded as a function of the frequency (between 10 1 Hz and 10 6 Hz) in a range of temperatures centered around the glass transition temperatures of the various compounds.
  • the evolution of the tan ⁇ parameter as a function of temperature and frequency reveals the presence of a single mode of relaxation in the region of the glass transition.
  • FIG. 2 represents the temperature dependence of the relaxation times associated with the dynamic vitreous transition of the surinabant, the stabilizing excipient and the solid solution formed by the mixture of the two compounds.
  • Example 1 The relaxation times associated with the solid solution of Example 1 are situated between those of the compound and those of the excipient. This shows that the system is homogeneous: the two compounds form an amorphous solid solution.
  • the physicochemical stability of the solid solution of powder obtained is determined at 100 ° C. without a controlled atmosphere for 52 days. Several samples are placed in an oven controlled at a temperature of 100 ° C. and analyzed at different times by X-ray powder diffractometry.
  • the X-ray diffractogram of FIG. 3 shows that the solid solution of example 1 is still amorphous after 52 days of stressing conditions at 100 ° C. whereas under the same conditions the amorphous active ingredient becomes totally crystalline in only 24 hours.
  • Example 2 Preparation of a solid solution of 50% by mass of surinabant, and 50 wt% of Eudragit Ll 00-55 ® by the method of drying cylinders. Preparation
  • the preparation of the solution to be dried on rollers begins with the dissolution of surinabant in the Acetone-Water mixture with stirring and heating at 40 ° C. in order to avoid reprecipitation.
  • the excipient is then added still with stirring and heating, the solution is immediately dried on cylinders, hot using a drum dryer Duprat F50100.
  • the X-ray diffractogram of the solid solution of powder obtained is shown in FIG. 4.
  • the solid solution of Example 2 is amorphous, as shown by the absence of diffraction peaks. This means that the 2 components present in the amorphous solid solution are amorphous.
  • FIG. 5 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic glass transition of the compound, the excipient and the solid solution formed by the mixture of the two compounds.
  • Example 2 The relaxation times associated with the solid solution of Example 2 are situated between those of the compound and those of the excipient. This shows that the system is homogeneous: the two compounds form an amorphous solid solution.
  • Example 2 The physico-chemical stability of the solid solution of Example 2 is determined at 100 ° C. without a controlled atmosphere for 28 days. Several samples are placed in an oven regulated at a temperature of 100 ° C. and analyzed at different times by X-ray powder diffractometry.
  • the diffractogram RX of Figure 6 shows that the solid solution of Example 2 is still amorphous after 28 days of stressing conditions at 100 ° C while under the same conditions the amorphous active ingredient becomes fully crystalline in only 24 hours.
  • Example 3 Solid Surinabant Solution and Eudragit® L100-55 Prepared by Injection-Molding and Extrusion.
  • a physical mixture comprising 50% by weight of Eudragit® LlOO-
  • the physical mixture is carried out at ambient temperature (approximately 25 ° C.) using a Turbula ® mixer for 30 minutes to obtain a homogeneous physical mixture.
  • An injection molding machine, model Sprinter "11 from Erinca, is fed
  • the mold used is such as to obtain a molded tablet of size and shape substantially identical to those of a capsule of size 0.
  • Example 3 The solid solution of Example 3 is amorphous as shown by the absence of diffraction peaks. This means that the 2 components present in the amorphous solid solution are amorphous.
  • FIG. 8 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic glass transition of the compound, of the excipient and of the solid solution formed by the mixture of the two compounds.
  • the relaxation times associated with the solid solution of Example 3 are situated between those of the compound and those of the excipient. This shows that the system is homogeneous: the two compounds form an amorphous solid solution.
  • Example 4 Preparation of a solid solution of 50% by weight of surinabant, and 50% by mass of Eudragit ® LlOO by the melt-quenching method.
  • the container is immersed in liquid nitrogen.
  • the film formed at the bottom of the container is slightly crushed in a mortar.
  • the powder obtained constitutes the amorphous solid solution.
  • Example 5 Preparation of a solid solution of 50% by mass of surinabant, and 50 wt% of Eudragit Ll 00-55 ® by the method of melt-quenching 15.
  • Example 6 Preparation of a solid solution of 80% by weight of ryc surinabant, and 20% by weight of citric acid by the melt-quenching method.
  • the film formed at the bottom of the container is slightly crushed in a mortar.
  • the powder obtained constitutes the amorphous solid solution.
  • the powder thus obtained is analyzed.
  • the X-ray diffractogram of the obtained powder is recorded and reported in FIG. 9.
  • the solid solution of the powder of Example 6 is amorphous as shown in FIG. the absence of diffraction peaks. This means that the 2 components present in the amorphous solid solution are amorphous.
  • Differential calorimetric analysis reveals a characteristic glass transition of between 40 and 70 ° C., and more precisely of the order of 56 ° C.
  • the amorphous solid solution character of the powder is verified by SDD.
  • FIG. 10 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic glass transition of the compound, the excipient and the solid solution formed by the mixture of the two compounds.
  • Example 6 The relaxation times associated with the solid solution of Example 6 are situated between those of the compound and those of the excipient. This shows that the system is homogeneous: the two compounds form an amorphous solid solution.
  • Example 7 Preparation of a solid solution of 70% by mass of surinabant, and 30% by mass of PVPVA by the method of fusion-quenching.
  • the container is immersed in liquid nitrogen.
  • the film formed at the bottom of the container is slightly crushed in a mortar.
  • the powder obtained constitutes the amorphous solid solution.
  • the powder thus obtained is analyzed.
  • FIG. 11 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic glass transition of the compound, the excipient and the solid solution formed by the mixture of the two compounds.
  • Example 7 The relaxation times associated with the solid solution of Example 7 are situated between those of the compound and those of the excipient. This shows that the system is homogeneous: the two compounds form an amorphous solid solution.
  • Example 8 Preparation of a solid solution of 50% by weight of rimonabant and 50% by mass of Eudragit ® L100 by the method of fusion-quenching.
  • Preparation 200 mg of rimonabant and 200 mg of Eudragit ® L100 are mixed in a mortar and slightly crushed. This powder is deposited in an airtight container and placed in an oven at 180 ° C. for 10 minutes. Then, the container is immersed in liquid nitrogen. The film formed at the bottom of the container is slightly crushed in a mortar. The powder obtained constitutes the amorphous solid solution. The powder thus obtained is analyzed.
  • the amorphous solid solution character of the powder is verified by SDD.
  • FIG. 12 represents the temperature dependence of the relaxation times, associated with the dynamic glass transition of the compound, the excipient and the solid solution formed by the mixture of the two compounds.
  • Example 8 The relaxation times associated with the solid solution of Example 8 are situated between those of the compound and those of the excipient. This shows that the system is homogeneous: the two compounds form an amorphous solid solution.
  • rimonabant About 1 g of rimonabant is placed in an airtight container and placed in an oven at 180 ° C. for 10 minutes. Then the container is immersed in liquid nitrogen. The film formed at the bottom of the container is then slightly ground in a mortar. The powder obtained constitutes amorphous rimonabant.
  • the powder thus obtained is analyzed.
