WO2006042858A2 - Complex comprising an antibiotic, a cyclodextrin and an interaction agent - Google Patents

Complex comprising an antibiotic, a cyclodextrin and an interaction agent Download PDF

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WO2006042858A2
WO2006042858A2 PCT/EP2005/055389 EP2005055389W WO2006042858A2 WO 2006042858 A2 WO2006042858 A2 WO 2006042858A2 EP 2005055389 W EP2005055389 W EP 2005055389W WO 2006042858 A2 WO2006042858 A2 WO 2006042858A2
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cyclodextrin
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Bernard Freiss
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    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • TITLE COMPLEX COMPRISING AN ANTIBIOTICS, A CYCLODEXTRIN AND AN INTERACTION AGENT
  • the present invention relates to antibiotic complexes, preferably erythromycin, cyclodextrins and an interaction agent, such complexes having significantly increased solubility.
  • Erythromycin is an antibiotic belonging to the class of macrolides used in antibiotic therapy and is effective against a broad spectrum of bacteria.
  • Erythromycin can be generally administered orally in various forms such as tablets or capsules, for example.
  • erythromycin is used in dermatology in local application to fight against the germs responsible for acne phenomena.
  • erythromycin - like other macrolide antibiotics - is solubilized in alcohol and the solution is applied at the level of the skin to the skin. using an impregnated cotton pad or any suitable applicator device.
  • Antibiotics of the macrolide class are hydrophobic molecules and are therefore poorly soluble in water. Erythromycin meets this rule and has very low solubility. This can be increased in acidic medium, but however erythromycin has the additional disadvantage of being very unstable in aqueous medium and hydrolysing easily and especially since the medium is acidic. This additional disadvantage decreases the bioavailability of this macrolide antibiotic.
  • an acid solution is not recommended because it causes skin irritation on skin already irritated and eroded.
  • these have a relatively short life expectancy given the instability of erythromycin in solution.
  • an antibiotic in particular of the macrolide class, advantageously erythromycin as active ingredient and which makes it possible to overcome the low bioavailability and stability of the current formulations, because of the low solubility and instability thereof in the case of a liquid formulation.
  • such a formulation should be the least irritating possible when applied to an injured skin, such as acne skin.
  • the object of the present invention is therefore to provide an antibiotic, in particular a antibiotic of the macrolide family, more particularly erythromycin, in a form having increased solubility and stability in an aqueous medium, particularly at neutral or basic pH.
  • the present invention therefore relates to a complex comprising an antibiotic, a cyclodextrin and an interaction agent, characterized in that the solubilization rate in water of the complexed antibiotic measured for a solution containing 10 g / l of antibiotic in the at room temperature after 5 to 120 minutes of stirring, is greater than 20% at a pH of 9, advantageously above 40% at a pH of 9, advantageously above 60% at a pH of 9 more preferably greater than 80% at pH 9 and even more preferably 100% at pH 9.
  • the antibiotic / cyclodextrin / interaction agent complex according to the present invention is in solid form.
  • the antibiotic is selected from the group of macrolides, more particularly from the group comprising erythromycin and its derivatives and more particularly it is erythromycin.
  • the rate of solubilization of erythromycin alone that is to say uncomplexed measured under the same conditions is of the order of 6.5%.
  • the present invention thus makes it possible to multiply the solubility of this molecule by a factor of at least 3, even 6 and even even 15.
  • the term "interaction agent” is intended to mean any organic or inorganic agent improving the physico-chemical properties, in particular the solubilization properties in aqueous medium, of the antibiotic / cyclodextrin complex by interactions without covalent bonds with the antibiotic included in the cyclodextrin or directly with the antibiotic / cyclodextrin complex.
  • the agent for interaction with the complex is a surfactant, for example sodium lauryl sulphate or Tween, an acid or a base.
  • it is an acid or a base.
  • the interaction agent with the complex is chosen from an amino acid, a carboxylic acid, an acetate, a carboxylate, an amine or ammonia. Even more advantageously, it is chosen from acetic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, malic acid, lactic acid, maleic acid and fumaric acid. L-Lysine, L-valine, L-iso-leucine, L-arginine or ammonia.
  • it is an amino acid, advantageously a basic amino acid.
  • Arginine is particularly preferred, advantageously in its L form.
  • the cyclodextrin is chosen from the group consisting of cyclodextrins, modified cyclodextrins and their mixture.
  • it is ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin or hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • it is ⁇ -cyclodextrin.
  • the term "solubilization rate” the percentage of antibiotic solubilized after a given time of stirring at room temperature of a mixture of water and antibiotic. This ratio is usually used to measure a mixture of 10 g / l of antibiotic in water. This solubilization can be measured by a solubilization test as indicated below for
  • Control solution SM: Introduce 250 mg of control Erythromycin into a 10 ml vial. Ultrasound then make up to volume with methanol.
  • Inject 40 ⁇ l of each control solution Perform a linear regression of the areas of the Erythromycin peaks relative to the concentrations.
  • the correlation coefficient must be greater than 0.995.
  • the antibiotic, cyclodextrin and interaction agent complexes according to the present invention are obtainable by methods as described hereinafter.
  • a process for preparing a complex according to the present invention comprises the following successive steps: a) bringing an antibiotic into contact with a cyclodextrin, b) implementing a molecular diffusion step by placing in contact, in the static, a dense fluid under pressure with the mixture obtained in step (a) in the presence of one or more diffusion agents and an interaction agent, c) recovery of the antibiotic complex / cyclodextrin / agent d interaction thus formed.
  • step (c) is followed by a step (d) of drying the complex, advantageously between 60 ° C. and 80 ° C., advantageously at 60 ° C. and advantageously overnight.
  • the static mode molecular diffusion step (b) called the maturation step, consists essentially of a molecular diffusion phase in a dense medium under pressure, and in particular a supercritical phase making it possible to include the antibiotic in the cyclodextrins.
  • the objective sought during this diffusion phase is to form inclusion complexes between the antibiotic, the cyclodextrin and the interaction agent.
  • the complex thus formed non-covalently associates antibiotic, cyclodextrin and interaction agent.
  • the interaction agent interacts according to two plausible hypotheses: strong interactions with the antibiotic included in the cyclodextrin and / or strong interactions with the complex formed.
  • this interaction agent makes it possible mainly to improve the dissolution properties of the complex in the biological fluids, and in particular the water, and possibly to increase the inclusion rate of the antibiotic in the cyclodextrin.
  • the term "dense fluid under pressure” is intended to mean any fluid used at a temperature or a pressure greater than their critical value.
  • it is pure CO 2 or a mixture with an organic solvent conventionally used by those skilled in the art.
  • diffusion agent in the sense of the present invention any solvent promoting an interaction of the antibiotic with the cyclodextrin.
  • this diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, esters and water with or without surfactant and their mixtures. Even more advantageously, it is water.
  • the term "static mode" means a reaction or a process in which all the reagents are simultaneously brought into contact and the reaction is allowed to proceed.
  • step (b) of the present invention the complex, water and supercritical CO 2 substances are autoclaved and allowed to react, advantageously for several hours.
  • the mass of product does not change during the reaction.
