TWI445708B - 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 - Google Patents

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Description

作為TLR活性調節劑之化合物及組合物
本發明係關於Toll樣受體(TLR)之調節劑及使用該等化合物之方法。
政府支持之聲明
本發明在某種程度上係在政府支持下根據由美國國防部授予之DTRA批准號HDTRA1-07-9-0001而進行。政府對本發明具有某些權利。
病原體之特定類別的早期偵測係藉由先天性免疫系統在模式識別受體(PRR)之幫助下實現。所偵測到之病原體包括病毒、細菌、原生動物及真菌，且各自組成性表現一組類別特異性突變抗性分子(稱為病原體相關分子模式(PAMP))。此等分子標記物可由蛋白質、碳水化合物、脂質、核酸或其組合構成，且可位於內部或外部。PAMP之實例包括細菌碳水化合物(脂多醣或LPS、甘露糖)、核酸(細菌或病毒DNA或RNA)、肽聚糖及脂磷壁酸(來自革蘭氏陽性細菌(Gram positive bacteria))、N -甲醯基甲硫胺酸、脂蛋白及真菌葡聚糖。
模式識別受體已進化至利用三種PAMP品質。首先，組成性表現使宿主可偵測到病原體而不管其處於哪個生命週期階段。其次，PAMP具有類別特異性，此使宿主可區分病原體且進而調整其反應。第三，突變抗性使宿主可識別病原體而不管其為何種特定菌株。
模式識別受體不僅僅涉及於經由病原體之PAMP識別病原體。一旦經結合，模式識別受體即傾向於群集，募集其他細胞外及細胞內蛋白質至複合物上，且引發信號傳導級聯，最終影響轉錄。此外，回應於病原體偵測，模式識別受體亦涉及於補體活化、凝血、吞噬作用、發炎及細胞凋亡功能。
模式識別受體(PRR)可分成內吞型PRR或信號傳導型PRR。信號傳導型PRR包括膜結合之Toll樣受體(TLR)及細胞質NOD樣受體之大家族，而內吞型PRR在不中繼細胞內信號之情況下藉由吞噬細胞來促進微生物之附著、吞入及破壞，其可見於所有吞噬細胞上且介導凋亡細胞之移除。此外，內吞型PRR識別碳水化合物且包括巨噬細胞之甘露糖受體、存在於所有吞噬細胞上之葡聚糖受體及識別帶電配位體之清道夫受體(scavenger receptor)。
本文提供作為toll樣受體7(TLR7)之促效劑的化合物及其醫藥組合物。該等TLR7促效劑為結合於含鋁佐劑(僅舉例而言，氫氧化鋁、氧氫氧化鋁(aluminum oxyhydroxide)及羥基磷酸鋁)之免疫增強劑。因此，本文亦提供含有抗原及本文所提供之TLR7促效劑結合於含鋁佐劑的免疫原性組合物。當向有需要之個體投與該等免疫原性組合物時，該等TLR7促效劑增強對免疫原性組合物之免疫反應。
在本文所提供之一態樣中，該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(I)之結構：
其中：R1 　為H、C1 -C6 烷基、-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ；L1 　為-C(O)-或-O-；L2 　為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、伸芳基、伸雜芳基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之C1 -C6 伸烷基及C2 -C6 伸烯基視情況經1至4個氟基取代；L3 　各自獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L3 之C1 -C6 伸烷基視情況經1至4個氟基取代；L4 　為伸芳基或伸雜芳基；R2 　為H或C1 -C6 烷基；R3 　係選自C1 -C4 烷基、-L3 R5 、-L1 R5 、-L3 R7 、-L3 L4 L3 R7 、-L3 L4 R5 、-L3 L4 L3 R5 、-OL3 R5 、-OL3 R7 、-OL3 L4 R7 、-OL3 L4 L3 R7 、-OR8 、-OL3 L4 R5 及-OL3 L4 L3 R5 ；R4 　各自獨立地選自H及氟基；R5 　為-P(O)(OR9 )2 ；R6 　為-CF2 P(O)(OR9 )2 或-C(O)OR10 ；R7 　為-CF2 P(O)(OR9 )2 或-C(O)OR10 ；R8 　為H或C1 -C4 烷基；R9 　各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基；R10 為H或C1 -C4 烷基；p　各自獨立地選自1、2、3、4、5及6，且q　為1、2、3或4；其限制條件為當R3 為C1 -C4 烷基或-OR8 時，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ，其中R6 為-CF2 P(O)(OR9 )2 且R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 。
在式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基，在其他實施例中，R1 為甲基。在某些實施例中，R1 為H。在其他實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 。
在式(I)化合物之某些實施例中，當R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 時，R3 為-OR8 或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 且R3 為-OMe。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，R2 為甲基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R3 係選自C1 -C4 烷基、-L3 R5 、-L1 R5 、-L3 R7 、-L3 L4 L3 R7 、-L3 L4 R5 及-L3 L4 L3 R5 。在替代性實施例中，R3 係選自-OL3 R5 、-OL3 R7 、-OL3 L4 R7 、-OL3 L4 L3 R7 、-OR8 、-OL3 L4 R5 、-OL3 L4 L3 R5 及-C(R5 )2 OH。在某些實施例中，R3 為-OL3 R5 ，其中-OL3 R5 為式-O(CH2 )1-5 P(O)(OR)2 之基團。在其他實施例中，R3 為-OL3 R5 ，其中-OL3 R5 為式-O(CH2 )1-5 CF2 P(O)(OR)2 之基團。
在如包含-P(O)(OR9 )2 部分之化合物中存在一個以上R9 之情況下，R9 基團為相同或不同的。在該等式(I)化合物之某些實施例中，R9 在每次出現時均為H。在其他實施例中，至少一個R9 為H且其他R9 為C1 -C6 烷基。在其他實施例中，至少一個R9 為H且其他R9 為甲基。在其他實施例中，至少一個R9 為H且其他R9 為乙基。在該等式(I)化合物之其他實施例中，R9 各自為C1 -C6 烷基，且在某些實施例中，R9 為甲基或乙基，或其組合。
在式(I)化合物之某些實施例中，L2 及/或L3 為式-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -之基團，且在某些實施例中，此基團具有式-(CH2 CH2 O)1-3 (CH2 )1-3 -。
在式(I)化合物之某些實施例中，L2 為C1 -C6 伸烷基，而在其他實施例中，L2 為經1至4個氟基取代之C1 -C6 伸烷基。在該等式(I)化合物之某些實施例中，L2 具有式(CH2 )0-5 CF2 ，其中經氟基取代之碳未直接連接於式I之苯環。在式(I)化合物之某些實施例中，L2 為C2 -C6 伸烯基，而在其他實施例中，L2 為經1至4個氟基取代之C2 -C6 伸烯基。
在式(I)化合物之某些實施例中，L3 為C1 -C6 伸烷基，而在其他實施例中，L3 為經1至4個氟基取代之C1 -C6 伸烷基。在該等式(I)化合物之某些實施例中，L3 具有式(CH2 )0-5 CF2 ，其中經氟基取代之碳未直接連接於式I之苯環。
在式(I)化合物之某些實施例中，L2 為伸芳基或伸雜芳基。在一些此等實施例中，L2 為伸苯基，諸如1,3-二取代之伸苯基或1,4-二取代之伸苯基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R6 為-C(O)OR10 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R6 為-C(O)OR10 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L2 R5 或-L1 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OR8 ；R8 為C1 -C6 烷基；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R6 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L1 為-C(O)-，且L2 為C1 -C6 伸烷基或C2 -C6 伸烯基，各自視情況經1至4個氟基取代。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 L4 R5 、-OL3 L4 L3 R5 或-OL3 L4 L3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L3 各自獨立地為C1 -C6 伸烷基且L4 為伸苯基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-L1 R5 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ，且L1 為-C(O)-或-O-。
在該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物之某些實施例中，
R1 　為C1 -C4 烷基、-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ；L1 　為-C(O)-或-O-；L2 　為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、伸芳基、伸雜芳基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之C1 -C6 伸烷基及C2 -C6 伸烯基視情況經1至4個氟基取代；L3 　各自獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L3 之C1 -C6 伸烷基視情況經1至4個氟基取代；L4 　為伸芳基或伸雜芳基；R2 　為H或C1 -C4 烷基；R3 　係選自-L3 R5 、-L1 R5 、-L3 R7 、-L3 L4 L3 R7 、-L3 L4 R5 、-L3 L4 L3 R5 、-OL3 R5 、-OL3 R7 、-OL3 L4 R7 、-OL3 L4 L3 R7 、-OR8 、-OL3 L4 R5 及-OL3 L4 L3 R5 ；R4 　各自獨立地選自H及氟基；R5 　為-P(O)(OH)2 ；R6 　為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH；R7 　為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH；R8 　為H或C1 -C4 烷基；p　各自獨立地選自1、2、3、4、5及6；q　為1、2、3或4，其限制條件為當R3 為-OR8 時，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ，其中R6 為-CF2 P(O)(OH)2 且R7 為-CF2 P(O)(OH)2 。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-C(O)OH；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-C(O)OH；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L2 R5 或-L1 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OR8 ；R8 為C1 -C6 烷基；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L1 為-C(O)-，且L2 為C1 -C6 伸烷基或C2 -C6 伸烯基，各自視情況經1至4個氟基取代。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 L4 R5 、-OL3 L4 L3 R5 或-OL3 L4 L3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L3 各自獨立地為C1 -C6 伸烷基，且L4 為伸苯基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-L1 R5 ；R5 為-P(O)(OH)2 ，且L1 為-C(O)-或-O-。
在上文提及之式(I)化合物之某些實施例中，R8 為甲基。在上文提及之式(I)化合物之某些實施例中，R1 為甲基。在上文提及之式(I)化合物之某些實施例中，R2 為甲基。
在式(I)化合物之某些實施例中，其係選自以下：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸；3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；磷酸二氫4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酯；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸；3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸；2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸；2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸；(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙烯基膦酸；2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙基膦酸；(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸；3-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸；5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-羰基膦酸；3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸；4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸；2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸；3-[5-胺基-2-(2-{4-[2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙基)苯并[f]1,7-啶-8-基]丙酸；{5-[4-(2-{5-胺基-8-甲基苯并[f]1,7-啶-2-基}乙基)-3-甲基苯氧基]戊基}膦酸；及{4-[4-(2-{5-胺基-8-甲基苯并[f]1,7-啶-2-基}乙基)-3-甲基苯氧基]丁基}膦酸。此等化合物中之每一者皆個別地構成本文所述之化合物、組合物及方法之較佳實施例。
本文所提供之另一態樣為使用式(I)化合物及包含該等化合物之醫藥組合物的方法。
本文所提供之另一態樣為包括治療有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在該等醫藥組合物之某些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投藥、玻璃體內投藥、肌肉內投藥、經口投藥、直腸投藥、吸入、經鼻投藥、局部投藥、經眼投藥或經耳投藥。在其他實施例中，醫藥組合物呈錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、溶液、乳液、軟膏、滴眼劑或滴耳劑之形式。在其他實施例中，該等醫藥組合物另外包括一或多種其他治療劑。
本文所提供之另一態樣為包括治療有效量之式(I)化合物、含鋁佐劑、抗原及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在該等醫藥組合物中，式(I)化合物之含量足以在投藥時產生免疫刺激作用。在該等醫藥組合物之某些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投藥、玻璃體內投藥或肌肉內投藥。在該等組合物中，含鋁佐劑係選自氫氧化鋁、氧氫氧化鋁及羥基磷酸鋁。在該等組合物之某些實施例中，含鋁佐劑為氧氫氧化鋁或氫氧化鋁。
本文所提供之另一態樣為包括治療有效量之結合於含鋁佐劑之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在某些實施例中，此類組合物為經乾燥之固體。在某些實施例中，此類組合物為經凍乾之固體。在該等組合物中，含鋁佐劑係選自氫氧化鋁、氧氫氧化鋁及羥基磷酸鋁。在該等組合物之某些實施例中，含鋁佐劑為氧氫氧化鋁或氫氧化鋁。
本文所提供之另一態樣為包含式(I)化合物、含鋁佐劑及抗原之免疫原性組合物。在某些實施例中，式(I)化合物之含量有效地引起、誘發或增強投與組合物之個體對抗原之免疫反應。在該等免疫原性組合物中，式(I)化合物之含量足以在投藥時產生免疫刺激作用。在該等免疫原性組合物中，含鋁佐劑係選自氫氧化鋁、氧氫氧化鋁及羥基磷酸鋁。在該等免疫原性組合物之某些實施例中，含鋁佐劑為氧氫氧化鋁或氫氧化鋁。在該等免疫原性組合物之某些實施例中，抗原為細菌抗原。在該等免疫原性組合物之其他實施例中，抗原為病毒抗原或真菌抗原。在該等免疫原性組合物之某些實施例中，抗原為多肽。在某些實施例中，該等免疫原性組合物另外包含另一佐劑。在某些實施例中，此類免疫原性組合物為經乾燥之固體。在某些實施例中，此類免疫原性組合物為經凍乾之固體。
本文所提供之另一態樣為一種增強免疫原性組合物之有效性的方法，其中該免疫原性組合物包含含鋁佐劑，且該方法包含添加有效量之式(I)化合物至免疫原性組合物中。在該等方法中，含鋁佐劑係選自氫氧化鋁、氧氫氧化鋁及羥基磷酸鋁。在該等方法之某些實施例中，含鋁佐劑為氧氫氧化鋁或氫氧化鋁。
本文所提供之另一態樣為引起或誘發脊椎動物個體之免疫反應的方法，其包含向脊椎動物個體投與有效量之本發明免疫原性組合物。在一些實施例中，本發明提供引起或誘發脊椎動物個體之細胞毒性-T淋巴細胞(CTL)反應的方法，其包含向脊椎動物個體投與有效量之本發明免疫原性組合物。在其他實施例中，本發明提供引起或誘發脊椎動物個體之抗體介導之免疫反應的方法，其包含向脊椎動物個體投與有效量之本發明免疫原性組合物。
本文所提供之另一態樣為製備本文所述之免疫原性組合物之方法。
本文所提供之另一態樣為包含本發明免疫原性組合物之疫苗組合物。
本文所提供之另一態樣為用於治療患有與TLR7受體活性有關之疾病或病症之患者的藥劑，且該等藥劑包括治療有效量之式(I)化合物，其中式(I)化合物為TLR7受體促效劑。
本文所提供之另一態樣為式(I)化合物之用途，其係用於製造供治療患者之涉及TLR7受體調節之疾病或病症的藥劑。
本文所提供之另一態樣包括用於活化TLR7受體之方法，其中該方法包括向有需要之系統或個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，從而活化TLR受體。在該等方法中，式(I)化合物為TLR7受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，該等方法包括向細胞或組織系統或向人類或動物個體投與該化合物。
本文所提供之另一態樣包括用於治療涉及TLR7受體調節之疾病或病症的方法，其中該方法包括向需要該治療之系統或個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，從而治療該疾病或病症。在該等方法中，式(I)化合物為TLR7受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，該等方法包括向細胞或組織系統或向人類或動物個體投與該化合物。
在該等方法之某些實施例中，疾病或病狀為傳染性疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、皮膚學疾病或自體免疫疾病。在該等方法之某些實施例中，疾病或病狀為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohns disease)、支氣管炎、皮炎、光化性角化症、基底細胞癌、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、乳癌、HIV或狼瘡。
本文所提供之另一態樣包括用於治療細胞增生性疾病之方法，其包含向需要該治療之系統或個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物；其中該細胞增生性疾病為淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或乳房腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、結腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、神經元腫瘤、肺腫瘤、子宮腫瘤或胃腸道腫瘤。
本文所提供之另一態樣為包括式(I)化合物、抗原及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其中該等醫藥組合物為免疫原性組合物，且該化合物為免疫增強劑且其含量有效地增強接受該組合物之個體對抗原之免疫反應。在某些實施例中，該等醫藥組合物另外包括一或多種免疫調節劑。在某些實施例中，該一或多種免疫調節劑包括一或多種佐劑。在某些實施例中，該等佐劑係選自以下佐劑：含礦物之組合物、油乳液、皂素調配物、病毒體、病毒樣粒子、細菌衍生物、微生物衍生物、人類免疫調節劑、生物黏附劑、黏膜黏附劑、微粒、脂質體、聚氧乙烯醚調配物、聚氧乙烯酯調配物、聚磷氮烯、胞壁醯基肽或咪唑并喹喏酮化合物。在某些實施例中，佐劑為油乳液。在某些實施例中，免疫原性組合物可用作疫苗，且該化合物之含量足以在投藥後即產生免疫刺激作用。
本文所提供之另一態樣為用於醫療方法中之化合物，其中該醫療方法係用於治療與TLR7受體活性有關之疾病，其中該疾病係選自傳染性疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、皮膚學疾病或自體免疫疾病，且其中該化合物為如技術方案1之式(I)化合物。在該等方法之某些實施例中，疾病或病狀為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、支氣管炎、皮炎、光化性角化症、基底細胞癌、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、乳癌、HIV或狼瘡。
 定義
如本文所用之術語「烯基」或「烯烴」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之部分不飽和分支鏈或直鏈烴。圍繞雙鍵定向之原子呈順式(Z)或反式(E)構形。在某些實施例中，該等烯基或烯烴基團視情況經取代。如本文所用之術語「C2 -C3 烯基」、「C2 -C4 烯基」、「C2 -C5 烯基」、「C2 -C6 烯基」、「C2 -C7 烯基」及「C2 -C8 烯基」分別係指含有至少2個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基。若未另外說明，則烯基一般為C2 -C6 烯基。如本文所用之烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基及其類似基團。
如本文所用之術語「伸烯基」係指衍生自烯基之部分不飽和分支鏈或直鏈二價烴基。在某些實施例中，該等伸烯基視情況經取代。如本文所用之術語「C2 -C3 伸烯基」、「C2 -C4 伸烯基」、「C2 -C5 伸烯基」、「C2 -C6 伸烯基」、「C2 -C7 伸烯基」及「C2 -C8 伸烯基」分別係指含有至少2個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基。若未另外說明，則伸烯基一般為C2 -C6 伸烯基。如本文所用之伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬烯基、伸癸烯基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷基」係指飽和分支鏈或直鏈烴。在某些實施例中，該等烷基視情況經取代。如本文所用之術語「C1 -C3 烷基」、「C1 -C4 烷基」、「C1 -C5 烷基」、「C1 -C6 烷基」、「C1 -C7 烷基」及「C1 -C8 烷基」分別係指含有至少1個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基。若未另外說明，則烷基一般為C1 -C6 烷基。如本文所用之烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其類似基團。
如本文所用之術語「伸烷基」係指衍生自烷基之飽和分支鏈或直鏈二價烴基。在某些實施例中，該等伸烷基視情況經取代。如本文所用之術語「C1 -C3 伸烷基」、「C1 -C4 伸烷基」、「C1 -C5 伸烷基」、「C1 -C6 伸烷基」、「C1 -C7 伸烷基」及「C1 -C8 伸烷基」分別係指含有至少1個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烷基。若未另外說明，則伸烷基一般為C1 -C6 伸烷基。如本文所用之伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸己基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷氧基」係指基團-ORa ，其中Ra 為如本文所定義之烷基。烷氧基可視情況經取代。如本文所用之術語「C1 -C3 烷氧基」、「C1 -C4 烷氧基」、「C1 -C5 烷氧基」、「C1 -C6 烷氧基」、「C1 -C7 烷氧基」及「C1 -C8 烷氧基」係指烷基部分含有至少1個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烷氧基。如本文所用之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其類似基團。
如本文所用之術語「芳基」係指具有總共6、10或14個碳原子環成員之單環或稠合雙環系統。芳基可視情況經一或多個取代基取代。如本文所用之芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。
如本文所用之術語「伸芳基」意謂衍生自芳基之二價基團。在某些實施例中，該等伸芳基視情況經取代。
如本文所用之術語「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用之術語「鹵基」係指鹵素基團：氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)及碘基(-I)。
如本文所用之術語「鹵烷基」或「經鹵基取代之烷基」係指如本文所定義之烷基經一或多個鹵素基團取代，其中鹵素基團為相同或不同的。鹵烷基可視情況經取代。如本文所用之該等分支鏈或直鏈鹵烷基之非限制性實例包括經一或多個鹵素基團取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基(其中鹵素基團為相同或不同的)，包括(但不限於)三氟甲基、五氟乙基及其類似基團。
如本文所用之術語「鹵烯基」或「經鹵基取代之烯基」係指如本文所定義之烯基經一或多個鹵素基團取代，其中鹵素基團為相同或不同的。鹵烯基可視情況經取代。如本文所用之該等分支鏈或直鏈鹵烯基之非限制性實例包括經一或多個鹵素基團取代之乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基及其類似基團，其中鹵素基團為相同或不同的。
如本文所用之術語「雜芳基」係指具有總共5、6、9或10個環成員之單環或稠合雙環系統，其中至少一個環成員為選自氮、氧及硫之雜原子。雜芳基可視情況經一或多個取代基取代。如本文所用之雜芳基之非限制性實例包括苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮呯基、苯并咪唑基、苯并硫哌喃基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、啉基、呋呫基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、1,8-啶基、噁唑基、羥吲哚基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基及四唑基。
如本文所用之術語「伸雜芳基」意謂衍生自雜芳基之二價基團。在某些實施例中，該等伸雜芳基視情況經取代。
如本文所用之術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者。
如本文所用之術語「羥基」係指基團-OH。
如本文所用之術語「羥基烷基」係指如本文所定義之烷基經一或多個羥基取代。如本文所用之分支鏈或直鏈「C1 -C6 羥基烷基」之非限制性實例包括經一或多個羥基取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基。
如本文所用之術語「視情況經取代」意謂所提及之基團可能經一或多個個別及獨立地選自以下之其他基團取代或可能未經取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、巰基、氰基、鹵基、羰基、硫羰基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基及胺基(包括單取代及二取代胺基)及其經保護之衍生物。視情況選用之取代基之非限制性實例包括鹵基、-CN、=O、=N-OH、=N-OR、=N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2 、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2 、-SR-、-S(O)R、-S(O)2 R、-NHR、-N(R)2 、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2 NHR、-S(O)2 N(R)2 、-NHS(O)2 NR2 、-NRS(O)2 NR2 、-NHS(O)2 R、-NRS(O)2 R、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、經鹵基取代之C1 -C8 烷基及經鹵基取代之C1 -C8 烷氧基，其中R各自獨立地選自H、鹵基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、經鹵基取代之C1 -C8 烷基及經鹵基取代之C1 -C8 烷氧基。該等取代基之置放及數目係根據對各基團之價數限制的充分瞭解來確定，例如=O為烷基之適合取代基但非芳基之適合取代基。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指由溶質(例如，如本文所述之式(I)化合物或其鹽)及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。溶劑之非限制性實例為水、丙酮、甲醇、乙醇及乙酸。
如本文所用之關於調配物、組合物或成份之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康無持久不利的影響。
術語「投與」本發明化合物意謂向需要治療之個體提供式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
術語「抗原」係指含有一或多個引起免疫反應之抗原決定基(例如線性抗原決定基、構形抗原決定基或兩者)的分子。該術語可與術語「免疫原」互換使用。「引起」意謂誘發、促進、增強或調節免疫反應(immune response/immune reaction)。在一些情況下，免疫反應為體液及/或細胞反應。抗原可誘發、促進、增強或調節活體外細胞內及/或個體中活體內及/或個體細胞或組織中離體之免疫反應。該免疫反應可包括(但不限於)引起個體中抗體形成，或產生特定數目之對抗原具有反應性之淋巴細胞。抗原通常為與宿主無關之大分子(例如蛋白質、多醣、聚核苷酸)。
如本文所用之術語「抗原」亦表示次單位抗原(亦即自抗原本質上所相關之完整生物體分離之個別抗原)，以及殺滅、減毒或滅活細菌、病毒、寄生蟲或其他病原體或腫瘤細胞，包括細胞表面受體之胞外域及含有T細胞抗原決定基之細胞內部分。如本文所用之抗原的定義亦涵蓋抗體，諸如抗個體基因型抗體或其片段，及可模擬抗原或抗原決定子之合成肽模擬抗原決定基。類似地，本文中抗原之定義亦涵蓋諸如在基因療法或核酸免疫應用中活體內表現免疫原性蛋白質、抗原或抗原決定子之寡核苷酸或聚核苷酸。
術語「抗原決定基」係指既定物質(例如抗原分子或抗原複合物)中決定其免疫特異性的部分。抗原決定基在本發明抗原定義之範疇內。在天然存在之抗原中，抗原決定基通常為多肽或多醣。在人工抗原中，其可為低分子量物質，諸如對胺基苯胂酸衍生物。B細胞抗原決定基通常包括至少約5個胺基酸，但可小至3-4個胺基酸。T細胞抗原決定基(諸如CTL抗原決定基)通常包括至少約7-9個胺基酸，且輔助T細胞抗原決定基通常包括至少約12-20個胺基酸。
如本文所用之術語「癌症」係指傾向於以不受控制之方式增殖且在一些狀況下發生轉移(擴散)的細胞之異常生長。癌症之類型包括(但不限於)實體腫瘤(諸如膀胱腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、乳房腫瘤、子宮內膜腫瘤、心臟腫瘤、腎腫瘤、肺腫瘤、淋巴組織腫瘤(淋巴瘤)、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤或其他內分泌器官(甲狀腺)腫瘤、前列腺腫瘤、皮膚腫瘤(黑色素瘤))或血液學腫瘤(諸如白血病)。
如本文所用之術語「載劑」係指有助於本文所述之化合物併入細胞或組織中的化合物或試劑。
如本文所用之術語「共投藥」或「組合投藥」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選擇之治療劑，且意欲包括該等藥劑未必藉由相同投藥途徑或未必同時投與之治療方案。
如本文所用之術語「皮膚學病症」係指皮膚病症。該等皮膚學病症包括(但不限於)皮膚之增生性或發炎病症，諸如異位性皮炎、大皰性病症、膠原性疾病(collagenoses)、接觸性皮炎、濕疹、川崎氏病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、休拉二氏症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、光化性角化症、基底細胞癌及蕁麻疹。
如本文所用之術語「稀釋劑」係指在傳遞本文所述之化合物之前用於進行稀釋的化合物。稀釋劑亦可用以穩定本文所述之化合物。
如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指投與本文所述之化合物之量足以在某種程度上減輕所治療的疾病或病狀之一或多種症狀。結果可為疾病之徵象、症狀或病因的減少及/或減輕，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為包含如本文所揭示之化合物之組合物使疾病症狀在臨床上顯著減少所需之量。在任何個別狀況下適當之「有效」量均可使用諸如劑量遞增研究之技術來確定。
如本文所用之術語「增強」意謂增加或延長所需作用之效能或持續時間。因此，就增強治療劑之作用而言，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用之效能或持續時間的能力。如本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療劑於所需系統中之作用的量。
術語「賦形劑」係指可存在於所製成之劑型中的任何基本上附屬物質。舉例而言，術語「賦形劑」包括媒劑、黏合劑、崩解劑、填充劑(稀釋劑)、潤滑劑、懸浮劑/分散劑及其類似物。
如本文所用之術語「纖維化」或「纖維化病症」係指緊隨急性或慢性炎症而發生且與細胞及/或膠原蛋白之異常積聚有關的病狀且包括(但不限於)個別器官或組織(諸如心臟、腎、關節、肺或皮膚)之纖維化，且包括諸如特發性肺纖維化及隱原性纖維化肺泡炎之病症。
如本文所用之術語「醫原性」意謂因醫學或外科療法而產生或加重之病狀、病症或疾病。
如本文所用之術語「免疫有效量」意謂以單一劑量或以一系列劑量之一部分投與個體之量足以有效地治療或預防免疫性疾病或病症。此量視待治療個體之健康及身體狀況、年齡、待治療個體之分類群(例如非人類靈長類動物、靈長類動物等)、個體免疫系統合成抗體之能力、所需保護程度、疫苗調配、治療醫師對醫學情況之評估及其他相關因素而變化。預期該量將在相對寬廣之範圍內，該範圍可經由常規試驗來確定。
如本文所用之對抗原或組合物之「免疫反應」係指個體中發展對抗原或組合物之體液及/或細胞免疫反應。
免疫反應包括先天性及應變性免疫反應。先天性免疫反應為向免疫系統提供第一道防線之快速作用反應。相比之下，應變性免疫會選擇及選殖擴增具有經體細胞重排之受體基因(例如T細胞及B細胞受體)的免疫細胞，該等免疫細胞識別來自既定病原體或病症(例如腫瘤)之抗原，從而提供特異性及免疫記憶。在多種作用之中，先天性免疫反應可使發炎性細胞因子快速爆發且活化諸如巨噬細胞及樹突狀細胞之抗原呈遞細胞(APC)。為區分病原體與自身組份，先天性免疫系統使用多種相對恆定之受體偵測病原體之特徵，該等特徵稱為病原體相關分子模式或PAMP。已知，微生物組份添加至實驗疫苗中會導致發展穩固及持久之應變性免疫反應。據報導，此免疫反應增強背後之機制涉及模式識別受體(PRR)，其在多種免疫細胞(包括嗜中性白血球、巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺手細胞、B細胞)及一些非免疫細胞(諸如上皮細胞及內皮細胞)上的表現有差異。PRR之捲入會導致一些此等細胞活化且分泌細胞因子及趨化因子，以及其他細胞成熟及遷移。在相互合作下，此產生發炎性環境，使應變性免疫反應得以建立。PRR包括非吞噬受體(諸如Toll樣受體(TLR)及核苷酸結合寡聚化結構域(NOD)蛋白)及誘發吞噬作用之受體(諸如清道夫受體、甘露糖受體及β-葡聚糖受體)。樹突狀細胞係公認為一些引發原始CD4+ 輔助T(TH )細胞啟動及誘發CD8+ T細胞分化成殺手細胞之最重要細胞類型。據報導，TLR信號傳導在決定此等輔助T細胞反應之品質中起重要作用，例如TLR信號之性質決定所觀測到之TH 反應的特異性類型(例如TH 1反應與TH 2反應)。抗體(體液)與細胞免疫之組合作為TH 1-類型反應之一部分產生，而TH 2-類型反應主要為抗體反應。
「體液免疫反應」係指由抗體分子介導之免疫反應，而「細胞免疫反應」係指由T-淋巴細胞及/或其他白血球介導之免疫反應。細胞免疫之一重要態樣包含溶細胞性T細胞(「CTL」)之抗原特異性反應。CTL對與由主要組織相容性複合體(MHC)編碼之蛋白質締合而呈遞且表現於細胞表面上的肽抗原具有特異性。CTL幫助誘發及促進細胞內微生物之細胞內破壞，或感染該等微生物之細胞的溶解。細胞免疫之另一態樣包含輔助T細胞之抗原特異性反應。輔助T細胞用以幫助刺激非特異性效應細胞之功能且集中其活性，而非將與MHC分子締合之肽抗原呈現於表面上之細胞。「細胞免疫反應」亦係指產生細胞因子、趨化因子及由活化T細胞及/或其他白血球產生之其他該等分子，包括源自於CD4+及CD8+T細胞之分子。
因此，諸如免疫原性組合物或疫苗之引起細胞免疫反應之組合物可藉由將與MHC分子締合之抗原呈遞於細胞表面上而用以敏化脊椎動物個體。細胞介導之免疫反應指向表面上呈遞抗原之細胞或其附近。另外，可產生抗原特異性T-淋巴細胞以考慮到將來保護免疫宿主。特定抗原或組合物刺激細胞介導之免疫反應的能力可由此項技術中已知之許多檢驗來測定，該等檢驗為諸如淋巴細胞增殖(淋巴細胞活化)檢驗、CTL細胞毒性細胞檢驗、關於敏化個體中對抗原具有特異性之T-淋巴細胞的檢驗、或量測T細胞回應於抗原再刺激而產生之細胞因子。該等檢驗為此項技術中所熟知。參見例如Erickson等人，(1993)J. Immunol. 151:4189-4199；Doe等人，(1994)Eur. J. Immunol. 24: 2369-2376。因此，如本文所用之免疫反應可為刺激CTL產生及/或輔助T細胞產生或活化之反應。相關抗原亦可引起抗體介導之免疫反應。因此，免疫反應可尤其包括例如一或多種以下作用：由例如B細胞產生抗體；及/或活化特異性指向相關組合物或疫苗中存在之抗原的抑制性T細胞及/或γδ T細胞。此等反應可用以中和傳染性，及/或介導抗體-補體或抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，以保護免疫宿主。該等反應可使用此項技術中熟知之標準免疫檢驗及中和檢驗來測定。
本發明之免疫原性組合物在引起免疫反應之能力強於不同組合物(例如其中抗原以可溶性蛋白質形式投與)中等量抗原引起免疫反應之能力時展現對既定抗原之「增強免疫原性」。因此，組合物可例如因為其產生較強之免疫反應，或因為實現投與該組合物之個體之免疫反應需要較低劑量或較少劑量之抗原而展現「增強免疫原性」。該增強免疫原性可例如藉由投與本發明組合物及抗原對照至動物中且比較兩者之檢驗結果而測得。
如本文所用之術語「發炎病症」係指特徵為疼痛(痛，由於有毒物質產生及神經刺激而引起)、發熱(灼熱，由於血管擴張而引起)、發紅(潮紅，由於血管擴張及血流增加而引起)、腫脹(腫塊，由於流體過多流入或流出受限而引起)及功能缺失(功能喪失(functio laesa)，其可為部分或完全、暫時性或永久性功能喪失)中之一或多種徵象的疾病或病狀。炎症呈現多種形式，且包括(但不限於)一或多種以下類型之炎症：急性、黏連性、萎縮性、卡他性、慢性、硬變性、彌漫性、播散性、滲出性、纖維蛋白性、纖維化、局灶性、肉芽腫性、增殖性(hyperplastic)、肥大性、間質性、轉移性、壞死性、阻塞性、實質性、增生性(plastic/productive/proliferous)、偽膜性、膿性、硬化性、漿液組織形成性、漿液性、單純性、特殊性、亞急性、化膿性、中毒性、外傷性及/或潰瘍性。發炎病症另外包括(但不限於)影響血管之病症(多動脈炎、顳關節炎)；影響關節之病症(關節炎：結晶性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、萊特氏關節炎(Reiter's joint))；影響胃腸道之病症(疾病)；影響皮膚之病症(皮炎)；或影響多個器官及組織之病症(全身性紅斑狼瘡)。
如本文所用之術語「調節」意謂直接或間接與標靶相互作用以便改變標靶活性，包括(僅舉例而言)增強標靶活性、抑制標靶活性、限制標靶活性或擴展標靶活性。
如本文所用之術語「調節劑」係指直接或間接與標靶相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑或拮抗劑之相互作用。
如本文所用之術語「眼睛疾病」或「眼部疾病」係指影響眼睛且亦潛在影響周圍組織之疾病。眼睛或眼部疾病包括(但不限於)結膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、乳頭狀結膜炎及細胞巨大病毒(CMV)視網膜炎。
如本文所用之術語「寡核苷酸」係指大小在5至100個核苷酸、通常5至30個核苷酸之範圍內的聚核苷酸。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指不會消除本文所述之化合物之生物活性或性質的物質，諸如載劑或稀釋劑。該等物質在投與個體時不引起不良生物作用或不以有害方式與含其之組合物之任何組份相互作用。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對所投與之生物體引起明顯刺激且不會消除本文所述之化合物之生物活性及性質的化合物之調配物。
如本文所用之術語「組合」或「醫藥組合」意謂由於混合或組合一種以上活性成份而產生且包括活性成份之固定及非固定組合的產物。術語「固定組合」意謂活性成份(例如式(I)化合物)與另一治療劑均以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成份(例如式(I)化合物)與另一治療劑均以獨立實體形式同時、並行或相繼但無特定時間限制地投與患者，其中該投與在患者體內提供治療有效量之兩種化合物。後者亦適用於混合療法，例如投與三種或三種以上活性成份。
如本文所用之術語「組合物」或「醫藥組合物」係指至少一種化合物(諸如本文所提供之式(I)化合物)與至少一種及視情況一種以上其他醫藥學上可接受之化學組份(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)的混合物。
「生理pH值」或「生理範圍內之pH值」意謂在約包括7.2至包括8.0之範圍內，更通常在約包括7.2至包括7.6之範圍內的pH值。
如本文所用之術語「前藥」係指在活體內轉化為母體藥物之藥劑。本文所述之化合物之前藥的非限制性實例為以酯形式投與，接著一旦進入細胞內部，即代謝水解為羧酸活性實體的本文所述之化合物。前藥之另一實例為與酸基鍵結之短肽，其中該肽進行代謝而展現活性部分。
術語「聚核苷酸」與「核酸」可互換使用，且係指脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸鹼基之單股或雙股聚合物。單股聚核苷酸包括編碼股及反義股。聚核苷酸包括RNA及DNA，且可自天然來源分離，在活體外合成，或自天然分子與合成分子之組合製備。聚核苷酸之實例包括(但不限於)基因、cDNA、mRNA、自體複製RNA分子、自體複製DNA分子、基因組DNA序列、基因組RNA序列、寡核苷酸。自體複製RNA分子及自體複製DNA分子在引入宿主細胞中時能夠自動擴增。
聚核苷酸可為線性或非線性的(例如包含環狀、分支鏈等要素)。術語「聚核苷酸」及「核酸」涵蓋經修飾之變異體(例如具有缺失、添加及/或取代之序列)。經修飾之變異體可為蓄意的，諸如經由定點突變誘發而實現，或可為意外的，諸如經由天然突變而實現。
聚核苷酸可由單體構成，該等單體為天然存在之核苷酸(諸如DNA及RNA)，或天然存在之核苷酸之類似物，或兩者之組合。經修飾之核苷酸的糖部分及/或嘧啶或嘌呤鹼基部分可具有變化。糖修飾包括例如一或多個羥基經鹵素、烷基、胺及疊氮基置換，或糖可經官能化為醚或酯。另外，整個糖部分可經空間上及電子上類似之結構(諸如氮雜糖及碳環糖類似物)置換。鹼基部分之修飾的實例包括烷基化嘌呤及嘧啶、醯化嘌呤或嘧啶、或其他熟知之雜環取代基。聚核苷酸單體可經磷酸二酯鍵或該等鍵之類似物鍵聯。磷酸二酯鍵之類似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺硫代磷酸酯、苯胺磷酸酯、胺基磷酸酯及其類似物。術語「聚核苷酸」及「核酸」亦包括所謂的「肽核酸」，其包含天然存在或經修飾之核酸鹼基連接於聚醯胺主鏈。
如本文所用之術語「含聚核苷酸之物質」係指至少一部分為聚核苷酸之分子。
如本文所用之術語「多肽」、「蛋白質」及「肽」係指由多個胺基酸(無論長度或轉譯後修飾(例如磷酸化或糖基化)如何)至少部分地經共價鍵締合而形成之任何聚合物(例如，如本文所用之「蛋白質」係指胺基酸經肽鍵締合而形成之線性聚合物(鏈)以及顯示二級、三級或四級結構之蛋白質，其可包括肽鏈內或肽鏈之間進行分子內及分子間締合(諸如氫鍵及凡得瓦爾鍵(van der Waals bond))之其他形式)。多肽之實例包括(但不限於)蛋白質、肽、寡肽、二聚體、多聚體、變異體及其類似物。在一些實施例中，多肽可未經修飾，使得其缺乏諸如磷酸化及糖基化之修飾。多肽可含有單一天然存在之多肽之一部分或全部，或可為含有來自兩種或兩種以上天然存在之多肽之胺基酸序列的融合或嵌合多肽。
術語「含多肽之物質」係指至少一部分為多肽之分子。實例包括多肽、醣蛋白、金屬蛋白、脂蛋白、與載體蛋白結合之醣抗原等。
如本文所用之術語「呼吸道疾病」係指影響涉及呼吸之器官(諸如鼻、咽喉、喉部、氣管、支氣管及肺)的疾病。呼吸道疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外因性)哮喘、非過敏性(內因性)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳過度通氣(isocapnic hyperventilation)、兒童期發作型哮喘、成人期發作型哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、類固醇抵抗型哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺循環血壓過高、間質性肺纖維化及/或氣道發炎及囊腫性纖維化以及低氧。
如本文所用之術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、猿猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似哺乳動物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及其類似非哺乳動物。個體通常為人類，且可為已經診斷為需要治療本文中所揭示之疾病或病症的人類。
如本文所用之術語「TLR7調節劑」係指調節TLR7受體之化合物。
如本文所用之術語「TLR7疾病」或「與TLR7活性有關之疾病或病症」係指與toll樣受體有關之任何疾病病況。該等疾病或病症包括(但不限於)傳染性疾病、發炎疾病、呼吸道疾病及自體免疫疾病，僅舉例而言為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDs)、克羅恩氏病、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、HIV及狼瘡。