  • Differential calorimetric analysis reveals a characteristic glass transition of amorphous rimonabant between 75 ° C. and 95 ° C., and more precisely of the order of 81 ° C. according to FIG. 13.
  • the X-ray diffractogram of the recorded powder is shown in FIG. 14.
  • the rimonabant of Example 10 is amorphous as shown by the absence of diffraction peaks.
  • the dielectric properties of the powder obtained are recorded as a function of the frequency (between 10 -1 Hz and 10 6 Hz) in a temperature range 1
  • the first at low temperatures (noted P 1 ) is associated with intramolecular movements.
  • the temperature dependence of the P 1 c mode relaxation times is reported in FIG. 15. This temperature dependence is of the Arrhenius type and has an activation energy of the order of 42 kJ mol -1 .
  • the second in the high temperature domain (Oc 1 ) is associated with the glass transition of amorphous rimonabant.
  • the temperature dependence of the relaxation times of the Oc 1 mode is shown in FIG. 15. This temperature dependence is of the VTF (Vogel-Tamman-Fulcher) type.
  • Example 10 Amorphous form of surinabant prepared by melting-quenching.
  • the powder thus obtained is analyzed.
  • Differential calorimetric analysis shows a glass transition characteristic of amorphous surinabant between 70 0 C and 90 0 C, and more precisely of the order of 77 0 C according to Figure 16.
  • the X-ray diffractogram of the recorded powder is shown in Figure 17.
  • the surinabant of Example 10 is amorphous as shown by the absence of diffraction peaks.
  • the dielectric properties of the amorphous powder of surinabant are recorded as a function of the frequency (between 10 " Hz and 10 9 Hz) in a temperature range between -160 ° C. and 200 ° C.
  • the evolution of the tan ⁇ parameter in 0 function of temperature and frequency reveals the presence of two modes of relaxation.
  • the first at low temperatures (noted ⁇ 2 ) is associated with intramolecular movements.
  • the temperature dependence of the relaxation times of the ⁇ 2 mode is reported in FIG. 18.
  • This temperature dependence is of the Arrhenius type and has an activation energy of the order of 53 kJ.mol -1 .
  • the second in the high temperature domain (Ot 1 ) is associated with the glass transition of amorphous surinabant.
  • the temperature dependence of the relaxation times of the mode Ot 1 is reported in FIG. 18. This temperature dependence and VTF type.
  • Example 10 Tests are carried out with the amorphous surinabant obtained in Example 10 and the surinabant in its crystalline form.
  • the test conditions are identical to those of the comparative tests carried out for the surinabant (see paragraph A above).

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Abstract

La présente invention se rapporte à un dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe, à une solution solide amorphe le contenant, et plus généralement aux compositions pharmaceutiques le contenant.

Description

SOLUTION SOLIDE AMORPHE CONTENANT UN DERIVE DE PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE SOUS FORME AMORPHE ET DES EXCIPIENTS STABILISATEURS.
c La présente invention se rapporte à un dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe, à une solution solide amorphe le contenant, et plus généralement aux compositions pharmaceutiques le contenant. Par forme amorphe, on entend également forme non cristalline.
La présente invention se rapporte également aux procédés de préparation de ladite m forme amorphe, de ladite solution solide amorphe et desdites compositions pharmaceutiques .
Par dérivé de pyrazole-3-carboxamide, on entend un composé choisi parmi le N- pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- i ,- carboxamide ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et/ou de leurs solvats. Dans la présente description, ces composés sont nommés comme "principes actifs selon l'invention".
Le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide, ci-après dénommé composé A, dont la dénomination commune 2o internationale est surinabant, est décrit dans le brevet européen EP-I 150 961 Bl ou la demande WO 00/46209. Les procédés de préparation de surinabant décrits aux exemples 1 et 2 d'EP-1 150 961 Bl ou WO 00/46209 conduisent à des produits cristallisés. Aucune mention de produit amorphe n'est donnée dans ces documents.
Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-
2^ carboxamide, ci-après dénommé composé B, dont la dénomination commune internationale est rimonobant, est décrit dans le brevet européen EP 656 354 Bl. Les procédés de préparation de rimonabant décrits aux exemples 1 et 2 de EP-656 354 Bl conduisent à des produits cristallisés. Aucune mention de produit amorphe n'est donnée dans ce document. La demande WO2006/021652 concerne un procédé de on préparation de rimonabant, l'exemple 1 conduit à un produit cristallisé. Aucune mention de produit amorphe n'est donnée dans cette demande.
Les composés rimonabant et surinabant sont des antagonistes des récepteurs CBl aux cannabinoïdes.
Ces composés sont des molécules très peu solubles dans l'eau, leurs solubilités oc dans l'eau sont respectivement : 0,1 μg/ml et 1 μg/1 à pH = 6,5. De plus, ces composés ont des coefficients de perméabilité membranaire élevés : respectivement 78.10-7 cm/s et 96.10-7 cm/s sur le modèle de cellules Caco-2, tel que décrit par M. C. Grès et al. dans Pharmaceutical Research, 1998, 15(5), 726-733.
Une composition pharmaceutique contenant un dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme micronisée et un agent mouillant tensioactif a été décrite dans le brevet
^ européen EP-B-969 832. Une composition pharmaceutique contenant le composé B en mélange avec le Poloxamer 127 et un macro golglyrécide est décrite dans la demande internationale WO 98/043 635.
La demande de brevet WO 2004/009 057 décrit un procédé pour préparer une dispersion de nanoparticules cristallines dans un milieu aqueux et l'utilisation de
JQ tensioactif à une concentration faible permettant d'éviter la solubilisation desdites nanoparticules ; des exemples de réalisation concernent notamment le composé A et le composé B.
La demande de brevet WO 2005/002 875 décrit des formes pharmaceutiques auto-émulsionnables ou auto-microémulsionnables contenant un dérivé de pyrazole-3- i r carboxamide permettant d'améliorer la solubilisation des composés A et B et leurs dérivés et la biodisponibilité chez l'homme. Ces formes pharmaceutiques sont liquides ou semi-solides.
La demande de brevet WO 2006/087 732 décrit une forme amorphe de chlorhydrate de rimonabant. 0 On a maintenant trouvé des solutions solides amorphes, contenant un dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe, qui présentent l'avantage d'être stables physiquement pendant une longue période de temps, dans des conditions stressantes. De plus, ces solutions solides amorphes présentent les avantages d'être facilement maniables, facilement mises en œuvre et facilement ^ administrâmes à l'homme. D'autres avantages concernent l'augmentation de la solubilité du rimonabant et du surinabant ainsi que l'amélioration de la vitesse de dissolution du rimonabant et du surinabant.
Par conditions stressantes, on entend notamment une température supérieure à 20-
25°C telle que 100°C et/ou une humidité relative (HR) supérieure à 50%. Par 0 conditions stressantes, on peut également se référer aux conditions proposées par le comité international d'harmonisation (ICH) ; par exemples : 25°C/60%HR,
30°C/65%HR.