  • reagents are provided as and when the evolution of the reaction or production. Often in the context of a dynamic mode, there is circulation of a fluid. The mass of product evolves during production.
  • the molecular diffusion step (b) of the process according to the present invention is carried out with stirring.
  • the antibiotic and the cyclodextrin are introduced in solid or liquid form in a container in which during step (b) the dense fluid is injected. under pressure, the interaction agent and the diffusion agent in carefully chosen proportions.
  • the interaction agent and the diffusion agent in carefully chosen proportions.
  • it is introduced in solid form or in the form of suspension during step (a) of the process according to the present invention.
  • the conditions of pressure and temperature as well as the duration of the treatment are defined by any appropriate method.
  • the antibiotic / cyclodextrin / interaction agent molar ratio may be chosen so as to ensure the best inclusion of the antibiotic within the cyclodextrins.
  • the antibiotic / cyclodextrin molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/2 and 1/3.
  • the antibiotic / interaction agent molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/1 and 1/3.
  • the diffusion agent may be added continuously or discontinuously in an amount of between 1 and 50% by weight relative to the total mass of the mixture, preferably between 10 and 25% by weight relative to the total mass of the mixture. , advantageously between 15 and
  • step (b) The time required for the molecular diffusion of step (b) is determined by any suitable method. This step (b) can be repeated as many times as desired to obtain a satisfactory dissolution rate. Advantageously, step (b) lasts between about 1 and 16 hours, advantageously 2 hours.
  • the pressure of the supercritical fluid is between 0.5 MPa and 50 MPa, advantageously 15 MPa, and the temperature between 0 and 200 0 C, preferably 60 ° C.
  • step (b) of the process is carried out in a closed reactor, in particular an autoclave.
  • the process can be carried out batchwise or continuously.
  • the process according to the present invention is carried out batchwise.
  • step (b) of the process is carried out in an optionally stirred closed reactor, fed with the dense fluid and the antibiotic solution and, if necessary, continuously.
  • step (a) of the process according to the present invention comprises the following steps: (a) dissolving an antibiotic and a cyclodextrin in an organic solvent; in continuous contact with the solution obtained in step (a1) with a dense fluid under pressure so as to coprecipitate the antibiotic and the cyclodextrin, a3) washing the complex formed in step (a2) with the dense fluid under pressure.
  • the organic solvent is chosen from the group comprising alcohols, in particular methanol or butanol, and ketones, in particular acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone or N-methylpyrrolidone, acetic acid, and the like.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • it is ethanol or dimethylsulfoxide.
  • the coprecipitation of the antibiotic with the cyclodextrin before the maturation step (b) allows a better final inclusion of the antibiotic within the cyclodextrin. This has the consequence that in the end the solubilization rate of the antibiotic is higher.
  • the temperature of step (a2) is between 0 and 120 ° C., advantageously it is 40 ° C., and the pressure is between 10 and 40 MPa, advantageously it is 20 MPa.
  • step (a3) lasts between 1 and 5 hours, advantageously 2 hours.
  • the present invention further relates to an aqueous formulation adapted for topical or local use comprising a complex according to the present invention and optionally a pharmaceutically acceptable excipient, advantageously in the form of lotions or gels.
  • this aqueous formulation does not contain alcohol.
  • the present invention further relates to a formulation adapted for topical use and intended for extemporaneous reconstitution by adding water, preferably without alcohol, comprising the complex according to the present invention in pulverulent form, optionally combined with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention relates to a complex according to the present invention or a formulation according to the present invention as a drug, preferably for the treatment of acne.
  • the antibiotic complexes, cyclodextrin, interaction agent according to the present invention can be used for the manufacture of aqueous lotions or aqueous formulations adapted for topical local use on acne skin, for example.
  • the antibiotic may be erythromycin and the use of complexes according to the present invention makes it possible to solubilize a large part, indeed the totality of the erythromycin used, in the case of an aqueous solution comprising 10 g / l of erythromycin and at a pH of the order of 9.
  • the complexes according to the present invention exhibit they have a crucial advantage.
  • aqueous formulations containing complexes according to the present invention can be applied to more sensitive areas such as, for example, the eye contour or the subclavian hollow without fear of reaction and side effect of the type redness or inflammation due to the alcohol.
  • a solution of 650 ml of erythromycin and beta-cyclodextrin in DMSO was prepared at 45.3 g / l erythromycin and 140 g / l beta-cyclodextrin.
  • the solution is precipitated in the presence of CO 2 in a 6-liter autoclave.
  • the temperature and the pressure inside the autoclave are 40 ° C. and 20 MPa.
  • the flow rate of CO 2 is 20 kg / h and the flow rate of the solvent pump is 3.2 ml / min.
  • the coprecipitated mixture is then washed and dried for 2 hours with a flow of CO 2 .
  • To 10 g of coprecipitate thus obtained is mixed 2.04 g of water (20% molar ratio) and 0.57 g of Arginine.
  • the mixture is placed in the precipitation autoclave and the supercritical CO 2 plant is inflated so as to have a pressure of 15 MPa and a temperature of 60 ° C. in the autoclave. Molecular
  • EXAMPLE 2 ERYTHROMYCIN CYCLODEXTRIN ARGININE COMPLEX BY SUPERCRITICAL CO 2 COMPRESSING MATURATION WITHOUT COPRECIPITATION
  • the "physical mixture” corresponds to the simple mixture of the constituents but in a non-complexed form. It is therefore a question of taking again the molar ratios erythromycin, cyclodextrins and Arginine used for the manufacture of the complexes, and of carrying out the solubility tests on these "physical mixtures" in the manner indicated above in the “solubilization test” ". The results are collated in Table 1 below.

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Abstract

The invention relates to a complex comprising an antibiotic selected from the group of macrolides, a cyclodextrin and an interaction agent characterized in that the solubilization rate of the complexed antibiotic in water measured for a solution of 10g/l antibiotic in water at room temperature after 5 - 120 minutes of agitation is more than 20 %, advantageously more than 40 % and advantageously more than à 60 % at a pH of 9. The invention also relates to a method for the preparation of said complex and an aqueous formulation containing said complex.

Description

TITRE : COMPLEXE COMPRENANT UN ANTIBIOTIQUE, UNE CYCLODEXTRINE ET UN AGENT D'INTERACTIONTITLE: COMPLEX COMPRISING AN ANTIBIOTICS, A CYCLODEXTRIN AND AN INTERACTION AGENT
La présente invention concerne des complexes d'antibiotique, de préférence l' érythromycine, de cyclodextrines et d'agent d'interaction, de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue.The present invention relates to antibiotic complexes, preferably erythromycin, cyclodextrins and an interaction agent, such complexes having significantly increased solubility.
De nombreuses substances actives pharmaceutiques présentent une faible solubilité en milieu aqueux et par conséquent dans les milieux biologiques. Une telle solubilité entraîne une faible biodisponibilité et par là même le recours à une augmentation des doses administrées. Une telle augmentation n'est pas toujours sans conséquences tant au point de vue des effets secondaires que d'un point de vue économique compte tenu du prix de revient élevé des principes actifs pharmaceutiques .Many pharmaceutical active substances have low solubility in aqueous medium and therefore in biological media. Such solubility leads to low bioavailability and hence the use of increased doses administered. Such an increase is not always without consequences both from the point of view of side effects and from an economic point of view given the high cost price of active pharmaceutical ingredients.