如本文所用之術語「治療有效量」係指與未曾接受該量之相應個體相比，化合物使疾病、病症或副作用之治療、治癒、預防或改善得到改良或使疾病或病症之進展速率降低的任何量。該術語之範疇內亦包括可有效增強正常生理功能之量。
如本文所用之術語「治療」係指以預防性及/或治療性方式減輕、緩解或改善疾病或病狀症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀之潛在代謝原因，抑制疾病或病狀，使疾病或病狀之發展停滯，減輕疾病或病狀，使疾病或病狀消退，減輕由疾病或病狀引起之病狀，或使疾病或病狀之症狀停止的方法。
術語「載體構築體」一般係指能夠引導相關核酸序列或基因表現之任何組件。「DNA載體構築體」係指能夠引導相關核酸序列或基因表現之DNA分子。一特定類型之DNA載體構築體為質體，其為能夠在宿主細胞內自主複製之環狀游離型DNA分子。質體通常為環狀雙股DNA環，其他DNA區段可接合至其中。pCMV為此項技術中熟知之一種特定質體。已知基於RNA病毒之其他DNA載體構築體。此等DNA載體構築體通常包含在真核細胞中起作用之啟動子位於轉錄產物為RNA載體構築體(例如α病毒RNA載體複製子)之cDNA序列之5'端，及3'終止區。載體構築體之其他實例包括RNA載體構築體(例如α病毒載體構築體)及其類似物。如本文所用之「RNA載體構築體」、「RNA載體複製子」及「複製子」係指能夠引導在活體內、通常在標靶細胞內自身擴增或自體複製之RNA分子。直接使用RNA載體構築體，而無需將DNA引入細胞中且轉運至將會發生轉錄之細胞核中。藉由使用RNA載體直接傳遞至宿主細胞之細胞質中，異源性核酸序列可有效地自主複製及轉譯。
本文所提供之化合物名稱係使用ChemDraw Ultra 10.0(CambridgeSoft)或JChem 5.2.2版(ChemAxon)獲得。
根據以下詳細描述，本文所述之方法、組合物及組合的其他目標、特徵及優點將變得顯而易見。然而，應瞭解，詳細描述及特定實例在指示特定實施例時僅例示性給出。
較佳實施例之描述
本文提供作為toll樣受體7(TLR7)之促效劑的化合物及其醫藥組合物。本文亦提供用於治療與TLR7活性有關之疾病及/或病症的化合物、醫藥組合物及方法。
本文所提供之TLR7促效劑為具有式(I)結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物：
其中：R1 　為H、C1 -C6 烷基、-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ；L1 　為-C(O)-或-O-；L2 為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、伸芳基、伸雜芳基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之C1 -C6 伸烷基及C2 -C6 伸烯基視情況經1至4個氟基取代；L3 　各自獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L3 之C1 -C6 伸烷基視情況經1至4個氟基取代；L4 　為伸芳基或伸雜芳基；R2 　為H或C1 -C6 烷基；R3 　係選自C1 -C4 烷基、-L3 R5 、-L1 R5 、-L3 R7 、-L3 L4 L3 R7 、-L3 L4 R5 、-L3 L4 L3 R5 、-OL3 R5 、-OL3 R7 、-OL3 L4 R7 、-OL3 L4 L3 R7 、-OR8 、-OL3 L4 R5 及-OL3 L4 L3 R5 ；R4 　各自獨立地選自H及氟基；R5 　為-P(O)(OR9 )2 ；R6 　為-CF2 P(O)(OR9 )2 或-C(O)OR10 ；R7 　為-CF2 P(O)(OR9 )2 或-C(O)OR10 ；R8 　為H或C1 -C4 烷基；R9 　各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基；R10 　為H或C1 -C4 烷基；p　各自獨立地選自1、2、3、4、5及6，且q　為1、2、3或4；其限制條件為當R3 為C1 -C4 烷基或-OR8 時，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ，其中R6 為-CF2 P(O)(OR9 )2 且R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 。
在式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基，在其他實施例中，R1 為甲基。在某些實施例中，R1 為H。在其他實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 。
在式(I)化合物之某些實施例中，當R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 時，R3 為-OR8 或C1 -C6 烷基。在某些實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 且R3 為-OMe。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2 為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，R2 為甲基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R3 係選自C1 -C4 烷基、-L3 R5 、-L1 R5 、-L3 R7 、-L3 L4 L3 R7 、-L3 L4 R5 及-L3 L4 L3 R5 。在替代性實施例中，R3 係選自-OL3 R5 、-OL3 R7 、-OL3 L4 R7 、-OL3 L4 L3 R7 、-OR8 、-OL3 L4 R5 、-OL3 L4 L3 R5 及-C(R5 )2 OH。在某些實施例中，R3 為-OL3 R5 ，其中-OL3 R5 為式-O(CH2 )1-5 P(O)(OR)2 之基團。在其他實施例中，R3 為-OL3 R5 ，其中-OL3 R5 為式-O(CH2 )1-5 CF2 P(O)(OR)2 之基團。
在如包含-P(O)(OR9 )2 部分之化合物中存在一個以上R9 之情況下，R9 基團為相同或不同的。在該等式(I)化合物之某些實施例中，R9 在每次出現時均為H。在其他實施例中，至少一個R9 為H且其他R9 為C1 -C6 烷基。在其他實施例中，至少一個R9 為H且其他R9 為甲基。在其他實施例中，至少一個R9 為H且其他R9 為乙基。在該等式(I)化合物之其他實施例中，R9 各自為C1 -C6 烷基，且在某些實施例中，R9 為甲基或乙基或其組合。
在式(I)化合物之某些實施例中，L2 及/或L3 為式-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -之基團，且在某些實施例中，此基團具有式-(CH2 CH2 O)1-3 (CH2 )1-3 -。
在式(I)化合物之某些實施例中，L2 為C1 -C6 伸烷基，而在其他實施例中，L2 為經1至4個氟基取代之C1 -C6 伸烷基。在該等式(I)化合物之某些實施例中，L2 具有式(CH2 )0-5 CF2 ，其中經氟基取代之碳未直接連接於式I之苯環。在式(I)化合物之某些實施例中，L2 為C2 -C6 伸烯基，而在其他實施例中，L2 為經1至4個氟基取代之C2 -C6 伸烯基。
在式(I)化合物之某些實施例中，L3 為C1 -C6 伸烷基，而在其他實施例中，L3 為經1至4個氟基取代之C1 -C6 伸烷基。在該等式(I)化合物之某些實施例中，L3 具有式(CH2 )0-5 CF2 ，其中經氟基取代之碳未直接連接於式I之苯環。
在式(I)化合物之某些實施例中，L2 為伸芳基或伸雜芳基。在一些此等實施例中，L2 為伸苯基，諸如1,3-二取代之伸苯基或1,4-二取代之伸苯基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R6 為-C(O)OR10 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R6 為-C(O)OR10 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L2 R5 或-L1 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OR8 ；R8 為C1 -C6 烷基；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R6 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L1 為-C(O)-，且L2 為C1 -C6 伸烷基或C2 -C6 伸烯基，各自視情況經1至4個氟基取代。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 L4 R5 、-OL3 L4 L3 R5 或-OL3 L4 L3 R7 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ；R7 為-CF2 P(O)(OR9 )2 ；L3 各自獨立地為C1 -C6 伸烷基，且L4 為伸苯基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-L1 R5 ；R5 為-P(O)(OR9 )2 ，且L1 為-C(O)-或-O-。
在該等式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物的某些實施例中：
R1 　為C1 -C4 烷基、-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ；L1 　為-C(O)-或-O-；L2 　為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、伸芳基、伸雜芳基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之C1 -C6 伸烷基及C2 -C6 伸烯基視情況經1至4個氟基取代；L3 　各自獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L3 之C1 -C6 伸烷基視情況經1至4個氟基取代；L4 　為伸芳基或伸雜芳基；R2 　為H或C1 -C4 烷基；R3 　係選自-L3 R5 、-L1 R5 、-L3 R7 、-L3 L4 L3 R7 、-L3 L4 R5 、-L3 L4 L3 R5 、-OL3 R5 、-OL3 R7 、-OL3 L4 R7 、-OL3 L4 L3 R7 、-OR8 、-OL3 L4 R5 及-OL3 L4 L3 R5 ；R4 　各自獨立地選自H及氟基；R5 　為-P(O)(OH)2 ；R6 　為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH；R7 　為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH；R8 　為H或C1 -C4 烷基；p　各自獨立地選自1、2、3、4、5及6，且q　為1、2、3或4，其限制條件為當R3 為-OR8 時，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L1 R6 、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ，其中R6 為-CF2 P(O)(OH)2 且R7 為-CF2 P(O)(OH)2 。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-C(O)OH；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基，且L3 為C1 -C6 伸烷基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-C(O)OH；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為-C(R5 )2 OH、-L1 R5 、-L2 R5 或-L1 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OR8 ；R8 為C1 -C6 烷基；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L1 為-C(O)-，且L2 為C1 -C6 伸烷基或C2 -C6 伸烯基，各自視情況經1至4個氟基取代。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 L4 R5 、-OL3 L4 L3 R5 或-OL3 L4 L3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L3 各自獨立地為C1 -C6 伸烷基，且L4 為伸苯基。
在該等式(I)化合物之某些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-L1 R5 ；R5 為-P(O)(OH)2 ，且L1 為-C(O)-或-O-。
在上文提及之式(I)化合物之某些實施例中，R8 為甲基。在上文提及之式(I)化合物之某些實施例中，R1 為甲基。在上文提及之式(I)化合物之某些實施例中，R2 為甲基。
在式(I)化合物之其他實施例中，R5 為-P(O)(O-X+ )2 或-P(O)(O- )2 X2+ ；R6 為-CF2 P(O)(O-X+ )2 、-CF2 P(O)(O- )2 X2+ 或-C(O)O- X+ ，且R7 為-CF2 P(O)(O- X+ )2 、-CF2 P(O)(O- )2 X2+ 或-C(O)O- X+ ，其中X+ 及X2+ 為醫藥學上可接受之陽離子。在某些實施例中，該等醫藥學上可接受之陽離子係選自鈉、鉀、鈣、鋅及鎂。
在式(I)化合物之某些實施例中，R5 為-PO3 - X3+ ；R6 為-CF2 PO3 - X3+ ，且R7 為-CF2 PO3 - X3+ ，其中X3+ 為Al3+ 。
諸如氫氧化鋁、氧氫氧化鋁及羥基磷酸鋁之含鋁佐劑用於疫苗中以結合抗原。關於含鋁佐劑及其在疫苗中之用途的討論在Expert Rev. Vaccines ,46(5),2007 ,685-698及Vaccines ,25,2007 ,6618-6624中給出，該等文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本文所提供之式(I)化合物為TLR7促效劑結合於含鋁佐劑(僅舉例而言，氫氧化鋁、氧氫氧化鋁及羥基磷酸鋁)。在某些實施例中，該等式(I)化合物具有磷酸酯基、膦酸基、膦酸酯基、氟化膦酸基或氟化膦酸酯基。而在其他實施例中，該等式(I)化合物具有磷酸酯基、膦酸基、膦酸酯基、氟化膦酸基或氟化膦酸酯基及一或多個選自羧酸基及硫酸酯基之其他可電離基團。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物與抗原、含鋁佐劑及視情況選用之載劑、醫藥學上可接受之賦形劑組合，提供免疫原性組合物。在其他實施例中，該等免疫原性組合物包含式(I)化合物及抗原，其中該抗原包括(但不限於)細菌抗原、病毒抗原、真菌抗原、腫瘤抗原或與STD、阿茲海默氏症(Alzheimer's disorder)、呼吸道病症、自體免疫病症(僅舉例而言，類風濕性關節炎或狼瘡)、兒科病症及肥胖症有關之抗原，且其中該化合物之量為有效地增強投與組合物之個體對抗原之免疫反應的量。本文描述用於該等免疫原性組合物中之適合抗原。
在某些實施例中，該等免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitides )菌株之細菌抗原，諸如血清群A、C、W135、Y及/或B。本文描述用於此等組合物中之特定抗原。在其他實施例中，該等免疫原性組合物及本文所提供之其他免疫原性組合物係用作疫苗；本文描述其用於治療與組合物中所包括之抗原有關的病症之用途。
本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物亦包括該等化合物之所有適合之同位素變體及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物。本文所提供之化合物之同位素變體或其醫藥學上可接受之鹽係定義為具如下特徵者：其中至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常見於自然界中之原子質量的原子置換。可併入本文所提供之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中的同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮及氧之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、35 S、18 F、36 Cl及123 I。本文所提供之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的某些同位素變體(例如併有諸如3 H或14 C之放射性同位素之變體)可用於藥物及/或基質組織分佈研究。在特定實例中，3 H及14 C同位素可因其製備簡易性及可偵測性而得到使用。在其他實例中，經諸如2 H之同位素取代可由於較大代謝穩定性而提供某些治療優勢，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。本文所提供之化合物之同位素變體及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物係藉由習知程序使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
用於製備式(I)化合物之方法
用於製備式(I)化合物之通用程序描述於以下實例中。在所述反應中，反應性官能基可經保護以避免其不當地參與反應，該等反應性官能基為例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等基團為最終產物所需。習知保護基可根據標準規範來使用(參見例如T.W. Greene及P. G. M. Wuts,「Protective Groupsin Organic Chemistry」,John Wiley and Sons,1991)。
在某些實施例中，藉由使游離鹼形式之式(I)化合物與醫藥學上可接受之有機酸或無機酸反應而將本文所提供之式(I)化合物製備為醫藥學上可接受之酸加成鹽。在其他實施例中，藉由使游離酸形式之式(I)化合物與醫藥學上可接受之有機鹼或無機鹼反應來製備本文所提供之式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹼加成鹽。或者，使用起始物質或中間物之鹽來製備本文所提供之式(I)化合物之鹽形式。在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物呈其他鹽形式，包括(但不限於)草酸鹽及三氟乙酸鹽。在某些實施例中，形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
式(I)化合物之該等醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、丙酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、己酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丹寧酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
用以形成式(I)化合物之某些醫藥學上可接受之酸加成鹽的有機酸或無機酸包括(但不限於)氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、順丁烯二酸、甲酸、乙酸、丙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸(諸如2-萘磺酸)或己酸。
式(I)化合物之該等醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺(olamine)鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物之游離酸或游離鹼形式分別由相應的鹼加成鹽或酸加成鹽形式製備。舉例而言，藉由用適合之鹼(僅舉例而言為氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物)進行處理將呈酸加成鹽形式之式(I)化合物轉化成相應游離鹼。舉例而言，藉由用適合之酸(僅舉例而言為鹽酸)進行處理將呈鹼加成鹽形式之式(I)化合物轉化成相應游離酸。
在某些實施例中，藉由在0至80℃下在適合之惰性有機溶劑(僅舉例而言為乙腈、乙醇、水性二噁烷或其類似物)中用還原劑(僅舉例而言為硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)進行處理而由式(I)化合物之N-氧化物製備呈未氧化形式之式(I)化合物。
在某些實施例中，使用一般技術者已知之方法製備式(I)化合物之前藥衍生物(例如關於更多詳情，參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)。舉例而言，藉由使未經衍生之式(I)化合物與適合之胺甲醯化劑(僅舉例而言為1,1-醯氧基烷基氯甲酸酯(1,1-acyloxyalkylcarbonochloridate)、碳酸對硝基苯酯或其類似物)反應來製備適當前藥。
在某些實施例中，使用一般技術者已知之方法製備呈經保護之衍生物形式之式(I)化合物。關於適用於產生及移除保護基之技術的詳細描述可見於T. W. Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版,John Wiley and Sons,Inc.,1999中。
在某些實施例中，製備或形成呈溶劑合物(例如水合物)形式之式(I)化合物。在某些實施例中，藉由使用諸如1,4-二氧雜環己二烯、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備式(I)化合物之水合物。
在某些實施例中，製備呈個別立體異構體形式之式(I)化合物。在其他實施例中，使本文所提供之式(I)化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，形成一對非對映異構體化合物，分離該等非對映異構體且回收光學純對映異構體，藉此製備呈個別立體異構體形式之式(I)化合物。在某些實施例中，使用式(I)化合物之共價非對映異構體衍生物或使用可分離之複合物(例如結晶非對映異構體鹽)來解析對映異構體。非對映異構體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且易於利用此等相異性加以分離。在某些實施例中，藉由層析法或藉由基於溶解性差異之分離/解析技術來分離非對映異構體。接著藉由不會引起外消旋化之任何實用方式，回收光學純對映異構體連同解析劑。關於適用於自外消旋混合物中解析化合物之立體異構體之技術的更詳細描述可見於Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H. Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」,John Wiley And Sons,Inc.,1981中。
藉由本文所述且如實例中所說明之方法來製備式(I)化合物。在某些實施例中，如下製備式(I)化合物：(a)　視情況將式(I)化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽；(c)　視情況將式(I)化合物之鹽形式轉化為非鹽形式；(d)　視情況將式(I)化合物之未氧化形式轉化為醫藥學上可接受之N-氧化物；(e)　視情況將式(I)化合物之N-氧化物形式轉化為其未氧化形式；(f)　視情況自異構體混合物中解析式(I)化合物之個別異構體；(g)　視情況將未經衍生之式(I)化合物轉化為醫藥學上可接受之前藥衍生物；及(h)　視情況將式(I)化合物之前藥衍生物轉化為其未經衍生之形式。
反應流程(I)-(XI)中說明用於製備本文所提供之式(I)化合物的合成流程之非限制性實例。
流程(I)說明藉由在鈀催化劑存在下使2-(第三丁氧羰基-胺基)苯基酸(I-1)與3-鹵基-2-氰基吡啶衍生物(I-2)偶合來合成苯并啶(I-3)。僅舉例而言，3-鹵基-2-氰基吡啶衍生物之鹵基部分為溴基或氯基。苯并啶(I-3)上之RA 及RB 基團如本文針對式(I)各別位置處之取代基所述，或RA 及RB 為經進一步改質以獲得如本文所述之式(I)之各別取代基的基團。
在某些實施例中，式(I)化合物之合成中所用之苯基酸係根據流程(II)來合成。在流程(II)中，苯胺(II-1)在鹼性條件下經Boc保護，得到(II-2)，接著經由鄰位鋰化且與硼酸三甲酯反應，接著進行水性處理，而轉化為酸(I-1)。
硼酸(I-1)如流程(I)中加以使用且與氰基吡啶(I-2)反應，得到苯并啶(I-3)。
在某些實施例中，式(I)化合物之合成中使用酸等效物，包括(但不限於)酸酯。流程(III)說明該等酸酯(III-3)之合成，該等酸酯用作苯并啶(I-3)之合成中的酸等效物。在流程(III)中，2-鹵基苯胺(III-1)在鹼性條件下經Boc保護，得到(III-2)，接著使用鈀介導之催化而轉化成酸酯(III-3)。此等酸酯(III-3)如流程(I)中加以使用且與氰基吡啶(I-2)反應，得到經取代或未經取代之苯并啶(I-3)。
在某些實施例中，如流程(III)中所用之2-溴苯胺係由如以下所說明之其相應硝基苯化合物合成：
在其他實施例中，使用流程(IV)中所述之方法合成式(I)化合物。
在流程(IV)中，首先將3-氯苯甲醛(IV-1)轉化成相應羥胺(IV-2)，接著使用羥胺(IV-2)製備相應腈(IV-3)。如流程(I)中，使用鈀介導之條件，使腈(IV-3)之衍生物與酸(I1)或酸酯(III-3)偶合，得到苯并啶(I-3)。
在其他實施例中，使用流程(V)中所示之合成途徑，製備具有碳鍵聯之取代基之某些式(I)化合物，包括在2位處具有各種碳鍵聯之取代基之苯并啶。
在流程(V)中，首先使用1當量酸/酸酯使3,5-二鹵基-2-氰基吡啶(僅舉例而言，3,5-二氯-2-氰基吡啶)(V-1)經單取代，從而得到相應2-氰基吡啶(V-2)。使用如流程(I)中之更劇烈的鈀介導之條件，使腈(V-2)之衍生物與酸(I-1)或酸酯(III-3)偶合，得到在2位處具有碳鍵聯之取代基的苯并啶(V-3)。在某些實施例中，碳鍵聯之取代基為烯烴，而在其他實施例中，該等烯烴藉由氫化而進一步改質，得到在2位處具有烷基之苯并啶。
在其他實施例中，使用流程(VI)中所述之方法合成具有各種取代基之某些式(I)化合物，包括在2位處具有各種取代基之苯并啶。
在流程(VI)中，首先使在5位處經取代之2,3-二鹵基吡啶(VI-1)(僅舉例而言，(5,6-二氯吡啶-3-基)甲醇)轉化成相應腈(VI-2)。使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使腈(VI-2)之衍生物與酸(I-1)或酸酯(III-3)偶合，得到苯并啶(I-3)。
在其他實施例中，使用流程(VII)中所述之方法合成某些式(I)化合物。
在流程(VII)中，使用鈀介導之條件，使芳基溴或芳基碘(VII-1)與三乙基(乙炔基)矽烷(或其等效物)偶合，得到(VII-2)。在矽烷基保護基脫除之後，使用鈀介導之條件，使乙炔衍生物(VII-3)與3,5-二氯-2-氰基吡啶(VII-4)偶合，得到3-氯-2-氰基吡啶(VII-5)。使(VII-5)之衍生物(僅舉例而言，3-氯-5-(苯基乙炔基)-2-氰基吡啶)與酸(I-1)或酸酯(III-3)偶合，得到苯并啶(VII-6)。接著使化合物(VII-6)經受氫化條件，得到苯并啶(VII-7)。苯并啶(VII-7)上之R2 如本文所述，且RA 及RB 基團如本文針對式(I)各別位置處之取代基所述，或RA 及RB 為經進一步改質以獲得如本文所述之式(I)之各別取代基的基團。
在其他實施例中，使用流程(VIII)中所述之方法合成某些式(I)化合物。
在流程(VIII)中，使用鈀介導之條件，使芳基溴或芳基碘(VIII-1)與三乙基(乙炔基)矽烷(或其等效物)偶合，得到(VIII-2)。在矽烷基保護基脫除之後，使用鈀介導之條件，使乙炔衍生物(VIII-3)與3,5-二氯-2-氰基吡啶(VIII-4)偶合，得到3-氯-2-氰基吡啶(VIII-5)。在氫化條件下，使(VIII-5)之衍生物(僅舉例而言，3-氯-5-(苯基乙炔基)-2-氰基吡啶)還原成相應3-氯-5-苯基乙基-2-氰基吡啶(VIII-6)。使化合物(VIII-6)與酸(I-1)或酸酯(III-3)偶合，得到苯并啶(VIII-7)。苯并啶(VII-7)上之R2 如本文所述，且RA 及RB 基團如本文針對式(I)各別位置處之取代基所述，或RA 及RB 為經進一步改質以獲得如本文所述之式(I)之各別取代基的基團。
在其他實施例中，使用流程(IX)中所述之方法合成某些式(I)化合物。
在流程(IX)中，帶有苯酚基之化合物(IX-1)經各種親電試劑烷基化，其中R1 、R2 、L1 、L3 、L4 、R5 及R7 係如本文中所定義。在某些實例中，在苯酚位置處含有烷氧基附接物之類似物如流程1中所例示來製備，其中帶有苯酚基之化合物經含有膦酸酯基之親電試劑烷基化，得到經保護之膦酸酯，用適合之去保護劑進行處理，得到膦酸。
提供本文所提供之實例以說明(但不限制)本文所提供之式(I)化合物及該等化合物之製備。僅舉例而言，在C-8位處含有羧酸附接物之某些式(I)化合物如流程2中所例示來製備。
僅舉例而言，在C-8位處含有α,α'-二氟膦酸附接物之某些式(I)化合物如流程3中所例示來製備，其中一級醇經氧化成醛，且此醛經適當膦酸酯試劑烷基化，得到膦酸酯。另外，氧化苄醇，得到酮基部分，且最終水解，得到最終膦酸衍生物。
僅舉例而言，在C-8位處含有膦酸附接物之某些式(I)化合物如流程4中所示來製備，其中用維蒂希試劑(Wittig reagent)處理醛，提供膦酸乙烯酯。用(僅舉例而言)三甲基矽烷基溴使膦酸酯水解，得到膦酸。或者，氫化乙烯基部分，得到鍵聯烷基之膦酸酯，使其水解，得到鍵聯烷基之膦酸。
僅舉例而言，含有芳基磷酸酯基之某些式(I)化合物係根據流程5加以製備，其中用1-(溴甲基)-3-碘苯及碳酸銫處理帶有苯酚基之化合物，得到中間物，在鈀催化下與磷酸三乙酯交叉偶合，接著用三甲基矽烷基溴進行水解，得到帶有膦酸之化合物。
僅舉例而言，在C-8位處含有α-酮基膦酸附接物之某些式(I)化合物如流程6中所例示來製備，其中用亞磷酸參(三甲基矽烷基)酯處理醛，接著用IBX進行氧化，得到膦酸。
藥理學及效用
當外來抗原激發免疫系統時，該系統藉由發起保護性反應而作出回應，該保護性反應之特徵為先天性免疫系統與後天性免疫系統之協調相互作用。此兩種相互依賴性系統滿足兩個相互排斥的要求：速度(由先天性系統提供)及特異性(由應變性系統提供)。
先天性免疫系統充當對抗入侵病原體之第一道防線，從而阻止病原體，同時使應變性反應成熟。其在數分鐘感染內以獨立於抗原之方式受到觸發，從而對病原體中廣泛保守之模式作出回應(不過其並非為非特異性的，且可區分自身與病原體)。關鍵地，其亦產生發炎及共刺激環境(有時稱為危險信號)，該環境增強應變性免疫系統且使其轉向(或使其偏向)最適於對抗感染物之細胞或體液反應。已評述用於治療性靶向先天性免疫之TLR調節劑之發展(參見Nature Medicine ,2007,13,552-559；Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies ,2006,3,343-352及Journal of Immunology ,2005,174,1259-1268)。
雖然應變性反應歷經數天或數週生效，但最終提供為病原體之完全消除及免疫記憶之產生所需的優良抗原特異性。其主要由已經歷生殖系基因重排且特徵為特異性及持久記憶的T細胞及B細胞所介導。然而，其亦涉及先天性免疫系統之要素的募集，該等要素包括吞沒細菌及甚至相對較大之原蟲寄生蟲的專職吞噬細胞(巨噬細胞、嗜中性白血球等)及粒細胞(嗜鹼性細胞、嗜伊紅血球等)。一旦應變性免疫反應已成熟，則由於已產生高度特異性記憶細胞，其在隨後暴露於同源抗原後即快速活化，故隨後暴露於病原體可導致病原體快速消除。
自體免疫疾病係如下定義：(i)對自體抗原之體液或自體抗體反應(僅舉例而言，具有針對TSH受體之抗體的葛瑞夫茲氏原發性甲狀腺功能亢進(Graves' primary hyperthyroidism))；或(ii)細胞反應，其中免疫細胞破壞產生自體抗原之非免疫細胞(僅舉例而言，甲狀腺細胞(橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))或胰腺β-胰島細胞(1型糖尿病))。許多自體免疫疾病為兩種現象之組合，例如橋本氏病及1型糖尿病亦具有自體抗體、抗甲狀腺過氧化酶(TPO)或抗麩胺酸脫羧酶(GAD)/胰島細胞。自體免疫疾病通常具有發炎組份，包括(但不限於)黏附分子(僅舉例而言，血管細胞黏附分子-1(VCAM-1))增加及對脈管系統之白血球黏附發生改變，僅舉例而言為結腸炎、全身性狼瘡、全身性硬化症、及糖尿病之血管併發症。
Toll樣受體(TLR)為特徵在於細胞外N端富含白胺酸之重複(LRR)結構域、繼之以富含半胱胺酸之區域、TM結構域及含有保守區(稱為Toll/IL-1受體(TIR)結構域)之細胞內(細胞質)尾端的I型跨膜蛋白。TLR為主要在免疫細胞(包括(但不限於)樹突狀細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞及自然殺手細胞)上表現之模式識別受體(PRR)。LRR結構域對於配位體結合及相關信號傳導而言為重要，的且為PRR之共同特徵。TIR結構域在蛋白質-蛋白質相互作用中為重要的且與先天性免疫有關。TIR結構域亦使由三個亞群構成之較大IL-1 R/TLR超家族成為一體。第一群之成員在其胞外區中具有免疫球蛋白結構域且包括IL-1及IL-18受體及輔助蛋白質以及ST2。第二群包含TLR。第三群包括對信號傳導而言重要之細胞內接附蛋白質。
TLR為一組結合於來自細菌、真菌、原生動物及病毒之病原體相關分子模式(PAMP)的模式識別受體，且充當對抗入侵病原體之第一道防線。TLR對誘發涉及發炎反應之基因的表現而言為必不可少的，且TLR及先天性免疫系統為抗原特異性後天性免疫發展過程中的關鍵步驟。
應變性(體液或細胞介導之)免疫與先天性免疫之TLR信號機制有關。先天性免疫為迅速地起作用以對抗環境危害(包括(但不限於)細菌或病毒劑)之保護性免疫細胞反應。應變性免疫為一種較慢的反應，其涉及原始T淋巴細胞分化及活化成T輔助1(Th1)或T輔助2(Th2)細胞類型。Th1細胞主要促進細胞免疫，而Th2細胞主要促進體液免疫。雖然主要為宿主保護系統，但源自於TLR路徑之先天性免疫信號之病理表現導致引發自體免疫發炎疾病。
所有TLR看來均在存在於病原性生物體上之某一特異性或一組特異性分子決定子(包括細菌細胞表面脂多醣、脂蛋白、細菌鞭毛蛋白、來自細菌與病毒之DNA及病毒RNA)的識別中充當同源二聚體或異源二聚體。對TLR活化之細胞反應涉及一或多種轉錄因子之活化，從而導致產生及分泌有助於殺死及清除入侵病原體之細胞因子及共刺激分子(諸如干擾素、TNF-、介白素、MIP-1及MCP-1)。
TLR空間表現與宿主之環境界面相符。雖然僅數種其他Toll樣蛋白質已選殖於果蠅屬(Drosophila )中，但人類TLR家族由至少11個成員TLR1至TLR11構成，該等成員因引發之細胞表現及信號傳導路徑存在差異而引起重疊但不同之生物反應。TLR各自在不同白血球子集上表現且TLR各自之表現模式及PAMP敏感性為特定的，且其偵測到不同病原體子集，從而允許免疫系統保持警惕與監測。
Toll樣受體1(TLR1)
TLR1定位於染色體4p14，且其序列編碼具有18個N端LRR且計算分子量為84 kDa之推定786個胺基酸(aa)的蛋白質。TLR1與TLR6及TLR10最密切相關，分別具有68%及48%整體(aa)序列一致性。
TLR1 mRNA廣泛表現且發現其表現量高於其他TLR。在主要白血球群體中，雖然TLR1在單核細胞中有最高表現，但其亦由巨噬細胞、樹突狀細胞、多形核白血球、B細胞、T細胞及NK細胞表現。在活體內，觀測到兩種不同尺寸之TLR1轉錄物，表明mRNA 經替代性剪接，產生兩種不同形式之蛋白質。在活體外，TLR1 mRNA及蛋白質表現在PMA誘發之分化後在單核細胞白血病(THP-1)細胞中上調。自分泌IL-6使TLR1表現上調且IFN-γβ、IL-10及TNF-α亦使TLR1表現升高。然而，TLR1含量不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌影響。在離體之情況下，在暴露於革蘭氏陰性細菌後單核細胞與粒細胞TLR1表現均下調。TLR1與TLR2形成異源二聚體。TLR1亦與TLR4異源二聚，此會抑制TLR4活性。
Toll樣受體2(TLR2)
TLR2定位於染色體4q31-32，且編碼具有19個N端LRR且計算分子量為84 kDa之推定784(aa)蛋白質。TLR2與TLR6最密切相關，具有31%整體(aa)序列一致性。
在腦、心臟、肺及脾組織中觀測到TLR2 mRNA表現，且該表現在PBL中、特定言之在骨髓單核細胞來源之PBL中為最高。在活體內，觀測到兩種不同尺寸之TLR2轉錄物，表明mRNA經替代性剪接。在活體外，TLR2 mRNA及蛋白質表現在PMA誘發之分化後在單核細胞白血病(THP-1)細胞中上調。自分泌IL-6及TNF-α、IL-1β及IL-10使TLR2上調。TLR2 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後升高。TLR2與TLR1、TLR6且可能與TLR10形成異源二聚體，其中各複合物對TLR2相關PAMP之子集尤其敏感。TLR2複合物識別多種PAMP，該等PAMP主要來自細菌。此等PAMP包括(但不限於)脂肪阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan，LAM)、脂多醣(LPS)、脂磷壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)以及其他醣脂、醣蛋白及脂蛋白。TLR2複合物亦能夠偵測病毒，包括(但不限於)麻疹病毒(MV)、人類細胞巨大病毒(HCMV)及C型肝炎病毒(HCV)；及真菌PAMP，包括(但不限於)酵母聚糖。TLR2識別來自各種病原體之各種脂蛋白/脂肽，該等病原體僅舉例而言為革蘭氏陽性細菌、分枝桿菌(mycobacteria)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、真菌及螺旋體屬(Treponema)。此外，TLR2識別來自非腸內細菌(僅舉例而言，鉤端螺旋體(Leptospira interrogans)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)及幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori))之LPS製劑。TLR2複合物能夠偵測非自體模式與偵測改變之自體模式，諸如由壞死細胞展現之模式。TLR2經募集至吞噬體且與細胞對微生物產物之內在化過程相關。
Toll樣受體3(TLR3)
TLR3定位於染色體4q35，且其序列編碼具有24個N端LRR且計算分子量為97 kDa之推定904(aa)蛋白質。TLR3與TLR5、TLR7及TLR8最密切相關，各具有26%整體(aa)序列一致性。
TLR3 mRNA在胎盤及胰腺中之表現量為最高。TLR3係由樹突狀細胞、T細胞及NK細胞表現。在活體內，觀測到兩種不同尺寸之TLR3轉錄物，表明mRNA經替代性剪接，產生兩種不同形式之蛋白質。在活體外，自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使PMA分化之THP-1 TLR3適度上調。TLR3 mRNA在暴露於革蘭氏陰性細菌後升高且在甚至更大之程度上回應於革蘭氏陽性細菌而升高。在離體之情況下，TLR3表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後在單核細胞與粒細胞中均升高。TLR3形成同源二聚體且識別病毒雙股RNA(dsRNA)。雖然一般假定TLR於細胞表面上表現，然而對內部PAMP(諸如在TLR3狀況下之dsRNA)敏感之TLR在細胞內定位於溶酶體隔室中。
Toll樣受體4(TLR4)
TLR4定位於染色體9q32-33，且展示在整個(aa)序列上與dToll之高度類似性。TLR4序列編碼具有22個N端LRR區且計算分子量為90 kDa之839(aa)蛋白質。TLR4與TLR1及TLR6最密切相關，各具有25%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR4 mRNA表現為單一轉錄物，且發現其在脾及PBL中之表現量為最高。在PBL群體中，TLR4係由B細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、粒細胞及T細胞表現。TLR4亦於骨髓單核細胞中表現且在單核細胞中之表現為最高。在活體外，TLR4 mRNA及蛋白質表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。自分泌IFN-γ、IL-1β使TLR4適度上調。THP-1細胞中之TLR4 mRNA表現不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌影響。在離體之情況下，粒細胞及單核細胞TLR4表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後上調。
TLR4形成同源二聚體且需要另一組份MD-2之細胞外締合。雖然TLR2複合物能夠識別脂多醣(LPS)，但一般認為TLR4為LPS受體。然而，MD-2締合之TLR4同源二聚體不直接結合LPS。LPS必須首先由可溶性LPS結合蛋白(LBP)結合。接著，LBP由可溶性或GPI鍵聯之CD14結合。藉由TLR4偵測LPS所需之其他細胞類型依賴性組份包括CXCR4、GDF-5、CD55、各種熱休克蛋白(HSP)及補體受體(CR)。TLR4複合物亦識別數種其他細菌PAMP，包括LTA。此外，TLR4複合物亦識別病毒，包括呼吸道融合性病毒(RSV)、C型肝炎病毒(HCV)及小鼠乳房腫瘤病毒(MMTV)。TLR4複合物亦可識別內源性配位體，例如熱休克蛋白(HSP60及HSP70)、血纖維蛋白原、纖維結合蛋白之結構域A、玻糖醛酸之寡醣、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、界面活性蛋白A(SP-A)及β-防禦素。TLR4亦與TLR5形成異源二聚體，此增強TLR4活性，且亦與TLR1形成異源二聚體，此抑制TLR4活性。
Toll樣受體5(TLR5)
TLR5定位於染色體1q41-42，且該基因編碼計算分子量為91 kDa之推定858(aa)蛋白質。其與TLR3最密切相關，具有26%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR5 mRNA在卵巢、前列腺及PBL中表現為單一轉錄物。TLR5係由若干PBL群體表現，其中發現在單核細胞中之表現為最高。TLR5亦於上皮下隔室之腸上皮細胞及腸內皮細胞的基底外側上表現。在活體外，TLR5在PMA分化之THP-1細胞中由自分泌IL-6、IL-10及TNF-α上調，但IFN-γβ亦使其升高。TLR5 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後升高。在離體之情況下，粒細胞及單核細胞TLR5表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後下調。TLR5形成同源二聚體，且與TLR4形成異源二聚體。兩種複合物均用於識別有鞭毛之細菌之鞭毛蛋白。人類TLR5在CHO細胞中之表現賦予對鞭毛蛋白(細菌鞭毛之一種單體成份)之反應。鞭毛蛋白活化肺上皮細胞以誘發發炎細胞因子產生。TLR5中之終止密碼子多態現象已與對由有鞭毛之細菌嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)所引起的肺炎之敏感性相關聯。
Toll樣受體6(TLR6)
TLR6定位於染色體4p14，且TLR6序列編碼含有20個N端LRR基元且計算分子量為91 kDa之796(aa)蛋白質。TLR6與TLR1、TLR10及TLR2最密切相關，分別具有68%、46%及31%整體(aa)序列一致性。
在活體內，在胸腺、脾及肺中觀測到TLR6轉錄物。TLR6 mRNA表現在B細胞及單核細胞中為最高。在活體外，TLR6 mRNA表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。自分泌IFN-γ、IL-1β使TLR6適度上調。然而，THP-1細胞中之TLR6 mRNA表現不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌影響。在離體之情況下，單核細胞及粒細胞TLR6表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後下調。TLR6與TLR2形成異源二聚體。如同TLR1般，認為TLR6經由異源二聚化限定或增強TLR2之PAMP敏感性且有助於其信號傳導能力。
Toll樣受體7(TLR7)
TLR7定位於人類染色體Xp22，且TLR7序列編碼含有27個N端LRR且計算分子量為121 kDa之1049(aa)蛋白質。TLR7與TLR8及TLR9最密切相關，分別具有43%及36%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR7 mRNA於肺、胎盤、脾、淋巴結及扁桃體中表現。TLR7 mRNA表現在單核細胞、B細胞及漿細胞樣樹突狀細胞中為最高。在活體外，TLR7 mRNA表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。TLR7因暴露於IL-6而高度上調，且由自分泌IFN-γ、IL-1β上調之程度略微較小。THP-1細胞中之TLR7 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後升高。在離體之情況下，在單核細胞中TLR7之表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後均升高且在粒細胞中升高更大程度。TLR7可於內體中表現。TLR7之作用為偵測細胞內「外來」單股RNA之存在，此為一種對病毒入侵作出回應之方式。TLR7為一種結構上高度保守之蛋白質，其識別來自諸如人類免疫缺陷病毒、水泡性口炎病毒及流感病毒之病毒的富含鳥苷或尿苷之單股RNA(ssRNA)。
Toll樣受體8(TLR8)
TLR8定位於染色體Xp22，且TLR8序列編碼含有26個N端LRR且計算分子量為120 kDa之1041(aa)蛋白質。TLR8與TLR7及TLR9最密切相關，分別具有43%及35%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR8 mRNA在肺、胎盤、脾、淋巴結、骨髓及PBL中表現，其中最高表現見於骨髓來源之細胞(諸如單核細胞、粒細胞及骨髓樹突狀細胞)中。在活體外，TLR8 mRNA表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。自分泌IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使TLR8高度上調且甚至更因暴露於IFN-γ而增強。THP-1細胞中之TLR8 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後均升高。在離體之情況下，在暴露於革蘭氏陰性細菌後，單核細胞TLR8表現增加，而粒細胞表現減少。TLR8在內體中表現。TLR8之作用為偵測細胞內「外來」單股RNA之存在，此為一種對病毒入侵作出回應之方式。TLR8為一種結構上高度保守之蛋白質，其識別來自諸如人類免疫缺陷病毒、水泡性口炎病毒及流感病毒之病毒的富含鳥苷或尿苷之單股RNA(ssRNA)。
Toll樣受體9(TLR9)
TLR9定位於染色體3p21，且TLR9序列編碼含有27個N端LRR且計算分子量為116 kDa之1032(aa)蛋白質。TLR9與TLR7及TLR8最密切相關，分別具有36%及35%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR9 mRNA在脾、淋巴結、骨髓及PBL中表現。特定言之，TLR9 mRNA在B細胞及樹突狀細胞中之表現量為最高。在活體外，在PMA分化之THP-1細胞中自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使TLR9適度上調。THP-1細胞中之TLR9 mRNA表現不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌影響。在離體之情況下，在單核細胞中且尤其在粒細胞中，TLR9表現回應於革蘭氏陰性細菌而下調。TLR9形成同源二聚體且識別未甲基化之細菌DNA。TLR9與對含有未甲基化之CpG DNA序列之細菌DNA及寡核苷酸的發炎反應相關。TLR9可能定位於溶酶體或內吞隔室內部，其中其更可能遇到包括未甲基化之CpG DNA序列之PAMP。
TLR9為CpG DNA之受體且識別細菌及病毒CpG DNA。細菌及病毒DNA含有賦予其免疫刺激活性之未甲基化CpG基元。在脊椎動物中，CpG基元之頻率急劇降低且CpG基元之胞嘧啶殘基經高度甲基化，從而導致免疫刺激活性消除。在結構上，至少存在兩種類型之CpG DNA：B/K型CpG DNA為發炎細胞因子(諸如IL-12及TNF-α)之有效誘導物；A/D型CpG DNA自漿細胞樣樹突狀細胞(PDC)誘發IFN-α產生之能力更強。TLR9亦與自體免疫病症之發病機制相關，且在葛瑞夫茲氏自體免疫甲狀腺功能亢進中及在由自體反應性B細胞產生類風濕因子之過程中可為重要的。類似地，由Fc受體實現之內在化可導致由含有IgG及染色質之免疫複合物(其與全身性紅斑狼瘡(SLE)之發病機制相關)引起IFN-α之TLR9介導性PDC誘發。TLR9經由識別染色質結構而與若干自體免疫疾病之發病機制相關。