La présente invention est également relative aux compositions pharmaceutiques comprenant la solution solide amorphe. 5 Les solutions solides amorphes selon la présente invention, sont constituées d'un mélange homogène amorphe du principe actif amorphe et d'un ou plusieurs excipients amorphes, dans lequel la structure amorphe du principe actif est physiquement stabilisée par un ou plusieurs excipients stabilisateurs. Ainsi les solutions solides amorphes selon la présente invention, sont stables à température ambiante.
L'expression « principe actif amorphe » signifie que le principe actif, c'est-à-dire r le dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention, contenu dans la solution solide amorphe est à l'état amorphe, c'est à dire qu'il y a au minimum 80% de principe actif à l'état amorphe dans la solution solide amorphe, préférentiellement 90% et plus préférentiellement 95% du principe actif, voire 100% à l'état amorphe. Par principe actif amorphe on entend également principe actif non cristallin.
, Λ Ainsi la présente invention a pour objet un dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention, sous forme amorphe. Plus particulièrement, la présente invention est relative d'une part à la forme amorphe du surinabant et d'autre part à la forme amorphe du rimonabant.
Les formes amorphes du surinabant et du rimonabant ainsi que de leurs sels et / 15 ou de leurs solvats peuvent notamment être préparées par les procédés suivants : fusion-trempe, lyophilisation, broyage, séchage par pulvérisation (atomisation), séchage sur cylindres (séchage à tambours ou drum drying), ajout d'un anti-solvant (non-solvant) ou par tout autre procédé permettant d'obtenir le surinabant et le rimonabant ainsi que leurs sels et/ou leurs solvats à l'état amorphe. 0 Ainsi selon le procédé par fusion-trempe, une forme cristalline du dérivé de pyrazole-3-carboxamide est chauffée dans une enceinte fermée, telle qu'une étuve à une température supérieure à 145°C pendant un temps compris entre 1 minute et 30 minutes, par exemple 10 minutes, puis refroidie rapidement, par exemple par trempage dans de l'azote liquide. De préférence, le produit est chauffé à une 5 température comprise entre 1450C et 25O0C, et par exemple 180°C.
La forme amorphe du rimonabant est caractérisée par une température de transition vitreuse comprise entre 65°C et 95°C; la forme amorphe du surinabant est caractérisée par une température de transition vitreuse comprise entre 600C et 9O0C.
A l'état anhydre et exempt de solvant, la forme amorphe du rimonabant est 0 caractérisée par une température de transition vitreuse comprise entre 750C et 85°C.
A l'état anhydre et exempt de solvant, la forme amorphe du surinabant est caractérisée par une température de transition vitreuse comprise entre 7O0C et 800C.
Si présence de trace d'eau et/ou de solvant, la température de transition vitreuse peut être inférieure à celles indiquées ci-avant pour les 2 composés anhydres et sans 5 solvant. Si présence de relaxation structurale, appelée communément vieillissement physique, la température de transition vitreuse peut être supérieure à celles indiquées ci-avant pour les 2 composés anhydres et sans solvant.
La température de transition vitreuse peut être déterminée par différentes 5 techniques. De préférence, la température de transition vitreuse est déterminée par analyse calorimétrique différentielle (ACD). Dans ce cas, la température de transition vitreuse est définie par le point médian du saut de capacité calorifique.
Selon la technique utilisée, la température de transition vitreuse peut varier. Les autres techniques sont par exemples la spectroscopie diélectrique dynamique (SDD) ^Q et l'analyse mécanique dynamique (DMA)
Une autre caractéristique de la forme amorphe du rimonabant est son diffractogramme aux rayons X montrant la présence d'un halo et l'absence de pics de diffraction, caractéristiques indiquant l'absence de phase cristalline. Ces caractéristiques pour le rimonabant amorphe sont démontrées sur le diffractogramme j 5 de la figure 14.
Une autre caractéristique de la forme amorphe du surinabant est son diffractogramme aux rayons X montrant la présence d'un halo et l'absence de pics de diffraction, caractéristiques indiquant l'absence de phase cristalline. Ces caractéristiques pour le surinabant amorphe sont démontrées sur le diffractogramme
2Q de la figure 17.
Une autre caractéristique de la forme amorphe du rimonabant est la présence d'un saut de capacité calorifique enregistré par ACD. Cette caractéristique pour le rimonabant amorphe est démontrée à la figure 13.
Une autre caractéristique de la forme amorphe du surinabant est la présence d'un 5 saut de capacité calorifique enregistré par ACD. Cette caractéristique pour le rimonabant amorphe est démontrée à la figure 16.
On entend par « solution solide » un système solide constitué d'une seule phase et comprenant au minimum deux composés chimiques différents dans lequel un composé est dispersé à l'échelle moléculaire dans au minimum un deuxième composé. Dans le 0 cas présent, le terme solution solide amorphe correspond à une solution solide comprenant le principe actif amorphe et un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux- mêmes sous forme amorphe dans la formulation amorphe.
Ainsi la présente invention est également relative à une solution solide amorphe d'un dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe avec un 5 ou plusieurs excipients stabilisateurs. Plus particulièrement, la présente invention est relative à une solution solide amorphe comprenant le rimonabant et/ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes sous forme amorphe. r Plus particulièrement, la présente invention est relative à une solution solide amorphe comprenant le surinabant et/ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes sous forme amorphe.
On entend par « excipient stabilisateur », tout excipient miscible à l'échelle -. g moléculaire avec le principe actif amorphe au sein de la solution solide amorphe selon l'invention.
Préférentiellement, selon la présente invention les excipients stabilisateurs, sont des molécules de bas poids moléculaire, des polymères ou un mélange de ceux-ci.
Selon l'invention, on peut utiliser des excipients stabilisateurs choisis parmi les 1 5 acides pharmaceutiquement acceptables, les polyols ou un excipient polymère choisi parmi :
- les copolymères de méthacrylate,
- les homo- et copolymères vinyliques,
- les polydextroses,
2Q - les polymères cellulosiques,
- les amidons chimiquement modifiés,
- les pectines,
- les dérivés de la chitine,
- les polymères d'origine naturelle, 25 - les polyakylèneoxydes,
- les polyéthylènes glycols.
Ainsi la présente invention est relative à une solution solide amorphe contenant un ou plusieurs excipients stabilisateurs tels que listés ci-dessus, par exemple :
- un excipient polymère, on - plusieurs excipients polymère,
- un acide pharmaceutiquement acceptable,
- plusieurs acides pharmaceutiquement acceptables,
- un excipient polymère et un acide pharmaceutiquement acceptable.
- plusieurs excipients polymères et un acide pharmaceutiquement 2^ acceptable, - plusieurs excipients polymères et plusieurs acides pharmaceutiquement acceptables,
- un ou plusieurs excipient(s) polymère(s) et un ou plusieurs polyol(s).
De façon préférentielle, le nombre total de moles d'excipient(s) stabilisateur(s) est au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe. Dans le cas particulier où l'excipient stabilisateur est un polymère, la quantité de principe actif amorphe dans la solution solide amorphe selon la présente invention est telle que le nombre de motifs (monomères) de l'excipient stabilisateur polymère est au moins égal au nombre de molécules de principe actif amorphe. Dans le cas où le(s) excipient(s) stabilisateur(s) est un acide pharmaceutiquement acceptable comportant une ou plusieurs fonctions acides, c'est le nombre total de fonctions acide qui est préférentiellement au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe.