L' érythromycine est un antibiotique appartenant à la classe des macrolides utilisé en antibiothérapie et est efficace contre un large spectre de bactéries.Erythromycin is an antibiotic belonging to the class of macrolides used in antibiotic therapy and is effective against a broad spectrum of bacteria.
L' érythromycine peut être généralement administrée par voie orale sous des formes variées telle que comprimés ou gélules par exemple.Erythromycin can be generally administered orally in various forms such as tablets or capsules, for example.
En outre l' érythromycine est utilisée en dermatologie en application locale pour lutter contre les germes responsables des phénomènes acnéiques . Dans le cas de formulation liquide pour application locale sur la peau pour traiter l'acné, l' érythromycine - comme d'autres antibiotiques de la classe des macrolides - est solubilisée dans l'alcool et la solution est appliquée au niveau de la peau à l'aide d'un coton imprégné ou de tout dispositif applicateur adéquat .In addition, erythromycin is used in dermatology in local application to fight against the germs responsible for acne phenomena. In the case of a liquid formulation for local application on the skin to treat acne, erythromycin - like other macrolide antibiotics - is solubilized in alcohol and the solution is applied at the level of the skin to the skin. using an impregnated cotton pad or any suitable applicator device.
Les antibiotiques de la classe des macrolides sont des molécules hydrophobes et sont donc faiblement solubles dans l'eau. L' érythromycine répond à cette règle et présente une très faible solubilité. Celle-ci peut être augmentée en milieu acide, mais cependant 1' érythromycine présente l'inconvénient supplémentaire d'être très instable en milieu aqueux et de s'hydrolyser facilement et ce d'autant plus que le milieu est acide. Cet inconvénient supplémentaire diminue la biodisponibilité de cet antibiotique de la classe des macrolides. En outre, dans le cas d'une application sur peau acnéique, donc lésée, une solution acide est déconseillée car elle entraîne des irritations cutanées sur une peau déjà irritée et érodée. Enfin dans le cas de formulations liquides contenant de l' érythromycine, celles-ci présentent une durée de vie relativement courte compte tenu de l'instabilité de l'érythromycine en solution.Antibiotics of the macrolide class are hydrophobic molecules and are therefore poorly soluble in water. Erythromycin meets this rule and has very low solubility. This can be increased in acidic medium, but however erythromycin has the additional disadvantage of being very unstable in aqueous medium and hydrolysing easily and especially since the medium is acidic. This additional disadvantage decreases the bioavailability of this macrolide antibiotic. In addition, in the case of an application on acne skin, so damaged, an acid solution is not recommended because it causes skin irritation on skin already irritated and eroded. Finally, in the case of liquid formulations containing erythromycin, these have a relatively short life expectancy given the instability of erythromycin in solution.
Dans le but d'améliorer la solubilité d'antibiotique de la classe des macrolides tel que l' érythromycine, des dérivés hydroxylés ont été développés tel que la clarithromycine, cependant la stabilité de celle-ci n'est toujours pas satisfaisante.In order to improve the solubility of antibiotics of the macrolide class such as erythromycin, hydroxylated derivatives have been developed such that the clarithromycin, however the stability of it is still not satisfactory.
Une alternative pour améliorer la solubilité de 1' érythromycine consiste à la solubiliser dans l'alcool avant de compléter avec de l'eau. Cependant dans un tel cas, une solution hydroalcoolique présente des effets néfastes sur le plan de l'irritabilité qu'elle induit au niveau de la peau déjà érodée.An alternative for improving the solubility of erythromycin is to solubilize it in the alcohol before supplementing with water. However in such a case, a hydroalcoholic solution has adverse effects on the level of irritability it induces in the skin already eroded.
Dans le domaine pharmaceutique, il existe différentes publications et brevets relatifs à la production de complexes d' interaction de principes actifs avec des cyclodextrines, et ceci dans le but d'améliorer leur solubilité. Toutefois, aucun ne concerne spécifiquement les antibiotiques et en particulier l' érythromycine.In the pharmaceutical field, there are various publications and patents relating to the production of complexes of interaction of active principles with cyclodextrins, and this with the aim of improving their solubility. However, none specifically concerns antibiotics and in particular erythromycin.
On peut ainsi noter qu'il existe un besoin en ce qui concerne une formulation pharmaceutique contenant un antibiotique, en particulier de la classe des macrolides, avantageusement l' érythromycine comme principe actif et qui permette de palier la faible biodisponibilité et stabilité des formulations actuelles, du fait de la faible solubilité et de l'instabilité de celle-ci dans le cas d'une formulation liquide. En outre, une telle formulation devrait être la moins irritante possible lorsqu'elle est appliquée sur une peau lésée, telle qu'une peau acnéique.It can thus be noted that there is a need for a pharmaceutical formulation containing an antibiotic, in particular of the macrolide class, advantageously erythromycin as active ingredient and which makes it possible to overcome the low bioavailability and stability of the current formulations, because of the low solubility and instability thereof in the case of a liquid formulation. In addition, such a formulation should be the least irritating possible when applied to an injured skin, such as acne skin.
Le but de la présente invention consiste ainsi à fournir un antibiotique, en particulier un antibiotique de la famille des macrolides, plus particulièrement l' érythromycine, sous une forme présentant une solubilité et une stabilité accrues en milieu aqueux, en particulier à pH neutre ou basique.The object of the present invention is therefore to provide an antibiotic, in particular a antibiotic of the macrolide family, more particularly erythromycin, in a form having increased solubility and stability in an aqueous medium, particularly at neutral or basic pH.
La présente invention concerne donc un complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction, caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de l'antibiotique complexé mesuré pour une solution à 10g/l d'antibiotique dans l'eau, à température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation, est supérieure à 20% à un pH de 9, avantageusement supérieure à 40 % à un pH de 9, de façon avantageuse supérieure à 60% à un pH de 9, de façon plus avantageuse supérieure à 80% à un pH de 9 et de façon encore plus avantageuse égale à 100 % à un pH de 9.The present invention therefore relates to a complex comprising an antibiotic, a cyclodextrin and an interaction agent, characterized in that the solubilization rate in water of the complexed antibiotic measured for a solution containing 10 g / l of antibiotic in the at room temperature after 5 to 120 minutes of stirring, is greater than 20% at a pH of 9, advantageously above 40% at a pH of 9, advantageously above 60% at a pH of 9 more preferably greater than 80% at pH 9 and even more preferably 100% at pH 9.
Le complexe antibiotique/cyclodextrine/agent d' interaction selon la présente invention est sous forme solide.The antibiotic / cyclodextrin / interaction agent complex according to the present invention is in solid form.
Avantageusement, l'antibiotique est choisi dans le groupe des macrolides, plus particulièrement dans le groupe comprenant l' érythromycine et ses dérivés et plus particulièrement encore il s'agit de 1' érythromycine.Advantageously, the antibiotic is selected from the group of macrolides, more particularly from the group comprising erythromycin and its derivatives and more particularly it is erythromycin.