Toll樣受體10(TLR10)
TLR10序列編碼分子量為95 kDa之推定811(aa)蛋白質。TLR10與TLR1及TLR6最密切相關，分別具有48%及46%整體(aa)一致性。
在活體內，TLR10 mRNA表現在包括脾、淋巴結、胸腺及扁桃體之免疫系統相關組織中為最高。TLR10 mRNA於B細胞及漿細胞樣樹突狀細胞(PDC)上之表現為最高。在活體外，在PMA分化之THP-1細胞中自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使TLR10適度上調。THP-1細胞中之TLR10 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後均升高。在離體之情況下，在暴露於革蘭氏陰性細菌後，單核細胞TLR10表現增加，而粒細胞表現減少。
Toll樣受體11(TLR11)
TLR11在小鼠中於膀胱上皮細胞中表現且介導對抗由尿路病原性細菌造成之感染。
如上文所呈現，TLR2及TLR4分別識別革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌細胞壁產物；TLR5識別細菌鞭毛蛋白之結構抗原決定基；TLR3、TLR7、TLR8及TLR9識別不同形式之微生物來源性核酸。
TIR結構域與可活化一連串導致轉錄因子誘發之事件的若干含TIR結構域之接附分子(MyD88)、含TIR結構域之接附蛋白(TIRAP)、含TIR結構域之誘發接附子之IFN-β(TRIF)及TRIF相關接附分子(TRAM)相互作用。
TLR信號傳導路徑
TLR分佈在整個細胞中。TLR1、TLR2、TLR3及TLR4於細胞表面上表現，而TLR3、TLR7、TLR8及TLR9於細胞內隔室(諸如內體)中表現。TLR3、TLR7或TLR9介導之對其配位體之識別需要內體成熟及加工。當成為抗原呈遞細胞之巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞或非免疫細胞藉由吞噬作用吞沒細菌時，細菌降解且CpG DNA釋放至吞噬體-溶酶體中或內體-溶酶體中，其中其可與已在非特異性吸收CpGDNA後自內質網募集之TLR9相互作用。此外，當病毒藉由受體介導之內吞作用侵入細胞時，病毒內含物因病毒膜與內體膜之融合而暴露於細胞質。此導致諸如dsRNA、ssRNA及CpG DNA之TLR配位體暴露於吞噬體/溶酶體或內體/溶酶體隔室中之TLR9。
在TIR結構域下游之信號傳導路徑中，含TIR結構域之接附子MyD88對經由所有TLR來誘發發炎細胞因子(諸如TNF-α及IL-12)而言為必不可少的。雖然含TIR結構域之接附分子(MyD88)為所有TLR所共有，但個別TLR信號傳導路徑為不同的且特異性TLR之活化導致略微不同之模式的基因表現概況。僅舉例而言，TLR3及TLR4信號傳導路徑之活化導致I型干擾素(IFN)之誘發，而TLR2及TLR5介導之路徑的活化並非如此。然而，TLR7、TLR8及TLR9信號傳導路徑之活化亦引起I型IFN之誘發，不過此經由不同於TLR3/4介導之誘發的機制而發生。
一旦參與後，TLR即引發信號轉導級聯，從而經由接附蛋白骨髓分化初次反應基因88(MyD88)引起NFκB之活化且引起IL-1受體相關激酶(IRAK)之募集。MyD88依賴性路徑類似於IL-1受體實現之信號傳導，且認為具有C端TIR結構域及N端死亡結構域之MyD88與TLR之TIR結構域締合。在刺激後，MyD88即經由兩個分子之死亡結構域的相互作用將IRAK-4募集至TLR，且促進IRAK-4介導之IRAK-1磷酸化。接著，IRAK-1磷酸化引起TNF受體相關因子6(TRAF6)之募集，從而活化兩個不同之信號傳導路徑。一路徑經由活化MAP激酶而引起AP-1轉錄因子之活化。另一路徑活化TAK1/TAB複合物，此增強IκB激酶(IKK)複合物之活性。一旦活化後，IKK複合物即誘發NFκB抑制劑IκB之磷酸化及後續降解，此會引起轉錄因子NFκB之核移位且引起啟動子含有NFκB結合位點之基因(諸如細胞因子)之轉錄起始。MyD88依賴性路徑起關鍵作用且對經由所有TLR產生發炎細胞因子而言為必不可少的。
對表現TLR8之細胞(諸如PBMC)之刺激導致高含量之IL-12、IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6及其他發炎細胞因子產生。類似地，對表現TLR7之細胞(諸如漿細胞樣樹突狀細胞)之刺激導致高含量之干擾素-α(IFNα)及低含量之發炎細胞因子產生。因此，經由樹突狀細胞及其他抗原呈遞細胞之活化，預期TLR7、TLR8或TLR9之參與及細胞因子之產生可活化各種先天性及後天性免疫反應機制，從而破壞病原體、受感染細胞或腫瘤細胞。
本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合為toll樣受體7活性之促效劑，且用於治療與該等TLR7受體有關之疾病及/或病症。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療呼吸道疾病及/或病症，包括(但不限於)：哮喘、支氣管性哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性氣喘、運動誘發之哮喘、藥物誘發之哮喘(包括阿司匹林及NSAID誘發之哮喘)及粉塵誘發之哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性及嗜酸粒細胞性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；肉狀瘤病；農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗贅生性療法併發之纖維化及慢性感染，包括結核病及麯黴病及其他真菌感染；肺移植併發症；肺脈管系統之脈管炎與血栓症，及肺循環血壓過高；止咳活動，包括治療與氣道發炎及分泌狀況有關之慢性咳嗽及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉；急性病毒感染，包括普通感冒及歸因於呼吸道融合性病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒之感染。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療皮膚學病症，包括(但不限於)：牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病及遲發型過敏性反應；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化萎縮苔蘚(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病、皮膚肉狀瘤、基底細胞癌、光化性角化症、盤狀紅斑狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型禿髮、史維特氏症候群(Sweet's syndrome)、韋伯-克里斯遷症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；傳染性及非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育不良病變；藥物誘發之病症，包括固定性藥疹。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療眼睛疾病及/或病症，包括(但不限於)：瞼炎；結膜炎，包括常年及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫性、退化性或發炎病症；眼炎，包括交感性眼炎；肉狀瘤病；感染，包括病毒、真菌及細菌感染。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療泌尿生殖疾病及/或病症，包括(但不限於)：腎炎，包括間質性腎炎及絲球體腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎及亨納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；勃起功能障礙(男性與女性)。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療同種異體移植排斥反應，包括(但不限於)：在例如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植後或在輸血後之急性及慢性排斥反應；或慢性移植物抗宿主疾病。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療其他自體免疫病症及過敏性病症，包括(但不限於)：類風濕性關節炎、大腸急躁症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩氏病、發炎性腸病(IBD)、葛瑞夫茲氏病、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、IgE過高症候群、抗磷脂症候群及西澤里症候群(Sazary syndrome)。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物用於治療癌症，包括(但不限於)：前列腺、乳房、肺、卵巢、胰腺、腸部及結腸、胃、皮膚及腦腫瘤以及影響骨髓(包括白血病)及淋巴增生性系統之惡性腫瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發及副腫瘤症候群。在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物可用作toll樣受體活性之調節劑且用於治療腫瘤形成，包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化症、黑色素瘤、癌瘤、肉瘤、白血病、腎細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病及多發性骨髓瘤。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療傳染性疾病，包括(但不限於)：病毒疾病，諸如生殖器疣、尋常疣、足底疣、呼吸道融合性病毒(RSV)、B型肝炎、C型肝炎、登革病毒(Dengue virus)、單純疱疹病毒(僅舉例而言，HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、傳染性軟疣、牛痘、天花、慢病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腸病毒、腺病毒、冠狀病毒(例如SARS)、流感、副流感、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多泡病毒、嗜肝DNA病毒、黃病毒、逆轉錄病毒、沙狀病毒(僅舉例而言，LCM、胡寧病毒(Junin virus)、馬丘波病毒(Machupo virus)、瓜奈瑞特病毒(Guanarito virus)及拉沙熱(Lassa Fever))及絲狀病毒(僅舉例而言，伊波拉病毒(ebola virus)或馬堡病毒(marbug virus))。
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療細菌、真菌及原生動物感染，包括(但不限於)：結核及鳥分枝桿菌、麻瘋病；卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、組織胞漿菌病、弓形蟲病、錐蟲感染、利什曼病(leishmaniasis)、由埃希氏菌(Escherichia )屬、腸桿菌(Enterobacter )屬、沙門氏菌(Salmonella )屬、葡萄球菌(Staphylococcus )屬、克雷伯氏桿菌(Klebsiella )屬、變形桿菌(Proteus )屬、假單胞菌(Pseudomonas )屬、鏈球菌(Streptococcus )屬及衣原體(Chlamydia )屬之細菌引起的感染、及真菌感染(諸如念珠菌病(candidiasis )、麵黴病(aspergillosis )、組織胞漿菌病(histoplasmosis )、隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis ))。
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體用作免疫增強劑。在某些實施例中，本文所提供之化合物包括在免疫原性組合物中或與免疫原性組合物組合使用。在某些實施例中，免疫原性組合物可用作疫苗，且化合物之含量足以增強對疫苗或對與化合物混合之抗原之免疫反應。疫苗包含至少一種抗原，該至少一種抗原可為細菌抗原或癌症相關抗原或病毒抗原。在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在治療性疫苗內或與治療性疫苗組合使用。在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在預防性疫苗內或與預防性疫苗組合使用。在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在治療性病毒疫苗內或與治療性病毒疫苗組合使用。在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在癌症疫苗內或與癌症疫苗組合使用。
在其他實施例中，本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可用於治療受損或老化皮膚，諸如結疤及皺紋。
投藥及醫藥組合物
對於本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體的治療用途而言，該等化合物單獨地或作為醫藥組合物之一部分以治療有效量投與。因此，本文提供如下醫藥組合物，其包含至少一種本文所提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此外，該等化合物及組合物單一投與或與一或多種其他治療劑組合投與。該等化合物及組合物之投與方法包括(但不限於)經口投與、直腸投與、非經腸投與、靜脈內投與、玻璃體內投與、肌肉內投與、吸入、鼻內投與、局部投與、經眼投與或經耳投與。
治療有效量將尤其視所指示之疾病、疾病嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所投與化合物之效能、投藥模式及所需治療而變化。在某些實施例中，指示就全身而言每公斤體重約0.03 mg至2.5 mg之日劑量下，式(I)化合物之日劑量獲得令人滿意之結果。在某些實施例中，藉由吸入而投與之式(I)化合物之日劑量在每公斤體重0.05微克(μg/kg)至每公斤體重100微克(μg/kg)之範圍內。在其他實施例中，經口投與之式(I)化合物之日劑量在每公斤體重0.01微克(μg/kg)至每公斤體重100毫克(mg/kg)之範圍內。較大哺乳動物(例如人類)之指示日劑量在約0.5 mg至約100 mg式(I)化合物之範圍內，例如宜以多達一天四次之分次給藥或以控制釋放形式投與。在某些實施例中，用於經口投與之單位劑型包含約1 mg至50 mg之式(I)化合物。
本文所提供之其他態樣為用於製備包含至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的醫藥組合物之方法。在某些實施例中，該等方法包括將本文所提供之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。在某些實施例中，包含呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式之式(I)化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑結合的醫藥組合物藉由混合、粒化及/或塗佈方法來製造。在其他實施例中，該等組合物視情況含有賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，該等組合物經殺菌。
口服劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物以離散劑型經口投與，其中該等劑型包括(但不限於)膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、咀嚼錠劑、散劑、顆粒、糖漿、調味糖漿、在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、可食用發泡體或氣泡體(whip)及水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。
藉由使用習知醫藥混配技術將至少一種式(I)化合物(活性成份)與至少一種賦形劑一起混合來製備用於經口投與至少一種式(I)化合物之膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、咀嚼錠劑、散劑或顆粒。用於本文所述之口服劑型之賦形劑的非限制性實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、吸附劑、著色劑、調味劑、防腐劑及甜味劑。
該等黏合劑之非限制性實例包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉糊、預膠凝化澱粉或其他澱粉、糖、明膠、天然及合成膠狀物(諸如阿拉伯膠)、褐藻酸鈉、褐藻酸、其他褐藻酸鹽、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(僅舉例而言，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及微晶纖維素)、矽酸鎂鋁、聚乙烯基吡咯啶酮及其組合。
該等填充劑之非限制性實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑佔醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%。
該等崩解劑之非限制性實例包括(但不限於)瓊脂、褐藻酸、褐藻酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻膠、其他纖維素、膠狀物及其組合。在某些實施例中，用於本文所提供之醫藥組合物中的崩解劑之量為約0.5重量%至約15重量%之崩解劑，而在其他實施例中，該量為約1重量%至約5重量%之崩解劑。
該等潤滑劑之非限制性實例包括(但不限於)硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(僅舉例而言，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、二氧化矽、syloid矽膠(AEROSIL 200，由W.R. Grace Co.(Baltimore,Md.)製造)、合成二氧化矽之凝結氣霧劑(由Degussa Co.(Plano,Tex.)出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.(Boston,Mass.)出售之熱解二氧化矽產品)及其組合。在某些實施例中，用於本文所提供之醫藥組合物中的潤滑劑之量為小於醫藥組合物或劑型之約1重量%之量。
該等稀釋劑之非限制性實例包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘胺酸或其組合。
在某些實施例中，藉由將至少一種式(I)化合物(活性成份)與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者均勻混合，接著必要時使產物成形為所要呈現形式，來製備錠劑及膠囊。在某些實施例中，藉由壓縮來製備錠劑。在其他實施例中，藉由模製來製備錠劑。
在某些實施例中，至少一種式(I)化合物以控制釋放劑型經口投與。該等劑型用以提供一或多種式(I)化合物之緩慢或控制釋放。使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合來獲得控制釋放。在某些實施例中，控制釋放劑型用以延長式(I)化合物之活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。
呈口服流體(諸如溶液、糖漿及酏劑)形式之式(I)化合物的投藥以單位劑型作準備，使得既定量之溶液、糖漿或酏劑含有預定量之式(I)化合物。糖漿係藉由將化合物溶解於經適當調味之水溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒醇性媒劑來製備。懸浮液係藉由將化合物分散於無毒媒劑中來調配。經口投與之口服流體中所用之賦形劑的非限制性實例包括(但不限於)增溶劑、乳化劑、調味劑、防腐劑及著色劑。增溶劑及乳化劑之非限制性實例包括(但不限於)水、二醇、油、醇、乙氧基化異硬脂醯基醇及聚氧伸乙基山梨糖醇醚。防腐劑之非限制性實例包括(但不限於)苯甲酸鈉。調味劑之非限制性實例包括(但不限於)薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑。
非經腸劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物藉由包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內之各種途徑非經腸投與。
該等非經腸劑型以無菌或可殺菌可注射溶液、懸浮液、有待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之媒劑中以供注射用的無水及/或凍乾產物(可復原散劑)、及乳液形式投與。該等劑型中所用之媒劑包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液以及乳酸化林格氏注射液；水可混溶之媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
經皮劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物經皮投與。該等經皮劑型包括「儲集器型」或「基質型」貼片，其施加於皮膚且佩戴特定時段以允許所需量之式(I)化合物穿透。僅舉例而言，該等經皮裝置呈繃帶形式，該繃帶包含襯底元件、含有化合物視情況連同載劑之儲集器、視情況選用之用於以控制且預定之速率在長時間內將化合物傳遞至主體皮膚的速率控制障壁、及用於將該裝置固定於皮膚之構件。在其他實施例中，使用基質型經皮調配物。
用於經皮傳遞式(I)化合物之調配物包括有效量之式(I)化合物、載劑及視情況選用之稀釋劑。載劑包括(但不限於)可吸收之藥理學上可接受之溶劑以有助於通過主體皮膚，諸如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。
在某些實施例中，該等經皮傳遞系統包括穿透增強劑以幫助傳遞一或多種式(I)化合物至組織。該等穿透增強劑包括(但不限於)：丙酮；各種醇，諸如乙醇、油醇及四氫呋喃醇；烷基亞碸，諸如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon系列(聚乙烯吡咯啶酮，聚維酮)；尿素；及各種水溶性或不溶於水之糖酯，諸如Tween 80(聚山梨醇酯80)及Span 60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
在其他實施例中，此類經皮醫藥組合物或劑型或施加該醫藥組合物或劑型之組織的pH值經調整以改良一或多種式(I)化合物之傳遞。在其他實施例中，溶劑載劑之極性、其離子強度或張力經調整以改良傳遞。在其他實施例中，添加諸如硬脂酸鹽之化合物以有利地改變一或多種式(I)化合物之親水性或親脂性，以便改良傳遞。在某些實施例中，該等硬脂酸鹽用作調配物之脂質媒劑，用作乳化劑或界面活性劑及用作傳遞增強劑或穿透增強劑。在其他實施例中，式(I)化合物之不同鹽、水合物或溶劑合物用以進一步調整所得組合物之性質。
局部劑型
在某些實施例中，至少一種式(I)化合物藉由局部塗敷呈洗劑、凝膠、軟膏、溶液、乳液、懸浮液或乳膏形式的含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物來投與。適用於局部塗敷於皮膚之調配物為水溶液、軟膏、乳膏或凝膠，而適用於經眼投與之調配物為水溶液。該等調配物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
該等局部調配物包括至少一種載劑及視情況選用之至少一種稀釋劑。該等載劑及稀釋劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。
在某些實施例中，該等局部調配物包括穿透增強劑以幫助傳遞一或多種式(I)化合物至組織。該等穿透增強劑包括(但不限於)：丙酮；各種醇，諸如乙醇、油醇及四氫呋喃醇；烷基亞碸，諸如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon系列(聚乙烯吡咯啶酮，聚維酮)；尿素；及各種水溶性或不溶於水之糖酯，諸如Tween 80(聚山梨醇酯80)及Span 60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物藉由吸入來投與。用於吸入投與之劑型經調配為氣霧劑或乾燥散劑。用於吸入投與之氣霧劑調配物包含至少一種式(I)化合物於醫藥學上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或微懸浮液。此外，該等醫藥組合物視情況包含粉末基質，諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或澱粉，及視情況選用之效能改質劑，諸如L-白胺酸或另一胺基酸及/或硬脂酸之金屬鹽(諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)。
在某些實施例中，藉由使用利用含有適合之低沸點推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)之筒的定劑量吸入器(「MDI」)或利用一陣氣體在容器內產生一團乾粉、接著由患者吸入該乾粉的乾粉吸入器(DPI)裝置進行吸入，直接向肺投與式(I)化合物。在某些實施例中，調配含有式(I)化合物與粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物的明膠膠囊及濾筒以用於吸入器或吹入器。在某些實施例中，使用液體噴霧裝置將式(I)化合物傳遞至肺，其中該等裝置使用極小噴孔將液體藥物調配物霧化，繼而可直接吸入肺中。在其他實施例中，使用噴霧器裝置將式(I)化合物傳遞至肺，其中噴霧器藉由使用超音波能形成可易於吸入之精細粒子而產生液體藥物調配物之氣霧劑。在其他實施例中，使用電流體動力(「EHD」)氣霧劑裝置將式(I)化合物傳遞至肺，其中該等EHD氣霧劑裝置使用電能將液體藥物溶液或懸浮液霧化。
在某些實施例中，含有至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物亦含有一或多種吸收增強劑。在某些實施例中，該等吸收增強劑包括(但不限於)甘膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-β-D-麥芽哌喃糖苷、EDTA及混合微胞。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物經鼻投與。用於經鼻投與之劑型經調配為氣霧劑、溶液、滴劑、凝膠或乾燥散劑。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物以栓劑、灌腸劑、軟膏、乳膏、直腸發泡體或直腸凝膠劑之形式經直腸投與。在某些實施例中，該等栓劑由脂肪乳液或懸浮液、可可脂或其他甘油酯製備。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物以滴眼劑之形式經眼投與。該等調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物以滴耳劑之形式經耳投與。該等調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物經調配為儲槽式製劑。該等調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。在某些實施例中，該等調配物包括聚合或疏水性物質(例如呈於可接受之油中之乳液形式)或離子交換樹脂，或呈微溶衍生物形式，例如呈微溶鹽形式。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於經口投與，以治療與TLR7活性有關之病毒疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於經口投與，以治療與TLR7有關之傳染性疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於經口投與，以治療與TLR7有關之細菌疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於經口投與，以治療與TLR7有關之真菌疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於經口投與，以治療與TLR7有關之癌症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於靜脈內投與，以治療與TLR7有關之癌症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於經口投與，以治療與TLR7有關之同種異體移植排斥疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於經口投與，以治療與TLR7有關之泌尿生殖疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於以滴眼劑形式投與，以治療與TLR7有關之眼睛疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於局部投與，以治療與TLR7有關之皮膚學疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於局部投與，以治療光化性角化症。在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於以乳膏形式局部投與，以治療光化性角化症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於局部投與，以治療基底細胞癌。在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於以乳膏形式局部投與，以治療基底細胞癌。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適於藉由吸入來投與，以治療與TLR7有關之呼吸道疾病及/或病症。在某些實施例中，呼吸道疾病為過敏性哮喘。
本文提供式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及含有至少一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物，其用於活化TLR7活性，因此用以預防或治療與TLR7活性有關之疾病及/或病症。該等式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及醫藥組合物為TLR7之促效劑。
本文亦提供用於治療罹患與TLR7活性有關之疾病及/或病症之個體的方法，其中該等方法包括向該個體投與有效量之呈單獨形式或作為如本文所述之醫藥組合物之一部分的式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物。
本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製備供治療與TLR7活性有關之疾病或病症用之藥劑。
組合治療
在某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所提供之式(I)化合物之醫藥組合物係單獨投與(無另一治療劑)，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所提供之式(I)化合物之醫藥組合物與一或多種其他治療劑組合投與，以治療一或多種本文所述之與TLR7活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所提供之式(I)化合物之醫藥組合物與一或多種其他治療劑組合調配且進行投與，以治療一或多種本文所述之與TLR7活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所提供之式(I)化合物之醫藥組合物與一或多種其他治療劑依序投與，以治療一或多種本文所述之與TLR7活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所提供之組合治療包括投與本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)化合物之醫藥組合物，接著投與一或多種其他治療劑，以治療一或多種本文所述之與TLR7活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑之後投與本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)化合物之醫藥組合物，以治療一或多種本文所述之與TLR7活性有關的疾病及/或病症。
在某些實施例中，本文所提供之組合治療包括與一或多種其他治療劑同時投與本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)化合物之醫藥組合物，以治療一或多種本文所述之與TLR7活性有關的疾病及/或病症。
在某些實施例中，本文所提供之組合治療包括投與與一或多種其他治療劑一起調配的本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)化合物之醫藥組合物，以治療一或多種本文所述之與TLR7活性有關的疾病及/或病症。
在本文所述之組合治療之某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為TLR7活性之促效劑。
在本文所述之組合療法之某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療劑累加性地起作用。在本文所述之組合療法之某些實施例中，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療劑協同地起作用。
在其他實施例中，向先前未曾經受另一治療劑治療或目前未經受另一治療劑治療的患者投與本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)化合物之醫藥組合物。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的其他治療劑包括(但不限於)抗生素或抗細菌劑、止嘔劑、抗真菌劑、消炎劑、抗病毒劑、免疫調節劑、細胞因子、抗抑鬱劑、激素、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓撲異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、抗侵入劑、抗血管生成劑、生長因子功能抑制劑、病毒複製抑制劑、病毒酶抑制劑、抗癌劑、α-干擾素、β-干擾素、病毒唑(ribavirin)、激素、細胞因子及其他toll樣受體調節劑。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗生素或抗細菌劑包括(但不限於)纈更昔洛韋鹽酸鹽(valganciclovir hydrochloride)、甲硝噠唑(metronidazole)、β-內醯胺、大環內酯(僅舉例而言，阿奇黴素(azithromycin)、托普黴素(tobramycin，TOBITM ))、頭孢菌素(cephalosporin)(僅舉例而言，氯頭孢菌素(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢羥唑(cefamandole)、頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢呋肟(cefuroxime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢匹羅(cefpirome)、KEFLEXTM 、VELOSEFTM 、CEFTINTM 、CEFZILTM 、CECLORTM 、SUPRAXTM 及DURICEFTM )、克拉黴素(clarithromycin)(僅舉例而言，克拉黴素及BIAXINTM )、紅黴素(erythromycin)(僅舉例而言，紅黴素及EMYCINTM )、環丙沙星(ciprofloxacin)(CIPROTM )、諾氟沙星(norfloxacin)(僅舉例而言，NOROXINTM )、胺基醣苷抗生素(僅舉例而言，安普黴素(apramycin)、阿貝卡星(arbekacin)、班貝黴素(bambermycins)、丁苷菌素(butirosin)、地貝卡星(dibekacin)、新黴素、十一碳烯酸鹽、奈替米星(netilmicin)、巴龍黴素(paromomycin)、核糖黴素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)及大觀黴素(spectinomycin))、醯胺醇抗生素(amphenicol antibiotics)(僅舉例而言，疊氮氯黴素(azidamfenicol)、氯黴素(chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)及甲碸黴素(thiamphenicol))、安沙黴素抗生素(ansamycin antibiotics)(僅舉例而言，利福米特(rifamide)及利福平(rifampin))、碳頭孢烯類(carbacephems)(僅舉例而言，氯碳頭孢(loracarbef))、碳青黴烯類(carbapenems)(僅舉例而言，比阿培南(biapenem)及亞胺培南(imipenem))、頭黴素(cephamycins)(僅舉例而言，頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢美唑(cefmetazole)及頭孢米諾(cefminox))、單環β-內醯胺類(monobactams)(僅舉例而言，胺曲南(aztreonam)、卡蘆莫南(carumonam)及替吉莫南(tigemonam))、氧頭孢烯(oxacephems)(僅舉例而言，氟氧頭孢(flomoxef)及拉氧頭孢(moxalactam))、青黴素(penicillin)(僅舉例而言，美西林(amdinocillin)、匹美西林(amdinocillin pivoxil)、阿莫西林(amoxicillin)、巴胺西林(bacampicillin)、苯甲基青黴素酸(benzylpenicillinic acid)、苯甲基青黴素鈉、依匹西林(epicillin)、芬貝西林(fenbenicillin)、氟氯西林(floxacillin)、培那西林(penamccillin)、噴沙西林氫碘酸鹽(penethamate hydriodide)、苯明青黴素(penicillin o-benethamine)、青黴素0、青黴素V、苄星青黴素V(penicillin V benzathine)、哈胺青黴素V(penicillin V hydrabamine)、青哌環素(penimepicycline)、非奈西林鉀(phencihicillin potassium)、V-CILLIN KTM 及PEN VEE KTM )、林可醯胺(lincosamide)(僅舉例而言，克林達黴素(clindamycin)及林可黴素(lincomycin))、安福黴素(amphomycin)、桿菌肽(bacitracin)、卷麵黴素(capreomycin)、黏菌素(colistin)、持久殺菌素(enduracidin)、恩維黴素(enviomycin)、四環素(tetracycline)(僅舉例而言，阿哌環素(apicycline)、氯四環素(chlortetracycline)、氯莫環素(clomocycline)及地美環素(demeclocycline))、2,4-二胺基嘧啶(僅舉例而言，溴莫普林(brodimoprim))、硝基呋喃(僅舉例而言，呋喃他酮(furaltadone)及呋唑氯銨(furazolium chloride))、喹喏酮及其類似物(僅舉例而言，氟喹喏酮(fluoroquinolone)、氧氟沙星(ofloxacin)、西諾沙星(cinoxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、氟甲喹(flumequine)、格帕沙星(grepagloxacin)及FLOXINTM )、磺醯胺(僅舉例而言，乙醯基磺胺甲氧吡嗪(acetyl sulfamethoxypyrazine)、苄磺胺(benzylsulfamide)、諾丙磺胺類(noprylsulfamide)、酞磺醋胺(phthalylsulfacetamide)、磺胺柯定(sulfachrysoidine)及磺胺西汀(sulfacytine))、碸類(僅舉例而言，地百里碸(diathymosulfone)、葡糖碸鈉(glucosulfone sodium)及苯丙碸(solasulfone))、環絲胺酸(cycloserine)、莫匹羅星(mupirocin)、馬鈴薯球蛋白(tuberin)及其組合。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的止嘔劑包括(但不限於)甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮(domperidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、異丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美苄胺(trimethobenzamide)、昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、羥嗪(hydroxyzine)、乙醯基白胺酸單乙醇胺(acethylleucine monoethanolamine)、阿立必利(alizapride)、阿紮司瓊(azasetron)、苯喹胺(benzquinamide)、倍坦諾丁(bietanautine)、溴必利(bromopride)、安其敏(buclizine)、氯波必利(clebopride)、賽克利嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、地芬尼多(diphenidol)、多拉司瓊(dolasetron)、美克利嗪(meclizine)、美沙拉妥(methallatal)、美托哌丙嗪(metopimazine)、大麻隆(nabilone)、氧基普定(oxyperndyl)、匹哌馬嗪(pipamazine)、莨菪鹼、舒必利(sulpiride)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、托烷司瓊(tropisetron)及其組合。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗真菌劑包括(但不限於)兩性黴素B(amphotericin B)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、福司氟康唑(fosfluconazole)、鞘內(intrathecal)、氟胞嘧啶(flucytosine)、咪康唑(miconazole)、布康唑(butoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、克黴唑(clotrimazole)、制黴菌素(nystatin)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、伏立康唑(voriconazole)、環吡司指(ciclopirox)、益康唑(econazole)、鹵普羅近(haloprogrin)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、十一碳烯酸鹽及灰黃黴素(griseofulvin)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的消炎劑包括(但不限於)：非類固醇消炎藥，諸如水楊酸、乙醯水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酯(salsalate)、奧色拉秦(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac acid)、依託度酸(etodolac acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbinprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈惡昔康(droxicam)、吡羅昔康(pivoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetome)、保泰松(phenylbutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、胺基比林(aminopyrine)、炎爽痛(apazone)及尼美舒利(nimesulide)；白三烯拮抗劑，包括(但不限於)齊留通(zileuton)、金硫葡糖(aurothioglucose)、硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)及金諾芬(auranofin)；類固醇，包括(但不限於)二丙酸阿氯米松(alclometasone diproprionate)、安西奈德(amcinonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松(betametasone)、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索(clobetasol proprionate)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、氫皮質酮衍生物、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximatasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可辛立(flucoxinolide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、氯氟舒松(halcinocide)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、乙酸甲潑尼龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、潑尼龍(prednisolone)、醋酸潑尼龍、潑尼龍磷酸鈉、第三丁酸潑尼龍、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、雙乙酸曲安西龍及己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)；及其他消炎劑，包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、秋水仙鹼(colchicine)、別嘌醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、沙力度胺(thalidomide)或其衍生物、5-胺基水楊酸、類視色素(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或鈣泊三醇(calcipotriol)、硫氧唑酮(sulfinpyrazone)及苯溴馬隆(benzbromarone)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗病毒劑包括(但不限於)蛋白酶抑制劑、核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、CCR1拮抗劑、CCR5拮抗劑及核苷類似物。