Par copolymères de méthacrylate, on entend les copolymères cationiques de diméthylaminoéthylméthacrylates et d'esters méthacryliques neutres et les copolymères anioniques d'acide méthacrylique et d'esters d'acide méthacrylique tels que par exemple le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1), copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:2), le copolymère acide méthacrylique/éthyl acrylate (1:1), le copolymère basique de méthacrylate butylé. Ces copolymères sont décrits dans US Pharmacopée NF21 et dans la Pharmacopée
Européenne, 2002, Suppl. 4.4 ; ils sont commercialisés notamment par la société
Rohm sous l'appellation générique Eudragit®.
Par homo- et copolymères vinyliques, on entend les polymères de la N-vinyl pyrrolidone, notamment la povidone, la copovidone et le polyvinyl alcool. Par polydextroses, on entend les polydextroses d'un poids moléculaire d'au plus
22000g/mol, tel que mesuré de manière connue par chromatographie par perméation de gel (ou « chromatographie d'exclusion ») équipée d'un détecteur réfractométrique, plus particulièrement d'un poids moléculaire moyen compris entre 150g/mol et 5000g/mol, en particulier entre lOOOg/mol et 2000g/mol. Parmi les polydextroses pouvant être utilisés dans la composition selon l'invention, on peut citer en particulier les polydextroses commercialisés par la société Pfizer sous les dénominations « polydextrose A » et « polydextrose K », de poids moléculaire moyen compris entre 1200 et 2000, et la famille des polydextroses commercialisés par la société Danisco sous la dénomination « Litesse® », tel que le « Litesse® II », et plus particulièrement le « Litesse® Ultra™ » de poids moléculaire moyen compris entre
182 et 5000. Par polymères cellulosiques, on entend les alkylcelluloses, notamment la méthylcellulose, les hydroxyalkylcelluloses, notamment rhydroxyméthylceUulose, l'hydroxyétliylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxybutylcellulose et l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée, les hydroxyalkylalkylcelluloses, ^ notamment rhydroxyéthylméthylcellulose et l'hydroxypropylmétliylcellulose, les carboxyalkylcelluloses, notamment la carboxyméthylcellulose, les sels de carboxyalkylcelluloses, notamment la carboxyméthylcellulose sodium, les carboxyalkylalkylcelluloses, notamment la carboxyméthyléthylcellulose, les esters de dérivés de cellulose, notamment rhydroxypropylméthylcellulose phtalate, i Q rhydroxypropylméthylcellulose acétate succinate, la cellulose acétate phtalate - l'hydroxypropylcellulose telle que celle commercialisée sous la dénomination Klucel® par la société Aqualon, l'hydroxyéthylcellulose telle que celle commercialisée sous la dénomination Natrosol® par la société Aqualon et rhydroxypropylméthylcellulose acétate succinate telle que celle commercialisée j ^ sous la dénomination Aqoat® par la société Shin-Etsu.
Par amidons chimiquement modifiés, on entend les amidons dérivés, amidons extraits du maïs, de la pomme de terre, du riz, du blé ou du tapioca.
Par dérivés de la chitine on entend par exemple le chitosan.
20 Par polymères d'origine naturelle, on entend la gomme adragante, la gélatine, l'alginate de sodium, le pullulane, la gomme arabique, la gomme guar, l'agar-agar et la gomme xanthane.
Par polyakylèneoxydes, on entend les polyéthylèneoxydes, les polypropylèneoxydes et les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène. 5
Par polyéthylène glycols, on entend de préférence ceux d'un poids moléculaire supérieur à 1500.
Par polyols, on entend de préférence le sorbitol, le xylitol, le manitol, l'érythritol et les polyéthylèneglycols. 0 En tant qu'excipient stabilisateur, on peut utiliser des acides pharmaceutiquement acceptables qui possèdent une, voire plusieurs, fonctions acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide thiocyanique, l'acide L-aspartique, l'acide maléique, l'acide phosphorique, l'acide glutamique, l'acide (+)-L-tartarique, l'acide fumarique, l'acide galactarique, l'acide citrique, l'acide D-glucuronique, l'acide 5 glucoheptonique, l'acide (-)-L malique, l'acide hippurique, l'acide D-gluconique, l'acide (+)-L lactique, l'acide (+-)-DL lactique, l'acide ascorbique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide sebarique, l'acide acétique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide palmitique et l'acide stéarique. Selon la présente invention, les acides préférés sont l'acide citrique et l'acide fumarique.
Préférentiellement, les excipients stabilisateurs selon l'invention sont des polymères qui possèdent une température de transition vitreuse supérieure à 750C.
Parmi les excipients stabilisateurs ayant une température de transition vitreuse supérieure à 750C, on préfère les polymères suivants :
- la copovidone, c'est-à-dire le copolymère dit PVPVA à savoir le copolymère de N-vinyl pyrrolidone et vinyl acétate, et plus précisément le poly(N-vinyl pyrrolidone) 60% - vinyl acétate 40% tel que commercialisé sous la dénomination Kollidon VA 64® par la société BASF,
- les polymères acryliques et méthacryliques, tels que par exemple le copolymère basique de méthacrylate butylé, le copolymère acide méthacrylique/méthyl métacrylate (1:1), le copolymère acide méthacrylique/éthyl acrylate (1:1), le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:2) commercialisés par la société Rohm sous la dénomination Eudragit®, à savoir respectivement Eudragit® E 100, Eudragit® L 100, Eudragit® L 100-55 et Eudragit® S100 ; le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1) (Eudragit ® L 100) et le copolymère acide méthacrylique-éthylacrylate (1 :1) (Eudragit® L 100-55) étant préférés.
Dans le cadre de l'invention, différents types de procédé sont utilisés pour préparer la solution solide amorphe. On distingue notamment une première variante dans laquelle le dérivé de pyrazole-3-carboxamide est dissous dans au moins un solvant et une deuxième variante dans laquelle le dérivé de pyrazole-3-carboxamide n'est pas dissous dans un solvant.
Selon la première variante, le procédé de préparation de la solution solide amorphe de l'invention est caractérisé en ce que : a) on dissout le dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe ou sous forme cristalline et l'excipient stabilisateur dans un solvant approprié afin de former une solution liquide, b) on élimine le solvant.
La solution solide amorphe ainsi obtenue est sous forme de poudre.
Par « solvant approprié », on entend un solvant ou un mélange de plusieurs solvants dans lequel le principe actif et l'excipient stabilisateur sont solubles, c'est à dire qu'ils présentent une solubilité supérieure à lmg/ml. Un mélange de solvants est préféré si le principe actif et l'excipient stabilisateur nécessitent des solvants différents pour atteindre la solubilité désirée. Des exemples de solvants appropriés incluent le dioxane, le dichlorométhane, l'acétone, l'éthanol, l'eau, et des mélanges de ces derniers. Le solvant préféré est un mélange d'eau et d'éthanol.