Le fait d'assurer une solubilité particulièrement accrue est un avantage indéniable de la présente invention. A titre indicatif, le taux de solubilisation de l' érythromycine seule c'est-à-dire non complexée mesuré dans les mêmes conditions est de l'ordre de 6,5%. La présente invention permet donc de multiplier la solubilité de cette molécule par un facteur d' au moins 3, voire 6 et voire même encore 15.Ensuring particularly increased solubility is an undeniable advantage of the present invention. As an indication, the rate of solubilization of erythromycin alone that is to say uncomplexed measured under the same conditions is of the order of 6.5%. The present invention thus makes it possible to multiply the solubility of this molecule by a factor of at least 3, even 6 and even even 15.
Par « agent d'interaction », on entend au sens de la présente invention tout agent organique ou minéral améliorant les propriétés physico-chimiques, en particulier les propriétés de solubilisation en milieu aqueux, du complexe antibiotique/cyclodextrine par interactions sans liaisons covalentes avec l'antibiotique inclus dans la cyclodextrine ou directement avec le complexe antibiotique/cyclodextrine. Avantageusement l'agent d' interaction avec le complexe est un tensioactif par exemple le lauryle sulfate de sodium ou Tween, un acide ou une base. Avantageusement, il s'agit d'un acide ou d'une base.For the purpose of the present invention, the term "interaction agent" is intended to mean any organic or inorganic agent improving the physico-chemical properties, in particular the solubilization properties in aqueous medium, of the antibiotic / cyclodextrin complex by interactions without covalent bonds with the antibiotic included in the cyclodextrin or directly with the antibiotic / cyclodextrin complex. Advantageously, the agent for interaction with the complex is a surfactant, for example sodium lauryl sulphate or Tween, an acid or a base. Advantageously, it is an acid or a base.
De façon avantageuse, l'agent d'interaction avec le complexe est choisi parmi un acide aminé, un acide carboxylique, un acétate, un carboxylate, une aminé ou l'ammoniaque. De façon encore plus avantageuse, il est choisit parmi l'acide acétique, l'acide tartarique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, la L-Lysine, la L-valine, la L-iso-leucine, la L- arginine ou l'ammoniaque. Avantageusement, il s'agit d'un acide aminé, de façon avantageuse d'un acide aminé basique. L' arginine est particulièrement préférée, avantageusement sous sa forme L. Avantageusement la cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la β-cyclodextrine, de la méthyle-β-cyclodextrine, de la γ-cyclodextrine ou de 1 'hydroxypropyl-β-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la β-cyclodextrine.Advantageously, the interaction agent with the complex is chosen from an amino acid, a carboxylic acid, an acetate, a carboxylate, an amine or ammonia. Even more advantageously, it is chosen from acetic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, malic acid, lactic acid, maleic acid and fumaric acid. L-Lysine, L-valine, L-iso-leucine, L-arginine or ammonia. Advantageously, it is an amino acid, advantageously a basic amino acid. Arginine is particularly preferred, advantageously in its L form. Advantageously, the cyclodextrin is chosen from the group consisting of cyclodextrins, modified cyclodextrins and their mixture. Advantageously, it is β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin or hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Advantageously, it is β-cyclodextrin.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « taux de solubilisation » le pourcentage d'antibiotique solubilisé après un temps donné d'agitation à température ambiante d'un mélange d'eau et d'antibiotique. On utilisera usuellement pour mesurer ce taux un mélange à 10g/l d'antibiotique dans l'eau. Cette solubilisation peut être mesurée par un test de solubilisation tel qu'indiqué ci-dessous pourIn the context of the present invention, the term "solubilization rate" the percentage of antibiotic solubilized after a given time of stirring at room temperature of a mixture of water and antibiotic. This ratio is usually used to measure a mixture of 10 g / l of antibiotic in water. This solubilization can be measured by a solubilization test as indicated below for
1'Erythromycine.1'Erythromycine.
TEST DE SOLUBILISATION DE L'ERYTHROMYCINESOLUBILIZATION TEST OF ERYTHROMYCIN
Protocole opératoire :Operating procedure :
Le dosage de l'Erythromycine dans les solutions de dissolution est réalisé par HPLC : Appareillage utilisé :The dosage of Erythromycin in the dissolution solutions is carried out by HPLC: Apparatus used:
Système HPLC WATERS :WATERS HPLC system:
Module de séparation 2695, - Détecteur UV 2487.Separation module 2695, - UV detector 2487.
Conditions chromatographiques : Colonne : PLRP-S 8 μm 1000A 250x4, 6mm Phase mobile : Voie AChromatographic conditions: Column: PLRP-S 8 μm 1000A 250x4, 6mm Mobile phase: Channel A
200 ml tert-butanol, 400 ml Eau,200 ml tert-butanol, 400 ml water,
30 ml Acétonitrile,30 ml Acetonitrile,
50 ml tampon K2HPO4 3.5 g%ml à pH=9.0,50 ml buffer K2HPO4 3.5 g% ml at pH = 9.0,
Qsp 1000 ml. Débit : 1 ml / min Longueur d'onde détecteur: 215 nm Sensibilité du détecteur : 2 AUFS Volume injecté : 40 μl Température du four : 6O0C Temps d'analyse : 40 minutesQs 1000 ml. Flow rate: 1 ml / min Detector wavelength: 215 nm Detector sensitivity: 2 AUFS Injected volume: 40 μl Oven temperature: 6O 0 C Analysis time: 40 minutes
Préparation des solutions témoins:Preparation of the control solutions:
Solution témoin : SM : Introduire 250 mg d'Erythromycine témoin dans une fiole de 10 ml. Ultrasons puis compléter au volume avec du méthanol.Control solution: SM: Introduce 250 mg of control Erythromycin into a 10 ml vial. Ultrasound then make up to volume with methanol.
Gamme :Range:
Tl : Dilution au l/50ème de SM dans MeOH / H2OTl: 1 / 50th dilution of MS in MeOH / H 2 O
(25/75) T2 : Dilution au l/20ème de SM dans MeOH / H2O(25/75) T2: 1/20 th dilution of MS in MeOH / H 2 O
(25/75) T3 : Dilution au l/10ème de SM dans MeOH / H2O(25/75) T3: 1/10 th dilution of MS in MeOH / H 2 O
(25/75)(25/75)
T4 : Dilution au l/5ème de SM dans MeOH / H2O (25/75)T4: 1/5 th dilution of MS in MeOH / H 2 O (25/75)
Conditions opératoires des Essais solubilité à 10 g/L: Réalisation de l'essai : Conditions opératoires :Operating conditions of solubility tests at 10 g / L: Realization of the test: Operating conditions:
Dans un erlen-meyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 500 mg d' Erythromycine. Ajouter 50 ml d'eau. Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minutes ou position 4. pH de la solution : environ 9. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15 minutes. Filtrer le prélèvement sur filtre polypropylène 0,45μm Gelman GHPIn a 100 ml Erlenmeyer flask, introduce a test portion equivalent to 500 mg Erythromycin. Add 50 ml of water. Magnetic stirring at 400 revolutions per minute or position 4. pH of the solution: approximately 9. Take a sample of 2 ml with magnetic stirring at 15 minutes. Filter the sample on polypropylene filter 0,45μm Gelman GHP
Acrodisc. La solution doit être limpide. Diluer le prélèvement au l/5eme dans une phase : MeOH / H2OAcrodisc. The solution must be clear. Dilute the sample to l / 5 th in a phase: MeOH / H 2 O
(25/75) .(25/75).