該等抗病毒劑包括(但不限於)福米韋生(fomivirsen)、去羥肌苷(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定(zidovudine)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、更環洛韋(gangcyclovir)、西道法韋(cidofovir)、紮那米韋(zanamivir)、奧塞馬韋(oseltamavir)、阿糖腺苷(vidarabine)、碘苷(idoxuridine)、曲氟尿苷(trifluridine)、利夫韋林(levovirin)、偉拉咪定(viramidine)及病毒唑以及膦甲酸(foscarnet)、金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、萘非那韋(nelfnavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、α-干擾素；β-干擾素；阿德福韋(adefovir)、克力夫定(clevadine)、恩替卡韋(entecavir)、普來可那利(pleconaril)、HCV-086、EMZ702、安卓西他賓(emtricitabine)、賽格西韋(celgosivir)、瓦諾吡他濱(valopicitabine)、HCV蛋白酶抑制劑(諸如BILN 2061、SCH-503034、ITMN-191或VX-950)、NS5B聚合酶抑制劑(諸如NM107(及其前藥NM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128或HCV-796)、依法韋侖(efavirenz)、HBY-097、奈韋拉平(nevirapine)、TMC-120(達吡維寧(dapivirine))、TMC-125、BX-471、艾特拉林(etravirine)、地拉韋啶(delavirdine)、DPC-083、DPC-961、卡普韋林(capravirine)、瑞爾皮林(rilpivirine)、5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-lH-吡唑-4-基]氧基}間苯二甲腈、GW-678248、GW-695634、MIV-150、卡拉腦立德(calanolide)、TAK-779、SC-351125、安克維若(ancriviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、PRO-140、阿普維若40(aplaviroc 40)、Ono-4128、AK-602、AMD-887、CMPD-167、1-內-(8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、3-內-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、1-內-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2、1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸乙酯及N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙醯胺、BMS-806、BMS-488043、5-((1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-側氧基-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲醯胺及4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-側氧基-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺、恩福韋地(enfuvirtide)(T-20)、西夫韋他(sifuvirtide)、SP-01A、T1249、PRO 542、AMD-3100、可溶性CD4、HMG CoA還原酶抑制劑、阿托伐他汀(atorvastatin)、3-O-(3'3'-二甲基琥珀醯基)白樺脂酸(或稱為PA-457)及αHGA。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的免疫調節劑包括(但不限於)硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、環孢素(cyclosporin)、甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、皮質類固醇(corticosteroid)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素A、環孢素G、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、子囊黴素(ascomycin)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、FK-506、咪唑立賓(mizoribine)、去氧精胍啉(deoxyspergualin)、布喹那(brequinar)、黴酚酸(mycophenolic acid)、丙二醯氮基醯胺(malononitriloaminde)(僅舉例而言，來氟米特)、T細胞受體調節劑及細胞因子受體調節劑、肽模擬劑及抗體(僅舉例而言，人類、人類化、嵌合、單株、多株抗體、Fv、ScFv、Fab或F(ab)2 片段或抗原決定基結合片段)、核酸分子(僅舉例而言，反義核酸分子及三鏈螺旋)、小分子、有機化合物及無機化合物。T細胞受體調節劑之實例包括(但不限於)抗T細胞受體抗體，僅舉例而言為抗CD4抗體(僅舉例而言，cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM (IDEC及SKB)、mAB 4162W94、奧斯克隆(Orthoclone)及OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗CD3抗體(僅舉例而言，努韋恩(Nuvion)(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗CD5抗體(僅舉例而言，抗CD5篦麻毒素連接之免疫結合物)、抗CD7抗體(僅舉例而言，CHH-380(Novartis))、抗CD8抗體、抗CD40配位體單株抗體(僅舉例而言，IDEC-131(IDEC))、抗CD52抗體(僅舉例而言，CAMPATH 1H(Ilex))、抗CD2抗體、抗CD11a抗體(僅舉例而言，Xanelim(Genentech))、抗B7抗體(僅舉例而言，IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白及其他toll樣受體(TLR)調節劑。細胞因子受體調節劑之實例包括(但不限於)可溶性細胞因子受體(僅舉例而言，TNF-α受體之胞外域或其片段、IL-1β受體之胞外域或其片段及IL-6受體之胞外域或其片段)、細胞因子或其片段(僅舉例而言，介白素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干擾素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ及GM-CSF)、抗細胞因子受體抗體(僅舉例而言，抗IFN受體抗體、抗IL-2受體抗體(僅舉例而言，賽尼哌(Zenapax)(Protein Design Labs))、抗IL-4受體抗體、抗IL-6受體抗體、抗IL-10受體抗體及抗IL-12受體抗體)、抗細胞因子抗體(僅舉例而言，抗IFN抗體、抗TNF-α抗體、抗IL-1β抗體、抗IL-6抗體、抗IL-8抗體(僅舉例而言，ABX-IL-8(Abgenix))及抗IL-12抗體)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的細胞因子或細胞因子功能調節劑包括(但不限於)介白素-2(IL-2)、介白素-3(IL-3)、介白素-4(IL-4)、介白素-5(IL-5)、介白素-6(IL-6)、介白素-7(IL-7)、介白素-9(IL-9)、介白素-10(IL-10)、介白素-12(IL-12)、介白素-15(IL-15)、介白素-18(IL-18)、血小板衍生之生長因子(PDGF)、紅血球生成素(Epo)、表皮生長因子(EGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、泌乳素、α-干擾素、β-干擾素及γ-干擾素、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素α-1、干擾素α-2a(羅擾素(roferon))、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素(僅舉例而言，聚乙二醇化干擾素α-2a及聚乙二醇化干擾素α-2b)、內含子、佩樂能(Peg-Intron)、派羅欣(Pegasys)、複合干擾素(干複津(infergen))、白蛋白-干擾素α及阿布芬隆(albuferon)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗抑鬱劑包括(但不限於)苯奈達林(binedaline)、醋胺苯噁酮(caroxazone)、西酞普蘭(citalopram)、二甲沙生(dimethazan)、芬咖明(fencamine)、吲達品(indalpine)、茚洛嗪鹽酸鹽(indeloxazine hydrocholoride)、奈福泮(nefopam)、諾米芬辛(nomifensine)、羥色胺酸(oxitriptan)、奧昔哌汀(oxypertine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、硫西新(thiazesim)、曲唑酮(trazodone)、苯莫辛(benmoxine)、藍棗砂定鹼碘化物(echinopsidine iodide)、乙色胺(etryptamine)、異丙氯肼(iproclozide)、異丙煙肼(iproniazid)、異卡波肼(isocarboxazid)、美巴那肼(mebanazine)、美芬噠嗪(metfendrazine)、尼亞拉胺(nialamide)、帕吉林(pargyline)、奧他莫辛(octamoxin)、苯乙肼(phenelzine)、苯異丙肼(pheniprazine)、苯氧丙肼(phenoxypropazine)、匹戊肼(pivhydrazine)、哌異丙肼(safrazine)、司來吉蘭(selegiline)、1-鹽酸司來吉蘭(1-deprenyl)、可替寧(cotinine)、羅利普令(rolicyprine)、咯利普蘭(rolipram)、麥普替林(maprotiline)、美曲吲哚(metralindole)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazepine)、阿地唑侖(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、阿莫沙平(amoxapine)、丁替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度琉平(dothiepin)、多塞平(doxepin)、氟吖嗪(fluacizine)、丙咪嗪(imipramine)、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、去甲替林(nortriptyline)、肟替林(noxiptilin)、奧匹哌醇(opipramol)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、普羅替林(protriptyline)、奎紐帕明(quinupramine)、噻奈普汀(tianeptine)、曲米帕明(trimipramine)、阿屈非尼(adrafinil)、貝那替秦(benactyzine)、安非他酮(bupropion)、丁醋苯胺(butacetin)、地奧沙屈(dioxadrol)、度洛西汀(duloxetine)、依託哌酮(etoperidone)、非巴胺酯(febarbamate)、非莫西汀(femoxetine)、芬戊二醇(fenpentadiol)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、血卟啉(hematoporphyrin)、金絲桃素(hypericin)、左法哌酯(levophacetoperane)、美地沙明(medifoxamine)、米那普侖(milnacipran)、米那卜林(minaprine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈法唑酮(nefazodone)、奧沙氟生(oxaflozane)、吡貝拉林(piberaline)、普羅林坦(prolintane)、吡啶琥醇(pyrisuccideanol)、利坦色林(ritanserin)、羅克吲哚(roxindole)、氯化銣、舒必利(sulpiride)、坦度螺酮(tandospirone)、托紮啉酮(thozalinone)、托芬那辛(tofenacin)、托洛沙酮(toloxatone)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、L-色胺酸、文拉法辛(venlafaxine)、維洛沙嗪(viloxazine)及齊美定(zimeldine)。
在某些實施例中，與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗抑鬱劑為MAO抑制劑，包括(但不限於)苯莫辛、藍棗砂定鹼碘化物、乙色胺、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、美巴那肼、美芬噠嗪、嗎氯貝胺(moclobamide)、尼亞拉胺、帕吉林、苯乙肼、苯異丙肼、苯氧丙肼、匹戊肼、哌異丙肼、司來吉蘭、l-鹽酸司來吉蘭、托洛沙酮及反苯環丙胺。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的激素包括(但不限於)黃體化激素釋放激素(LHRH)、生長激素(GH)、生長激素釋放激素、ACTH、生長抑素、生長激素、體介素、副甲狀腺激素、下丘腦釋放因子、胰島素、升糖素、腦啡肽、血管加壓素、降血鈣素、肝素、低分子量肝素、類肝素、胸腺刺激素、合成及天然鴉片樣物質、胰島素甲狀腺刺激激素及內啡肽。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的烷基化劑包括(但不限於)氮芥類(nitrogen mustard)、乙烯亞胺類(ethylenimine)、甲基三聚氰胺(methylmelamine)、烷基磺酸酯、亞硝基脲(nitrosourea)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、三氮烯、美法侖(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、順鉑(cis-platin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、白消安(busulfan)、卡莫司汀、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗代謝物包括(但不限於)賽拉比萊(cytarabile)、吉西他賓(gemcitabine)及抗葉酸劑(僅舉例而言，氟嘧啶(fluoropyrimidine)(僅舉例而言，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)及替加氟(tegafur))、雷替曲賽(raltitrexed)、甲胺喋呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)及羥基脲(hydroxyurea))。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合的抗腫瘤抗生素包括(但不限於)蒽環黴素類(anthracyclines)、博來黴素(bleomycin)、羥道諾紅黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomydin)及米拉黴素(mithramycin)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗有絲分裂劑包括(但不限於)長春花生物鹼(僅舉例而言，長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine))、紫杉醇(taxoid)(僅舉例而言，紫杉酚(taxol)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及紫杉德(taxotere))及polo激酶抑制劑。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的拓撲異構酶抑制劑包括(但不限於)表鬼臼素(epipodophyllotoxin)(僅舉例而言，依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide))、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及喜樹鹼(camptothecin)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的細胞生長抑制劑包括(但不限於)抗雌激素(僅舉例而言，他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及依多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(僅舉例而言，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)及醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(僅舉例而言，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、亮丙立德(leuprolide)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素(僅舉例而言，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(僅舉例而言，安美達錠(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、沃拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶抑制劑(僅舉例而言，非那雄安(finasteride))。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗侵入劑包括(但不限於)c-Src激酶家族抑制劑(僅舉例而言，4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825))及金屬蛋白酶抑制劑(僅舉例而言，馬立馬司他(marimastat)、尿激酶血漿素原活化劑受體功能抑制劑及乙醯肝素酶抗體)。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗血管生成劑包括(但不限於)抑制血管內皮生長因子作用之藥劑，僅舉例而言為抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTINTM )及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787)及SUl 1248(舒尼替尼(sunitinib))、利諾胺(linomide)及整合素αvβ3功能抑制劑及血管抑制素。
與至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的生長因子功能抑制劑包括(但不限於)：生長因子抗體及生長因子受體抗體，僅舉例而言為抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTINTM )、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab)(艾比特思(Erbitux)，C225)；酪胺酸激酶抑制劑，僅舉例而言為表皮生長因子家族抑制劑，例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑(僅舉例而言，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-N-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZDl 839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-N-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪胺酸激酶抑制劑(僅舉例而言，拉帕替尼(lapatinib))；肝細胞生長因子家族抑制劑；血小板衍生之生長因子家族抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)，GLEEVECTM ；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，僅舉例而言為Ras/Raf信號傳導抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)；經由MEK及/或AKT激酶進行細胞信號傳導之抑制劑；肝細胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；奧羅拉(aurora)激酶抑制劑(例如AZDl 152、PH739358、VX-680、MLν8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)及週期素依賴性激酶抑制劑(諸如CDK2及/或CDK4抑制劑)。
在其他實施例中，至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與血管破壞劑(僅舉例而言，考布他汀A4(Combretastatin A4))組合使用。
在其他實施例中，至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與反義療法(僅舉例而言，ISIS 2503(一種抗ras反義療法))組合使用。
在其他實施例中，至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與基因療法組合使用，該等基因療法包括例如置換諸如異常p53或異常BRCAl或BRCA2之異常基因之方法、GDEPT(基因導向性酶前藥療法)方法(諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法)及增加患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法(諸如多重藥物抗性基因療法)。
在其他實施例中，至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與免疫療法組合使用，該等免疫療法包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體內方法(諸如用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子之細胞因子轉染)、減少T細胞無能(anergy)之方法、使用經轉染之免疫細胞(諸如經細胞因子轉染之樹突狀細胞)之方法、使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗個體基因型抗體之方法。
在其他實施例中，至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療方法組合使用，該等治療方法包括(但不限於)外科手術及放射療法(γ-放射療法、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素療法)。
在某些實施例中，將本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與吸收增強劑組合投與或調配，該吸收增強劑包括(但不限於)甘膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-β-D-麥芽哌喃糖苷、EDTA及混合微胞。在某些實施例中，該等吸收增強劑靶向淋巴系統。
在某些實施例中，本文所述之組合療法中所用之其他治療劑包括(但不限於)以下藥劑：諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑(諸如抗TNF單株抗體(僅舉例而言，雷米卡德(Remicade)、CDP-870及阿達木單抗(adalimumab))及TNF受體免疫球蛋白分子(僅舉例而言，恩博(Enbrel)))；非選擇性環加氧酶COX-1/COX-2抑制劑(僅舉例而言，吡羅昔康、雙氯芬酸(diclofenac)、丙酸類(諸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬及布洛芬)、芬那酸(fenamate)(諸如甲芬那酸(mefenamic acid))、吲哚美辛、舒林酸、阿紮丙宗(azapropazone)、吡唑啉酮類(諸如保泰松)、水楊酸鹽(諸如阿司匹林))、COX-2抑制劑(僅舉例而言，美洛昔康、塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、盧馬昔布(lumarocoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)及依託昔布(etoricoxib))；糖皮質類固醇；甲胺喋呤、來氟米特；羥氯喹(hydroxychloroquine)、d-青黴胺(d-penicillamine)、金諾芬或其他非經腸或口服金製劑。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑(諸如齊留通；ABT-761；芬留頓(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；阿博特(Abbott)-79175；阿博特-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫哌喃，諸如捷利康(Zeneca)ZD-2138；化合物SB-210661；經吡啶基取代之2-氰基萘化合物，諸如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，諸如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，諸如MK-591、MK-886及BAYx1005)的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與選自由以下組成之群的白三烯(LT B4、LTC4、LTD4及LTE4)受體拮抗劑之組合：啡噻嗪-3-基類，諸如L-651,392；甲脒基化合物，諸如CGS-25019c；苯并阿拉明(benzoxalamine)，諸如昂唑司特(ontazolast)；苯羰醯亞胺醯胺類，諸如BIIL 284/260；及諸如紮魯司特(zafirlukast)、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、SINGULAIRTM 、普魯司特(pranlukast)、維魯司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP 45715A)及BAYx7195之化合物。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(諸如甲基黃嘌呤，包括茶鹼及胺茶鹼)、選擇性PDE同功酶抑制劑(包括PDE4抑制劑，包括(但不限於)西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast))、同功異型物PDE4D之抑制劑或PDE5抑制劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與組織胺1型受體拮抗劑(諸如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(acrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)或咪唑斯汀(mizolastine))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與胃保護性組織胺2型受體拮抗劑的組合。在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與組織胺4型受體拮抗劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與α-1/α-2腎上腺素受體促效劑血管收縮擬交感神經劑(諸如丙己君(propylhexedrine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、麻黃鹼(ephedrine)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、鹽酸萘唑啉(naphazoline hydrochloride)、鹽酸羥甲坐啉(oxymetazoline hydrochloride)、鹽酸四氫唑林(tetrahydrozoline hydrochloride)、鹽酸賽洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、鹽酸曲馬唑啉(tramazoline hydrochloride)或鹽酸丁腎素(ethylnorepinephrine hydrochloride))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與抗膽鹼劑(包括蕈毒鹼受體(M1、M2及M3)拮抗劑，諸如阿托品(atropine)、天仙子鹼(hyoscine)、甘羅溴銨(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與β-腎上腺素受體促效劑(包括β受體亞型1-4)(諸如異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、舒喘寧(albuterol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、叔丁喘甯(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)及吡布特羅(pirbuterol))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與色酮(chromone)(諸如色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或尼多考米鈉(nedocromil sodium))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與胰島素樣生長因子I型(IGF-I)模擬劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與糖皮質激素(諸如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫美他松)的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與基質金屬蛋白酶(MMP)(亦即基質溶素(stromelysin)、膠原酶(collagenase)及明膠酶(gelatinase)以及聚蛋白多糖酶(aggrecanase)；尤其膠原酶-1(MMP-I)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質溶素-1(MMP-3)、基質溶素-2(MMP-IO)及基質溶素-3(MMP-I1)以及MMP-9及MMP-12)之抑制劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與趨化因子受體功能調節劑(諸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR1O及CCR1 1(對於C-C家族而言)以及CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5(對於C-X-C家族而言)及CX3CR1(對於C-X3-C家族而言)之拮抗劑)的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與免疫球蛋白(Ig)、γ球蛋白、Ig製劑或調節Ig功能之拮抗劑或抗體(諸如抗IgE(奧馬佐單抗(omalizumab)))的組合。
作為免疫增強劑之式(I)化合物
在某些實施例中，含有至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物為免疫原性組合物。在某些實施例中，該等免疫原性組合物可用作疫苗。在某些實施例中，該等疫苗為預防性的(亦即用於預防感染)，而在其他實施例中，該等疫苗為治療性的(亦即用於治療感染)。
在其他實施例中，當與不含式(I)化合物之免疫原性調配物相比時，本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為免疫增強劑且在投藥後即提供免疫刺激作用。在某些實施例中，當包括在具有一或多種免疫調節劑之免疫原性組合物中時，式(I)化合物在投藥後即提供免疫刺激作用，而在其他實施例中，當包括在不存在其他免疫調節劑之免疫原性組合物中時，式(I)化合物在投藥後即提供免疫刺激作用。
本文提及之免疫刺激作用通常為免疫原性組合物之作用增強。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少10%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少20%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少30%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少40%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少50%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少60%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少70%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少80%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少90%。在某些實施例中，相對於在免疫增強劑不存在下免疫原性組合物之作用，免疫原性組合物之功效增強至少100%。
在某些實施例中，免疫原性組合物之作用增強係以免疫原性組合物實現其保護作用之有效性增加來衡量。在某些實施例中，此有效性增加係以接受免疫原性組合物之個體將經歷某一病狀(認為該免疫原性組合物對其可具保護性)之機率降低或該病狀所產生的影響之持續時間或嚴重程度降低來衡量。在其他實施例中，此有效性增加係以所治療之個體中由免疫原性組合物引起之抗體效價增加來衡量。除一或多種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以外，該等免疫原性組合物亦包括有效量之一或多種抗原、及醫藥學上可接受之載劑。該等載劑包括(但不限於)蛋白質、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物、蔗糖、海藻糖、乳糖、脂質聚集體(諸如油滴或脂質體)及惰性病毒粒子。免疫原性組合物通常亦含有稀釋劑，諸如水、生理食鹽水及甘油，且視情況含有其他賦形劑，諸如濕潤劑或乳化劑及pH緩衝物質。
在某些實施例中，免疫原性組合物視情況包括一或多種免疫調節劑。在某些實施例中，該等免疫調節劑中之一或多者包括一或多種佐劑。該等佐劑包括(但不限於)下文進一步討論之TH1佐劑及/或TH2佐劑。在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物中所用之佐劑包括(但不限於)以下：A.　含礦物之組合物；B.　油乳液；C.　皂素調配物；D.　病毒體及病毒樣粒子；E.　細菌或微生物衍生物；F.　人類免疫調節劑；G.　生物黏附劑及黏膜黏附劑；H.　微粒；I.　脂質體；J.　聚氧乙烯醚及聚氧乙烯酯調配物；K.　聚磷氮烯(PCPP)；L.　胞壁醯基肽；及M.　咪唑并喹喏酮化合物。
適用作佐劑的含礦物之組合物包括(但不限於)無機鹽，諸如鋁鹽及鈣鹽。僅舉例而言，該等無機鹽包括氫氧化物(例如氧氫氧化物，包括氫氧化鋁及氧氫氧化鋁)、磷酸鹽(例如羥基磷酸鹽及正磷酸鹽，包括磷酸鋁、羥基磷酸鋁、正磷酸鋁及磷酸鈣)、硫酸鹽(例如硫酸鋁)或不同無機化合物之混合物。該等無機鹽呈任何適合之形式，僅舉例而言為凝膠、結晶及非晶形式。在某些實施例中，該等含礦物之組合物經調配為金屬鹽粒子。在某些實施例中，本文所述之免疫原性組合物之組份吸附至該等無機鹽上。在某些實施例中，氫氧化鋁及/或磷酸鋁佐劑用於本文所述之免疫原性組合物中。在其他實施例中，本文所述之免疫原性組合物中所用之抗原吸附至該等氫氧化鋁及/或磷酸鋁佐劑上。在某些實施例中，磷酸鈣佐劑用於本文所述之免疫原性組合物中。在其他實施例中，本文所述之免疫原性組合物中所用之抗原吸附至該等磷酸鈣佐劑上。
在某些實施例中，磷酸鋁用作本文所述之免疫原性組合物中的佐劑。在其他實施例中，磷酸鋁用作本文所述之免疫原性組合物中的佐劑，其中該等組合物包括流感嗜血桿菌(H.influenzae )醣抗原。在某些實施例中，佐劑為每毫升包括0.6 mg Al3+ 之非晶形羥基磷酸鋁，其中PO4 /Al莫耳比率在0.84與0.92之間。在其他實施例中，使用低劑量磷酸鋁吸附，僅舉例而言，每劑每一結合物使用50 μg與100 μg之間的Al3+ 。在組合物中存在一種以上結合物的情況下，並非所有結合物均需經吸附。
適用作佐劑之油乳液包括(但不限於)角鯊烯-水乳液(諸如MF59(5%角鯊烯、0.5% Tween 80及0.5% Span 85，使用微流化機調配成次微米粒子))、完全弗氏佐劑(Complete Freund's adjuvant)(CFA)及不完全弗氏佐劑(IFA)。
皂素為見於各種植物物種之皮、葉、莖、根及甚至花中的一組異源性固醇醣苷及三萜類醣苷。適用作佐劑之皂素調配物包括(但不限於)來自皂莢樹(Quillaia saponaria Molina tree)之樹皮、來自洋菝葜(Smilax ornata)(墨西哥菝葜(sarsaprilla))、滿天星(Gypsophilla paniculata)(垂茉莉(brides veil))及肥皂草(Saponaria officianalis)(皂根)的皂素。在某些實施例中，適用作佐劑之皂素調配物包括(但不限於)經純化之調配物，包括(但不限於)QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B及QH-C。QS21係以STIMULOMTM 出售。在其他實施例中，皂素調配物包括固醇、膽固醇及脂質調配物，諸如由皂素與膽固醇之組合形成的獨特粒子，稱為免疫刺激複合物(ISCOM)。在某些實施例中，ISCOM亦包括磷脂，諸如磷脂醯乙醇胺或磷脂醯膽鹼。任何已知之皂素均可用於ISCOM中。在某些實施例中，ISCOM包括QuilA、QHA及QHC中之一或多者。在其他實施例中，ISCOM視情況缺乏額外清潔劑。
適用作佐劑之病毒體及病毒樣粒子(VLP)包括(但不限於)一或多種來自病毒之蛋白質，視情況與磷脂組合或一起調配。該等病毒體及VLP一般為非病原性的，為非複製型且一般不含任何天然病毒基因組。在某些實施例中，病毒蛋白質以重組方式產生，而在其他實施例中，病毒蛋白質自全病毒分離而得。
適用於病毒體或VLP中之病毒蛋白質包括(但不限於)源自於以下之蛋白質：流感病毒(諸如HA或NA)、B型肝炎病毒(諸如核心或衣殼蛋白)、E型肝炎病毒、麻疹病毒、辛德畢斯病毒(Sindbis virus)、輪狀病毒、口蹄疫病毒、逆轉錄病毒、諾瓦克病毒(Norwalk virus)、人類乳頭狀瘤病毒、HIV、RNA噬菌體、Qβ噬菌體(諸如鞘蛋白)、GA噬菌體、fr噬菌體、AP205噬菌體及Ty(諸如逆轉錄轉座子Ty蛋白質p1)。
適用作佐劑之細菌或微生物衍生物包括(但不限於)諸如腸內細菌脂多醣(LPS)之無毒衍生物、脂質A衍生物、免疫刺激寡核苷酸及ADP核糖基化毒素及其經解毒的衍生物之細菌或微生物衍生物。該等無毒LPS衍生物包括(但不限於)單磷醯基脂質A(MPL)及3-O-脫醯MPL(3dMPL)。3dMPL為3-O-脫醯單磷醯基脂質A與4、5或6個醯化鏈之混合物。其他無毒LPS衍生物包括單磷醯基脂質A模擬物，諸如胺基烷基胺基葡糖苷磷酸酯衍生物(例如RC-529)。脂質A衍生物包括(但不限於)來自大腸桿菌(Escherichia coli)之脂質A衍生物(例如OM-174)。
用作佐劑之免疫刺激寡核苷酸包括(但不限於)含有CpG基元之核苷酸序列(含有未甲基化胞嘧啶藉由磷酸鍵與鳥苷鍵聯之二核苷酸序列)。該等CpG序列可為雙股或單股。在某些實施例中，該等核苷酸序列為含有回文序列(palindromic)或聚(dG)序列之雙股RNA或寡核苷酸。在其他實施例中，CpG包括核苷酸修飾/類似物，諸如硫代磷酸酯修飾。
在某些實施例中，CpG序列係針對TLR9，且在某些實施例中，基元為GTCGTT或TTCGTT。在某些實施例中，CpG序列對誘發Th1免疫反應具有特異性，僅舉例而言為CpG-A ODN，或在其他實施例中，CpG序列對誘發B細胞反應更具特異性，僅舉例而言為CpG-B ODN。在某些實施例中，CpG為CpG-A ODN。
在某些實施例中，CpG寡核苷酸經構築，使得5'末端為可接近的以供受體識別用。在其他實施例中，兩個CpG寡核苷酸序列視情況在其3'末端處經連接以形成「免疫體(immunomer)」。
特別適用之基於免疫刺激寡核苷酸之佐劑稱為IC-31TM 。在某些實施例中，與本文所述之免疫原性組合物一起使用之佐劑包括(i)包括至少一個(且較佳多個)CpI基元(僅舉例而言，胞嘧啶與肌苷鍵聯形成二核苷酸)之寡核苷酸(僅舉例而言，15-40個核苷酸)與(ii)包括至少一個(且較佳多個)Lys-Arg-Lys三肽序列之聚陽離子聚合物(僅舉例而言，寡肽(僅舉例而言，5-20個胺基酸))的混合物。在某些實施例中，寡核苷酸為包含26聚體序列5'-(IC)13 -3'之脫氧核苷酸。在其他實施例中，聚陽離子聚合物為包含11聚體胺基酸序列KLKLLLLLKLK之肽。
在某些實施例中，細菌ADP核糖基化毒素及其經解毒之衍生物用作本文所述之免疫原性組合物中的佐劑。在某些實施例中，該等蛋白質源自於大腸桿菌(大腸桿菌熱不穩定性腸毒素「LT」)、霍亂(「CT」)或百日咳(「PT」)。在其他實施例中，毒素或類毒素呈包含A與B亞單位之全毒素形式。在其他實施例中，A亞單位含有解毒突變；而B亞單位未突變。在其他實施例中，佐劑為經解毒之LT突變體，諸如LT-K63、LT-R72及LT-G192。
適用作佐劑之人類免疫調節劑包括(但不限於)細胞因子，僅舉例而言為介白素(IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12)、干擾素(僅舉例而言，干擾素-γ)、巨噬細胞群落刺激因子及腫瘤壞死因子。
用作本文所述之免疫原性組合物中之佐劑的生物黏附劑及黏膜黏附劑包括(但不限於)酯化玻糖醛酸微球體，及聚(丙烯酸)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、多醣及羧甲基纖維素之交聯衍生物。在某些實施例中，聚葡萄胺糖及其衍生物用作本文所述之疫苗組合物中的佐劑。
適用作佐劑之微粒包括(但不限於)由可生物降解且無毒之物質(例如聚(α-羥基酸)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚酸酐、聚己內酯等)與聚(丙交酯-共-乙交酯)形成的微粒。在某些實施例中，該等微粒經處理以具有帶負電之表面(例如用SDS處理)或帶正電之表面(例如用諸如CTAB之陽離子型清潔劑處理)。適用作佐劑之微粒具有約100 nm至約150 μm之粒子直徑。在某些實施例中，粒子直徑為約200 nm至約30 μm，且在其他實施例中，粒子直徑為約500 nm至10 μm。
適用作佐劑之聚氧乙烯醚及聚氧乙烯酯調配物包括(但不限於)聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯界面活性劑與辛苯聚醇(octoxynol)組合及聚氧乙烯烷基醚或酯界面活性劑與至少一種其他非離子型界面活性劑(諸如辛苯聚醇)組合。在某些實施例中，聚氧乙烯醚係選自聚氧乙烯-9-月桂基醚(月桂醇醚9)、聚氧乙烯-9-硬脂醯基醚、聚氧乙烯-8-硬脂醯基醚、聚氧乙烯-4-月桂基醚、聚氧乙烯-35-月桂基醚及聚氧乙烯-23-月桂基醚。
適用作佐劑之胞壁醯基肽包括(但不限於)N-乙醯基-胞壁醯基-L-蘇胺醯基-D-異麩醯胺酸(thr-MDP)、N-乙醯基-降胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸(降-MDP)及N-乙醯基胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺醯基-L-丙胺酸-2-(1'-2'-二軟脂醯基-s-n-甘油基-3-羥基磷醯氧基)-乙胺(MTP-PE)。
在某些實施例中，用作免疫增強劑之一或多種式(I)化合物包括在具有一或多種上文所識別之佐劑之組合的組合物中。該等組合包括(但不限於)：(1)皂素及水包油型乳液；(2)皂素(例如QS21)+無毒LPS衍生物(例如3dMPL)；(3)皂素(例如QS21)+無毒LPS衍生物(例如3dMPL)+膽固醇；(4)皂素(例如QS21)+3dMPTL+IL-12(視情況包括固醇)；(5)3dMPL與例如QS21及/或水包油型乳液之組合；(6)SAF，含有10%角鯊烷、0.4% Tween 80.TM.、5%泊洛尼克(pluronic)嵌段聚合物L121及thr-MDP，經微流化成次微米乳液，或渦旋產生較大粒徑之乳液；(7) RIBITM 佐劑系統(RAS)(Ribi Immunochem)，含有2%角鯊烯、0.2% Tween 80及一或多種來自由單磷醯基脂質A(MPL)、海藻糖二黴菌酸酯(TDM)及細胞壁骨架(CWS)、較佳為MPL+CWS(Detox.TM.)組成之群之細菌細胞壁組份；及(8)　一或多種無機鹽(諸如鋁鹽)+無毒LPS衍生物(諸如3dMPL)。
在其他實施例中，本文所提供之免疫原性組合中所用之佐劑組合包括Th1與Th2佐劑之組合，僅舉例而言為CpG與氫氧化鋁(alum)或雷西莫特(resiquimod)與氫氧化鋁之組合。
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物引起細胞介導性免疫反應以及體液免疫反應。在其他實施例中，免疫反應誘發持久(例如中和)抗體及在暴露於感染物後即迅速作出回應之細胞介導性免疫。
一般認為必需兩種類型之T細胞(即CD4及CD8細胞)來引發及/或增強細胞介導性免疫及體液免疫。CD8T細胞可表現CD8輔助受體(co-receptor)且通常稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。CD8T細胞能夠識別呈現於MHCI類分子上之抗原或與該等抗原相互作用。
CD4T細胞可表現CD4輔助受體且通常稱為T輔助細胞。CD4T細胞能夠識別與MHCII類分子結合之抗原肽。在與MHC II類分子相互作用之後，CD4細胞可分泌諸如細胞因子之因子。所分泌之此等細胞因子可活化B細胞、細胞毒性T細胞、巨噬細胞及參與免疫反應之其他細胞。輔助T細胞或CD4+細胞可進一步分成兩個功能上不同之子集：TH1表型及TH2表型，兩者不同之處在於其細胞因子及效應功能。
活化之TH1細胞增強細胞免疫(包括使抗原特異性CTL產生增加)，因此在對細胞內感染作出回應方面具特定重要性。活化之TH1細胞可分泌IL-2、IFN-γ及TNF-β中之一或多者。TH1免疫反應可藉由活化巨噬細胞、NK(自然殺手)細胞及CD8細胞毒性T細胞(CTL)而引起局部發炎反應。TH1免疫反應亦可藉由以IL-12刺激B細胞及T細胞之生長而用以擴大免疫反應。經TH1刺激之B細胞可分泌IgG2a。
活化之TH2細胞增強抗體產生，因此在對細胞外感染作出回應方面具重要性。活化之TH2細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6及IL-10中之一或多者。TH2免疫反應可導致產生IgG1、IgE、IgA及記憶B細胞以供將來保護之用。
增強之免疫反應可包括增強之TH1免疫反應與TH2免疫反應中之一或多者。
TH1免疫反應可包括以下一或多者：CTL增加、一或多種與TH1免疫反應有關之細胞因子(諸如IL-2、IFN-γ及TNF-β)增加、活化巨噬細胞增加、NK活性增加或IgG2a產生增加。增強之TH1免疫反應較佳將包括IgG2a產生增加。
TH1佐劑可用於引起TH1免疫反應。相對於無佐劑之情況下抗原之免疫作用，TH1佐劑一般將引起IgG2a產生量增加。適用於本文所提供之免疫原性組合物中的TH1佐劑包括(但不限於)皂素調配物、病毒體及病毒樣粒子、腸內細菌脂多醣(LPS)之無毒衍生物、免疫刺激寡核苷酸。在某些實施例中，用作本文所提供之免疫原性組合物中之TH1佐劑的免疫刺激寡核苷酸含有CpG基元。
TH2免疫反應可包括以下一或多者：一或多種與TH2免疫反應有關之細胞因子(諸如IL-4、IL-5、IL-6及IL-10)增加或IgG1、IgE、IgA及記憶B細胞產生增加。增強之TH2免疫反應較佳將包括IgG1產生增加。
TH2佐劑可用於引起TH2免疫反應。相對於無佐劑之情況下抗原之免疫作用，TH2佐劑一般將引起IgG1產生量增加。適用於本文所提供之免疫原性組合物中的TH2佐劑包括(但不限於)含礦物之組合物、油乳液及ADP核糖基化毒素及其經解毒之衍生物。在某些實施例中，用作本文所提供之免疫原性組合物中之TH2佐劑的含礦物之組合物為鋁鹽。
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物包括TH1佐劑及TH2佐劑。在其他實施例中，該等組合物引起增強之TH1反應及增強之TH2反應，諸如相對於無佐劑情況下之免疫作用，IgG1產生與IgG2a產生均增加。在其他實施例中，相對於單一佐劑情況下之免疫作用(亦即相對於單獨TH1佐劑情況下之免疫作用或單獨TH2佐劑情況下之免疫作用)，包含TH1與TH2佐劑之組合的該等組合物引起TH1免疫反應增加及/或TH2免疫反應增加。
在某些實施例中，免疫反應為TH1免疫反應與TH2反應中之一或兩者。在其他實施例中，免疫反應提供增強之TH1反應與增強之TH2反應中之一或兩者。
在某些實施例中，增強之免疫反應為全身性免疫反應與黏膜免疫反應中之一或兩者。在其他實施例中，免疫反應提供增強之全身性免疫反應與增強之黏膜免疫反應中之一或兩者。在某些實施例中，黏膜免疫反應為TH2免疫反應。在某些實施例中，黏膜免疫反應包括IgA產生增加。