La solution obtenue à l'étape a du procédé est désolvatée à l'étape b par un
^ procédé tel que lyophilisation, séchage par pulvérisation (atomisation), séchage sur cylindres (séchage à tambours), ou ajout d'un non solvant (anti-solvant). La désolvatation par séchage sur cylindres est préférée et la solution obtenue à la première étape est dite solution à sécher sur cylindres.
Selon la deuxième variante, la solution solide amorphe de l'invention peut être
JQ préparée selon un procédé caractérisé en ce que le mélange du dérivé de pyrazole-3- carboxamide sous forme cristalline ou amorphe et du ou des excipients stabilisateurs, est traitée soit par fusion et refroidissement rapide (méthode de fusion-trempe), soit par injection-moulage, soit par extrusion, ou par tout autre méthode connue de l'homme de l'art. j 5 Selon la deuxième variante, la solution solide amorphe de l'invention peut être préparée à titre alternatif par un autre procédé caractérisé en ce que le dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme cristalline ou amorphe et le ou les excipients stabilisateurs sont broyés ensemble ; ce dernier procédé est appelé co-broyage.
La solution solide ainsi obtenue par l'un des procédés selon l'invention peut être 0 broyée de manière à obtenir une poudre fine (taille des particules < 300 μm).
La solution solide amorphe selon l'invention constitue une phase homogène qui peut elle-même être associée à d'autres excipients, sans toutefois que ces constituants ne modifient la structure physique de la solution solide amorphe. C'est pourquoi la présente invention est également relative à des compositions pharmaceutiques 5 contenant la solution solide amorphe selon l'invention, notamment les compositions pharmaceutiques pour administration orale.
Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent être combinés avec la poudre de solution solide amorphe pour former une composition pharmaceutique pour administration 0 orale. De tels excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent inclure un ou plusieurs diluants comme par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, le mannitol, l'amidon pré-gélatiné et équivalents ; un ou plusieurs désintégrants comme par exemple l'amidon glycolate sodium, la crospovidone, le sodium de croscarmelose et les équivalents ; un ou plusieurs lubrifiants comme par exemple le stéarate de 5 magnésium, le sodium stéaryl fumarate et les équivalents ; un ou plusieurs édulcorants comme par exemple le sucrose, la saccharine et les équivalents ; un ou plusieurs agents de saveurs comme par exemple la menthe, le salicylate de méthyle, arôme d'orange, arôme de citron et les équivalents ; un ou plusieurs colorants ; conservateurs ; un ou plusieurs tampons ; et/ou tout autres excipients dépendant de la forme galénique utilisée. r Les compositions pharmaceutiques de la présente invention contiennent préférentiellement une quantité thérapeutiquement efficace du principe actif selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées, préférentiellement par voie orale, aux patients, incluant mais non limité aux mammifères comme l'homme, par exemple sous forme de capsule de gélatine i n dure ou molle, de comprimé, de pilule, de granules ou de suspension.
Il est également clair pour l'homme de l'art que les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou agents prophylactiques et/ou médicaments qui ne sont pas médicalement incompatibles entre eux.
^ 5 Ainsi, la présente invention est tout particulièrement relative à une composition pharmaceutique amorphe sous forme solide, pour l'administration orale d'un dérivé de pyrazole-3-carboxamide amorphe choisi parmi : le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)- l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide et le N-pipéridino-5-(4- chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, d'un de leurs 0 sels et ou solvats, dans laquelle ledit dérivé de pyrazole-3-carboxamide amorphe est stabilisé physiquement par un ou plusieurs excipients stabilisateurs.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Les solutions solides amorphes et les dérivés de pyrazole-3-carboxamide 5 amorphes selon la présente invention peuvent être caractérisées par :
Spectroscopie Diélectrique Dynamique (SDD), - Diffractométrie des Rayons X sur poudre (DRXP), et Analyse Calorimétrique Différentielle (ACD). 0
Spectroscopie Diélectrique Dynamique (SDD).
La spectroscopie diélectrique dynamique est utilisée selon J. Menegotto et al., chapitre 7 in « Solid State Characterization of Pharmaceuticals », Edited by Angeline and Marek Zakrzewski, Pergamon, 2006. 5 Les échantillons avant d'être analysés sont placés entre deux électrodes formant un condensateur dont le matériau constitue le diélectrique. Le principe général des spectroscopies diélectrique repose sur la détermination de l'impédance complexe Z du condensateur. A partir de cette grandeur physique, la permittivité complexe ε* est déterminée suivant la relation :
1 ε* = i.ω.Co.Z où C0=S0. S/e représente la capacité d'un condensateur vide d'épaisseur e et de surface S.
La permittivité complexe ε* satisfait l'équation suivante : i n ε*=ε'-i. ε" où ε' et ε" représentent respectivement les parties réelle et imaginaire de la permittivité complexe.
La représentation du facteur de perte tanδ=ε"/ε' en fonction de la température et de la fréquence permet de localiser les différentes caractéristiques diélectriques du 15 composé étudié. Les relaxations dipolaires intrinsèques à l'échantillon sont représentées sous formes de pics. Elles sont de deux types :
- secondaires : notéesβ, associées à des mouvements intramoléculaires.
- primaires : notéesα, associées à des mouvements de groupements de molécules correspondants à la transition vitreuse dynamique du composé amorphe. 0
La détermination du temps de relaxation pour une température donnée est réalisée en utilisant l'équation d'Havriliak-Negami.
L'appareil utilisé est un spectromètre diélectrique BDS 4000 commercialisé par Novocontrol® dont la sensibilité est de l'ordre de 10"4 en tanδ. La gamme de fréquence ^ accessible est comprise entre 10"2 Hz et 109 Hz. Le contrôle de la température entre -
1600C et 300°C est assuré par le système Quatre de Novocontrol®.
Selon Menegotto et al., il est clair que la présence d'un seul mode de relaxation primaire met en évidence la présence d'une seule phase amorphe, et traduit ainsi l'homogénéité à l'échelle moléculaire de la composition amorphe. 0
Diffractométrie des Rayons X sur poudre (DRXP).
L'appareil utilisé est un diffractomètre DT 500 de Siemens® de type Bragg- Brentano. La raie utilisée est Ka1 du cuivre obtenue sous une tension accélératrice de 30mA-40kV. Les diffractogrammes sont enregistrés pour des angles compris entre 2° ^ et 40° à la vitesse de l^min"1 en 2 thêta de Bragg.
Analyse Calorimétrique Différentielle (ACD). L'appareil utilisé est le 2920 fourni par TA Instruments, en utilisant des capsules non hermétiques. Les thermogrammes sont enregistrés à la vitesse de 10°C/min sous atmosphère d'azote sec à un débit de 50mL/min.
L'appareil utilisé est le 2920 fourni par TA Instruments ou le Pyris fourni par Perkin Elmer, en utilisant des capsules non hermétiques. Les thermogrammes sont enregistrés à la vitesse de 10°C/min sous atmosphère d'azote sec à un débit de 50mL/min.
Les thermogrammes DSC des exemples 7 (figure 19) et 9 (figure 13) sont enregistrés avec le Pyris de Perkin Elmer et le thermo gramme de l'exemple 10 ( figure 16) est enregistré avec le 2920 de TA Instruments.
Description des figures 1 à 18.