Méthodologie, expression des résultats :Methodology, expression of results:
Injecter 40 μl de chaque solution témoin. Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics d'Erythromycine par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995.Inject 40 μl of each control solution. Perform a linear regression of the areas of the Erythromycin peaks relative to the concentrations. The correlation coefficient must be greater than 0.995.
Injecter 40 μl des solutions à examiner.Inject 40 μl of the solutions to be examined.
Mesurer l'aire du pic d' erythromycine dans chaque solution à examiner.Measure the peak area of erythromycin in each solution to be examined.
En déduire la concentration X en μg/ml d'après la droite de régression des témoins.Deduce the concentration X in μg / ml according to the regression line of the controls.
Calculer la concentration en μg par ml d'Erythromycine solubilisée en multipliant par l'inverse de la dilution réalisée (i.e. : 5) . Le taux de solubilité de l' érythromycine est calculé en divisant la concentration d' érythromycine solubilisée par la concentration d' érythromycine totale de la solution de départ.Calculate the concentration in μg per ml of solubilized Erythromycin by multiplying by the inverse of the dilution achieved (ie: 5). The solubility rate of erythromycin is calculated by dividing the concentration of erythromycin solubilized by the total erythromycin concentration of the starting solution.
Les complexes d'antibiotique, cyclodextrine et agent d' interaction selon la présente invention sont susceptibles d'être obtenus par des procédés tels que décrits ci-après.The antibiotic, cyclodextrin and interaction agent complexes according to the present invention are obtainable by methods as described hereinafter.
Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes : a) mise en contact d'un antibiotique avec une cyclodextrine, b) mise en œuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion et d'un agent d'interaction, c) récupération du complexe antibiotique/cyclodextrine/agent d' interaction ainsi formé.A process for preparing a complex according to the present invention comprises the following successive steps: a) bringing an antibiotic into contact with a cyclodextrin, b) implementing a molecular diffusion step by placing in contact, in the static, a dense fluid under pressure with the mixture obtained in step (a) in the presence of one or more diffusion agents and an interaction agent, c) recovery of the antibiotic complex / cyclodextrin / agent d interaction thus formed.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'étape (c) est suivie par une étape (d) de séchage du complexe, avantageusement entre 6O0C et 8O0C, avantageusement à 6O0C et de façon avantageuse pendant une nuit. L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique permettant d'inclure l'antibiotique dans les cyclodextrines . L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d' inclusion entre l'antibiotique, la cyclodextrine et l'agent d' interaction. Le complexe ainsi formé associe de manière non- covalente antibiotique, cyclodextrine et agent d' interaction.In an advantageous embodiment, step (c) is followed by a step (d) of drying the complex, advantageously between 60 ° C. and 80 ° C., advantageously at 60 ° C. and advantageously overnight. The static mode molecular diffusion step (b), called the maturation step, consists essentially of a molecular diffusion phase in a dense medium under pressure, and in particular a supercritical phase making it possible to include the antibiotic in the cyclodextrins. The objective sought during this diffusion phase is to form inclusion complexes between the antibiotic, the cyclodextrin and the interaction agent. The complex thus formed non-covalently associates antibiotic, cyclodextrin and interaction agent.
L'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles : interactions fortes avec l'antibiotique inclus dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé.The interaction agent interacts according to two plausible hypotheses: strong interactions with the antibiotic included in the cyclodextrin and / or strong interactions with the complex formed.
La présence de cet agent d' interaction permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et éventuellement d'augmenter le taux d'inclusion de l'antibiotique dans la cyclodextrine.The presence of this interaction agent makes it possible mainly to improve the dissolution properties of the complex in the biological fluids, and in particular the water, and possibly to increase the inclusion rate of the antibiotic in the cyclodextrin.
L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution du système formé peut avoir pour origineThe improvement of the physicochemical properties, in particular in terms of the dissolution of the formed system, may originate
- Une interaction non covalente de l'agent d'interaction avec l'antibiotique, la cyclodextrine ou les deux (complexation, saufication...) .- A non-covalent interaction of the interaction agent with the antibiotic, the cyclodextrin or both (complexation, excepted ...).
- Une variation locale du pH du milieu de dissolutionA local variation of the pH of the dissolution medium
- L'obtention d'un système présentant un eutectique - Une modification de l'interface entre le système et son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie) .- Obtaining a system with an eutectic - A modification of the interface between the system and its dissolution medium (surfactant effect, change granulometry).
Par «fluide dense sous pression», on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé par l'homme du métier.For the purpose of the present invention, the term "dense fluid under pressure" is intended to mean any fluid used at a temperature or a pressure greater than their critical value. Advantageously, it is pure CO 2 or a mixture with an organic solvent conventionally used by those skilled in the art.
Par « agent de diffusion », on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de l'antibiotique avec la cyclodextrine.By "diffusion agent" is meant in the sense of the present invention any solvent promoting an interaction of the antibiotic with the cyclodextrin.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau.Advantageously, this diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, esters and water with or without surfactant and their mixtures. Even more advantageously, it is water.
Par « mode statique » on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave les substances du complexe, de l'eau et du CO2 supercritique et on laisse réagir, avantageusement pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide. La masse de produit évolue durant la production.For the purposes of the present invention, the term "static mode" means a reaction or a process in which all the reagents are simultaneously brought into contact and the reaction is allowed to proceed. For example, in step (b) of the present invention, the complex, water and supercritical CO 2 substances are autoclaved and allowed to react, advantageously for several hours. The mass of product does not change during the reaction. Conversely, in dynamic mode, reagents are provided as and when the evolution of the reaction or production. Often in the context of a dynamic mode, there is circulation of a fluid. The mass of product evolves during production.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.Advantageously, the molecular diffusion step (b) of the process according to the present invention is carried out with stirring.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) l'antibiotique et la cyclodextrine sont introduits sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel lors de l'étape (b) est injecté le fluide dense sous pression, l'agent d'interaction et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Avantageusement dans le cas de 1'érythromycine, elle est introduite sous forme solide ou sous forme de suspension lors de l'étape (a) du procédé selon la présente invention. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée.In a particular embodiment of the invention, during step (a), the antibiotic and the cyclodextrin are introduced in solid or liquid form in a container in which during step (b) the dense fluid is injected. under pressure, the interaction agent and the diffusion agent in carefully chosen proportions. Advantageously in the case of erythromycin, it is introduced in solid form or in the form of suspension during step (a) of the process according to the present invention. The conditions of pressure and temperature as well as the duration of the treatment are defined by any appropriate method.