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物用作疫苗，其中該等組合物包括免疫有效量之一或多種抗原。
用於本文所提供之免疫原性組合物中的抗原可以有效量(例如有效用於治療、防治或診斷方法中之量)提供。舉例而言，本發明之免疫原性組合物可用於治療或預防由以下所列出之任何病原體引起之感染。
用於本文所提供之免疫原性組合物中的抗原通常為與宿主無關之大分子(例如多肽、多醣、聚核苷酸)，且包括(但不限於)一或多種下文所闡述之抗原或源自於一或多種下文所闡述之病原體的抗原。
細菌抗原
適用於本文所提供之免疫原性組合物中的細菌抗原包括(但不限於)自細菌分離、純化或獲得之蛋白質、多醣、脂多醣、聚核苷酸及外膜微脂粒。在某些實施例中，細菌抗原包括細菌溶解產物及滅活細菌調配物。在某些實施例中，細菌抗原藉由重組表現而產生。在某些實施例中，細菌抗原包括在細菌生命週期之至少一個階段期間暴露於細菌表面上的抗原決定基。細菌抗原之多個血清型較佳為保守的。在某些實施例中，細菌抗原包括源自於一或多種下文所闡述之細菌的抗原以及下文所識別之特定抗原實例。
腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)： 腦膜炎抗原包括(但不限於)自腦膜炎雙球菌血清群(諸如A、C、W135、Y、X及/或B)純化或獲得之蛋白質、醣類(包括多醣、寡醣、脂寡醣或脂多醣)或外膜微脂粒。在某些實施例中，腦膜炎蛋白質抗原係選自黏附素(adhesion)、自體轉運蛋白、毒素、Fe獲得蛋白及膜相關蛋白(較佳為整合外膜蛋白)。
肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae )：肺炎鏈球菌抗原包括(但不限於)來自肺炎鏈球菌之醣(包括多醣或寡醣)及/或蛋白質。該醣可為具有在自細菌純化醣期間出現之尺寸的多醣，或其可為藉由使此類多醣斷裂而獲得之寡醣。在7價PREVNARTM 產品中，舉例而言，6種醣呈現為完整多醣，而一種醣(18C血清型)呈現為寡醣。在某些實施例中，醣抗原係選自一或多種以下肺炎球菌血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及/或33F。免疫原性組合物可包括多種血清型，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23種或更多血清型。7價、9價、10價、11價及13價結合物組合在此項技術中為已知的，23價非結合組合亦為已知的。舉例而言，10價組合可包括來自血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及23F之醣。11價組合可另外包括來自血清型3之醣。以下12價組合可添加至10價混合物中：血清型6A與19A；6A與22F；19A與22F；6A與15B；19A與15B；r22F與15B；以下13價組合可添加至11價混合物中：血清型19A與22F；8與12F；8與15B；8與19A；8與22F；12F與15B；12F與19A；12F與22F；15B與19A；15B與22F等。在某些實施例中，蛋白質抗原可選自以下文獻中所識別之蛋白質：WO 98/18931；WO 98/18930；美國專利6,699,703；美國專利6,800,744；WO 97/43303；WO 97/37026；WO 02/079241；WO 02/34773；WO 00/06737；WO 00/06738；WO 00/58475；WO 2003/082183；WO 00/37105；WO 02/22167；WO 02/22168；WO 2003/104272；WO 02/08426；WO 01/12219；WO 99/53940；WO 01/81380；WO 2004/092209；WO 00/76540；WO 2007/116322；LeMieux等人，Infect. Imm.(2006) 74:2453-2456；Hoskins等人，J. Bacteriol.(2001) 183:5709-5717；Adamou等人，Infect. Immun. (2001) 69(2):949-958；Briles等人，J. Infect. Dis.(2000) 182:1694-1701；Talkington等人，Microb. Pathog.(1996) 21(1):17-22；Bethe等人，FEMS Microbiol. Lett. (2001) 205(1):99-104；Brown等人，Infect. Immun.(2001) 69:6702-6706；Whalen等人，FEMS Immunol. Med. Microbiol. (2005) 43:73-80；Jomaa等人，Vaccine(2006) 24(24):5133-5139。在其他實施例中，肺炎鏈球菌蛋白質可選自聚組胺酸三聯體家族(PhtX)、膽鹼結合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短物、LytX家族、LytX截短物、CbpX截短物-LytX截短物嵌合蛋白、肺炎鏈球菌溶血素(Ply)、PspA、PsaA、Sp128、SpIO1、Sp130、Sp125、Sp133、肺炎球菌菌毛亞單位。
化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes) (A群鏈球菌)：A群鏈球菌抗原包括(但不限於)WO 02/34771或WO 2005/032582中所識別之蛋白質(包括GAS 40)、GAS M蛋白質片段之融合物(包括WO 02/094851及Dale,Vaccine(1999) 17:193-200及Dale,Vaccine 14(10): 944-948中所述者)、纖維結合蛋白結合蛋白(Sfb1)、鏈球菌血紅素相關蛋白質(Streptococcal heme-associated protein，Shp)及鏈球菌溶血素S(SagA)。
黏膜炎莫拉菌 (Moraxella catarrhalis )：莫拉菌抗原包括(但不限於)WO 02/18595及WO 99/58562中所識別之抗原、外膜蛋白質抗原(HMW-OMP)、C-抗原及/或LPS。
百日咳博德氏桿菌 (Bordetella pertussis )：百日咳抗原包括(但不限於)來自百日咳博德氏 桿菌之百日咳全毒素(PT)及絲狀血球凝集素(FHA)，視情況亦與百日咳外膜蛋白(pertactin)及/或凝集素原2及3組合。
伯克霍爾德氏菌 (Burkholderia )：伯克霍爾德氏菌抗原包括(但不限於)鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei )、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei )及洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia )。
金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus )：金黃色葡萄球菌抗原包括(但不限於)來自金黃色葡萄球菌之多醣及/或蛋白質。金黃色葡萄球菌多醣包括(但不限於)視情況與無毒重組綠膿桿菌(Pseudomonos aeruginosa )外毒素A結合之5型及8型莢膜多糖(CP5及CP8)(諸如StaphVAXTM )、336型多醣(336PS)、多醣胞間黏附素(PIA，亦稱為PNAG)。金黃色葡萄球菌蛋白質包括(但不限於)源自於表面蛋白質之抗原、侵染素(invasin)(殺白血球素、激酶、玻尿酸酶)、抑制吞噬細胞吞沒之表面因子(莢膜，蛋白質A)、類胡蘿蔔素、過氧化氫酶產生物、蛋白質A、凝固酶、凝血因子及/或溶解真核細胞膜之膜損傷毒素(視情況經解毒)(溶血素、白細胞毒素、殺白血球素)。在某些實施例中，金黃色葡萄球菌抗原可選自以下文獻中所識別之蛋白質：WO 02/094868、WO 2008/019162、WO 02/059148、WO 02/102829、WO 03/011899、WO 2005/079315、WO 02/077183、WO 99/27109、WO 01/70955、WO 00/12689、WO 00/12131、WO 2006/032475、WO 2006/032472、WO 2006/032500、WO 2007/113222、WO 2007/113223、WO 2007/113224。在其他實施例中，金黃色葡萄球菌抗原可選自IsdA、IsdB、IsdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH(AdsA)、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、336PS。
表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermis )：表皮葡萄球菌抗原包括(但不限於)黏液相關抗原(SAA)。
破傷風梭菌 (Clostridium tetani )(破傷風)：破傷風抗原包括(但不限於)破傷風類毒素(TT)。在某些實施例中，該等抗原用作載體蛋白與本文所提供之免疫原性組合物結合。
產氣莢膜梭菌 (Clostridium perfringens )：抗原包括(但不限於)來自產氣莢膜梭菌之ε毒素。
肉毒梭菌 (Clostridium botulinums )(肉毒桿菌(Botulism))：肉毒桿菌抗原包括(但不限於)源自於肉毒梭菌之抗原。
白喉棒狀桿菌 (Cornynebacterium diphtheriae )(白喉(Diphtheria))：白喉抗原包括(但不限於)白喉毒素，較佳經解毒，諸如CRM197 。此外，能夠調節、抑制ADP核糖基化或與ADP核糖基化有關之抗原意欲與本文所提供之免疫原性組合物組合/共投與/結合。在某些實施例中，白喉類毒素用作載體蛋白。
B型流感嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae B )(Hib)：Hib抗原包括(但不限於)Hib醣抗原。
綠膿桿菌 ：假單胞菌抗原包括(但不限於)內毒素A、Wzz蛋白質、綠膿桿菌LPS、自PAO1(O5血清型)分離之LPS、及/或外膜蛋白質(包括外膜蛋白質F(OprF))。
嗜肺性退伍軍人桿菌 ：源自於嗜肺性退伍軍人桿菌之細菌抗原。
伯納特氏柯克斯氏體 (Coxiella burnetii )：源自於伯納特氏柯克斯氏體之細菌抗原。
布氏桿菌 (Brucella )：源自於布氏桿菌之細菌抗原，包括(但不限於)流產布氏桿菌(B. abortus )、犬布氏桿菌(B. canis )、馬爾他布氏桿菌(B. melitensis )、木鼠布氏桿菌(B. neotomae )、綿羊布氏桿菌(B. ovis )、豬布氏桿菌(B. suis )及鰭腳類布氏桿菌(B. pinnipediae )。
弗朗西斯氏菌 (Francisella )：源自於弗朗西斯氏菌之細菌抗原，包括(但不限於)新兇手弗朗西斯氏菌(F. novicida )、蜃樓弗朗西斯氏菌(F. philomiragia )及土拉熱弗朗西斯氏菌(F. tularensis )。
無乳鏈球菌 (Streptococcus agalactiae )(B群鏈球菌)：B群鏈球菌抗原包括(但不限於)WO 02/34771、WO 03/093306、WO 04/041157或WO 2005/002619中所識別之蛋白質或醣抗原(包括蛋白質GBS 80、GBS 104、GBS 276及GBS 322，且包括源自於血清型Ia、Ib、Ia/c、II、III、IV、V、VI、VII及VIII之醣抗原)。
淋病雙球菌 (Neiserria gonorrhoeae )：淋病抗原包括(但不限於)Por蛋白質(或孔蛋白(porin))(諸如PorB)(參見Zhu等人，Vaccine (2004) 22:660-669)、轉移結合蛋白(諸如TbpA及TbpB)(參見Price等人，Infection and Immunity(2004) 71(1):277-283)、混濁蛋白(opacity protein)(諸如Opa)、可還原修飾之蛋白(Rmp)及外膜微脂粒(OMV)製劑(參見Plante等人，J Infectious Disease(2000) 182:848-855，亦參見例如WO 99/24578、WO 99/36544、WO 99/57280、WO 02/079243)。
沙眼衣原體 (Chlamydia trachomatis )：沙眼衣原體抗原包括(但不限於)源自於血清型A、B、Ba及C(作為一種失明原因之沙眼的致病因子)、血清型L1 、L2 及L3 (與性病淋巴肉芽腫有關)以及血清型D-K之抗原。在某些實施例中，沙眼衣原體抗原包括(但不限於)WO 00/37494、WO 03/049762、WO 03/068811或WO 05/002619中所識別之抗原，包括PepA(CT045)、LcrE(CT089)、ArtJ(CT381)、DnaK(CT396)、CT398、OmpH樣(CT242)、L7/L12(CT316)、OmcA(CT444)、AtosS(CT467)、CT547、Eno(CT587)、HrtA(CT823)及MurG(CT761)。
梅毒螺旋體 (Treponema pallidum )(梅毒)：梅毒抗原包括(但不限於)TmpA抗原。
杜氏嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi )(引起軟下疳)：杜氏菌抗原包括(但不限於)外膜蛋白質(DsrA)。
糞腸球菌 (Enterococcus faecalis )或屎腸球菌(Enterococcus faecium )：抗原包括(但不限於)三醣重複體或其他腸球菌來源性抗原。
幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori )：幽門螺旋桿菌抗原包括(但不限於)Cag、Vac、Nap、HopX、HopY及/或尿素酶抗原。
腐生葡萄球菌 (Staphylococcus saprophyticus )：抗原包括(但不限於)腐生葡萄球菌抗原之160 kDa血球凝集素。
小腸結腸炎耶爾森菌 (Yersinia enterocolitica )抗原包括(但不限於)LPS。
大腸桿菌 ：大腸桿菌抗原可源自於腸產毒性大腸桿菌(ETEC)、腸聚集性大腸桿菌(EAggEC)、彌散黏附性大腸桿菌(DAEC)、腸病原性大腸桿菌(EPEC)、腸外病原性大腸桿菌(ExPEC)及/或腸出血性大腸桿菌(EHEC)。ExPEC抗原包括(但不限於)輔助定殖因子(accessory colonization factor)(orf3526)、orf353、細菌Ig樣結構域(1群)蛋白質(orf405)、orf1364、NodT家族外膜-因子-脂蛋白流出轉運體(orf1767)、gspK(orf3515)、gspJ(orf3516)、tonB依賴性鐵載體受體(tonB-dependent siderophore receptor)(orf3597)、菌毛蛋白質(orf3613)、upec-948、upec-1232、1型菌毛蛋白質之A鏈前驅體(upec-1875)、yap H同系物(upec-2820)及溶血素A(recp-3768)。
炭疽桿菌 (Bacillus anthracis )(炭疽)：炭疽桿菌抗原包括(但不限於)A組份(致死因子(LF)及水腫因子(EF))，兩者可共有稱為保護性抗原(PA)之共同B組份。在某些實施例中，炭疽桿菌抗原視情況經解毒。
鼠疫耶爾森氏菌 (Yersinia pestis )(鼠疫)：鼠疫抗原包括(但不限於)F1莢膜抗原、LPS、鼠疫耶爾森氏菌V抗原。
結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis )：結核抗原包括(但不限於)脂蛋白、LPS、BCG抗原、抗原85B之融合蛋白(Ag85B)、視情況於陽離子脂質微脂粒中調配之ESAT-6、結核分枝桿菌(Mtb)異檸檬酸脫氫酶相關抗原及MPT51抗原。
立克次體 (Rickettsia )：抗原包括(但不限於)外膜蛋白質(包括外膜蛋白質A及/或B(OmpB))、LPS及表面蛋白抗原(SPA)。
單核細胞增多性李氏菌 (Listeria monocytogenes )：細菌抗原包括(但不限於)源自於單核細胞增多性李氏菌之抗原。
肺炎衣原體 (Chlamydia pneumoniae )：抗原包括(但不限於)WO 02/02606中所識別之抗原。
霍亂弧菌 (Vibrio cholerae )：抗原包括(但不限於)蛋白酶抗原、LPS(尤其霍亂弧菌II之脂多醣)、O1稻葉型(Inaba)O特異性多醣、霍亂弧菌O139、IEM108疫苗之抗原及封閉帶毒素(Zot)。
傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhi )(傷寒)：抗原包括(但不限於)莢膜多糖，較佳為結合物(Vi，亦即vax-TyVi)。
伯氏疏螺旋體 (Borrelia burgdorferi )(萊姆病(Lyme disease))：抗原包括(但不限於)脂蛋白(諸如OspA、OspB、Osp C及Osp D)、其他表面蛋白質(諸如OspE相關蛋白質(Erps))、核心蛋白聚糖(decorin)結合蛋白(諸如DbpA)及抗原可變VI蛋白質，諸如與P39及P13(一種內在膜蛋白)、VlsE抗原變異蛋白質有關之抗原。
牙齦卟啉單胞菌 (Porphyromonas gingivalis )：抗原包括(但不限於)牙齦卟啉單胞菌外膜蛋白質(OMP)。
克雷伯氏桿菌 (Klebsiella )：抗原包括(但不限於)OMP(包括OMPA)或視情況與破傷風類毒素結合之多醣。
本文所提供之免疫原性組合物中所用之其他細菌抗原包括(但不限於)上述任一者之莢膜抗原、多醣抗原、蛋白質抗原或聚核苷酸抗原。本文所提供之免疫原性組合物中所用之其他細菌抗原包括(但不限於)外膜微脂粒(OMV)製劑。此外，本文所提供之免疫原性組合物中所用之其他細菌抗原包括(但不限於)上述任何細菌之活型式、減毒型式及/或純化型式。在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物中所用之細菌抗原源自於革蘭氏陰性細菌，而在其他實施例中，其源自於革蘭氏陽性細菌。在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物中所用之細菌抗原源自於需氧細菌，而在其他實施例中，其源自於厭氧細菌。
在某些實施例中，使上述任何細菌來源性醣(多醣、LPS、LOS或寡醣)結合於另一藥劑或抗原，諸如載體蛋白(例如CRM197 )。在某些實施例中，該等結合為藉由醣上之羰基部分與蛋白質上之胺基進行的還原性胺化而實現之直接結合。在其他實施例中，醣經由鍵聯劑結合，諸如使用琥珀醯胺或Bioconjugate Techniques, 1996及CRC,Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking ,1993中提供之其他鍵進行結合。
在可用於治療或預防奈氏雙球菌感染及相關疾病與病症之某些實施例中，用於本文所提供之免疫原性組合物中的來自腦膜炎雙球菌之重組蛋白質可見於WO 99/24578、WO 99/36544、WO 99/57280、WO 00/22430、WO 96/29412、WO 01/64920、WO 03/020756、WO 2004/048404及WO 2004/032958中。該等抗原可單獨使用或組合使用。若組合多種經純化蛋白質，則宜使用10種或10種以下(例如9、8、7、6、5、4、3、2種)經純化抗原之混合物。
特別適用於本文所提供之免疫原性組合物中的抗原組合揭示於Giuliani等人，(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9及WO 2004/032958中，因此免疫原性組合物可包括以下一、二、三、四或五者：(1)『NadA』蛋白質(aka GNA1994及NMB1994)；(2)『fHBP』蛋白質(aka『741』、LP2086、GNA1870及NMB1870)；(3)『936』蛋白質(aka GNA2091及NMB2091)；(4)『953』蛋白質(aka GNA1030及NMB1030)；及(5)『287』蛋白質(aka GNA2132及NMB2132)。其他可能之抗原組合可包含運鐵蛋白結合蛋白(例如TbpA及/或TbpB)及Hsf抗原。其他可能用於本文所提供之免疫原性組合物中的經純化抗原包括包含以下胺基酸序列之一的蛋白質：來自WO 99/24578之SEQ ID NO:650；來自WO 99/24578之SEQ ID NO:878；來自WO 99/24578之SEQ ID NO:884；來自WO 99/36544之SEQ ID NO:4；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:598；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:818；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:864；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:866；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1196；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1272；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1274；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1640；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1788；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2288；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2466；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2554；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2576；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2606；來自WO99/57280之SEQ ID NO:2608；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2616；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2668；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2780；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2932；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2958；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2970；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2988(前述胺基酸序列各自以自引用文獻引用的方式併入本文中)；或包含具如下特徵之胺基酸序列之多肽：(a)與該等序列具有50%或50%以上一致性(例如60%、70%、80%、90%、95%、99%或99%以上)；及/或(b)包含來自該等序列之至少n個連續胺基酸之片段，其中n為7或7以上(例如8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或250以上)。對(b)而言較佳之片段包含來自相關序列之抗原決定基。一種以上(例如2、3、4、5、6種)此等多肽可包括在免疫原性組合物中。
fHBP抗原可分成三種不同變異體(WO 2004/048404)。雖然基於利用本文中所揭示之化合物之一的本文中所揭示之免疫原性組合物的腦膜炎雙球菌血清群疫苗可包括單一fHBP變異體，但其將有用地包括來自兩種或所有三種變異體中之每一者的fHBP。因此，免疫原性組合物可包括選自以下之兩種或三種不同的經純化fHBP之組合：(a)第一蛋白質，其包含與SEQ ID NO: 1具有至少a%序列一致性之胺基酸序列及/或包含由來自SEQ ID NO: 1之至少x個連續胺基酸之片段組成的胺基酸序列；(b)第二蛋白質，其包含與SEQ ID NO: 2具有至少b%序列一致性之胺基酸序列及/或包含由來自SEQ ID NO: 2之至少y個連續胺基酸之片段組成的胺基酸序列；及/或(c)第三蛋白質，其包含與SEQ ID NO: 3具有至少c%序列一致性之胺基酸序列及/或包含由來自SEQ ID NO: 3之至少z個連續胺基酸之片段組成的胺基酸序列。
a值為至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.5以上。b值為至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.5以上。c值為至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.5以上。a、b及c之值彼此間並無內在聯繫。
x值為至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。y值為至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。z值為至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。x、y及z之值彼此間並無內在聯繫。
在一些實施例中，如本文所揭示之免疫原性組合物將包括例如在N端半胱胺酸處經脂化之fHBP蛋白質。在其他實施例中，其未經脂化。
如本文所揭示之適用免疫原性組合物包括包含以下各物之混合物之經純化蛋白質：(i)具有胺基酸序列SEQ ID NO: 4之第一多肽；(ii)具有胺基酸序列SEQ ID NO: 5之第二多肽；及(iii)具有胺基酸序列SEQ ID NO: 6之第三多肽。參見Giuliani等人，(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9及WO 2004/032958。如本文所揭示之適用免疫原性組合物包括包含以下各物之混合物之經純化蛋白質：(i)與胺基酸序列SEQ ID NO: 4具有至少a%序列一致性之第一多肽；(ii)與胺基酸序列SEQ ID NO: 5具有至少b%序列一致性之第二多肽；及(iii)與胺基酸序列SEQ ID NO: 6具有至少a%序列一致性之第三多肽。
細菌微脂粒抗原
如本文所揭示之免疫原性組合物可包括外膜微脂粒。該等外膜微脂粒可自多種病原性細菌獲得且可用作如本文所揭示之免疫原性組合物的抗原組份。用作該等免疫原性組合物之抗原組份的微脂粒包括藉由使細菌外膜破裂，由此形成包括外膜之蛋白質組份之微脂粒而獲得的任何蛋白脂質體微脂粒。因此，該術語包括OMV(有時稱為『泡(blebs)』)、微泡(MV，參見例如WO 02/09643)及『天然OMV』(『NOMV』，參見例如Katial等人，(2002)Infect. Immun. 70:702-707)。如本文所揭示之包括來自一或多種病原性細菌之微脂粒的免疫原性組合物可用於治療或預防由該等病原性細菌引起之感染及相關疾病與病症。
MV及NOMV為在細菌生長期間自發形成且釋放至培養基中的天然存在之膜微脂粒。MV可如下獲得：在肉湯培養基中培養諸如奈氏雙球菌之細菌，將全細胞與肉湯培養基中之較小MV分離(例如藉由過濾或藉由低速離心以使得僅細胞粒化而較小微脂粒未粒化)，接著自去除細胞之培養基收集MV(例如藉由過濾、藉由示差沈澱或聚集MV、藉由高速離心以使MV粒化)。一般可基於培養物中產生之MV之量來選擇用於產生MV之菌株(參見例如美國專利6,180,111及WO 01/34642，其描述具有高MV產量之奈氏雙球菌)。
OMV以人工方式自細菌製備，且可使用清潔劑處理(例如用去氧膽酸鹽)或藉由非清潔劑方式(參見例如WO 04/019977)來製備。用於獲得適合OMV製劑之方法在此項技術中為熟知的。用於形成OMV之技術包括在足夠高至不會使清潔劑沈澱之pH值下用膽汁酸鹽清潔劑(例如石膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、膽酸、熊膽酸等之鹽，其中對於處理奈氏雙球菌而言去氧膽酸鈉(EP0011243及Fredriksen等人，(1991)NIPH Ann . 14(2):67-80)為較佳的)處理細菌(參見例如WO 01/91788)。其他技術可實質上在清潔劑不存在下(參見例如WO 04/019977)使用諸如音波處理、均質化、微流化、空腔化、滲透衝擊、研磨、法式壓製(French press)、摻合等技術來執行。不使用清潔劑或使用少量清潔劑之方法可保留諸如NspA之適用抗原於奈氏雙球菌OMV中。因此，一種方法可使用具有約0.5%去氧膽酸鹽或低於0.5%(例如約0.2%、約0.1%、<0.05%或零)去氧膽酸鹽之OMV萃取緩衝液。
一種適用於OMV製備之方法描述於WO 05/004908中且包含對粗OMV進行超濾，而非高速離心。該方法可包含在進行超濾後超速離心之步驟。
微脂粒可自任何病原性菌株(諸如腦膜炎雙球菌)製備以供本發明使用。來自腦膜炎雙球菌血清群B之微脂粒可具有任何血清型(例如1、2a、2b、4、14、15、16等)、任何血清亞型及任何免疫分型(例如L1；L2；L3；L3,3,7；L10等)。腦膜炎雙球菌可來自任何適合之譜系，包括高侵襲性及高毒性譜系，例如以下7個高毒性譜系中之任一者：亞群I；亞群III；亞群IV 1；ET 5複合物；ET 37複合物；A4簇；譜系3。雖然此等譜系已藉由多位點酶電泳(MLEE)來界定，但亦已使用多位點序列分型(MLST)對腦膜炎雙球菌進行分類，例如藉由MLST得知，ET 37複合物為ST 11複合物，ET 5複合物為ST-32(ET-5)，譜系3為ST 41/44等。微脂粒可自具有以下亞型之一的菌株製備：P1.2；P1.2,5；P1.4；P1.5；P1.5,2；P1.5,c；P1.5c,10；P1.7,16；P1.7,16b；P1.7h,4；P1.9；P1.15；P1.9,15；P1.12,13；P1.13；P1.14；P1.21,16；P1.22,14。
本文所揭示之免疫原性組合物中所包括的微脂粒可自野生型病原性菌株(諸如腦膜炎雙球菌菌株)或自突變菌株製備。舉例而言，WO 98/56901揭示自具有經修飾之fur 基因之腦膜炎雙球菌獲得的微脂粒製劑。WO 02/09746教示nspA 表現應上調，同時伴隨porA 及cps 剔除。用於產生OMV之腦膜炎雙球菌的其他基因剔除突變體揭示於WO 02/0974、WO 02/062378及WO 04/014417中。WO 06/081259揭示fHBP 發生上調之微脂粒。Claassen等人，(1996)14(10):1001-8揭示自經修飾以表現6種不同PorA 亞型之菌株構築微脂粒。亦可使用藉由剔除LPS生物合成中所涉及之酶而獲得的具有低內毒素含量之突變奈氏雙球菌(參見例如WO 99/10497及Steeghs等人，(2001) i20:6937-6945)。此等或其他突變體均可用於本發明。
因此，在一些實施例中，本文所揭示之免疫原性組合物中所包括的腦膜炎雙球菌血清群B菌株可表現一種以上PorA 亞型。先前已構築6價及9價PorA 菌株。菌株可表現以下2、3、4、5、6、7、8或9種PorA 亞型：P1.7,16；P1.5-1,2-2；P1.19,15-1；P1.5-2,10；P1.12 1,13；P1.7-2,4；P1.22,14；P1.7-1,1及/或P1.18-1,3,6。在其他實施例中，菌株之PorA 表現可能已下調，例如其中相對於野生型含量(例如相對於如WO 03/105890中所揭示之菌株H44/76)，PorA 之量已降低至少20%(例如>30%、>40%、>50%、>60%、>70%、>80%、>90%、>95%等)或甚至已經剔除。
在一些實施例中，腦膜炎雙球菌血清群B菌株可過度表現(相對於相應野生型菌株)某些蛋白質。舉例而言，菌株可過度表現NspA、蛋白質287(WO 01/52885-亦稱為NMB2132及GNA2132)、一或多種fHBP(WO 06/081259及美國專利公開案2008/0248065-亦稱為蛋白質741、NMB1870及GNA1870)、TbpA及/或TbpB(WO 00/25811)、Cu，Zn-超氧化歧化酶(WO 00/25811)等。
在一些實施例中，腦膜炎雙球菌血清群B菌株可包括剔除及/或過度表現突變中之一或多者。用於下調及/或剔除之較佳基因包括：(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA及/或TbpB(WO 01/09350)；(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA及/或TbpB(WO 02/09746)；(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA及/或TbpB(WO 02/062378)；及(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB及/或SynC(WO 04/014417)。
在一些實施例中，在使用突變菌株之情況下，該菌株可具有一或多個或所有以下特徵：(i)下調或剔除LgtB及/或GalE以截短腦膜炎雙球菌LOS；(ii)上調TbpA；(iii)上調Hsf；(iv)上調Omp85；(v)上調LbpA；(vi)上調NspA；(vii)剔除PorA；(viii)下調或剔除FrpB；(ix)下調或剔除Opa；(x)下調或剔除Opc；(xii)缺失cps基因複合物。截短之LOS可為不包括唾液醯基-乳糖-N-新四糖抗原決定基之LOS，例如其可為缺乏半乳糖之LOS。該LOS可無a鏈。
若LOS存在於微脂粒中，則有可能處理該微脂粒以使其LOS與蛋白質組份鍵聯(「泡內」結合(WO 04/014417))。
如本文所揭示之免疫原性組合物可包括來自不同菌株之微脂粒的混合物。舉例而言，WO 03/105890揭示包含多價腦膜炎雙球菌微脂粒組合物之疫苗，其包含源自於具有在使用國家中普遍存在之血清亞型的腦膜炎雙球菌菌株之第一微脂粒及源自於不必具有在使用國家中普遍存在之血清亞型的菌株之第二微脂粒。WO 06/024946揭示不同微脂粒之適用組合。在一些實施例中，可使用菌株中呈L2及L3免疫分型中之每一者的微脂粒之組合。
基於微脂粒之抗原可自除血清群B以外之腦膜炎雙球菌血清群製備(例如，WO 01/91788揭示一種針對血清群A之方法)。因此，本文中所揭示之免疫原性組合物可包括自除B以外之血清群(例如A、C、W135及/或Y)及自除奈氏雙球菌以外之細菌病原體製備之微脂粒。
病毒抗原
適用於本文所提供之免疫原性組合物中的病毒抗原包括(但不限於)滅活(或殺滅)病毒、減毒病毒、裂解病毒調配物、經純化之亞單位調配物、可自病毒分離、純化或獲得之病毒蛋白質、病毒樣粒子(VLP)、及可自病毒分離、純化或獲得或經重組合成之聚核苷酸抗原。在某些實施例中，病毒抗原源自於在細胞培養物或其他受質上繁殖之病毒。在其他實施例中，病毒抗原以重組方式表現。在某些實施例中，病毒抗原較佳包括在病毒生命週期之至少一個階段期間暴露在病毒表面上的抗原決定基。病毒抗原之多個血清型或分離株較佳為保守的。適用於本文所提供之免疫原性組合物中的病毒抗原包括(但不限於)源自於一或多種下文所闡述之病毒的抗原以及下文所識別之特定抗原實例。
正黏液病毒 (Orthomyxovirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於正黏液病毒(諸如流感A、B及C)之抗原。在某些實施例中，正黏液病毒抗原係選自一或多種病毒蛋白質，包括血球凝集素(HA)、神經胺酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基質蛋白(M1)、膜蛋白(M2)、一或多種轉錄酶組份(PB1、PB2及PA)。在某些實施例中，病毒抗原包括HA及NA。在某些實施例中，流感抗原源自於流行病兩次暴發之間的(每年)流感菌株，而在其他實施例中，流感抗原源自於可能引起普遍爆發之菌株(亦即與目前流行菌株中之血球凝集素相比具有新的血球凝集素之流感菌株，或在鳥類個體中具病原性且在人類群體中可能橫向傳播之流感菌株，或對人類而言具病原性之流感菌株)。
副黏液病毒科 (Paramyxoviridae )病毒：病毒抗原包括(但不限於)源自於副黏液病毒科病毒(諸如肺病毒(Pneumovirus)(RSV)、副黏液病毒(Paramyxovirus)(PIV)、間質肺病毒(Metapneumovirus)及麻疹病毒(Morbillivirus)(麻疹))之抗原。
肺病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)源自於肺病毒(諸如呼吸道融合性病毒(RSV)、牛呼吸道融合性病毒、小鼠肺炎病毒及火雞鼻氣管炎病毒)之抗原。肺病毒較佳為RSV。在某些實施例中，肺病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質，包括表面蛋白質融合物(F)、醣蛋白(G)及小疏水性蛋白質(SH)、基質蛋白M及M2、核蛋白衣蛋白N、P及L、及非結構蛋白質NS1及NS2。在其他實施例中，肺病毒抗原包括F、G及M。在某些實施例中，肺病毒抗原亦調配於嵌合病毒中或源自於嵌合病毒，該等嵌合病毒僅舉例而言為包含RSV與PIV兩組份之嵌合RSV/PIV病毒。
副黏液病毒 (Paramyxovirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於副黏液病毒(諸如副流感病毒1-4型(PIV)、腮腺炎病毒、仙台病毒(Sendai virus)、猿猴病毒5、牛副流感病毒、尼帕病毒(Nipahvirus)、亨尼帕病毒(Henipavirus)及新城雞瘟病毒)之抗原。在某些實施例中，副黏液病毒為PIV或腮腺炎病毒。在某些實施例中，副黏液病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質：血球凝集素-神經胺酸酶(HN)、融合蛋白F1及F2、核蛋白(NP)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)及基質蛋白(M)。在其他實施例中，副黏液病毒蛋白質包括HN、F1及F2。在某些實施例中，副黏液病毒抗原亦調配於嵌合病毒中或源自於嵌合病毒，該等嵌合病毒僅舉例而言為包含RSV與PIV兩組份之嵌合RSV/PIV病毒。市售腮腺炎疫苗包括呈單價形式或與麻疹及風疹疫苗(MMR)組合之活的減毒腮腺炎病毒。在其他實施例中，副黏液病毒為尼帕病毒或亨尼帕病毒且抗原係選自一或多種以下蛋白質：融合(F)蛋白、醣蛋白(G)蛋白、基質(M)蛋白、核蛋白衣(N)蛋白、大(L)蛋白及磷蛋白(P)。
痘病毒科 (Poxviridae )：病毒抗原包括(但不限於)源自於正痘病毒(諸如天花，包括(但不限於)重型天花及輕型天花)之抗原。
間質肺病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)間質肺病毒，諸如人類間質肺病毒(hMPV)及鳥類間質肺病毒(aMPV)。在某些實施例中，間質肺病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質，包括表面蛋白質融合物(F)、醣蛋白(G)及小疏水性蛋白質(SH)、基質蛋白M及M2、核蛋白衣蛋白N、P及L。在其他實施例中，間質肺病毒抗原包括F、G及M。在某些實施例中，間質肺病毒抗原亦調配於嵌合病毒中或源自於嵌合病毒。
麻疹病毒 (Morbillivirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於麻疹病毒(諸如麻疹)之抗原。在某些實施例中，麻疹病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質：血球凝集素(H)、醣蛋白(G)、融合因子(F)、大蛋白(L)、核蛋白(NP)、聚合酶磷蛋白(P)及基質(M)。市售麻疹疫苗包括通常與腮腺炎及風疹疫苗(MMR)組合之活的減毒麻疹病毒。
小RNA病毒 (Picornavirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於小RNA病毒(諸如腸病毒、鼻病毒(Rhinovirus)、嗜肝RNA病毒(Heparnavirus)、心臟病毒(Cardiovirus)及口瘡病毒(Aphthovirus))之抗原。在某些實施例中，抗原源自於腸病毒，而在其他實施例中，腸病毒為脊髓灰質炎病毒(Poliovirus)。在其他實施例中，抗原源自於鼻病毒。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
腸病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)源自於腸病毒(諸如脊髓灰質炎病毒1型、2型或3型、科沙奇(Coxsackie)A病毒1至22型及24型、科沙奇B病毒1至6型、埃可病毒(Echovirus)(ECHO)1至9型、11至27型及29至34型、及腸病毒68至71型)之抗原。在某些實施例中，抗原源自於腸病毒，而在其他實施例中，腸病毒為脊髓灰質炎病毒。在某些實施例中，腸病毒抗原係選自一或多種以下衣殼蛋白：VP0、VP1、VP2、VP3及VP4。市售脊髓灰質炎疫苗包括滅活脊髓灰質炎疫苗(IPV)及口服脊髓灰質炎疫苗(OPV)。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子中。
布尼亞病毒 (Bunyavirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於正布尼亞病毒(Orthobunyavirus )(諸如加州腦炎病毒(California encephalitis virus))、沙蠅病毒(Phlebovirus )(諸如裂谷熱病毒(Rift Valley Fever virus))或內羅病毒(Nairovirus )(諸如克里米亞-剛果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus))之抗原。
鼻病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)源自於鼻病毒之抗原。在某些實施例中，鼻病毒抗原係選自一或多種以下衣殼蛋白：VP0、VPl、VP2、VP3及VP4。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
嗜肝RNA病毒：病毒抗原包括(但不限於)源自於嗜肝RNA病毒(僅舉例而言，A型肝炎病毒(HAV))之抗原。市售HAV疫苗包括滅活HAV疫苗。
披膜病毒 (Togavirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於披膜病毒(諸如風疹病毒屬(Rubivirus)、α病毒屬(Alphavirus)或動脈炎病毒屬(Arterivirus))之抗原。在某些實施例中，抗原源自於風疹病毒屬，僅舉例而言為風疹病毒。在某些實施例中，披膜病毒抗原係選自E1、E2、E3、C、NSP-1、NSPO-2、NSP-3或NSP-4。在某些實施例中，披膜病毒抗原係選自E1、E2或E3。市售風疹疫苗包括通常與腮腺炎及麻疹疫苗(MMR)組合之活的冷適應病毒。
黃病毒 (Flavivirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於黃病毒(諸如蜱媒腦炎(TBE)病毒、登革熱(1、2、3或4型)病毒、黃熱病毒、日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus)、科薩努爾森林病毒(Kyasanur Forest Virus)、西尼羅腦炎病毒(West Nile encephalitis virus)、聖路易腦炎病毒(St. Louis encephalitis virus)、俄羅斯春夏腦炎病毒(Russian spring-summer encephalitis virus)、波瓦森腦炎病毒(Powassan encephalitis virus))之抗原。在某些實施例中，黃病毒抗原係選自PrM、M、C、E、NS-1、NS-2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b及NS5。在某些實施例中，黃病毒抗原係選自PrM、M及E。市售TBE疫苗包括滅活病毒疫苗。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
瘟疫病毒 (Pestivirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於瘟疫病毒(諸如牛病毒性下痢病毒(BVDV)、古典型豬瘟病毒(CSFV)或邊界病病毒(BDV))之抗原。
嗜肝DNA病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)源自於嗜肝DNA病毒(諸如B型肝炎病毒)之抗原。在某些實施例中，嗜肝DNA病毒抗原係選自表面抗原(L、M及S)、核心抗原(HBc、HBe)。市售HBV疫苗包括包含表面抗原S蛋白之亞單位疫苗。
C型肝炎病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)源自於C型肝炎病毒(HCV)之抗原。在某些實施例中，HCV抗原係選自以下一或多者：E1、E2、E1/E2、NS345多蛋白、NS345-核心多蛋白、核心及/或來自非結構區之肽。在某些實施例中，C型肝炎病毒抗原包括以下一或多者：HCV E1及/或E2蛋白、E1/E2異源二聚體複合物、核心蛋白及非結構蛋白或此等抗原之片段，其中非結構蛋白可視情況經修飾以移除酶活性但保留免疫原性。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
棒狀病毒 (Rhabdovirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於棒狀病毒(諸如狂犬病病毒屬(Lyssavirus)(狂犬病病毒)及水泡病毒屬(Vesiculovirus)(VSV))之抗原。棒狀病毒抗原可選自醣蛋白(G)、核蛋白(N)、大蛋白(L)、非結構蛋白(NS)。市售狂犬病病毒疫苗包含在人類二倍體細胞或恆河猴胚胎肺細胞上生長之滅活病毒。
杯狀病毒科 (Caliciviridae )：病毒抗原包括(但不限於)源自於杯狀病毒科(諸如諾瓦克病毒(Norwalk virus)及諾瓦克樣病毒，諸如夏威夷病毒(Hawaii Virus)及雪山病毒(Snow Mountain Virus))之抗原。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
冠狀病毒 (Coronavirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於冠狀病毒、SARS、人類呼吸道冠狀病毒、家禽傳染性支氣管炎病毒(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)及豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)之抗原。在某些實施例中，冠狀病毒抗原係選自刺突(S)、包膜(E)、基質(M)、核蛋白衣(N)及血球凝集素-酯酶醣蛋白(HE)。在某些實施例中，冠狀病毒抗原源自於SARS病毒。在某些實施例中，冠狀病毒源自於如WO 04/92360中所述之SARS病毒抗原。
逆轉錄病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)源自於逆轉錄病毒(諸如致癌病毒(Oncovirus)、慢病毒(Lentivirus)或泡沫病毒(Spumavirus))之抗原。在某些實施例中，致癌病毒抗原源自於HTLV-1、HTLV-2或HTLV-5。在某些實施例中，慢病毒抗原源自於HIV-1或HIV-2。在某些實施例中，抗原源自於HIV-1亞型(或進化枝)，包括(但不限於)HIV-1亞型(或進化枝)A、B、C、D、F、G、H、J、K、O。在其他實施例中，抗原源自於HIV-1流行重組形式(CRF)，包括(但不限於)A/B、A/E、A/G、A/G/I等。在某些實施例中，逆轉錄病毒抗原係選自gag、pol、env、tax、tat、rex、rev、nef、vif、vpu及vpr。在某些實施例中，HIV抗原係選自gag(p24gag及p55gag)、env(gp160及gp41)、pol、tat、nef、rev vpu、微型蛋白質(較佳為p55 gag及gp140v缺失)。在某些實施例中，HIV抗原源自於一或多種以下菌株：HIVIIIb 、HIVSF2 、HIVLAV 、HIVLAI 、HIVMN 、HIV-1CM235 、HIV-1US4 、HIV-1SF162 、HIV-1TV1 、HIV-1MJ4 。在某些實施例中，抗原源自於內源性人類逆轉錄病毒，包括(但不限於)HERV-K(「舊」HERV-K及「新」HERV-K)。
里奧病毒 (Reovirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於里奧病毒(諸如正里奧病毒(Orthoreovirus)、輪狀病毒(Rotavirus)、環狀病毒(Orbivirus)或科羅拉多壁虱熱病毒(Coltivirus))之抗原。在某些實施例中，里奧病毒抗原係選自結構蛋白質λ1、L2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2或σ3或非結構蛋白σNS、μNS或σ1s。在某些實施例中，里奧病毒抗原源自於輪狀病毒。在某些實施例中，輪狀病毒抗原係選自VP1、VP2、VP3、VP4(或裂解產物VP5及VP8)、NSP1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4或NSP5。在某些實施例中，輪狀病毒抗原包括VP4(或裂解產物VP5及VP8)及VP7。
小病毒 (Parvovirus )：病毒抗原包括(但不限於)源自於小病毒(諸如小病毒B19)之抗原。在某些實施例中，小病毒抗原係選自VP-1、VP-2、VP-3、NS-1及NS-2。在某些實施例中，小病毒抗原為衣殼蛋白VP1或VP-2。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