Les figures 1 à 18 mettent en évidence un certain nombre de caractéristiques des solutions solides amorphes selon l'invention et un certain nombre de caractéristiques des dérivés de pyrazole-3-carboxamide amorphes selon l'invention.
La figure 1 représente le diffractograrnme RX de la solution solide préparée à l'exemple 1.
La figure 2 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du surinabant, de l'excipient stabilisateur et de la solution solide formée à l'exemple 1.
La figure 3 représente le diffractogramme RX de la solution solide préparée à l'exemple 1 après 52 jours à 100°C.
La figure 4 représente le diffractogramme RX de la solution solide préparée à l'exemple 2.
La figure 5 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du surinabant, de l'excipient stabilisateur et de la solution solide formée à l'exemple 2. La figure 6 représente le diffractogramme RX de la solution solide préparée à l'exemple 2 après 52 jours à 100°C.
La figure 7 représente le diffractogramme RX de la solution solide préparée à l'exemple 3. La figure 8 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du surinabant, de l'excipient stabilisateur et de la solution solide formée à l'exemple 3.
La figure 9 représente le diffractogramme RX de la solution solide préparée à 5 l'exemple 6.
La figure 10 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du surinabant, de l'excipient stabilisateur et de la solution solide formée à l'exemple 6.
I Q La figure 11 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du surinabant, de l'excipient stabilisateur et de la solution solide formée à l'exemple 7.
La figure 12 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du rimonabant, de l'excipient stabilisateur 15 et de la solution solide formée à l'exemple 8.
La figure 13 représente le thermogramme du rimonabant amorphe préparé à l'exemple 9.
La figure 14 représente le diffractogramme RX du rimonabant amorphe préparé à 0 l'exemple 9.
La figure 15 représente le temps de relaxation des modes associés à la transition vitreuse dynamique et aux mouvements intramoléculaires du rimonabant préparée à l'exemple 9.
La figure 16 représente le thermogramme du surinabant amorphe préparé à l'exemple 10.
La figure 17 représente le diffractogramme RX du rimonabant amorphe préparé à l'exemple 10.
La figure 18 représente le temps de relaxation des modes associés à la transition 0 vitreuse dynamique et aux mouvements intramoléculaires du surinabant préparée à l'exemple 10.
La figure 19 représente le thermo gramme de la solution solide de surinabant et PVPPVA (70%/30% massique) amorphe préparé à l'exemple 7. 5 Exemple 1 : Préparation d'une solution solide de 50% massique de surinabant et 50% massique d'Eudragit® L 100 par la méthode de séchage sur cylindres.
La préparation de la solution à sécher sur cylindres commence par la dissolution du surinabant dans le mélange Acétone-Eau sous agitation et chauffage à 40°C pour éviter la reprécipitation. L'excipient est ajouté ensuite, toujours sous agitation et chauffage. La solution est aussitôt portée à chaud en utilisant un séchoir à tambours (séchage sur cylindres).
La composition de la solution à sécher sur cylindres est donnée dans le tableau 1.
Figure imgf000015_0001
Tableau 1 : Composition de la solution
Les paramètres opératoires du séchage sur cylindres sont donnés dans le tableau 2.
Figure imgf000015_0002
Tableau 2 : Paramètres opératoires de séchage sur cylindres tr/min : tours par minute L/h : litres par heure
Le séchage en étuve du produit humide récupéré en sortie de séchage sur cylindres se fait à 60°C sous 4 mbars pendant 24 heures. La poudre ainsi obtenue est analysée.
Caractérisation
Le diffractogramme RX de poudre enregistré est reporté sur la figure 1. La solution solide de l'exemple 1 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes.
Le caractère amorphe de la solution solide de poudre obtenue est vérifié par SDD. Les propriétés diélectriques de la solution solide de l'exemple 1 sont enregistrées en fonction de la fréquence (comprise entre 10'1 Hz et 106 Hz) dans un domaine de températures centré autour des températures de transition vitreuse des différents composés. L'évolution du paramètre tanδ en fonction de la température et de la fréquence révèle la présence d'un seul mode de relaxation dans la région de la transition vitreuse. La figure 2 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du surinabant, de l'excipient stabilisateur et de la solution solide formée par le mélange des deux composés.
Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 1 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe.
Stabilité sous conditions stressantes
La stabilité physico-chimique de la solution solide de poudre obtenue est déterminée à 100°C sans atmosphère contrôlée, pendant 52 jours. Plusieurs échantillons sont placés dans une étuve régulée à la température de 1000C et analysés à différents temps par Diffractométrie des Rayons X sur Poudre.
Le diffractogramme RX de la figure 3 montre que la solution solide de l'exemple 1 est toujours amorphe au bout de 52 jours de conditions stressantes à 100°C alors que dans les mêmes conditions le principe actif amorphe devient totalement cristallin en seulement 24h.
Exemple 2 : Préparation d'une solution solide de 50% massique de surinabant, et 50% massique d'Eudragit® Ll 00-55 par la méthode de séchage sur cylindres. Préparation
La préparation de la solution à sécher sur cylindres commence par la dissolution du surinabant dans le mélange Acétone-Eau sous agitation et chauffage à 4O0C pour éviter la reprécipitation. L'excipient est ajouté ensuite toujours sous agitation et chauffage, la solution est aussitôt séchée sur cylindres, à chaud en utilisant un séchoir a tambours Duprat F50100.
La composition de la solution à sécher sur cylindres est donnée dans le tableau 3. 1
Figure imgf000017_0001
Tableau 3 : Composition de la solution
Les paramètres opératoires du séchage sur cylindres sont donnés dans le tableau 4.
Figure imgf000017_0002
Tableau 4 : Paramètres opératoires du séchage sur cylindres
Le séchage en étuve du produit humide récupéré en sortie de séchage sur cylindres se fait dans les mêmes conditions que l'exemple 1.
La poudre ainsi obtenue est analysée. C ar actéris ation
Le diffractogramme RX de la solution solide de poudre obtenue est reporté sur la figure 4. La solution solide de l'exemple 2 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes.
Le caractère amorphe de la solution solide de la poudre obtenue est vérifié par SDD.
La figure 5 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés.
Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 2 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe.
Stabilité sous conditions stressantes
La stabilité physico-chimique de la solution solide de l'exemple 2 est déterminée à 1000C sans atmosphère contrôlée, pendant 28 jours. Plusieurs échantillons sont placés dans une étuve régulée à la température de 1000C et analysés à différents temps par Diffractométrie des Rayons X sur Poudre.
Le diffracto gramme RX de la figure 6 montre que la solution solide de l'exemple 2 est toujours amorphe au bout de 28 jours de conditions stressantes à 100°C alors que dans les mêmes conditions le principe actif amorphe devient totalement cristallin en seulement 24h.
Exemple 3 : Solution solide de surinabant et Eudragit® L100-55 préparée par injection- moulage et extrusion.
Préparation
On prépare un mélange physique comprenant 50% en masse d'Eudragit® LlOO-
55 et 50% en masse de surinabant. Le mélange physique est réalisé à température ambiante (environ 250C) à l'aide d'un mélangeur Turbula®, pendant 30 minutes, pour obtenir un mélange physique homogène. On alimente une presse à injecter, modèle Sprinter" 11 de la société Erinca,
(injection moulage) avec ce mélange. Les paramètres opératoires sont les suivants:
- Température de fourreau de la première zone de chauffe : 125°C.