Le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine/agent d'interaction pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de l'antibiotique au sein des cyclodextrines . Ainsi avantageusement le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3. De même avantageusement le ratio molaire antibiotique/agent d' interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3.The antibiotic / cyclodextrin / interaction agent molar ratio may be chosen so as to ensure the best inclusion of the antibiotic within the cyclodextrins. Thus advantageously the antibiotic / cyclodextrin molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/2 and 1/3. Likewise advantageously the antibiotic / interaction agent molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/1 and 1/3.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange, avantageusement entre 15 etThe diffusion agent may be added continuously or discontinuously in an amount of between 1 and 50% by weight relative to the total mass of the mixture, preferably between 10 and 25% by weight relative to the total mass of the mixture. , advantageously between 15 and
20% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de façon avantageuse 20% en masse par rapport à la masse totale du mélange.20% by weight relative to the total mass of the mixture, advantageously 20% by weight relative to the total mass of the mixture.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures.The time required for the molecular diffusion of step (b) is determined by any suitable method. This step (b) can be repeated as many times as desired to obtain a satisfactory dissolution rate. Advantageously, step (b) lasts between about 1 and 16 hours, advantageously 2 hours.
Les conditions de pression et de température de l'étapeThe pressure and temperature conditions of the stage
(b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 0,5 MPa et 50 MPa, avantageusement 15 MPa, et la température entre 0 et 2000C, avantageusement 6O0C.(b) are selected to promote molecular diffusion. Advantageously, the pressure of the supercritical fluid is between 0.5 MPa and 50 MPa, advantageously 15 MPa, and the temperature between 0 and 200 0 C, preferably 60 ° C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé est mise en œuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave. Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch.Advantageously, step (b) of the process is carried out in a closed reactor, in particular an autoclave. The process can be carried out batchwise or continuously. Advantageously, the process according to the present invention is carried out batchwise.
Avantageusement, l'étape (b) du procédé est mis en œuvre dans un réacteur fermé éventuellement agité, alimenté par le fluide dense et la solution d'antibiotique et le cas échant, en continu.Advantageously, step (b) of the process is carried out in an optionally stirred closed reactor, fed with the dense fluid and the antibiotic solution and, if necessary, continuously.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, l'étape (a) du procédé selon la présente invention comprend les étapes suivantes : al) mise en solution dans un solvant organique d'un antibiotique et d'une cyclodextrine, a2) mise en contact de façon continue de la solution obtenue à l'étape (al) avec un fluide dense sous pression de manière à coprécipiter l'antibiotique et la cyclodextrine, a3) lavage du complexe formé à l'étape (a2) par le fluide dense sous pression.In a particular embodiment of the invention, step (a) of the process according to the present invention comprises the following steps: (a) dissolving an antibiotic and a cyclodextrin in an organic solvent; in continuous contact with the solution obtained in step (a1) with a dense fluid under pressure so as to coprecipitate the antibiotic and the cyclodextrin, a3) washing the complex formed in step (a2) with the dense fluid under pressure.
De façon avantageuse, le solvant organique est choisi dans le groupe comprenant les alcools, en particulier le méthanol ou le butanol, les cétones, en particulier l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohéxanone ou la N-méthylpyrrolidone, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxide (DMSO) et leur mélange. Avantageusement il s'agit de l'éthanol ou du diméthylsulfoxyde. Dans cette variante, la coprécipitation de l'antibiotique avec la cyclodextrine avant l'étape de maturation (b) permet une meilleure inclusion finale de l'antibiotique au sein de la cyclodextrine. Ceci a pour conséquence, qu'au final le taux de solubilisation de l'antibiotique est supérieur.Advantageously, the organic solvent is chosen from the group comprising alcohols, in particular methanol or butanol, and ketones, in particular acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone or N-methylpyrrolidone, acetic acid, and the like. ethyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO) and mixtures thereof. Advantageously, it is ethanol or dimethylsulfoxide. In this variant, the coprecipitation of the antibiotic with the cyclodextrin before the maturation step (b) allows a better final inclusion of the antibiotic within the cyclodextrin. This has the consequence that in the end the solubilization rate of the antibiotic is higher.
Avantageusement la température de l'étape (a2) est compris entre 0 et 12O0C , avantageusement, elle est de 4O0C, et la pression est comprise entre 10 et 40 MPa, avantageusement elle est de 20 MPa.Advantageously, the temperature of step (a2) is between 0 and 120 ° C., advantageously it is 40 ° C., and the pressure is between 10 and 40 MPa, advantageously it is 20 MPa.
Avantageusement l'étape (a3) dure entre 1 et 5 heures, avantageusement 2 heures.Advantageously, step (a3) lasts between 1 and 5 hours, advantageously 2 hours.
La présente invention concerne en outre une formulation aqueuse adaptée à un usage local ou topique comprenant un complexe selon la présente invention et éventuellement un excipient pharmaceutiquement acceptable, avantageusement sous forme de lotions ou de gels. Avantageusement cette formulation aqueuse ne contient pas d'alcool.The present invention further relates to an aqueous formulation adapted for topical or local use comprising a complex according to the present invention and optionally a pharmaceutically acceptable excipient, advantageously in the form of lotions or gels. Advantageously, this aqueous formulation does not contain alcohol.
La présente invention concerne de plus une formulation adaptée à un usage topique et destinée à une reconstitution extemporanée par ajout d'eau, avantageusement sans alcool, comprenant le complexe selon la présente invention sous forme pulvérulente, éventuellement associée à un excipient pharmaceutiquement acceptable. Enfin, la présente invention concerne un complexe selon la présente invention ou une formulation selon la présente invention en tant que médicament, avantageusement destiné au traitement de l'acné.The present invention further relates to a formulation adapted for topical use and intended for extemporaneous reconstitution by adding water, preferably without alcohol, comprising the complex according to the present invention in pulverulent form, optionally combined with a pharmaceutically acceptable excipient. Finally, the present invention relates to a complex according to the present invention or a formulation according to the present invention as a drug, preferably for the treatment of acne.
En effet, les complexes antibiotiques, cyclodextrine, agent d' interaction selon la présente invention peuvent servir à la fabrication de lotions aqueuses ou de formulations aqueuses adaptées à un usage local topique sur peau acnéique par exemple. Comme indiqué précédemment, l'antibiotique peut être l' érythromycine et l'utilisation de complexes selon la présente invention permet de solubiliser une grande partie, voire la totalité de l' érythromycine mise en œuvre, ceci dans le cas d'une solution aqueuse comprenant 10 g/1 d' érythromycine et à un pH de l'ordre de 9. Ainsi en comparaison avec l'érythromycine seule dont la solubilité dans les mêmes conditions est de l'ordre de 6%, les complexes selon la présente invention présentent-ils un avantage crucial. En outre, il n'est pas nécessaire de réaliser une solubilisation à l'alcool et ce dernier n'est ainsi pas présent dans les formulations finales. En effet comme indiqué dans la partie introductive de la présente demande, la mise en œuvre d' alcool dans une formulation topique pour un usage anti-acnéique sur une peau déjà érodée est déconseillée. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, la mise en œuvre des complexes cyclodextrine, érythromycine, arginine selon la présente invention permet une solubilisation importante de cet antibiotique sans aucun recours à un autre solvant que l'eau. Les formulations aqueuses ainsi obtenues sont donc exemptes d'effets secondaires tel qu'irritation ou rougeurs.Indeed, the antibiotic complexes, cyclodextrin, interaction agent according to the present invention can be used for the manufacture of aqueous lotions or aqueous formulations adapted for topical local use on acne skin, for example. As indicated above, the antibiotic may be erythromycin and the use of complexes according to the present invention makes it possible to solubilize a large part, indeed the totality of the erythromycin used, in the case of an aqueous solution comprising 10 g / l of erythromycin and at a pH of the order of 9. Thus, in comparison with erythromycin alone, the solubility of which under the same conditions is of the order of 6%, the complexes according to the present invention exhibit they have a crucial advantage. In addition, it is not necessary to solubilize with alcohol and the latter is thus not present in the final formulations. Indeed, as indicated in the introductory part of the present application, the use of alcohol in a topical formulation for anti-acne use on already eroded skin is discouraged. Thus, in the context of the present invention, the use of the cyclodextrin, erythromycin and arginine complexes according to the present invention allows a significant solubilization of this antibiotic without any recourse to another solvent than water. The aqueous formulations thus obtained are therefore free of side effects such as irritation or redness.