δ肝炎病毒 (HDV)：病毒抗原包括(但不限於)源自於HDV之抗原，尤其來自HDV之6-抗原。
E型胺炎病毒 (HEV)：病毒抗原包括(但不限於)源自於HEV之抗原。
G型肝炎病毒 (HGV)：病毒抗原包括(但不限於)源自於HGV之抗原。
人類疱疹病毒 ：病毒抗原包括(但不限於)源自於人類疱疹病毒(僅舉例而言，單純疱疹病毒(HSV)、水痘-帶狀疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、細胞巨大病毒(CMV)、人類疱疹病毒6(HHV6)、人類疱疹病毒7(HHV7)及人類疱疹病毒8(HHV8))之抗原。在某些實施例中，人類疱疹病毒抗原係選自即刻早期蛋白(α)、早期蛋白(β)及晚期蛋白(γ)。在某些實施例中，HSV抗原源自於HSV-1或HSV-2菌株。在某些實施例中，HSV抗原係選自醣蛋白gB、gC、gD及gH、融合蛋白(gB)或免疫逃避蛋白(gC、gE或gI)。在某些實施例中，VZV抗原係選自核心、核蛋白衣、被膜或包膜蛋白。可自市場上購得活的減毒VZV疫苗。在某些實施例中，EBV抗原係選自早期抗原(EA)蛋白、病毒衣殼抗原(VCA)、及膜抗原(MA)醣蛋白。在某些實施例中，CMV抗原係選自衣殼蛋白、包膜醣蛋白(諸如gB及gH)及被膜蛋白。在其他實施例中，CMV抗原可選自一或多種以下蛋白：pp65、IE1、gB、gD、gH、gL、gM、gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D、US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30及US34A。CMV抗原亦可為一或多種CMV蛋白之融合物，僅舉例而言為pp65/IE1(Reap等人，Vaccine (2007) 25:7441-7449)。在某些實施例中，抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
乳多空病毒 (Papovaviruses )：抗原包括(但不限於)源自於乳多空病毒(諸如乳頭狀瘤病毒及多瘤病毒(Polyomavirus))之抗原。在某些實施例中，乳頭狀瘤病毒包括HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63及65。在某些實施例中，HPV抗原源自於血清型6、11、16或18。在某些實施例中，HPV抗原係選自衣殼蛋白(L1)及(L2)或E1-E7或其融合物。在某些實施例中，HPV抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。在某些實施例中，多瘤病毒包括BK病毒及JK病毒。在某些實施例中，多瘤病毒抗原係選自VP1、VP2或VP3。
腺病毒： 抗原包括源自於腺病毒之抗原。在某些實施例中，腺病毒抗原源自於腺病毒血清型36(Ad-36)。在某些實施例中，抗原源自於編碼Ad-36鞘蛋白或其片段之蛋白或肽序列(WO 2007/120362)。
另外提供Vaccines ，第4版(Plotkin及Orenstein編，2004)；Medical Microbiology ，第4版(Murray等人編，2002)；Virology ，第3版(W.K. Joklik編，1988)；Fundamental Virology ，第2版(B.N. Fields及D.M. Knipe編，1991)中所包括之抗原、組合物、方法及微生物，預期其與本文所提供之免疫原性組合物結合。
真菌抗原
用於本文所提供之免疫原性組合物中的真菌抗原包括(但不限於)源自於一或多種下文所闡述之真菌的抗原。
真菌抗原源自於皮癬菌(Dermatophytres)，包括：絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccusum )、奧杜安氏小芽孢菌(Microsporum audouini )、犬小芽孢菌(Microsporum canis )、扭曲小芽孢菌(Microsporum distortum )、馬類小芽孢菌(Microsporum equinum )、石膏樣小芽孢菌(Microsporum gypsum )、矮小芽孢菌(Microsporum nanum )、同心性發癬菌(Trichophyton concentricum )、馬類發癬菌(Trichophyton equinum )、雞發癬菌(Trichophyton gallinae )、石膏樣發癬菌(Trichophyton gypseum )、麥格尼氏發癬菌(Trichophyton megnini )、鬚癬發癬菌(Trichophyton mentagrophytes )、昆克努發癬菌(Trichophyton quinckeanum )、紅色發癬菌(Trichophyton rubrum )、許蘭氏發癬菌(Trichophyton schoenleini )、斷髮發癬菌(Trichophyton tonsurans )、疣狀發癬菌(Trichophyton verrucosum )、疣狀發癬菌屬白色菌(T. verrucosum var. album)、疣狀發癬菌屬盤狀菌(T. verrucosum var. discoides)、疣狀發癬菌屬赭色菌(T. verrucosum var. ochraceum)、堇色發癬菌(Trichophyton violaceum )及/或蜂塊狀發癬菌(Trichophyton faviforme )；且真菌病原體源自於煙麵黴(Aspergillus fumigatus )、黃麴黴(Aspergillus flavus )、黑麵黴(Aspergillus niger )、構巢麵黴(Aspergillus nidulans )、土麵黴(Aspergillus terreus )、薩氏麵黴(Aspergillus sydowi )、黃麴菌(Aspergillus flavatus )、灰綠麵黴(Aspergillus glaucus )、頭狀芽生裂殖酵母(Blastoschizomyces capitatus )、白色念珠菌(Candida albicans )、烯醇酶念珠菌(Candida enolase )、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis )、光滑假絲酵母(Candida glabrata )、克魯氏假絲酵母(Candida krusei )、近平滑假絲酵母(Candida parapsilosis )、類星形念珠菌(Candida stellatoidea )、克柔念珠菌(Candida kusei )、副乾酪念珠菌(Candida parakwsei )、葡萄牙假絲酵母(Candida lusitaniae )、偽熱帶念珠菌(Candida pseudotropicalis )、季也蒙假絲酵母(Candida guilliermondi )、卡氏分枝孢子菌(Cladosporium carrionii )、粗球黴菌(Coccidioides immitis )、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatidis )、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans )、棒地黴(Geotrichum clavatum )、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum )、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)、微孢子蟲(Microsporidia )、腦胞內原蟲屬(Encephalitozoon spp.)、間隔微孢子蟲(Septata intestinalis )及比氏腸胞蟲(Enterocytozoon bieneusi )；較少見小孢子蟲屬(Brachiola spp)、微孢子蟲屬(Microsporidium spp.)、微粒子蟲屬(Nosema spp.)、匹里蟲屬(Pleistophora spp.)、微孢子蟲屬(Trachipleistophora spp.)、條孢蟲屬(Vittaforma spp)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis )、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii )、凋萎腐黴菌(Pythiumn insidiosum )、皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale )、釀酒酵母菌(Sacharomyces cerevisae )、布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii )、裂殖酵母菌(Saccharomyces pombe )、尖端賽多孢子菌(Scedosporium apiosperum )、申克孢子絲菌(Sporothrix schenckii )、白吉利絲孢酵母(Trichosporon beigelii )、剛第弓形蟲(Toxoplasma gondii )、馬爾尼菲青黴菌(Penicillium marneffei )、馬拉色氏黴菌屬(Malassezia spp.)、芳沙加菌屬(Fonsecaea spp.)、瓶黴菌屬(Wangiella spp.)、孢子絲菌屬(Sporothrix spp.)、蛙糞黴屬(Basidiobolus spp.)、暗孢耳黴屬(Conidiobolus spp.)、酒麴菌屬(Rhizopus spp)、毛黴菌屬(Mucor spp)、犁頭黴屬(Absidia spp)、被孢黴屬(Mortierella spp)、小坎甯安黴屬(Cunninghamella spp)、瓶黴屬(Saksenaea spp.)、交鏈孢屬(Alternaria spp)、苦烏菌屬(Curvularia spp)、長蠕孢屬(Helminthosporium spp)、鐮孢菌屬(Fusarium spp)、麵黴屬(Aspergillus spp)、青黴菌屬(Penicillium spp)、褐腐病菌屬(Monolinia spp)、絲核菌屬(Rhizoctonia spp)、擬青黴屬(Paecilomyces spp)、皮司黴屬(Pithomyces spp)及分枝孢子菌屬(Cladosporium spp)。
在某些實施例中，用於產生真菌抗原之方法包括一種自可由細胞壁實質上已經移除或至少部分移除之真菌細胞獲得之不可溶部分萃取且分離出溶解部分的方法，其特徵在於該方法包含以下步驟：獲得活的真菌細胞；獲得細胞壁實質上已經移除或至少部分移除之真菌細胞；使細胞壁實質上已經移除或至少部分移除之真菌細胞破裂；獲得不可溶部分；及自該不可溶部分萃取及分離出溶解部分。
原生動物抗原/病原體
用於本文所提供之免疫原性組合物中的原生動物抗原/病原體包括(但不限於)源自於一或多種以下原生動物之抗原/病原體：痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica )、梨形鞭毛蟲(Giardia lambli )、微小隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum)、環孢子蟲(Cyclospora cayatanensis)及弓形蟲屬(Toxoplasma)。
植物抗原/病原體
用於本文所提供之免疫原性組合物中的植物抗原/病原體包括(但不限於)源自於蓖麻(Ricinus communis )之抗原/病原體。
STD抗原
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物包括一或多種源自於性傳播疾病(STD)之抗原。在某些實施例中，該等抗原預防STD，諸如衣原體、生殖器疱疹、肝炎(諸如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒及/或軟下疳。在其他實施例中，該等抗原治療STD，諸如衣原體、生殖器疱疹、肝炎(諸如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒及/或軟下疳。該等抗原源自於一或多種病毒或細菌STD。在某些實施例中，病毒STD抗原源自於HIV、單純疱疹病毒(HSV-1及HSV-2)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及肝炎(HCV)。在某些實施例中，細菌STD抗原源自於淋病雙球菌、沙眼衣原體、梅毒螺旋體、杜氏嗜血桿菌、大腸桿菌及無乳鏈球菌。源自於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所述。
呼吸道抗原
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物包括一或多種源自於引起呼吸道疾病之病原體的抗原。僅舉例而言，該等呼吸道抗原源自於呼吸道病毒，諸如正黏液病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副黏液病毒(PIV)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(風疹)、VZV及冠狀病毒(SARS)。在某些實施例中，呼吸道抗原源自於引起呼吸道疾病之細菌，僅舉例而言為肺炎鏈球菌、綠膿桿菌、百日咳博德氏桿菌、結核分枝桿菌、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae )、肺炎衣原體、炭疽桿菌及黏膜炎莫拉菌。源自於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所述。
兒科疫苗抗原
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物包括一或多種適用於兒科個體之抗原。兒科個體通常小於約3歲，或小於約2歲，或小於約1歲。兒科抗原經6個月、1年、2年或3年之過程多次投與。兒科抗原源自於可靶向兒科群體之病毒及/或兒科群體易於感染之病毒。兒科病毒抗原包括(但不限於)源自於以下一或多者之抗原：正黏液病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副黏液病毒(PIV及腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(風疹)、腸病毒(脊髓灰質炎)、HBV、冠狀病毒(SARS)及水痘-帶狀疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)。兒科細菌抗原包括源自於以下一或多者之抗原：肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、化膿性鏈球菌(A群鏈球菌)、黏膜炎莫拉菌、百日咳博德氏桿菌、金黃色葡萄球菌、破傷風梭菌(破傷風)、白喉棒狀桿菌(白喉)、B型流感嗜血桿菌(Hib)、綠膿桿菌、無乳鏈球菌(B群鏈球菌)及大腸桿菌。源自於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所述。
適用於老年或免疫功能不全個體之抗原
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物包括一或多種適用於老年或免疫功能不全個體之抗原。該等個體可能需要用較高劑量或用佐劑調配物較頻繁地接種疫苗，以改良其對靶向抗原之免疫反應。所靶向之用於老年或免疫功能不全個體之抗原包括源自於一或多種以下病原體之抗原：腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌(A群鏈球菌)、黏膜炎莫拉菌、百日咳博德氏桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、破傷風梭菌(破傷風)、白喉棒狀桿菌(白喉)、B型流感嗜血桿菌(Hib )、綠膿桿菌、嗜肺性退伍軍人桿菌、無乳鏈球菌(B群鏈球菌 )、糞腸球菌、幽門螺旋桿菌、肺炎衣原體、正黏液病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副黏液病毒(PIV及腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(風疹)、腸病毒(脊髓灰質炎)、HBV、冠狀病毒(SARS)、水痘-帶狀疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、細胞巨大病毒(CMV)。源自於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所述。
適用於青少年疫苗之抗原
在某些實施例中，本文所提供之免疫原性組合物包括一或多種適用於青少年個體之抗原。青少年需要加強先前投與之兒科抗原。適用於青少年之兒科抗原係如上文所述。此外，青少年旨在接受源自於STD病原體之抗原，以便在性活動開始之前確保保護性或治療性免疫。適用於青少年之STD抗原係如上文所述。
腫瘤抗原
在某些實施例中，腫瘤抗原或癌症抗原與本文所提供之免疫原性組合物結合使用。在某些實施例中，腫瘤抗原為含肽腫瘤抗原，諸如多肽腫瘤抗原或醣蛋白腫瘤抗原。在某些實施例中，腫瘤抗原為含醣腫瘤抗原，諸如醣脂腫瘤抗原或神經節苷脂腫瘤抗原。在某些實施例中，腫瘤抗原為表現含多肽腫瘤抗原之含聚核苷酸腫瘤抗原，例如RNA載體構築體或DNA載體構築體，諸如質體DNA。
適於與本文所提供之免疫原性組合物結合使用的腫瘤抗原包含多種分子，諸如(a)含多肽腫瘤抗原，包括多肽(其長度可在例如8-20個胺基酸之範圍內，不過在此範圍之外的長度亦常見)、脂多肽及醣蛋白；(b)含醣腫瘤抗原，包括多醣、黏蛋白、神經節苷脂、醣脂及醣蛋白；及(c)表現抗原多肽之聚核苷酸。
在某些實施例中，腫瘤抗原為例如(a)與癌細胞有關之全長分子、(b)其同系物及經修飾形式(包括具有缺失、添加及/或取代部分之分子)及(c)其片段。在某些實施例中，腫瘤抗原以重組形式提供。在某些實施例中，腫瘤抗原包括例如由CD8+淋巴細胞識別之I類限制性抗原或由CD4+淋巴細胞識別之II類限制性抗原。
在某些實施例中，腫瘤抗原包括(但不限於)：(a)癌症-睾丸抗原，諸如NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、 BAGE、GAGE及MAGE家族多肽，例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6及MAGE-12(其可例如用以對付黑色素瘤、肺部腫瘤、頭頸部腫瘤、NSCLC、乳房腫瘤、胃腸道腫瘤及膀胱腫瘤)；(b)突變抗原，例如p53(與各種實體腫瘤(例如結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌)有關)、p21/Ras(與例如黑色素瘤、胰腺癌及結腸直腸癌有關)、CDK4(與例如黑色素瘤有關)、MUM1(與例如黑色素瘤有關)、卡斯蛋白酶-8(caspase-8)(與例如頭頸部癌有關)、CIA 0205(與例如膀胱癌有關)、HLA-A2-R1701、β索烴素(beta catenin)(與例如黑色素瘤有關)、TCR(與例如T細胞非霍奇金氏淋巴瘤有關)、BCR-ab1(與例如慢性骨髓性白血病有關)、磷酸丙糖異構酶、KIA 0205、CDC-27及LDLR-FUT；(c)過度表現之抗原，例如半乳糖凝集素4(與例如結腸直腸癌有關)、半乳糖凝集素9(與例如霍奇金氏病有關)、蛋白酶3(與例如慢性骨髓性白血病有關)、WT1(與例如各種白血病有關)、碳酸酐酶(與例如腎癌有關)、醛縮酶A(與例如肺癌有關)、PRAME(與例如黑色素瘤有關)、HER-2/neu(與例如乳癌、結腸癌、肺癌及卵巢癌有關)、α-胎蛋白(與例如肝癌有關)、KSA(與例如結腸直腸癌有關)、胃泌素(與例如胰腺癌及胃癌有關)、端粒酶催化蛋白、MUC-1(與例如乳癌及卵巢癌有關)、G-250(與例如腎細胞癌有關)、p53(與例如乳癌、結腸癌有關)及癌胚抗原(與例如乳癌、肺癌及胃腸道癌(諸如結腸直腸癌)有關)；(d)共享抗原，例如黑色素瘤-黑色素細胞分化抗原，諸如MART-1/Melan A、gp100、MC1R、黑色素細胞刺激激素受體、酪胺酸酶、酪胺酸酶相關蛋白質-1/TRP1及酪胺酸酶相關蛋白質-2/TRP2(與例如黑色素瘤有關)；(e)前列腺相關抗原，諸如PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2，其與例如前列腺癌有關；(f)免疫球蛋白個體基因型(與例如骨髓瘤及B細胞淋巴瘤有關)；及(g)其他腫瘤抗原，諸如含多肽及含醣之抗原，包括：(i)醣蛋白(諸如唾液酸Tn及唾液酸Lex )(與例如乳癌及結腸直腸癌有關)以及各種黏蛋白；與載體蛋白偶合之醣蛋白(例如與KLH偶合之MUC-1)；(ii)脂多肽(例如鍵聯於脂質部分之MUC-1)；(iii)多醣(例如Globo H合成六醣)，其與載體蛋白(例如KLH)偶合；(iv)神經節苷脂，諸如GM2、GM12、GD2、GD3(與例如腦癌、肺癌、黑色素瘤有關)，其亦與載體蛋白(例如KLH)偶合。
在某些實施例中，腫瘤抗原包括(但不限於)p15、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、埃-巴二氏病毒抗原(Epstein Barr virus antigens)、EBNA、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)抗原(包括E6及E7)、B型及C型肝炎病毒抗原、人類T細胞嗜淋巴細胞病毒抗原、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791 Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2結合蛋白\親環素C相關蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS及其類似物。
與本文所提供之免疫原性組合物結合使用之含聚核苷酸抗原包括編碼多肽癌症抗原(諸如上文所列抗原)之聚核苷酸。在某些實施例中，含聚核苷酸抗原包括(但不限於)DNA或RNA載體構築體，諸如質體載體(例如pCMV)，其能夠活體內表現多肽癌症抗原。
在某些實施例中，腫瘤抗原源自於突變或改變之細胞組份。改變後，細胞組份不再發揮其調節功能，因此細胞可經歷不受控制之生長。改變之細胞組份的代表性實例包括(但不限於)ras、p53、Rb、由韋爾姆氏瘤(Wilms' tumor)基因編碼之改變蛋白、泛素、黏蛋白、由DCC、APC及MCC基因編碼之蛋白質以及受體或受體樣結構，諸如neu、甲狀腺激素受體、血小板衍生之生長因子(PDGF)受體、胰島素受體、表皮生長因子(EGF)受體及群落刺激因子(CSF)受體。
此外，細菌及病毒抗原與本文所提供之免疫原性組合物結合使用以治療癌症。在某些實施例中，載體蛋白(諸如CRM197 )、破傷風類毒素或鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium )抗原與本文所提供之化合物結合使用以治療癌症。與現有療法相比，癌症抗原組合療法將顯示增加之功效及生物可用性。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括來自腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y中之至少兩者的莢膜醣。在其他實施例中，該等疫苗另外包含來自以下一或多者之抗原：(a)腦膜炎雙球菌血清群B；(b)B型流感嗜血桿菌；及/或(c)肺炎鏈球菌。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、及腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、及腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、及腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、及腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、及腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。
套組
本文亦提供包括一或多個含有可用於治療或預防與toll樣受體有關之疾病或病症之式(I)化合物的容器之醫藥包裝或套組。在其他實施例中，該等醫藥包裝或套組包括一或多個含有可用於治療或預防與toll樣受體有關之疾病或病症之式(I)化合物的容器及一或多個含有另一治療劑(包括(但不限於)上文所列藥劑)之容器。在某些實施例中，該等醫藥包裝或套組視情況包括關於投與如本文所揭示之式(I)化合物的說明書。在該等套組之一些實施例中，提供呈如本文所述之疫苗組合物形式的式(I)化合物，且該等套組視情況包括用於向個體注射疫苗組合物之注射器。
治療方法、預防方法及疫苗投與方法
如本文所揭示之免疫原性組合物可與疫苗結合使用以改良疫苗之免疫原性，或在免疫原性組合物包括一或多種抗原之情況下，免疫原性組合物可用作疫苗。因此，在某些實施例中，本文中所揭示之免疫原性組合物可用於一種用以提高或增強哺乳動物之免疫反應的方法中，該方法包含投與有效量之如本文所揭示之免疫原性組合物的步驟。免疫反應較佳具有保護性且較佳包含抗體及/或細胞介導之免疫。該方法可引起加強反應。
在某些實施例中，本文中所揭示之免疫原性組合物可用作藥劑，例如用於提高或增強哺乳動物之免疫反應。
在某些實施例中，本文中所揭示之免疫原性組合物可用於製造用以提高哺乳動物之免疫反應之藥劑。
本發明亦提供一種預先填充有本文中所揭示之免疫原性組合物的傳遞裝置。
藉由此等用法與方法提高哺乳動物之免疫反應，可減少或甚至預防哺乳動物被包含包括在免疫原性組合物中之抗原或與免疫原性組合物結合投與之抗原之病原菌所造成之感染。雖然哺乳動物較佳為人類，但亦可為例如母牛、豬、雞、貓或狗，此係因為本文所涵蓋之病原體可能在各種物種中產生問題。當疫苗用於預防性用途時，人類較佳為兒童(例如幼童或嬰兒)或青少年；當疫苗用於治療性用途時，人類較佳為青少年或成人。意欲用於兒童之疫苗亦可向成人投與，例如用於評估安全性、劑量、免疫原性等。
一種驗證治療性治療之功效的方式包含在投與本文中所揭示之免疫原性組合物後監測病原體感染。一種驗證預防性治療之功效的方式包括在投與免疫原性組合物(及若獨立投與，則為抗原)後，監測全身(諸如監測IgG1及IgG2a產量)及/或黏膜(諸如監測IgA產量)針對包括在本文中所揭示之免疫原性組合物中之抗原或與該等免疫原性組合物結合投與之抗原的免疫反應。通常，抗原特異性血清抗體反應在免疫後但激發前測定，而抗原特異性黏膜抗體反應在免疫後及激發後測定。
另一種評估本文中所揭示免疫原性組合物(其中抗原為蛋白質)的免疫原性之方式為重組表現蛋白質，以藉由免疫墨點及/或微陣列來篩選患者血清或黏膜分泌。蛋白質與患者樣品之間的陽性反應表示患者已對所討論之蛋白質產生免疫反應。此方法亦可用於鑑別免疫優勢抗原及/或蛋白質抗原內之抗原決定基。
免疫原性組合物之功效亦可藉由激發相關病原體感染之適當動物模型而在活體內測定。
一般將直接向個體投與本文中所揭示之免疫原性組合物。直接傳遞法可藉由非經腸注射(例如經皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內或向組織間質注射)或經黏膜(諸如藉由直腸、經口(例如錠劑、噴霧劑)、經陰道、局部、經皮或穿皮、鼻內、經眼、經耳、經肺或其他黏膜投藥方式)來進行。
免疫原性組合物可用於引起全身性及/或黏膜免疫，較佳引起增強之全身性及/或黏膜免疫。
增強之全身性及/或黏膜免疫較佳反映在增強之TH1及/或TH2免疫反應上。增強之免疫反應較佳包括IgG1及/或IgG2a及/或IgA之產生增加。
劑量可依單劑量時程或多劑量時程給予。可在初次免疫時程中及/或在加強免疫時程中使用多劑量。在多劑量時程中，各種劑量可藉由相同或不同途徑給與，例如非經腸致敏與黏膜加強、黏膜致敏與非經腸加強等。多個劑量通常將相隔至少1週(例如約2週、約3週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約16週等)投與。
本文中所揭示之包括一或多種抗原或與一或多種抗原結合使用的免疫原性組合物可用於治療兒童與成人。因此，人類個體可為小於1歲、1-5歲、5-15歲、15-55歲或至少55歲。接受該等免疫原性組合物之較佳個體為老年人(例如>50歲、>60歲及較佳>65歲)、幼兒(例如<5歲)、入院治療之患者、保健工作者、武裝部隊及軍事人員、孕婦、慢性病人或免疫缺陷患者。然而，免疫原性組合物並非僅適用於此等群組，且更通常而言可能用於一個群體。
可實質上與其他疫苗同時(例如在保健專業人員或疫苗接種中心之同一次醫療會診或探訪期間)，例如實質上與麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、風疹疫苗、MMR疫苗、水痘疫苗、MMRV疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗、DTP疫苗、接合型b型流感嗜血桿菌疫苗、滅活脊髓灰質炎病毒疫苗、B型肝炎病毒疫苗、腦膜炎雙球菌結合疫苗(諸如四價A C W135 Y疫苗)、呼吸道融合性病毒疫苗等同時向患者投與本文中所揭示之包括一或多種抗原或與一或多種抗原結合使用的免疫原性組合物。
與含鋁佐劑一起調配之式(I)化合物
在某些實施例中，至少一種本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與含鋁佐劑及有效量之一或多種抗原組合，產生免疫原性組合物。在該等免疫原性組合物中，式(I)化合物結合於含鋁佐劑。在該等免疫原性組合物中，抗原為本文所提供之任何抗原。在該等免疫原性組合物中，抗原與TLR7促效劑式(I)化合物共傳遞至所需部位。
在該免疫原性組合物中，式(I)化合物與含鋁佐劑之結合不干擾抗原與含鋁佐劑之結合。僅舉例而言，圖1顯示腦膜炎雙球菌之抗原吸附至氫氧化鋁不受式(I)化合物結合於氫氧化鋁佐劑影響。
在某些實施例中，該等免疫原性組合物可用作疫苗。在某些實施例中，該等疫苗為預防性的(亦即預防感染)，而在其他實施例中，該等疫苗為治療性的(亦即治療感染)。
本文所提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為TLR7促效劑，且當與不含式(I)化合物之免疫原性調配物相比時，其為在投藥後即提供免疫刺激作用之免疫增強劑。在某些實施例中，當包括在具有一或多種免疫調節劑之免疫原性組合物中時，式(I)化合物在投藥後即提供免疫刺激作用，而在其他實施例中，當包括在不存在其他免疫調節劑之免疫原性組合物中時，式(I)化合物在投藥後即提供免疫刺激作用。
在某些實施例中，該等免疫原性組合物經由使式(I)化合物滯留在注射部位而增強免疫反應。
在某些實施例中，該等免疫原性組合物包括醫藥學上可接受之載劑，諸如(但不限於)蛋白質、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物、蔗糖、海藻糖、乳糖、脂質聚集體(諸如油滴或脂質體)及無活性病毒粒子。免疫原性組合物通常亦含有稀釋劑，諸如水、生理食鹽水及甘油，且視情況含有其他賦形劑，諸如濕潤劑或乳化劑及pH緩衝物質。在某些實施例中，該等免疫原性組合物包括一或多種本文所提供之其他佐劑。
實例
提供以下實例以說明(但不限制)本文所提供之式(I)化合物及該等化合物之製備。
合成起始化合物
製備5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(A-1)
步驟1：2-溴-5-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下於0℃下向2-溴-5-甲基苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2 M)中之溶液中逐滴添加1 M NaHMDS(2.5當量)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯之四氫呋喃溶液。反應物升溫至室溫，隔夜。蒸發溶劑，且用0.1 N鹽酸水溶液淬滅所得殘餘物。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用己烷中0-5%乙酸乙酯來純化粗物質，得到呈淡黃色油狀之2-溴-5-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下將2-溴-5-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼 )(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2 M)中。反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用己烷中0-8%乙醚來純化粗物質，得到5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(A-1 )。
製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(B-4)
步驟B-1：3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶 (B-1)
向蓋上隔膜之圓底燒瓶中添加1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(1.1當量)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(1當量)、三乙胺(5當量)及無水DMF(0.2 M)。使混合物脫氣(真空)且氮氣沖洗三次。添加CuI(0.05當量)及雙(三苯膦)二氯-鈀(II)(0.05當量)，且用回流冷凝器替換隔膜，並在氮氣氛圍下於60℃下加熱燒瓶隔夜。在如藉由TLC監測反應完成後，將燒瓶之內含物負載至經己烷預先處理之大型矽膠管柱上。進行急驟層析(矽膠，己烷：EtOAc(1:4%))，得到產物3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(B-1) 。
步驟B-2：2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺 (B-2)
向具有回流冷凝器之圓底燒瓶中添加3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(B-1) (1當量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(A-1) (1.25當量)、K3 PO4 (2當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.05當量)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(Sphos)(0.1當量)。添加正丁醇及水(5:2，0.2 M)，且使內含物脫氣(抽真空，接著氮氣吹洗)三次。在氮氣下在油浴中於100℃下用力攪拌反應混合物隔夜。冷卻內含物且溶解於200mL水中，接著用二氯甲烷萃取。乾燥合併之有機層(Na2 SO4 )且濃縮。進行急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中0-50% EtOAc)，得到產物2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(B-2) 。
步驟B-3：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺 (B-3)
自2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。使用攪拌棒向圓底燒瓶中添加2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(1當量)。添加乙醇及二氯甲烷(1:2，0.2 M)，接著添加鈀/碳(活性粉末，濕，10%於碳上，0.1當量)。使內含物脫氣(抽真空)，接著氫氣沖洗(三次)。在氫氣球下於室溫下用力攪拌反應混合物隔夜。接著反應混合物經矽藻土墊過濾，隨後用二氯甲烷及EtOAc洗滌矽藻土墊，直至濾液無紫外吸收。濃縮合併之有機洗滌液。進行急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中0-50% EtOAc)，得到產物2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):68.53(d,1H),8.29(d,1H),8.01(d,1H),7.44(s,1H),7.12(dd,1H),6.93(d,1H),6.67(d,1H),6.60(dd,1H),5.93(bs,2H),3.70(s,3H),3.05-3.00(dd,2H),2.93-2.88(dd,2H),2.44(s,3H),2.19(s,3H)。LRMS[M+H]=358.2。
步驟B-4：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚 (B-4)
以逐滴方式，向冰水浴中2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)於二氯甲烷(0.2 M)中之攪拌溶液中添加1 N BBr3 (2當量)之CH2 Cl2 溶液。在30分鐘內，用甲醇淬滅反應物且真空濃縮，獲得粗殘餘物。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用二氯甲烷中0-20%甲醇來純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(B-4) 。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ8.99(s,1H),8.75(d,1H),8.60(d,1H),8.27(d,1H),7.28(s,1H),7.09(dd,1H),6.99(bs,2H),6.88(d,1H),6.49(d,1H),6.42(dd,1H),3.02-2.96(dd,2H),2.86-2.81(dd,2H),2.38(s,3H),2.13(s,3H)。LRMS[M+H]=344.2。
製備(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)甲醇(2-1：參見流程2)
步驟1：5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-氯苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下於0℃下向5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-氯苯胺(可購得)(1.0當量)於THF(0.2 M)中之溶液中逐滴添加1 M NaHMDS(2.5當量)。在0℃下攪拌反應物15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯之THF溶液。反應物升溫至周圍溫度，隔夜。蒸發溶劑，且用0.1 N鹽酸水溶液淬滅所得殘餘物。用EtOAc萃取水性懸浮液兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用0-30% EtOAc/己烷來純化粗物質，得到呈無色油狀之5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-氯苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氛圍下將5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-氯苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(3.0當量)、Pd2 dba3 (2.5%)、XPhoa(10%)及KOAc(3當量)混合於二噁烷(0.2 M)中。反應物加熱至110℃且攪拌隔夜。所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經矽藻土過濾且真空濃縮濾液。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用0-20% EtOAc/己烷來純化粗物質，得到呈白色泡沫狀之5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
向蓋上隔膜之圓底燒瓶中添加1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(可購得，1.1當量)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(可購得，1當量)、三乙胺(5當量)及無水DMF(0.2 M)。抽真空且氮氣沖洗三次。添加CuI(0.05當量)及雙(三苯膦)二氯-鈀(II)(0.05當量)。用回流冷凝器替換隔膜且在氮氣氛圍下於60℃下加熱燒瓶隔夜。在如藉由TLC監測反應完成後，將燒瓶之內含物負載至經己烷預先處理之大型矽膠管柱上。 進行急驟層析(矽膠，己烷：EtOAc(1:4%))，得到3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶。
步驟4：8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
向具有回流冷凝器之圓底燒瓶中添加3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(來自步驟3)(1當量)、5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.25當量)、K3 PO4 (2當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.05當量)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.1當量)。添加正丁醇及水(5:2，0.2 M)，且使內含物脫氣(抽真空，接著氮氣沖洗)三次。在氮氣下在油浴中於100℃下用力攪拌反應混合物隔夜。冷卻內含物且溶解於水中，接著用二氯甲烷萃取。乾燥合併之有機層(Na2 SO4 )且濃縮。進行急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中0-50% EtOAc)，得到呈固體狀之8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟5：8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
用攪拌棒向圓底燒瓶中添加8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1.7]啶-5-胺(來自步驟4)(1當量)。添加乙醇及二氯甲烷(1:2，0.2 M)，接著添加鈀/碳(活性粉末，濕，10%於碳上，0.1當量)。將內含物抽真空，接著氫氣沖洗三次。在氫氣球下於室溫下用力攪拌反應混合物隔夜。接著反應混合物經矽藻土墊過濾，隨後用二氯甲烷及EtOAc洗滌矽藻土墊，直至濾液無紫外吸收。濃縮合併之有機洗滌液。進行急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中0-50% EtOAc)，得到呈黃色固體狀之8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟6：5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)甲醇(2-1)
在周圍溫度下攪拌含8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自步驟5)(1.0當量)及TBAF(1.1當量)之THF隔夜。用飽和NaHCO3 淬滅反應物。分離兩相，且用Et2 O萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用0-5% MeOH/DCM來純化粗物質，得到呈白色固體狀之5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇(2-1)。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.35(d,1H),7.61(s,1H),7.33(d,1H),7.09(d,1H),6.75(d,1H),6.68(dd,1H),6.57(br s,2H),4.47(d,2H),4.32(t,1H),3.58(s,3H),3.17(t,2H),3.04(t,2H),2.30(s,3H)。LRMS[M+H]=374.2。
合成例示性化合物
實例1
(表1：化合物6)
合成3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸(6)
步驟1：1,1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯 ( 1-1 )
在-78℃下向二氟甲基膦酸二乙酯(1.0當量)於THF(0.8 M)中之溶液中緩慢添加LDA(2 M，1.1當量)於庚烷/THF/乙基苯中之溶液，且用力攪拌混合物30分鐘。在另一反應燒瓶中，使1,2-雙(2-碘乙氧基)乙烷(1.0當量)於THF(0.8 M)中之溶液冷卻至-78℃。藉由套管向此溶液中轉移新鮮製備之烷基鋰溶液，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。此刻，移除冷卻浴且反應混合物升溫至室溫。接著用1 M鹽酸水溶液淬滅反應混合物。將所得混合物轉移至分液漏斗中且以CH2 Cl2 洗滌三次。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且真空移除揮發物。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用CH2 Cl2 來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之1,1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯(1-1)。1 H NMR(CDCl3 ):δ4.23-4.31(m,4H),3.75-3.80(m,4H),3.60-3.67(m,4H),3.26(t,2H),2.33-2.50(m,2H),1.38(t,6H)。
步驟2：合成2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟乙基膦酸二乙酯( 1-2 )
在22℃下向4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(B-4) (1.0當量)於二甲基甲醯胺(0.10 M)中之溶液中添加60%氫化鈉於礦物油(1.5當量)中之分散液，且攪拌所得混合物30分鐘。此刻，添加1,1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯(1.2當量)至此混合物中。接著攪拌反應混合物18小時，接著用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相層且用水洗滌有機層兩次。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且真空移除揮發物。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)，使用己烷中0-50%乙酸乙酯之梯度來純化所得殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯(1-2) 。
步驟3：合成3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟乙基膦酸(6)
在0℃下向3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯(1-2) (1.0當量)於CH2 Cl2 (0.10 M)中之溶液中緩慢添加三甲基矽烷基溴(10當量)。1小時後，移除冰浴且在22℃下攪拌反應混合物18小時。此刻，真空移除揮發物且藉由逆相-HPLC，使用20%-90% 0.5 mM NH4 OAc(於MeCN中)至10 mM NH4 OAc(於水中)之梯度來純化所得殘餘物，得到呈固體狀之3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸(6) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.83(s,1H),8.68(s,1H),8.32(s,1H),7.34(s,1H),7.14(d,1H),7.09(br,2H),7.08(d,1H),6.74(s,1H),6.68(d,1H),4.01(t,2H),3.70(t,2H),3.61(t,2H),3.54-3.59(m,2H),3.48-3.50(m,2H),3.07(t,2H),2.94(t,2H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.06-2.21(m,2H)。LRMS[M+H]=590.2。
實例2
(表1：化合物1)
合成3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸(1)
步驟1：3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用市售3-溴丙基膦酸二乙酯作為試劑來製備3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯。