- Température de fourreau de la deuxième zone de chauffe : 13O0C. -Température de la buse : 1400C. - Température du canal chaud : 1600C.
Le moule utilisé est tel qu'il permet d'obtenir un comprimé moulé de taille et de forme sensiblement identiques à celles d'une gélule de taille 0.
Le comprimé ainsi obtenu est broyé et analysé. Caractérisation
Le diffractogramme RX de la poudre obtenue est enregistré et reporté sur la figure 7. La solution solide de l'exemple 3 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes.
Le caractère amorphe de la solution solide de poudre est vérifié par SDD.
La figure 8 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés. Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 3 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe.
Exemple 4 : Préparation d'une solution solide de 50% massique de 5 surinabant, et 50% massique d'Eudragit® LlOO par la méthode de fusion- trempe.
Préparation
200 mg de surinabant et 200 mg d'Eudragit® L100 sont mélangés dans un mortier en agate et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique
10 et placée dans une étuve à 180°C pendant 10 minutes. Ensuite, le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe.
Exemple 5. Préparation d'une solution solide de 50% massique de surinabant, et 50% massique d'Eudragit® Ll 00-55 par la méthode de fusion- 15 trempe.
Préparation
200 mg de surinabant et 200 mg d'Eudragit® Ll 00-55 sont mélangés dans un mortier en agate et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant 2Q hermétique et placée dans une étuve à 180°C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe.
Exemple 6 : Préparation d'une solution solide de 80% massique de ryc surinabant, et 20% massique d'acide citrique par la méthode de fusion-trempe.
Préparation
160 mg de surinabant et 40 mg d'acide citrique sont mélangés dans un mortier et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 1540C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de
30 l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. La poudre ainsi obtenue est analysée.
Caractérisation
35 Le diffracto gramme RX de la poudre obtenue est enregistré et reporté sur la figure 9. La solution solide de la poudre de l'exemple 6 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction. Ceci signifie que les 2 constituants présents dans la solution solide amorphe sont amorphes.
L'analyse calorimétrique différentielle met en évidence une transition vitreuse caractéristique comprise entre 40 et 7O0C, et plus précisément de l'ordre de 56°C. Le caractère de solution solide amorphe de la poudre est vérifié par SDD.
La figure 10 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés.
Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 6 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe.
Exemple 7 : Préparation d'une solution solide de 70% massique de surinabant, et 30% massique de PVPVA par la méthode de fusion-trempe. Préparation
140 mg de surinabant et 60 mg de PVPVA commercialisé sous la marque Kollidon VA64® sont mélangés dans un mortier et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180°C pendant
10 minutes. Ensuite, le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. La poudre ainsi obtenue est analysée.
Caractérisation L'analyse calorimétrique différentielle met en évidence une transition vitreuse caractéristique comprise entre 68 et 98 0C, et plus précisément de l'ordre de 83°C sur la figure 19.
Le caractère amorphe de la solution solide de poudre obtenue est vérifié par SDD. La figure 11 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés.
Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 7 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe. Exemple 8 : Préparation d'une solution solide de 50% massique de rimonabant et 50% massique d'Eudragit® L100 par la méthode de fusion- trempe.
Préparation 200 mg de rimonabant et 200 mg d'Eudragit® L100 sont mélangés dans un mortier et légèrement broyés. Cette poudre est déposée dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180°C pendant 10 minutes. Ensuite, le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue la solution solide amorphe. La poudre ainsi obtenue est analysée.
Caractérisation
Le caractère de solution solide amorphe de la poudre est vérifié par SDD.
La figure 12 représente la dépendance en température des temps de relaxation, associés à la transition vitreuse dynamique du composé, de l'excipient et de la solution solide formée par le mélange des deux composés.
Les temps de relaxation associés à la solution solide de l'exemple 8 sont situés entre ceux du composé et ceux de l'excipient. Ceci montre que le système est homogène : les deux composés forment une solution solide amorphe.
Exemple 9 : Forme amorphe du rimonabant préparée par fusion-trempe.
Préparation
Environ 1 g de rimonabant est déposé dans un contenant hermétique et placée dans une étuve à 180°C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est ensuite légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue le rimonabant amorphe.
La poudre ainsi obtenue est analysée.
Caractérisation
L'analyse calorimétrique différentielle met en évidence une transition vitreuse caractéristique du rimonabant amorphe comprise entre 750C et 950C, et plus précisément de l'ordre de 81°C selon la figure 13.
Le diffracto gramme RX de la poudre enregistré est reporté sur la figure 14. Le rimonabant de l'exemple 10 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction.
Les propriétés diélectriques de la poudre obtenue sont enregistrées en fonction de la fréquence (comprise entre 10"1 Hz et 106 Hz) dans un domaine de températures 1
comprises entre -150°C et 13O0C. L'évolution du paramètre tanδ en fonction de la température et de la fréquence révèle la présence de deux modes de relaxation.
Le premier aux basses températures (noté P1) est associé à des mouvements intramoléculaires. La dépendance en température des temps de relaxation du mode P1 c est reportée sur la figure 15. Cette dépendance en température est de type Arrhenius et présente une énergie d'activation de l'ordre de 42 kJ.mol"1.
Le second dans le domaine des hautes températures (Oc1) est associé à la transition vitreuse du rimonabant amorphe. La dépendance en température des temps de relaxation du mode Oc1 est reportée sur la figure 15. Cette dépendance en température 10 est de type VTF (Vogel-Tamman-Fulcher).
Exemple 10 : Forme amorphe du surinabant préparée par fusion-trempe.
Préparation
Environ 1 g de surinabant est déposé dans un contenant hermétique et placée dans i c une étuve à 1800C pendant 10 minutes. Ensuite le contenant est immergé dans de l'azote liquide. Le film formé au fond du contenant est ensuite légèrement broyé dans un mortier. La poudre obtenue constitue le surinabant amorphe.
La poudre ainsi obtenue est analysée.
Caractérisation 0
L'analyse calorimétrique différentielle met en évidence une transition vitreuse caractéristique du surinabant amorphe comprise entre 700C et 900C, et plus précisément de l'ordre de 770C selon la figure 16.
Le diffractogramme RX de la poudre enregistré est reporté sur la figure 17. Le ^ surinabant de l'exemple 10 est amorphe comme le montre l'absence de pics de diffraction.
Les propriétés diélectriques de la poudre amorphe de surinabant sont enregistrées en fonction de la fréquence (comprise entre 10" Hz et 109 Hz) dans un domaine de températures comprises entre -1600C et 2000C. L'évolution du paramètre tanδ en 0 fonction de la température et de la fréquence révèle la présence de deux modes de relaxation.
Le premier aux basses températures (noté β2) est associé à des mouvements intramoléculaires. La dépendance en température des temps de relaxation du mode β2 est reportée sur la figure 18. Cette dépendance en température est de type Arrhenius et présente une énergie d'activation de l'ordre de 53 kJ.mol"1. Le second dans le domaine des hautes températures (Ot1) est associé à la transition vitreuse du surinabant amorphe. La dépendance en température des temps de relaxation du mode Ot1 est reportée sur la figure 18. Cette dépendance en température et de type VTF.