Ainsi des formulations aqueuses contenant des complexes selon la présente invention peuvent être appliquées sur des zones plus sensibles que sont par exemple, le contour des yeux ou le creux sous-clavière sans craindre de réaction et d'effet secondaire du type rougeurs ou inflammation dues à l'alcool.Thus aqueous formulations containing complexes according to the present invention can be applied to more sensitive areas such as, for example, the eye contour or the subclavian hollow without fear of reaction and side effect of the type redness or inflammation due to the alcohol.
Les exemples suivants, donnés à titre indicatif ont été réalisés avec l' érythromycine comme antibiotique du groupe des macrolides, la béta cyclodextrine a été utilisée, l'eau comme agent de diffusion et l'arginine comme agent d'interaction.The following illustrative examples were made with erythromycin as an antibiotic of the macrolide group, beta cyclodextrin was used, water as a diffusion agent and arginine as an interaction agent.
EXEMPLE 1 COMPLEXE ERYTHROMYCINE/CYCLODEXTRINE/ARGININE PAR COPRECIPITATION SUIVIE DE MATURATIONEXAMPLE 1 ERYTHROMYCIN / CYCLODEXTRIN / ARGININE COMPLEX BY COPRECIPITATION FOLLOWED BY MATURATION
Une solution de 650 ml d' érythromycine et de béta- cyclodextrine dans le DMSO est préparée à raison de 45,3 g/1 d' érythromycine et 140 g/1 de béta- cyclodextrine. La solution est précipitée en présence de CO2 dans un autoclave de 6 litres. La température et la pression à l'intérieur de l'autoclave sont de 4O0C et 20 MPa. Le débit de CO2 est de 20 kg/h et le débit de la pompe à solvant de 3,2 ml/min. Le mélange coprécipité est ensuite lavé et séché pendant 2 heures par un flux de CO2. A 10 g de coprécipité ainsi obtenu est mélangé 2,04 g d'eau (20% en ratio molaire) et 0,57 g d'Arginine. Le mélange est placé dans l'autoclave de précipitation et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression de 15 MPa et une température de 6O0C au sein de l'autoclave. La diffusion moléculaire est poursuivie pendant 2 heures.A solution of 650 ml of erythromycin and beta-cyclodextrin in DMSO was prepared at 45.3 g / l erythromycin and 140 g / l beta-cyclodextrin. The solution is precipitated in the presence of CO 2 in a 6-liter autoclave. The temperature and the pressure inside the autoclave are 40 ° C. and 20 MPa. The flow rate of CO 2 is 20 kg / h and the flow rate of the solvent pump is 3.2 ml / min. The coprecipitated mixture is then washed and dried for 2 hours with a flow of CO 2 . To 10 g of coprecipitate thus obtained is mixed 2.04 g of water (20% molar ratio) and 0.57 g of Arginine. The The mixture is placed in the precipitation autoclave and the supercritical CO 2 plant is inflated so as to have a pressure of 15 MPa and a temperature of 60 ° C. in the autoclave. Molecular diffusion is continued for 2 hours.
Après détente, on effectue une mesure de solubilité comme indiqué ci-dessus dans le « test de solubilisation de l' érythromycine ». Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous.After relaxation, a solubility measurement as indicated above is carried out in the "erythromycin solubilization test". The results are collated in Table 1 below.
On obtient dans ce cas un taux de solubilisation de 100 % (voir Tableau 1) et aucune dégradation du produit.In this case, a solubilization rate of 100% is obtained (see Table 1) and no degradation of the product.
Le même procédure appliquée en mettant en œuvre 15 % d'eau en ratio molaire, c'est à dire 1,34 g permet d'obtenir un taux de solubilisation de 64 %.The same procedure applied using 15% water in molar ratio, ie 1.34 g, makes it possible to obtain a solubilization rate of 64%.
EXEMPLE 2 : COMPLEXE ERYTHROMYCINE CYCLODEXTRINE ARGININE PAR MATURATION SOUS CO2 SUPER CRITIQUE SANS COPRECIPITATION.EXAMPLE 2: ERYTHROMYCIN CYCLODEXTRIN ARGININE COMPLEX BY SUPERCRITICAL CO 2 COMPRESSING MATURATION WITHOUT COPRECIPITATION
4,4 g d' érythromycine, 15,2 g de béta-cyclodextrine, 1,04 g d'Arginine et 3,17 g d'eau sont introduits dans un autoclave de 0,5 litre. Le dioxyde de carbone est ensuite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 6O0C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant 2 heures. La poudre ainsi collectée après détente du milieu est placée dans une étuve à 6O0C durant une nuit . On effectue une mesure de solubilité comme indiqué ci- dessus dans le « test de solubilisation de 1' érythromycine ». Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous.4.4 g of erythromycin, 15.2 g of beta-cyclodextrin, 1.04 g of Arginine and 3.17 g of water are introduced into a 0.5 liter autoclave. The carbon dioxide is then introduced into the reactor under a pressure of 15 MPa and a temperature of 60 ° C. The whole is maintained under these operating conditions for 2 hours. The powder thus collected after expansion of the medium is placed in an oven at 60 ° C. overnight. A solubility measurement as indicated above is carried out in the "Erythromycin solubilization test". The results are collated in Table 1 below.
EXEMPLE 3 : COMPARAISON DES TAUX DE SOLUBILISATION DE L'ERYTHROMYCINE SOUS FORME DE COMPLEXES SELON LA PRESENTE INVENTION ET DU SIMPLE MELANGE DE CYCLODEXTRINE, DE L'ERYTHROMYCINE, ET D'ARGININE, APPELE « MELANGE PHYSIQUE ».EXAMPLE 3 COMPARISON OF THE SOLUBILIZATION RATES OF ERYTHROMYCIN IN THE FORM OF COMPLEXES ACCORDING TO THE PRESENT INVENTION AND THE SIMPLE MIXTURE OF CYCLODEXTRIN, ERYTHROMYCIN, AND ARGININE, CALLED "PHYSICAL MIXTURE".