步驟2：3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟之3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯來製備3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸(1) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。針對3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸(1) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.72(br,1H),9.01(s,1H),8.96(br,IH),8.85(s,1H),8.54(d,1H,J=8.4 Hz),7.54(s,1H),7.42(d,1H,J=8.2 Hz),7.08(d,1H,J=8.4 Hz),6.74(s,1H),6.66(d,1H,J=8.3 Hz),3.95(t,2H,J=6.4 Hz),3.14(t,2H,J=8.6 Hz),2.97(t,2H,J=8.6 Hz),2.50(s,3H),2.27(s,3H),1.91-1.81(m,2H),1.67-1.56(m,2H)。LRMS[M+H]=466.2。
實例3
(表1：化合物2)
合成磷酸二氫4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯(2)
步驟1：磷酸二苯甲基4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用市售二苯甲基磷醯基氯作為試劑來製備磷酸二苯甲基4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酯。
步驟2：磷酸二氫4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酯
在氫氣球下攪拌含磷酸二苯甲基4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酯(1.0當量)及10%Pd/C(以重量計，20%當量)之MeOH(0.66 M)18小時。此刻，反應混合物通過矽藻土墊，用CHCl3 :MeOH之2:1混合物洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且真空移除揮發物。藉由逆相HPLC，使用20%-90% 0.5 mM NH4 OAc(於MeCN中)至10 mM NH4 OAc(於水中)之梯度來純化所得殘餘物，得到呈固體狀之磷酸二氫4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酯(2) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.69(br,1H),9.33(s,1H),9.03(s,1H),8.87(s,1H),8.54(d,1H,J=8.4 Hz),7.51(s,1H),7.42(d,1H,J=9.4 Hz),7.22(s,1H),7.17(d,1H,J=8.3 Hz),7.10(s,1H),6.97(s,1H),6.92(d,1H,J=6.1 Hz),3.15(t,2H,J=6.8 Hz),3.00(t,2H,J=6.8 Hz),2.50(s,3H),2.29(s,3H)。LRMS[M+H]=424.1。
實例4
(表1：化合物3)
合成(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸(3)
步驟1：(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用市售4-甲基苯磺酸(二乙氧基磷醯基)甲酯作為試劑來製備(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸二乙酯。
步驟2：(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟之(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸二乙酯來製備(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸(3) 。針對(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸(3) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.86(br,1H),8.67(br,1H),8.34(d,1H,J=10.4 Hz),7.37(s,1H),7.35(s,1H),7.14(d,1H,J=8.4 Hz),7.05(d,1H,J=8.2 Hz),6.73(s,1H),6.69(d,1H,J=8.6 Hz),6.60(s,1H),3.70-3.61(m,2H),3.10(t,2H,J=8.8 Hz),2.94(t,2H,J=8.8 Hz),2.45(s,3H),2.25(s,3H)。LRMS[M+H]=438.2。
實例5
(表1：化合物4)
合成5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸(4)
步驟1：5-溴-1,1-二氟戊基膦酸二乙酯
根據實例1步驟1中所述之程序，但使用市售1,4-二溴丁烷作為試劑來製備5-溴-1,1-二氟戊基膦酸二乙酯。
步 驟2：5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟之5-溴-1,1-二氟戊基膦酸二乙酯作為試劑來製備5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸二乙酯。
步驟3：5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸(4)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自步驟2之5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸二乙酯來製備5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸(4) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。針對5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸(4) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.70(br,1H),9.33(br,1H),8.98(s,1H),8.84(s,1H),8.50(d,1H,J=8.4 Hz),7.52(s,1H),7.40(d,1H,J=8.4 Hz),7.06(d,1H,J=8.4 Hz),6.74(s,1H),6.68(d,1H,J=10.8 Hz),3.91(t,2H,J=6.2 Hz),3.14(t,2H,J=8.4 Hz),2.97(t,2H,J=8.4 Hz),2.50(s,3H),2.27(s,3H),2.13-1.94(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.66-1.59(m,2H)。LRMS[M+H]=530.2。
實例6
(表1：化合物5)
合成4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸(5)
步驟1：4-溴-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯
根據實例1步驟1中所述之程序，但使用市售1,3-二溴丙烷作為試劑來製備4-溴-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯。
步驟2：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟之4-溴-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯作為試劑來製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯。
步驟3：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸(5)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自步驟2之4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯來製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸(5) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。針對4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸(5) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.71(br,1H),9.33(br,1H),9.00(s,1H),8.85(s,1H),8.54(d,1H,J=8.4 Hz),7.53(s,1H),7.42(d,1H,J=8.3 Hz),7.08(d,1H,J=8.4 Hz),6.76(s,1H),6.70(d,1H,J=8.3 Hz),3.97(t,2H,J=6.2 Hz),3.15(t,2H,J=8.5 Hz),2.98(t,2H,J=8.5 Hz),2.50(s,3H),2.28(s,3H),2.21-2.06(m,2H),1.97-1.87(m,2H)。LRMS[M+H]=516.2。
實例7
(表1：化合物7)
合成3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸(7)
步驟1：3-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯
向經烘乾之圓底燒瓶中饋入無水THF(1.07 M)及二異丙胺(2.0當量)。在丙酮-乾冰浴中冷卻燒瓶，且經由注射器以逐滴方式用正丁基鋰(1.6當量)於環己烷(1.52 M)中之溶液處理。在添加結束後，將燒瓶轉移至冰水浴中，且攪拌30分鐘。接著使燒瓶返回乾冰-丙酮浴中冷卻，且經由注射器用二氟甲基膦酸二乙酯(1.0當量)於HMPA(1:1 v/v)中之溶液處理。攪拌1小時。經由注射器，向以上反應混合物中迅速添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.0當量)於THF(3M)中之冷卻溶液，且再攪拌反應物3小時，接著用1 N HCl淬滅。燒瓶升溫至室溫，且用1 N HCl將pH值調整至<4。用EtOAc萃取混合物(3次)。合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。藉由Combiflash，使用己烷中0-75% EtOAc來純化粗物質，接著藉由RP-HPLC(ACN中0.035% TFA:H2 O中0.05% TFA，C18管柱)進行純化，得到呈淺黃色油狀之3-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯。
步驟2：3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟之3-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯作為試劑來製備3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯。
步驟3：3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟2之3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯來製備3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸(7)。針對3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸(7)獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.83(s,1H),8.69(s,1H),8.35(d,1H,J=8.3 Hz),7.36(s,1H),7.26(br,2H),7.16(d,1H,J=8.3 Hz),7.07(d,1H,J=8.4 Hz),6.75(s,1H),6.66(d,1H,8.3J=Hz),4.00(t,2H,J=4.4 Hz),3.67(t,2H,J=6.7 Hz),3.08(t,2H,J=6.8Hz),2.94(t,2H,J=6.8 Hz),2.44(s,3H),2.25(s,3H),2.22-2.09(m,2H)。LRMS[M+H]=546.2。
實例8
(表1：化合物8)
合成2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸(8)
步驟1：2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸二乙酯
根據實例1步驟1中所述之程序，但使用市售1,4-雙(溴甲基)苯作為試劑來製備2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸二乙酯。
步驟2：2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟之2-(4-(溴甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸二乙酯作為試劑來製備2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸二乙酯。
步驟3：2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟3之2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸二乙酯來製備2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸(8) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。針對2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸(8) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6): δ9.71(br,1H),9.35(br,1H),9.01(s,1H),8.86(s,1H),8.54(d,1H,J=8.4 Hz),7.53(s,1H),7.44(d,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),7.29(d,1H,J=8.0 Hz),7.24(s,1H),7.11(s,1H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),6.76(d,1H,J=8.3 Hz),5.04(s,2H),3.84-3.73(m,2H),3.15(t,2H,J=8.5 Hz),2.99(t,2H,J=8.5 Hz),2.50(s,3H),2.29(s,3H)。LRMS[M+H]=578.2。
實例9
(表1：化合物9)
合成2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸(9)
步驟1：5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-甲醛(2-2)
在室溫下向1.0當量(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇(2-1) 於DMSO(0.15 M)中之溶液中添加IBX(1.5當量)。攪拌反應物2.5小時，接著用水稀釋。用2% MeOH/DCM萃取水層(4次)。合併之有機層經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用0-5% MeOH/DCM之梯度來純化所得殘餘物，得到呈固體狀之5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(2-2) 。
步驟2：2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)-1，1-二氟-2-羥基乙基膦酸二乙酯(2-3)
在氮氣氛圍下於-78℃下向二氟甲基膦酸二乙酯(3.0當量)於THF(0.3 M)中之溶液中逐滴添加2 M LDA(3.0當量，商品級)。在-78℃下攪拌反應物25分鐘，且緩慢添加5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(2-2) (1.0當量)於THF(0.1 M)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物1小時，在0℃下攪拌1小時，接著經30分鐘升溫至室溫。用氯化銨飽和水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用0-5% MeOH/DCM之梯度來純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1,1-二氟-2-羥基乙基膦酸二乙酯(2-3) 。
步驟3：2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)-1,1-二氟-2-側基基乙基膦酸二乙酯(2-4)
向2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1,1-二氟-2-羥基乙基膦酸二乙酯(2-3) (1.0當量)於1:1 DMSO/乙酸乙酯(0.07 M)中之溶液中添加IBX(1.5當量)。將反應物加熱至80℃，維持1小時，接著冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物且經矽藻土過濾。用水、鹽水洗滌濾液(2次)，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用0-5% MeOH/DCM之梯度來純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸二乙酯(2-4) 。
步驟4：2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)-1,1-二氟-2-側基基乙基膦酸(9)
在0℃下向2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸二乙酯(2-4) (1.0當量)於DCM(0.05 M)中之溶液中添加TMSI(5.0當量)。反應物經2小時升溫至室溫，且添加更多TMSI(2.5當量)。再攪拌反應物30分鐘，接著用少量水淬滅。藉由蒸發來移除DCM，接著添加DMSO/水。將混合物調整至pH 9，且直接經RP-HPLC，使用C18管柱，用10 mM NH4 OAc(pH 9)中10%-40% 95:5(MeCN/5 mM NH4 OAc)之梯度溶離來進行純化。合併含有產物之溶離份，且真空濃縮，得到呈固體狀之2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸(9) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.82(s,1H),8.5(br,1H),8.44(s,1H),8.2(br,1H),7.98(d,1H,J=8.2 Hz),7.2(br,2H),7.05(d,1H,J=8.3 Hz),6.73(s,1H),6.67(d,1H,J=8.3 Hz),3.70(s,3H),2.99-2.87(m,4H),2.25(s,3H)。LRMS[M+H]=502.2。
實例10
(表1：化合物10)
合成(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)乙烯基膦酸(10)
步 驟1：(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)乙烯基膦酸二乙酯(3-1)
向於0℃下冷卻之NaH(1.2當量)於THF(0.1 M)中之攪拌懸浮液中添加亞甲基二膦酸四乙酯(1.3當量)於THF(0.21 M)中之溶液。向所得反應混合物中添加5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(2-2) (實例9步驟1)(1.0當量)於THF(0.08 M)中之溶液。在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著真空移除溶劑，且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)，使用0-5% MeOH/DCM之梯度來純化所得殘餘物，得到呈無色固體狀之(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙烯基膦酸二乙酯(3-1) 。
步驟2：(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)乙烯基膦酸(10)
在0℃下向(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙烯基膦酸二乙酯(3-1) (1.0當量)於DCM(0.095 M)中之溶液中添加TMSBr(10當量)。反應物經2小時升溫至室溫，接著用少量MeOH淬滅。藉由蒸發來移除DCM，接著添加DMSO/水。將混合物調整至pH 9，且直接經RP-HPLC，使用C18管柱，用10 mM NH4 OAc(pH 9)中10%-40% 95:5(MeCN/5 mM NH4 OAc)之梯度溶離來進行純化。合併含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙烯基膦酸(10) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6): δ 9.76(s,1H),9.33(s,1H),9.03(s,1H),8.82(s,1H),8.60(d,1H,J=8.4 Hz),7.87(d,1H,J=8.4 Hz),7.78(s,1H),7.31(dd,1H,J=17.6,21.6 Hz),7.03(d,1H,J=8.4 Hz),6.69(m,2H),6.61(dd,1H,J=2.8,8.4 Hz),3.64(s,3H),3.14-3.06(m,2H),2.97-2.91(m,2H),2.23(s,3H)。LRMS[M+H]=450.2。
實例11
(表1：化合物11)
合 成2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)乙基膦酸(11)
步驟1：2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)乙基膦酸二乙酯(3-3)
向(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙烯基膦酸二乙酯(3-1) (實例10步驟1)(1.0當量)於DCM(0.05 M)及EtOH(0.08 M)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.09當量)。向反應容器中饋入氫氣球且在室溫下攪拌隔夜。如藉由LCMS監測反應完成後，移除溶劑，且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)，使用0-5%MeOH/DCM之梯度來純化所得殘餘物，得到2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙基膦酸二乙酯(3-3) 。
步驟2：2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)乙基膦酸(11)
在0℃下向2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙基膦酸二乙酯(3-3) (1.0當量)於DCM(0.02 M)中之溶液中添加TMSBr(10當量)。反應物經2小時升溫至室溫，接著用少量MeOH淬滅。藉由蒸發來移除DCM，接著添加DMSO/水。將混合物調整至pH 9，且直接經RP-HPLC，使用C18管柱，用10 mM NH4 OAc(pH 9)中10%-40% 95:5(MeCN/5 mM NH4 OAc)之梯度溶離來進行純化。合併含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙基膦酸(11) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.66(S,1H),9.30(s,1H),8.95(S,1H),8.78(s,1H),8.50(d,1H,J=8.4 Hz),7.54(S,1H),7.45(d,1H,J=8.4 Hz),7.02(d,1H,J=8.4 Hz),6.69(d,1H,J=2.8 Hz),6.61(dd,1H,J=2.8,8.4 Hz),3.64(s,3H),3.14-3.06(m,2H),3.00-2.90(m,4H),2.22(s,3H),2.02-1.92(m,2H)。LRMS[M+H]=452.2。
實例12
(表1：化合物12)
合成(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸(12)
步驟1：(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸二乙酯(3-2)
向於-78℃下冷卻之氟亞甲基二膦酸四乙酯(2.5當量)於THF(0.27 M)中之攪拌溶液中添加LDA溶液(1.8 M於乙基苯/戊烷/己烷中，2.0當量)。所得反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘，接著冷卻回-78℃。添加5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(2-2) (實例9步驟1)(1.0當量)於THF(0.18 M)中之溶液，且反應混合物緩慢升溫至室溫。用飽和NH4 Cl溶液淬滅反應物。用DCM萃取水相(3次)。將合併之有機相合併且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)，使用0-5% MeOH/DCM之梯度來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸二乙酯(3-2) 。
步驟2：(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸(12)
在0℃下向(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸二乙酯(3-2) (1.0當量)於DCM(0.05 M)中之溶液中添加TMSBr(10當量)。反應物經2小時升溫至室溫，接著用少量MeOH淬滅。藉由蒸發來移除DCM，接著添加DMSO/水。將混合物調整至pH 9，且直接經RP-HPLC，使用C18管柱，用10 mM NH4 OAc(pH 9)中10%-40% 95:5(MeCN/5 mM NH4 OAc)之梯度溶離來進行純化。合併含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸(12) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.80(s,1H),9.41(s,1H),9.05(s,1H),8.87(s,1H),8.65(d,1H,J=8.8 Hz),8.08(s,1H),7.76(d,1H,J=8.4 Hz),7.08(d,1H,J=8.4 Hz),7.02(d,1H,J=8.4 Hz),6.83-6.65(m,2H),3.69(s,3H),3.18-3.12(m,2H),3.02-2.96(m,4H),2.28(s,3H)。LRMS[M+H]=468.1。
實例13
(表1：化合物13)
合成3-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸(13)
步驟1：2-(4-(3-碘苯甲氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺(4-1)
在22℃下向1.0當量4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(B-4) 於二甲基甲醯胺(0.10 M)中之溶液中添加碳酸銫(1.5當量)，且攪拌所得混合物30分鐘。此刻，添加1-(溴甲基)-3-碘苯(1.5當量)至此混合物中。在55℃下攪拌反應混合物18小時，接著用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相層且用水洗滌有機層兩次。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且真空移除揮發物。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，使用己烷中0-50%乙酸乙酯之梯度來純化所得殘餘物，得到呈固體狀之2-(4-(3-碘苯甲氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(4-1) 。
步驟2：3-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸(13)
向2-(4-(3-碘苯甲氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(1.0當量)於磷酸三乙酯(1.05當量)中之攪拌溶液中添加乙酸鈀(0.08當量)。在90℃下加熱所得反應混合物隔夜。反應物冷卻至室溫後，在0℃下將殘餘物溶解於DCM(0.27 M)中，且用TMSBr(11當量)處理。反應物經2小時升溫至室溫，接著用少量MeOH淬滅。藉由蒸發來移除DCM，接著添加DMSO/水。將混合物調整至pH 9，且直接經RP-HPLC，使用C18管柱，用10 mM NH4 OAc(pH 9)中10%-40% 95:5(MeCN/5 mM NH4 OAc)之梯度溶離來進行純化。合併含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之3-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸(13) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.84(s,1H),8.72(s,1H),8.35(d,1H,J=8.4 Hz),7.67(d,1H,J=12 Hz),7.60-7.54(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.15(d,1H,J=8.4 Hz),7.11(d,1H,J=8.4 Hz),7.04(s,1H),6.84(s,1H),6.77(m,1H),4.99(s,2H),3.12-2.92(m,4H),2.44(s,3H),2.27(s,3H)。LRMS[M+H]=514.2。
實例14
(表1：化合物14)
合成5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-羰基膦酸(14)
向5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(2-2) (實例9步驟1)(1.0當量)於甲苯(0.27 M)中之攪拌懸浮液中添加亞磷酸參(三甲基矽烷基)酯(1.0當量)。在80℃下攪拌反應物60分鐘，接著移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於DMSO(0.27 M)中且添加IBX(1.5當量)。在室溫下攪拌反應物2.5小時，且過濾，並直接經RP-HPLC，使用C18管柱，用10 mM NH4 OAc(pH 9)中10%-40%95:5(MeCN/5 mM NH4 OAc)之梯度溶離來進行純化。合併含有產物之溶離份且真空濃縮，得到呈固體狀之5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-羰基膦酸(14) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.84(s,1H),9.35(s,1H),9.09(s,1H),8.89(s,1H),8.76(d,1H,J=8.4 Hz),8.60(s,1H),8.19(d,1H,J=8.8 Hz),7.04(d,J=8.8 Hz,1H),6.70(d,1H,J=2.8 Hz),6.62(dd,1H,J=2.8,8.4 Hz),3.64(s,3H),3.15-3.09(m,2H),2.97-2.91(m,2H),2.23(s,3H)。LRMS[M+H]=452.1。
實例15
(表1：化合物15)
合成3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(15)
步驟1：3-(5-胺基-2-(4-(3-(二乙氧基磷醯基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[.f][1,7] 啶-8-基)丙酸
根據實例19步驟11中所述之程序，但使用市售3-溴丙基膦酸二乙酯作為試劑來製備3-(5-胺基-2-(4-(3-(二乙氧基磷醯基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸。
步驟2：3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(15)
根據實例19步驟12中所述之程序，但使用來自前一步驟之3-(5-胺基-2-(4-(3-(二乙氧基磷醯基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸來製備3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(15) 。針對3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(15) 獲得之1 H NMR(MeOD-d4):δ8.60(s,1H),8.27(s,1H),8.07(d,1H,J=8.4 Hz),7.52(s,1H),7.30(d,1H,J=8.4 Hz),6.87(d,1H,J=8.4 Hz),6.67(s,1H),6.60(d,1H,J=8.4 Hz),3.93(t,J=6.4 Hz,2H),3.49-3.47(m,2H),3.14-3.09(m,2H),2.99-2.95(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.17(s,3H),2.02-2.00(m,2H),1.74-.66(m,2H)。LRMS[M+H]=524.2。
實例16
(表1：化合物16)
合成3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(16)
步驟1：4-溴-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯
根 據實例1步驟1中所述之程序，但使用市售1,3-二溴丙烷作為試劑來製備4-溴-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯。
步驟2：3-(5-胺基-2-(4-(4-(二乙氧基磷醯基)-4,4-二氟丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸
根 據實例19步驟11中所述之程序，但使用來自前一步驟1之4-溴-1,1-二氟丁基膦酸二乙酯作為試劑來製備3-(5-胺基-2-(4-(4-(二乙氧基磷醯基)-4,4-二氟丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸。
步驟3：3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(16)
根據實例19步驟12中所述之程序，但使用來自前一步驟2之3-(5-胺基-2-(4-(4-(二乙氧基磷醯基)-4,4-二氟丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸來製備3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(16 )。針對3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(16 )獲得之1 H NMR(MeOD-d4):δ8.69(s,1H),8.45(s,1H),8.22(d,1H,J=8.4 Hz),7.53(s,1H),7.45(d,1H,J=8.4 Hz),6.89(d,J=8.4 Hz,1H),6.69(s,1H),6.60(d,1H,J；8.4 Hz),3.95(t,2H,J=6.4 Hz),3.92-3.90(m,2H),3.49-3.47(m,2H),3.20-3.16(m,2H),3.14-3.10(m,2H),3.03-2.99(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.22(s,3H)。LRMS[M+H]=574.2。
實例17
(表1：化合物17)
合成3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(17)
步 驟1：3-(5-胺基-2-{2-[4-(2-{2-[3-(二乙氧基磷醯基)-3,3-二氟丙氧基]乙氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7- 啶-8-基)丙酸乙酯
根據實例19步驟11中所述之程序，但使用1,1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯(1-1) (實例1步驟1中所述)作為試劑來製備3-(5-胺基-2-{2-[4-(2-{2-[3-(二乙氧基磷醯基)-3,3-二氟丙氧基]乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7-啶-8-基)丙酸乙酯。
步驟2：3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(17)
根據實例19步驟12中所述之程序，但使用來自前一步驟之3-(5-胺基-2-{2-[4-(2-{2-[3-(二乙氧基磷醯基)-3,3-二氟丙氧基]乙氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7-啶-8-基)丙酸乙酯來製備3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(17) 。針對3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(17) 獲得之1 H NMR(DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,1H,J=8.4 Hz),7.58(s,1H),7.49(d,1H,J=8.4 Hz),7.07(d,1H,J=8.4 Hz),6.75(s,1H),6.68(d,1H,J=8.0 Hz),4.03-4.00(m,2H),3.72-3.70(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.58-3.56(m,2H),3.53-3.52(m,2H),3.16-3.12(m,2H),3.03-2.96(m,4H),2.68-2.64(m,2H),2.31-2.33(m,2H),2.27(s,3H)。LRMS[M+H]=648.2。
實例18
(表1：化合物18)
合成3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(18)
步驟1：2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
根據實例22步驟1中所述之程序，但使用市售1-碘-2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷作為試劑來製備2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯。
步驟2：3-[5-胺基-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙基)苯并[f]1,7- 啶-8-基]丙酸乙酯
根據實例19步驟11中所述之程序，但使用來自前一步驟1之2-(2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯作為試劑來製備3-[5-胺基-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙基)苯并[f]1,7-啶-8-基]丙酸乙酯。
步驟3：3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(18)
根據實例19步驟12中所述之程序，但使用來自前一步驟2之3-[5-胺基-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙基)苯并[f]1,7-啶-8-基]丙酸乙酯來製備3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(18) 。針對3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(18) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ9.02(s,1H),8.82(s,1H),8.56(d,1H,J=8.4 Hz),7.57(s,1 H),7.49(d,1H,J=8.4 Hz),7.07(d,1H,J=8.4 Hz),6.76(s,1 H),6.68(d,1H,J=8.4 Hz),4.03-4.01(m,2H),3.72-3.69(m,2H),3.59-3.47(m,10H),3.16-3.13(m,2H),3.03-2.96(m,4H),2.68-2.64(m,2H),1.87-1.82(m,2H),2.27(s,3H)。LRMS[M+H]=642.3。
實例19
(表1：化合物19)
合成3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(19)
步驟1：(E)-3-(3-(基三丁氧羰基胺基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(6-3)
向5-溴-2-氯苯基胺基甲酸第三丁酯(6-1) (1.0當量)於乙腈(0.3 M)及EtOH(0.5 M)中之溶液中添加K2 CO3 (2.0當量)。使反應物脫氣且用N2 沖洗，接著添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)丙烯酸乙酯(6-2) (1.2當量)及Pd(PPh3 )4 (0.1當量)。再用N2 沖洗反應物且在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加己烷，且混合物經二氧化矽墊過濾，用乙酸乙酯/己烷(1:1)溶離，直至產物完全溶離。濃縮濾液且在Combiflash上，用己烷中0-15%乙酸乙酯溶離來進行純化，得到呈白色固體狀之(E)-3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(6-3) 。
步驟2：3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-氯苯基)丙酸乙酯(6-4)
向(E)-3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(6-3) (1.0當量)於乙酸乙酯/乙醇(1:1，0.3 M)中之溶液中添加威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst)(0.10當量)。經由氣球引入氫氣，且在室溫下攪拌反應物24小時。混合物經矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾液，且藉由Combiflash，使用己烷中0-10%乙酸乙酯進行純化，得到呈固體狀之3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-氯苯基)丙酸乙酯(6-4) 。
步驟3：3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)丙酸乙酯(6-5)
使3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-氯苯基)丙酸乙酯(6-4) (1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(2.0當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.05當量)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.20當量)及乙酸鉀(2.0當量)於1,4-二噁烷(0.2 M)中之溶液脫氣且在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，真空濃縮反應內含物。藉由Combiflash，使用己烷中0-50%乙酸乙酯來純化粗物質，得到呈褐色油狀之3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙酸乙酯(6-5) 。產物儲存在-20℃下且在合成一個月內使用。
步驟4：1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(6-7)
在0℃下向4-溴-3-甲基苯酚(6-6) (1.0當量)於DMF(0.5 M)中之溶液中逐份添加60 wt% NaH(1.5當量)。控制添加，使得內部反應溫度決不超過10℃。在室溫下攪拌反應物45分鐘，接著經由加料漏斗逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(1.2當量)於DMF(3 M)中之溶液。在室溫下攪拌反應物3.5小時，接著藉由傾倒至冰中進行淬滅。在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加乙醚，且分離兩層。用乙醚萃取水層(1次)。用水(2次)、鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥且濃縮，得到呈無色油狀之1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(6-7) 。粗物質未經進一步純化即用於下一步中。
步驟5：三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)矽烷
使1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(1.0當量)、三乙胺(5.0當量)於DMF(0.5 M)中之溶液脫氣且用氮氣沖洗。向反應物中添加TES-乙炔(1.05當量)、CuI(0.098當量)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.098當量)。反應物加熱至60℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加水及乙醚。分離各層且用水洗滌有機層(2次)。分離有機層且使其通過二氧化矽墊(填充有己烷)。用己烷中10%乙酸乙酯溶離二氧化矽。合併溶離份且濃縮，得到呈黑色油狀之三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)矽烷。粗物質未經進一步純化即用於下一步中。
步驟6：1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(6-8)
在0℃下向三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)矽烷(1.0當量)溶液中緩慢添加氟化四丁銨(1 M THF溶液，0.20當量)。此刻，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。接著反應混合物通過二氧化矽墊(填充有己烷)且用己烷中20% EtOAc溶離，移除不溶性鹽。接著藉由Combiflash，使用己烷中0-10% EtOAc來純化粗產物，得到呈微褐色液體狀之1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(6-8)。
步驟7：3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(6-10)
使1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(6-8) (1.0當量)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(6-9) (0.90當量)、CuI(0.10當量)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.10當量)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.25 M)中之溶液脫氣且用氮氣沖洗。接著反應混合物加熱至60℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加水。用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。用10% NH4 OH水溶液(2次)、鹽水洗滌合併之有機層，且濃縮。粗物質經二氧化矽墊(用己烷濕潤)過濾。用己烷中10%乙酸乙酯溶離二氧化矽。合併溶離份且濃縮。用熱乙醚洗滌所得固體且過濾，得到黃色固體，其未經進一步純化即用於下一步中。濃縮濾液且藉由Combiflash，使用己烷中0-10% EtOAc進行純化，得到呈黃色固體狀之3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(6-10) 。