5 Tests comparatifs de dissolution intrinsèque
A. Des tests pour évaluer la vitesse de dissolution intrinsèque sont effectués avec le rimonabant amorphe obtenu à l'exemple 9 et le rimonabant sous sa forme cristalline. i Q Ces tests sont effectués dans les conditions suivantes :
- Solution : Acétonitrile/H2O (60/40)
- Volume : 500 ml
- Température : 37°C
- Vitesse de rotation : 75 tours/minute i c - Surface des pastilles : 0,5cm2
- Force de compression des pastilles : 2 tonnes, 20 secondes
- Méthode de dosage : UV à 246nm
- Appareillage : Vankel "VK700" - Kontron "UVIKON 941+"
20 Les vitesses de dissolution intrinsèque des formes amorphe et cristalline du rimonabant dans ces conditions sont respectivement de 1,3 mg.min" .cm"2 et 0,7 mg.min^.cm"2.
Ces données montrent l'avantage en terme de vitesse de dissolution de la forme amorphe du rimonabant par rapport à la forme cristalline du rimonabant.
25
B. Des tests sont effectués avec le surinabant amorphe obtenu à l'exemple 10 et le surinabant sous sa forme cristalline. Les conditions de tests sont identiques à celles des tests comparatifs effectués pour le surinabant (voir paragraphe A ci-avant).
30
Les vitesses de dissolution intrinsèque des formes amorphe et cristalline du surinabant dans ces conditions sont respectivement de 0,85 mg.min"1. cm"2 (moyenne de 2 déterminations) et 0,2 mg.min"1. cm"2.
Ces données montrent l'avantage en terme de vitesse de dissolution de la forme or amorphe du surinabant par rapport à la forme cristalline du surinabant.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivé de pyrazole-3-carboxamide sous forme amorphe, choisi parmi le N- pipéridino-5-(4-bromopliényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3 -carboxamide. i n
2. Forme amorphe du dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon la revendication 1 caractérisée en ce ledit dérivé est le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide.
3. Forme amorphe du dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon la revendication 1 caractérisée en ce ledit dérivé est le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4-
15 dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3 -carboxamide.
4. Forme amorphe selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle présente une température de transition vitreuse comprise entre 600C et 900C.
5. Forme amorphe selon la revendication 3 caractérisée en ce qu'elle présente une 0 température de transition vitreuse comprise entre 650C et 95°C.
6. Forme amorphe selon l'une quelconque des revendications 2 ou 4 caractérisée en ce que son diffractograrnme aux rayons X montre la présence d'un halo et l'absence de pics de diffraction.
7. Forme amorphe selon l'une quelconque des revendications 3 ou 5 caractérisée en 5 ce que son diffractogramme aux rayons X montre la présence d'un halo et l'absence de pics de diffraction.
8. Solution solide amorphe comprenant un dérivé de pyrazole-3 -carboxamide choisi parmi le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- Q éthylpyrazole-3 -carboxamide et le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3 -carboxamide, ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe, avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes sous forme amorphe.
9. Solution solide amorphe selon la revendication 8 caractérisée en ce le dérivé de 5 pyrazole-3 -carboxamide est le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes sous forme amorphe.
10. Solution solide amorphe selon la revendication 8 caractérisée en ce le dérivé de pyrazole-3-carboxamide est le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide, ou un de ses sels et/ou solvats sous forme amorphe avec un ou plusieurs excipients stabilisateurs eux-mêmes sous forme amorphe.
11. Solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 dans laquelle le ou les excipients stabilisateurs sont choisis parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, les polyols ou un excipient polymère choisi parmi :
- les copolymères de méthacrylate,
- les homo- et copolymères vinyliques,
- les polydextroses,
- les polymères cellulosiques,
- les amidons chimiquement modifiés,
- les pectines,
- les dérivés de la chitine,
- les polymères d'origine naturelle,
- les polyakylèneoxydes,
- les polyéthylènes glycols.
12. Solution solide amorphe selon la revendication 11 dans laquelle le ou les excipients stabilisateurs sont en quantité telle que le nombre total de moles d'excipients stabilisateurs est au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe.
13. Solution solide amorphe selon la revendication 11 dans laquelle le ou les excipients stabilisateurs sont des acides pharmaceutiquement acceptables.
14. Solution solide amorphe selon la revendication 13 dans laquelle le nombre total de fonctions acide de l'excipient acide pharmaceutiquement acceptable est au moins égal au nombre de molécule de principe actif amorphe.
15. Solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 11, 13 et 14 dans laquelle un excipient stabilisateur est l'acide citrique ou l'acide fumarique.
16. Solution solide amorphe selon la revendication 11 dans laquelle l'excipient stabilisateur est un polyol.
17. Solution solide amorphe selon la revendication 11 dans laquelle l'excipient stabilisateur est un polymère.
18. Solution solide amorphe selon la revendication 17 dans laquelle le nombre de motif (monomères) du ou des excipients stabilisateurs polymères étant au moins égal au nombre de moles de principe actif amorphe.
19. Solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 11, 17 et 18 dans laquelle le ou les excipients stabilisateurs sont des polymères qui possède une température de transition vitreuse supérieure à 75°C.
20. Solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 11, 17, 18 et
19 dans laquelle un excipient stabilisateur est un copolymère de méthacrylate ou un homo- ou copolymère vinylique.
21. Solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 11 et 19 dans laquelle un excipient stabilisateur est un excipient stabilisateur choisi parmi : le copolymère basique de méthacrylate butylé, le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1), le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:2) ou le copolymère acide méthacrylique/éthyl acrylate (1:1).
22. Solution solide amorphe selon 1 l'une quelconque des revendications 11 et 19 dans laquelle l'excipient stabilisateur est le copolymère acide méthacrylique/méthyl méthacrylate (1:1), ou le copolymère acide méthacrylique/éthylacrylate (1:1).
23. Procédé de préparation de la solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 8 à 22, caractérisé en ce que : a) on dissout le dérivé de pyrazole-3-carboxamide selon l'invention sous forme amorphe ou sous forme cristalline et l'excipient stabilisateur dans un solvant approprié afin de former une solution liquide, b) on élimine le solvant.
24. Procédé de préparation de la solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 8 à 22 caractérisé en ce que le mélange du dérivé de pyrazole-3- carboxamide sous forme cristalline ou amorphe et du ou des excipients stabilisateurs, est traité soit par fusion et refroidissement rapide, soit par injection- moulage, soit par extrusion.
25. Procédé de préparation de la solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 8 à 22 caractérisé en ce que le dérivé de pyrazole-3-carboxamide 6
sous forme cristalline ou amorphe et le ou les excipients stabilisateurs sont broyés ensemble.
26. Composition pharmaceutique contenant la solution solide amorphe selon l'une quelconque des revendications 8 à 22.
27. Composition pharmaceutique contenant la solution solide amorphe selon la revendication 26 pour administration orale.
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