Un tel mélange physique ne correspond en rien à des complexes .Such a physical mixture does not correspond to complexes.
Réalisation de « mélange physique » :Realization of "physical mixture":
Le « mélange physique » correspond au mélange simple des constituants mais sous une forme non complexés. Il s'agit donc de reprendre les ratios molaires érythromycine, cyclodextrines et Arginine mis en œuvre pour la fabrication des complexes, et de réaliser les essais de solubilité sur ces « mélanges physiques » de la façon indiqué ci-dessus dans le « test de solubilisation ». Les résultats sont rassemblés dans le Tableau 1 ci-dessous.The "physical mixture" corresponds to the simple mixture of the constituents but in a non-complexed form. It is therefore a question of taking again the molar ratios erythromycin, cyclodextrins and Arginine used for the manufacture of the complexes, and of carrying out the solubility tests on these "physical mixtures" in the manner indicated above in the "solubilization test" ". The results are collated in Table 1 below.
On peut ainsi mettre en évidence la supériorité des complexes selon la présente invention en particulier par rapport à de simples mélanges physiques (Tableau 1) . Tableau 1 : Taux de solubilisation de lrérythromycine dans le cas de complexes d'interaction érythromycine/béta-cyclodextrine/Arginine et dans le cas de mélanges physiques simplesIt is thus possible to demonstrate the superiority of the complexes according to the present invention, in particular with respect to simple physical mixtures (Table 1). Table 1: solubilization rate of erythromycin r in the case of complex erythromycin interaction / beta-cyclodextrin / Arginine and in the case of simple physical mixtures
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Claims

REVENDICATIONS
1. Complexe comprenant un antibiotique choisi dans le groupe des macrolides, une cyclodextrine et un agent d' interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de l'antibiotique complexé mesuré pour une solution à 10g/l d'antibiotique dans l'eau à la température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation est supérieure à 20 %, avantageusement supérieure à 40 %, de façon avantageuse supérieure à 60 % à un pH de 9.A complex comprising an antibiotic selected from the group of macrolides, a cyclodextrin and an interaction agent characterized in that the solubilization rate in water of the complexed antibiotic measured for a 10 g / l solution of antibiotic in the water at room temperature after 5 to 120 minutes of stirring is greater than 20%, advantageously greater than 40%, advantageously greater than 60% at a pH of 9.
2. Complexe selon la revendication 1 caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de l'antibiotique complexé mesuré pour une solution à 10g/l d'antibiotique dans l'eau à la température ambiante après entre 5 et 120 minutes d'agitation est supérieure à 80 %, avantageusement est égale à 100 %, à un pH de 9.2. Complex according to claim 1 characterized in that the solubilization rate in water of the complexed antibiotic measured for a 10 g / l solution of antibiotic in water at room temperature after between 5 and 120 minutes. The agitation is greater than 80%, advantageously 100%, at a pH of 9.
3. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'antibiotique est choisi dans le groupe comprenant l' érythromycine et ses dérivés .3. Complex according to any one of claims 1 or 2 characterized in that the antibiotic is selected from the group comprising erythromycin and its derivatives.
4. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'agent d'interaction est la L-arginine. 4. Complex according to any one of claims 1 to 3 characterized in that the interaction agent is L-arginine.
5. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :5. Process for preparing a complex according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it comprises the following successive steps:
a) mise en contact d'un antibiotique avec une cyclodextrine, b) mise en œuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion et d'un agent d'interaction, c) récupération du complexe antibiotique/cyclodextrine/agent d' interaction ainsi formé.a) contacting an antibiotic with a cyclodextrin, b) performing a molecular diffusion step by contacting, in static mode, a dense fluid under pressure with the mixture obtained in step ( a) in the presence of one or more diffusion agents and an interaction agent, c) recovery of the antibiotic / cyclodextrin complex / interaction agent thus formed.
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire (d) de séchage du complexe, avantageusement à une température comprise entre 60 et 8O0C.6. Method according to claim 5 characterized in that it comprises an additional step (d) of drying the complex, preferably at a temperature between 60 and 80 ° C.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que le fluide dense sous pression est le dioxyde de carbone.7. Method according to any one of claims 5 or 6 characterized in that the dense fluid under pressure is carbon dioxide.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement de l'eau. 8. Process according to any one of Claims 5 to 7, characterized in that the diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, esters and water with or without a surfactant and mixtures thereof, preferably water.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée avec agitation.9. Method according to any one of claims 5 to 8 characterized in that the step (b) of molecular diffusion is carried out with stirring.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50 % en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25 % en masse par rapport à la masse totale du mélange.10. Method according to any one of claims 5 to 9 characterized in that the diffusion agent is added continuously or discontinuously in an amount of between 1 and 50% by weight relative to the total mass of the mixture, preferably between 10 and 25% by weight relative to the total mass of the mixture.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10 caractérisé en ce que le ratio molaire antibiotique/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3.11. Method according to any one of claims 5 to 10 characterized in that the antibiotic / cyclodextrin molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/1 and 1/5. 2 and 1/3.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 caractérisé en ce que le ratio molaire antibiotique/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3.12. Method according to any one of claims 5 to 11 characterized in that the antibiotic molar ratio / interaction agent is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/1 and 1/3.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes :13. Method according to any one of claims 5 to 12 characterized in that step (a) comprises the following steps:
al) mise en solution dans un solvant organique d'un antibiotique et d'une cyclodextrine, a2) mise en contact de façon continue de la solution obtenue à l'étape (al) avec un fluide dense sous pression de manière à coprécipiter l'antibiotique et la cyclodextrine, a3) lavage du complexe formé à l'étape (a2) par le fluide dense sous pression.al) dissolving in an organic solvent an antibiotic and a cyclodextrin, a2) contacting the solution obtained in step (a1) continuously with a dense fluid under pressure so as to coprecipitate the antibiotic and the cyclodextrin, a3) washing the complex formed in step (a2) with the dense fluid under pressure.
14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que le solvant organique est choisi dans le groupe constitué par le méthanol et le diméthysulfoxide.14. The method of claim 13 characterized in that the organic solvent is selected from the group consisting of methanol and dimethysulfoxide.
15. Formulation aqueuse adaptée à un usage local ou topique comprenant le complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avantageusement sous forme de lotions ou de gels.An aqueous formulation adapted for topical or local use comprising the complex of any one of claims 1 to 4, advantageously in the form of lotions or gels.
16. Formulation adaptée à un usage topique et destinée à une reconstitution extemporanée par ajout d'eau comprenant le complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 sous forme pulvérulente, éventuellement associée a un excipient pharmaceutiquement acceptable.16. Formulation adapted for topical use and intended for extemporaneous reconstitution by adding water comprising the complex according to any one of claims 1 to 4 in pulverulent form, optionally combined with a pharmaceutically acceptable excipient.
17. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou formulation selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16 en tant que médicament, avantageusement destiné au traitement de l'acné. 17. Complex according to any one of claims 1 to 4 or formulation according to any one of claims 15 or 16 as a drug, preferably for the treatment of acne.
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