步驟8：3-(5-胺基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸乙酯(6-11)
使3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(6-10) (1.0當量)、3-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)丙酸乙酯(6-5) (1.25當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.10當量)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(0.20當量)及碳酸氫鈉(3.0當量)於正丁醇/H2 O(5:1，0.2 M)中之溶液脫氣且在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，用乙酸乙酯及水稀釋反應內含物。分離兩相，且用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)急驟層析，首先使用DCM中0-40%乙酸乙酯來純化粗物質，以移除雜質，接著使用DCM中0-4% MeOH進行純化，得到3-(5-胺基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-11) 。進一步純化，伴隨有沈澱，且用熱乙醚洗滌。
步驟9：3-(5-胺基-2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸乙酯(6-12)
用氮氣沖洗3-(5-胺基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-11) (1.0當量)於EtOH/THF(3:1，0.16 M)中之溶液。接著添加10 wt% Pd/C(以重量計，0.20當量)。用氫氣沖洗反應物(2次)且在氫氣球下攪拌。24小時後，反應物經矽藻土墊過濾，用含5% MeOH之DCM洗滌。使用LCMS檢查濾液中是否存在起始物質。重複氫化反應，直至不再偵測到炔烴起始物質或烯烴中間物。藉由Combiflash，使用DCM中0-4% MeOH來純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(5-胺基-2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-12) 。
步驟10：3-(5-胺基-2-(4-羥基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸乙酯(6-13)
將3-(5-胺基-2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-12) (1.0當量)溶於EtOH(0.2 M)中，接著添加4 M HCl於二噁烷(0.2 M)中之溶液。產物沈澱出，呈黃色鹽形式。攪拌3小時後，將反應物傾倒至乙醚攪拌溶液中。攪拌混合物10分鐘，接著過濾且用乙醚洗滌。獲得呈黃色固體狀之3-(5-胺基-2-(4-羥基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-13) ，真空乾燥隔夜(二鹽酸鹽)。或者藉由Combiflash，使用DCM中0-5% MeOH來純化粗產物，得到游離鹼。
步驟11：3-(5-胺基-2-(4-(2-(3-(二乙氧基磷醯基)-3,3-二氟丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸乙酯(6-15)
向3-(5-胺基-2-(4-羥基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-13) (1.0當量)溶於DMF(0.14 M)中之溶液中添加3-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸二乙酯(6-14： 實例7步驟1中所述)(1.3當量)於DMF(0.7 M)及碳酸銫(4當量)中之溶液。在60℃下攪拌反應物。1.5小時後(或直至藉由LCMS發現反應完成)，添加DCM(2體積當量)至反應物中。過濾固體(無機)，且濃縮濾液。藉由Combiflash，使用DCM中0-5% MeOH來純化粗產物，得到呈油狀之3-(5-胺基-2-(4-(2-(3-(二乙氧基磷醯基)-3,3-二氟丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-15) ，靜置後變成白色固體。
步驟12：3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧 基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(19)
在0℃下向3-(5-胺基-2-(4-(2-(3-(二乙氧基磷醯基)-3,3-二氟丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(6-15) (1.0當量)於DCM(0.16 M)中之溶液中緩慢添加TMSBr(10當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在0℃下再添加TMSBr(5.0當量)，且再在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由蒸發來移除溶劑且粗橙色固體短暫地經高真空乾燥。固體懸浮於EtOH(0.5 M)中且添加2.5 N NaOH(10.0當量)。在80℃下攪拌反應物3小時。冷卻至室溫後，將混合物調整至pH 9-10，且直接經RP-HPLC，使用C18管柱，用10 mM NH4 OAc(pH 9)中10%-40% 95:5(MeCN/5 mM NH4 OAc)之梯度溶離來進行純化。合併含有產物之溶離份且真空濃縮。在添加幾滴氫氧化銨下，將所得白色凝膠溶於回流之1:1 EtOH/水(0.04 M)中。趁熱將混合物緩慢傾倒至在50℃下預加熱之攪拌之熱丙酮溶液(0.009 M)中。在繼續攪拌下，丙酮懸浮液緩慢冷卻至室溫，維持15分鐘，接著置於冰浴中，維持10分鐘。過濾固體且相繼用丙酮(2次)及乙醚(2次)洗滌。固體經高真空乾燥隔夜，得到呈固體狀之3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(19) 。1 H NMR(二甲亞碸-d6): δ9.02(s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,1H,J=8.4 Hz),7.58(s,1H),7.48(d,1H,J=8.4 Hz),7.07(d,1H,J=8.4 Hz),6.75(s,1 H),6.68(d,1 H,J=8.4 Hz),4.03-4.00(m,2H),3.72-3.68(m,4H),3.16-3.12(m,2H),3.03-2.96(m,4H),2.67-2.64(m,2H),2.33-2.32(m,2H),2.26(s,3H)。LRMS[M+H]=604.2。
實例20
(表1：化合物20)
合成3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(20)
步驟1：2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
用攪拌棒向微波管中饋入市售1,2-雙(2-碘乙氧基)乙烷(1.0當量)及亞磷酸三乙酯(1.0當量)。將微波管加蓋，接著在攪拌下在160℃下照射40分鐘。反應混合物冷卻至室溫，且藉由Combiflash，使用己烷中0-75% EtOAc進行純化，或者藉由RP-HPLC(ACN中0.035% TFA:H2 O中0.05%TFA，C18管柱)進行純化，得到呈淺黃色油狀之2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯。
步驟2：3-(5-胺基-2-{2-[4-(2-{2-[2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7- 啶-8-基)丙酸乙酯
根據實例19步驟11中所述之程序，但使用來自前一步驟1之2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯作為試劑來製備3-(5-胺基-2-{2-[4-(2-{2-[2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7-啶-8-基)丙酸乙酯。
步驟3：3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(20)
根據實例19步驟12中所述之程序，但使用來自前一步驟2之3-(5-胺基-2-{2-[4-(2-{2-[2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7-啶-8-基)丙酸乙酯來製備3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(20) 。針對3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(20) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):69.02(s,1H),8.82(s,1H),8.55(d,1H,J=8.0 Hz),7.58(s,1 H),7.49(d,1H,J=8.4 Hz),7.06(d,1H,J=8.0 Hz),6.76(s,1 H),6.68(d,1H,J=8.0 Hz),4.03-4.00(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.60-3.54(m,4H),3.51-3.49(m,2H),3.16-3.12(m,2H),3.03-2.96(m,4H),2.67-2.66(m,2H),2.33-2.32(m,2H),2.26(s,3H)。LRMS[M+H]=598.2。
實例21
(表1：化合物21)
合成3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(21)
步驟1：2-(2-溴乙氧基)乙基膦酸二乙酯
根據實例22步驟1中所述之程序，但使用市售1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷作為試劑來製備2-(2-溴乙氧基)乙基膦酸二乙酯。
步驟2：3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸
根據實例19步驟11中所述之程序，但使用來自前一步驟1之2-(2-溴乙氧基)乙基膦酸二乙酯作為試劑來製備3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸。
步驟3：3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙酸(21)
根據實例19步驟12中所述之程序，但使用來自前一步驟2之3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(二乙氧基磷醯基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸來製備3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(21) 。針對3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸(21) 獲得之1 H NMR(MeOD-d4):δ8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.18(d,1H,J=8.4 Hz),7.52(s,1 H),7.31(d,1H,J=8.0 Hz),6.93(d,1H,J=8.4 Hz),6.72(s,1 H),6.65(d,1H,J=8.4 Hz),4.06-4.03(m,2H),3.84-3.76(m,4H),3.15-3.07(m,4H),3.01-2.97(m,2H),2.68-2.64(m,2H),2.22(s,3H),2.03-1.99(m,2H)。LRMS[M+H]=554.2。
實例22 (表1：化合物22) 合成2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸(22)
步驟1：2-溴乙基膦酸二乙酯
藉由微波照射在160℃下加熱市售1,2-二溴乙烷(1.0當量)及亞磷酸三乙酯(1.0當量)20分鐘。藉由逆相高效液相層析(HPLC)(ACN中0.035% TFA:H2 O中0.05% TFA)來純化所得殘餘物，得到呈無色液體狀之2-溴乙基膦酸二乙酯。
步驟2：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟1之2-溴乙基膦酸二乙酯作為試劑來製備2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸二乙酯。
步驟3：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸(22)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟2之2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸二乙酯來製備2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸(22) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。針對2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸(22) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸):δ8.83(s,1H),8.71(s,1H),8.35(d,1H,J=8.3 Hz),7.35(s,1H),7.15(d,1H,J=9.6 Hz),7.08(d,1H,J=8.4 Hz),7.06-7.03(br,2H)6.71(s,1H),6.64(d,1H,J=8.1 Hz),4.09-3.99(m,2H),3.07(t,2H,J=6.9),2.93(t,2H,J=6.7),2.44(s,3 H),2.26(s,3H),1.72-1.62(m,2H)。LRMs[M+H]=452.2。
實例23 (表1：化合物23)
合成6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸(23)
步驟1：6-溴己基膦酸二乙酯
根據實例22步驟1中所述之程序，但使用市售1,6-二溴己烷作為試劑來製備6-溴己基膦酸二乙酯。
步驟2：6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙 基 )-3-甲基苯氧基)己基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟1之6-溴己基膦酸二乙酯作為試劑來製備6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸二乙酯。
步驟3：6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸(23)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸二乙酯來製備6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸(23) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。針對6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸(23) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.95(s,1H),8.81(s,1H),8.50(d,1H,J=8.4 Hz),7.52(s,1H),7.40(d,1H,J=8.4 Hz),7.01(d,1H,J=8.4 Hz),6.71(s,1H),6.64(d,1H,J=10.9 Hz),3.87(t,2H,J=6.34 Hz),3.13(t,2H,J=7.1 Hz),2.96(t,2H,J=7.0 Hz),2.69-2.66(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.25(s,2H),1.72-1.62(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.51-1.40(m,2H)。LRMS[M+H]=508.2。
實例24 (表1：化合物24) 合成6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸(24)
步驟1：6-溴-1,1-二氟己基膦酸二乙酯
根據實例1步驟1中所述之程序，但使用市售1,5-二溴戊烷作為試劑來製備6-溴-1,1-二氟己基膦酸二乙酯。
步驟2：6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟1之6-溴-1,1-二氟己基膦酸二乙酯作為試劑來製備6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸二乙酯。
步驟3：6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸(24 )
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟2之6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸二乙酯來製備6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸(24) 。添加TFA至1 H NMR樣品中，以溶解用於分析之化合物。針對6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸(24) 獲得之1 H NMR(MeOD-d4):δ8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.31(d,1H,J=8.4 Hz),7.48(s,1H),7.43(d,1H,J=8.3 Hz),6.91(d,1H,J=8.4 Hz),6.70(s,1H),6.61(d,1H,J=11.0 Hz),3.90(t,2H,J=6.3 Hz),3.20(t,2H,J=7.3 Hz),3.03(t,2H,J=7.5 Hz),2.54(s,2H),2.22(s,3H),1.79-1.71(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.57-1.47(m,2H)。LRMS[M+H]=544.2。
實例25 (表1：化合物25) 合成4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸(25)
步驟1：4-(溴甲基)苯甲基膦酸二乙酯
根據實例22步驟1中所述之程序，但使用市售1,4-雙(溴甲基)苯作為試劑來製備4-(溴甲基)苯甲基膦酸二乙酯。
步驟2：4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟1之4-(溴甲基)苯甲基膦酸二乙酯作為試劑來製備4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸二乙酯。
步驟3：4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸(25)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟2之4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸二乙酯來製備4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸(25) 。針對4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸(25) 獲得之1 H NMR(MeOD-d4):δ8.72(s,1H),8.58(s,1H),8.30(d,1H,J=8.4 Hz),7.48(s,1H),7.42(d,1H,J=9.5 Hz),7.36-7.30(m,4H),6.93(d,1H,J=8.4 Hz),6.78(s,1H),6.67(d,1H,J=8.4 Hz),4.98(s,2H),3.96(s,2H),3.20(t,2H,J=7.2 Hz),3.04(t,2H,J=7.2 Hz),2.54(s,3H),2.23(s,3H)。LRMS[M+H]=528.2。
實例26 (表1：化合物26) 合成2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸(26)
步驟1：2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
根據實例20步驟1中所述之程序來製備2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯。
步驟2：2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟1之2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯作為試劑來製備2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯。
步驟3：2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸(26)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟2之2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯來製備2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸(26) 。針對2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸(26) 獲得之1 H NMR(MeOD-d4):δ8.73(s,1H),8.66(s,1H),8.38(d,1H,J=8.4 Hz),7.52(s,1H),7.47(d,1H,J=8.3 Hz),7.36(s,1H),6.93(d,1H,J=8.4 Hz),6.75(s,2H),6.64(d,1H,J=10.8 Hz),4.09-4.06(m,2H),3.80-3.76(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.53-3.49(m,2H),3.25(t,2H,J=7.0 Hz),3.09(t,2H,J=7.5 Hz),2.58(s,3H),2.28(s,3H),2.13-2.01(m,2H)。LRMS[M+H]=540.2。
實例27 (表1：化合物27) 合成5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基膦酸(27)
步驟1：5-溴戊基膦酸二乙酯
根據實例22步驟1中所述之程序，但使用市售1,5-二溴戊烷作為試劑來製備5-溴戊基膦酸二乙酯。
步驟2：5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟1之5-溴戊基膦酸二乙酯作為試劑來製備5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基膦酸二乙酯。
步驟3：5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1 , 7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基膦酸(27)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟2之5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基膦酸二乙酯來製備5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基膦酸(27) 。針對5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基膦酸(27) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.53(d,1H,J=8.4 Hz),7.51(s,1H),7.39(d,1H,J=8.4 Hz),7.06(d,1H,J=8.4 Hz),6.71(s,1H),6.65(d,1H,J=8.3 Hz),3.87(t,2H,J=6.3 Hz),3.12(t,2H,J=7.0 Hz),2.96(t,2H,J=7.0 Hz),2.5(s,3H),2.26(s,3H),1.73-1.64(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.51-1.41(m,2H)。LRMS[M+H]=494.2。
實例28 (表1：化合物28) 合成4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基膦酸(28)
步驟1：4-溴丁基膦酸二乙酯
根據實例22步驟1中所述之程序，但使用市售1,4-二溴丁烷作為試劑來製備4-溴丁基膦酸二乙酯。
步驟2：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基膦酸二乙酯
根據實例1步驟2中所述之程序，但使用來自前一步驟1之4-溴丁基膦酸二乙酯作為試劑來製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基膦酸二乙酯。
步驟3：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基膦酸(28)
根據實例1步驟3中所述之程序，但使用來自前一步驟2之4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基膦酸二乙酯來製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基膦酸(28) 。針對4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基膦酸(28) 獲得之1 H NMR(二甲亞碸-d6):δ8.93(s,1H),8.79(s,1H),8.48(d,1H,J=8.3 Hz),7.51(s,1H),7.37(d,1H,J=8.5 Hz),7.04(d,1H,J=8.4 Hz),6.71(s,1H),6.63(d,1H,J=8.3 Hz),3.89(t,2H,J=6.09 Hz),3.12(t,2H,J=6.8 Hz),2.96(t,2H,J=6.9 Hz),2.47(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.24(s,3H),1.80-1.67(m,4H),1.67-1.61(m,2H)。LRMS[M+H]=480.2。
表1中闡述根據上述程序製備之式(I)化合物以及[M+H]數據及人類TLR7 EC50 (nM)數據。
檢驗
檢驗本文所提供之式(I)化合物以量測其調節toll樣受體7之能力。
人類外周血單核細胞檢驗
根據機構審查委員會(Institutional Review Committee)所批准之準則，在人類外周血檢驗(人類PBMC)中使用一組獨立的正常人類供體來測試本文所提供之式(I)化合物之生物活性。使用菲科爾密度梯度(Ficoll density gradient)(GE healthcare 17-1440-03)自新鮮外周血分離人類PBMC。於50 ml錐形管中使30-35 mL人類外周血在15 mL菲科爾液上分層，接著在室溫下在無加速且無制動之情況下以1800 rpm離心30分鐘(Eppendorf離心機5810R，在管桶上具有生物危害蓋(biohazard cap))。接著收集淡黃色層且轉移至新的50 ml錐形管中，用由補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco 10099-141)、1% Pen-Strep(Gibco#15140-122)、1 mM非必需胺基酸(Gibco#11140-050)、1 mM丙酮酸鈉(Gibco#11360-070)、2 mM L-麩醯胺酸(Gibco#25030-081)及1 mM HEPES(Gibco#15630-080)之RPMI 1640(11875085，來自Invitrogen Corporation(Carlsbad,California))組成的完全培養基洗滌兩次。接著使用錐蟲藍(trypan blue)染色對活細胞進行計數，以每孔2×105 個細胞塗於96孔平底培養盤(Becton Dickinson#353070)中總體積為200 μl之完全培養基中。接著，以始於100 μM、3倍稀釋之10點劑量反應格式添加化合物。陰性對照孔接受等濃度之DMSO。在37℃、5% CO2 下培育18-24小時後，收集培養物上清液，儲存於-20℃下直至進一步使用。
使用Luminex套組(Biorad)來量測培養物上清液中之IL-6含量。使用來自GraphPad(San Diego,CA)之Prism軟體進行數據分析。產生各化合物之劑量反應曲線，且產生最大信號之50%的濃度即定為EC50 值。
報導體基因檢驗
用人類TLR7及由NF-kB驅動之螢光素酶報導體載體(pNifty-螢光素酶)穩定轉染人類胚腎293(HEK 293)細胞。作為對照檢驗，使用經pNifty-Luc轉染之正常Hek293。在補充有2 mM L-麩醯胺酸、10%熱滅活FBS、1%青黴素及鏈黴素、2 μg/ml嘌呤黴素(puromycin)(InvivoGen #ant-pr-5)及5 μg/ml滅瘟素(blasticidin)(Invitrogen #46-1120)之DMEM中培養細胞。Bright-GloTM 螢光素酶檢驗緩衝液及受質係以Promega #E263B及#E264B(分別為檢驗受質及緩衝液)供應。384孔透明底培養盤係由Greiner bio-one(#789163-G)供應且為定製條碼培養盤。
以每孔25,000個細胞將細胞塗於384孔培養盤中最終體積為50 μl之培養基中。在37℃及5% CO2 下培養隔夜(18小時)後，細胞黏附於培養盤。接著將連續稀釋之實驗化合物及陽性對照化合物分配至各孔且在37℃及5% CO2 下培育7小時。經單獨DMSO刺激之細胞亦用作陰性對照。培育後，根據製造商之說明書，將30 μl預混合檢驗緩衝液及受質緩衝液添加至各孔中。在CLIPR機器上以每一培養盤20秒之積分時間讀取發光信號。
產生各化合物之劑量反應曲線，且產生最大信號之50%的濃度即定為EC50 值。
某些檢驗結果
呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的各種式(I)化合物展現(例如)如由本申請案中所描述之活體外測試所指示的藥理學性質。在彼等實驗中，EC50 值係以所討論之測試化合物引起基線反應與最大反應之間的中值反應之濃度來給出。在某些實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至100 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至50 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至25 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至20 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至15 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至10 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至5 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至2 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至1 μM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至500 nM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至250 nM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至100 nM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至50 nM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至25 nM之範圍內。在其他實例中，式(I)化合物之EC50 值在1 nM至10 nM之範圍內。該等EC50 值係相對於設定為100%之雷西莫特活性而獲得。
僅舉例而言，某些式(I)化合物產生TLR-7刺激之EC50 列於表1中。
與含鋁佐劑一起調配
使用HPLC監測上清液中式(I)化合物之存在，藉此評估pH 9及pH 6.5下本文所提供之式(I)化合物與含鋁佐劑之結合。
評估pH 9下之結合
將化合物1(0.5 mg/mL)溶於10 mM NaOH中，且添加至氫氧化鋁佐劑(2 mg/mL)中，產生每劑含100 μg之調配物。在45℃下，使用HPLC，用彈道式梯度(ballistic gradient)(2.5分鐘內10% CH3 CN-0.1% TFA至100% CH3 CN-0.1% TFA)，在C18(50 cm×4.6 mm)ACE管柱上評估上清液。為評估上清液溫度及培育時間對結合之影響，在室溫及37℃之上清液溫度下，1小時、5小時及24小時後評估上清液。亦評估不含氫氧化鋁之對照。在溫度或培育時間下含及不含氫氧化鋁之化合物1調配物的HPLC層析圖指示，當調配物中包括氫氧化鋁時，上清液中不存在化合物1。圖1展示上清液中化合物1之濃度，如經由HPLC針對室溫及37℃下化合物1連同氫氧化鋁及針對單獨化合物1(對照)所量測。
將化合物5(1 mg/mL)溶於10 mM NaOH中且添加至氫氧化鋁佐劑(2 mg/mL)中，產生每劑含100 μg之調配物。在45℃下，使用HPLC，用彈道式梯度(2.5分鐘內10%CH3 CN-0.1% TFA至100% CH3 CN-0.1% TFA)，在C18(50 cm×4.6 mm)ACE管柱上評估上清液。為評估上清液溫度及培育時間對結合之影響，在室溫及37℃之上清液溫度下，1小時、5小時及24小時後評估上清液。亦評估不含氫氧化鋁之對照。在溫度或培育時間下含及不含氫氧化鋁之化合物5調配物的HPLC層析圖指示，當調配物中包括氫氧化鋁時，上清液中不存在化合物5。
評估pH 6.5下之結合
將化合物1(0.5 mg/mL)溶於10 mM NaOH中，且添加至氫氧化鋁佐劑(2 mg/mL)中，產生每劑含100 μg之調配物。使用HCl將溶液之pH值調整至pH 6.5。在45℃下，使用HPLC，用彈道式梯度(2.5分鐘內10% CH3 CN-0.1% TFA至100% CH3 CN-0.1% TFA)，在C18(50 cm×4.6 mm)ACE管柱上評估上清液。為評估上清液溫度及培育時間對結合之影響，在室溫及37℃之上清液溫度下，1小時、5小時及24小時後評估上清液。亦評估不含氫氧化鋁之對照。在溫度或培育時間下含及不含氫氧化鋁之化合物1調配物的HPLC層析圖指示，當調配物中包括氫氧化鋁時，上清液中不存在化合物1。
評估pH 6.7下之結合
將化合物5(1 mg/mL)溶於10 mM組胺酸緩衝液(1 mg/mL)中且添加至氫氧化鋁佐劑(2 mg/mL)中，產生每劑含100 μg之調配物。在45℃下，使用HPLC，用彈道式梯度(2.5分鐘內10% CH3 CN-0.1% TFA至100% CH3 CN-0.1% TFA)，在C18(50 cm×4.6 mm)ACE管柱上評估上清液。為評估上清液溫度及培育時間對結合之影響，在室溫及37℃之上清液溫度下，1小時、5小時及24小時後評估上清液。亦評估不含氫氧化鋁之對照。在溫度或培育時間下含及不含氫氧化鋁之化合物5調配物的HPLC層析圖指示，當調配物中包括氫氧化鋁時，上清液中不存在化合物5。
評估pH 9下之結合(組胺酸緩衝液調整至pH 9)
使用有機溶劑萃取法來評估化合物1是否共價結合於氫氧化鋁。調配物製備如下：2 mg/ml氫氧化鋁、每劑100 μg化合物1、10 mM組胺酸緩衝液，且pH值調整至9。亦製備不含氫氧化鋁之對照調配物。
將1 ml含氫氧化鋁之調配物與1 ml 1 M KH2 PO4 (pH 9)混合(最終濃度為0.5 M，pH 9)，且置於37℃下緩緩攪動隔夜，經由與磷酸根陰離子進行配位體交換使化合物1(化合物5)自氫氧化鋁解吸附。接著進行有機萃取：將1 ml各樣品與1 ml正丁醇混合，且渦旋。形成兩相後，回收上層相(丁醇)，經N2 乾燥，且再懸浮於MeOH/10 mM NaOH中。對調配物上清液與經丁醇萃取之樣品均進行HPLC分析(C18管柱；2分鐘內0-100% B；A=H2 O中0.1% TFA；B=ACN中0.1% TFA)。在經KH2 PO4 處理之調配物上清液中觀測到化合物1之量增加，指示化合物1由磷酸根陰離子解吸附。使用萃取之樣品觀測到相同趨勢。下表2中給出所得數據：
對MenB抗原與氫氧化鋁之結合的影響
使用SDS PAGE來評估化合物1結合於氫氧化鋁佐劑對MenB抗原結合於氫氧化鋁佐劑之能力的影響。將化合物1溶於10mM NaOH中，最終濃度為0.5mg/ml。在最終濃度為10mM之組胺酸存在下，以1：6(化合物1：氫氧化鋁)之重量比組合氫氧化鋁與化合物1。pH值調整至9.2，且在室溫下緩緩攪動混合物3小時，從而使反應發生。混合物在5000×g下離心10分鐘，且棄去上清液。將離心塊(亦即經化合物1改質之氫氧化鋁)再懸浮於初始氫氧化鋁緩衝液中，獲得起始氫氧化鋁濃度。pH值調整至6.5。接著使用經改質之氫氧化鋁與MenB抗原一起進行調配。
圖1展示與單獨氫氧化鋁佐劑(Alum)一起調配或與氫氧化鋁佐劑連同化合物1一起調配的MenB抗原之上清液的SDS PAGE分析。所評估之MenB抗原為287-953、936-741及961c，該等抗原描述於WO 2004/032958及Giuliani等人，(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103：10834-10839中。標記為「Sn」及「TCA」之色帶表示在離心以使氫氧化鋁佐劑集結成粒後對調配物上清液所作的分析。標記為「Des」之色帶表示對用0.5M磷酸鹽緩衝液自氫氧化鋁解吸附後所回收之抗原所作的分析。圖2展示在化合物1下MenB抗原結合於氫氧化鋁之有效性與無化合物1下所獲得之有效性相同。
亦使用上文針對化合物1所述之氫氧化鋁調配物來評估化合物16及化合物17對氫氧化鋁之吸附。HPLC分析展示，對於兩種化合物，添加氫氧化鋁後在上清液中均未觀測到化合物。然而，在用0.5 M KH2 PO4 解吸附後可回收化合物16及化合物17。注意，由於兩種化合物具有水溶性而無需有機溶劑萃取。另外，如上文所述對在化合物16或化合物17存在下之抗原結合進行SDS PAGE分析。對於兩種化合物，所有三種MenB抗原均完全吸附至經化合物16改質之氫氧化鋁及經化合物17改質之氫氧化鋁。
評估10 mM組胺酸緩衝液中與氫氧化鋁之結合
如下評估化合物6、16、17、19及20對氫氧化鋁之吸附：向3體積當量之氫氧化鋁水溶液(2 mg/mL)中添加含1體積當量化合物之10 mM組胺酸緩衝液(4 mg/mL)(pH 6.8)。用空白組胺酸緩衝液稀釋所得溶液10倍，最終化合物濃度為0.1 mg/mL。在37℃下培育稀溶液5小時。樣品在14,000 rpm下離心10分鐘，使得不溶物集結成粒。接著在室溫下，藉由LC-MS/MS，使用彈道式梯度(3.5分鐘內5% CH3 CN-0.5%甲酸至95% CH3 CN-1.0%甲酸)，在Waters Atlantis dC18(50 mm×2.1 mm)管柱上，相對於在0.005至50 μM範圍內之已知化合物濃度下製備之校正曲線評估上清液(以及內標)。上清液中之濃度計算為相較於對照，未結合於氫氧化鋁之百分比；結合於氫氧化鋁之百分比計算為100%減去未結合%。表3列出所測試之各別化合物的結合%。
應瞭解，本文所述之實例及實施例僅係出於說明之目的，且熟習此項技術者應瞭解根據該等實例及實施例之各種修改或變化，且該等修改或變化應包括在本申請案之精神與範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中以達成所有目的。
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<400>　6
圖1展示添加及未添加氫氧化鋁之情況下上清液中化合物1之濃度。濃度係經由HPLC分析而獲得。
圖2展示化合物1結合於氫氧化鋁佐劑對腦膜炎雙球菌(MenB)之抗原結合於氫氧化鋁佐劑的影響。
(無元件符號說明)

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 為C1 -C6 烷基、-L2 R5 、-L2 R6 、-OL2 R5 或-OL2 R6 ；L2 為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之該C1 -C6 伸烷基及C2 -C6 伸烯基經1至4個氟基取代；L3 各自獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L3 之該C1 -C6 伸烷基經1至4個氟基取代；R2 為H或C1 -C6 烷基；R3 係選自-L3 R5 、-L3 R7 、-OL3 R5 及-OL3 R7 ；R4 各自獨立地選自H及氟基；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH；p各自獨立地選自1、2、3、4、5及6，且q為1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ，且L3 為經1至4個氟基取代之C1 -C6 伸烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中：R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
  4. 如請求項1之化合物，其中：R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-C(O)OH；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基，且 L3 為經1至4個氟基取代之C1 -C6 伸烷基。
  5. 如請求項1之化合物，其中：R1 為-L2 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 R5 或-OL3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-C(O)OH；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L2 為C1 -C6 伸烷基；L3 為-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -；R4 為H；q為1或2，且p為2。
  6. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 為-L1 R5 、-L2 R5 或-L1 R6 ；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OR8 ；R8 為C1 -C6 烷基； R5 為-P(O)(OH)2 ；R6 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L1 為-C(O)-，且L2 為C1 -C6 伸烷基或C2 -C6 伸烯基，各自經1至4個氟基取代。
  7. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 為C1 -C6 烷基；R2 為C1 -C6 烷基；R3 為-OL3 L4 R5 或-OL3 L4 L3 R7 ；R5 為-P(O)(OH)2 ；R7 為-CF2 P(O)(OH)2 ；L3 各自獨立地為C1 -C6 伸烷基，且L4 為伸苯基。
  8. 如請求項6之化合物，其中R8 為甲基。
  9. 如請求項1至3及7中任一項之化合物，其中R1 為甲基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R2 為甲基。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自以下：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3- 甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸；3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸；(3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基)膦酸；3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸；3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；及6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基膦酸。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自以下：3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；及2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸。
  13. 如請求項6之化合物，其中該化合物係選自以下：2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸；(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸；及5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-羰基膦酸。
  14. 如請求項7之化合物，其中該化合物係選自以下：2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸；及3-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸。
  15. 一種化合物，其係選自以下：2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙基膦酸；(E)-2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)乙烯基膦酸；4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基膦酸；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲 基苯氧基)乙基膦酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸；{5-[4-(2-{5-胺基-8-甲基苯并[f]1,7-啶-2-基}乙基)-3-甲基苯氧基]戊基}膦酸；磷酸二氫4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酯；及{4-[4-(2-{5-胺基-8-甲基苯并[f]1,7-啶-2-基}乙基)-3-甲基苯氧基]丁基}膦酸。
  16. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至15中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  17. 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其係用於製造治療選自下列之疾病或病症的藥劑：傳染性疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、皮膚學疾病及自體免疫疾病。
  18. 如請求項17之用途，其中該疾病或病症為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohns disease)、支氣管炎、皮炎、光化性角化症、基底細胞癌、生殖器疣、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、乳癌、HIV或狼瘡。
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