TWI432446B - 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用 - Google Patents

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Masahiro Nishimoto
Takashi Emura
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Description

稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
本發明係有關做為醫藥品有用之稠環螺酮縮醇衍生物，其藥物前體，及此等之藥理學上可被容許之鹽者。本發明係尤其可以阻斷Na＋ －葡萄糖同向共同運輸體2(SGLT2)而可做為預防起因於胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病、糖尿病性合併症、肥滿症等高血糖症所引起之疾病或做為治療劑有用之稠環螺酮縮醇衍生物及其藥物前體及此等鹽者。
因食生活之歐美化、慢性的運動不足等，近年來糖尿病病人有增加之趨勢。對糖尿病病人可以觀察到因慢性的高血糖而會有降低胰島素分泌及胰島素感受性，此等更會提高血糖值而成為惡化症狀之原因。至目前為止做為糖尿病治療藥被使用的有雙縮胍藥、磺酸酶類藥、苷酶阻斷藥、胰島素抗性改善藥等。惟經報告，雙縮胍藥會有乳酸之酸中毒、磺酶酶類藥則有低血糖、苷酶阻斷藥則有瀉肚等副作用，現今極熱切地希望開發與此等不同新作用機作的糖尿病治療藥。
已有報告指出天然由來之葡萄糖衍生物之根皮苷因會阻礙腎臟附近尿細管之S1部位存在之鈉依賴性葡萄糖同向共同運輸體2(SGLT2)，而會阻礙腎臟過量葡萄糖之再吸收，促進葡萄糖排泄，示有降低血糖作用(參照非專利文獻1)。自此至現在為止乃對SGLT2阻礙之糖尿病治療藥盛行研究。
例如特開2000－080041號公報(專利文獻1)、國際公開第01/068660號(專利文獻2)、國際公開第04/007517號(專利文獻3)等中，已有報告被使用做為SGLT2之阻斷劑的化合物。惟根皮苷及上述專利申請中記載之化合物係經口投予時極易受到小腸所存在之苷酶等水解，很快即消失其藥理作用而成問題受到注目。又，有報告指出根皮苷時糖苷配基部之根皮素會強力地阻斷促進擴散型之糖輸送體，例如有報告指出投根皮素予老鼠靜脈時會有腦內葡萄糖濃度減少之不良影響(例如參照非專利文獻2)。
為此，為防止此種分解、提高吸收效率為目的，乃有人試以使化合物成為藥物前體。惟投予藥物前體時係最好在標的之器官內或其近鄰要確實地被代謝而變為活性化合物為宜，惟活體中有各種代謝酵素存在，又，個體上差異亦大，要顯現安定作用通常極為困難。又，有人試將糖苷結合改變為碳－碳結合(參照專利文獻4~21)，惟仍被要求更提高做為含有活性及代謝安定性之醫藥品的特性。
[專利文獻1]特開2000－080041號公報[專利文獻2]國際公開第01/068660號文獻[專利文獻3]國際公開第04/007517號文獻[專利文獻4]美國專利申請公開第2001/041674號[專利文獻5]美國專利申請公開第2002/137903號[專利文獻6]國際公開第01/027128號文獻[專利文獻7]國際公開第02/083066號文獻[專利文獻8]國際公開第04/013118號文獻[專利文獻9]國際公開第03/099836號文獻[專利文獻10]國際公開第04/080990號文獻[專利文獻11]美國專利申請公開第2005/0209166號文獻[專利文獻12]國際公開第05/085237號文獻[專利文獻13]國際公開第05/085265號文獻[專利文獻14]國際公開第05/012318號文獻[專利文獻15]國際公開第05/012326號文獻[專利文獻16]美國專利申請公開第2006/0063722號文獻[專利文獻17]美國專利申請公開第2006/0035841號文獻[專利文獻18]美國專利申請公開第2006/0074031號文獻[專利文獻19]國際公開第06/002912號文獻[專利文獻20]國際公開第06/008038號文獻[專利文獻21]國際公開第06/010557號文獻
[非專利文獻1]J.Clin.Invest.、第93卷、第397頁、1994年[非專利文獻2]Stroke、第14卷、第388頁、1983年
本發明係以提供做為醫藥品具有極佳特性之稠環螺酮縮醇衍生物為目的者。本發明之目的係尤其以提供具有降血糖作用，更具有藥效持續性、代謝安定性或安全性等做為醫藥品具有極優異特性的稠環螺酮縮醇衍生物者。另外，本發明之目的還在提供可預防或治療胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病、糖尿病性合併症、肥滿症等高血糖症等引起之疾病所用醫藥組成物者。
為達成上述目的，本發明人經再三深入研討之結果，發現式(I)所示稠環螺酮縮醇衍生物具有極優異之SGLT2阻斷活性，遂而完成了本發明。
即，依本發明之一個側面時可提供下述化合物或其藥物前體或此等藥理學上可被容許之鹽。
(1)一種式(I)所示化合物、或其藥物前體或藥理學上可被容許之此等鹽、 [式中，R1 、R2 、R3 及R4 係分別獨立選自氫原子，可由1以上Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上Rb所取代之R7 ~R14 芳烷基、及－C(＝O)Rx；Rx係可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rb所取代之芳基、可被1以上Rb所取代之雜芳基、或可被1以上Ra所取代之C1 ~C6 烷氧基；n係選自1及2之整數；Ra係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、及可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷羰基；Rb係分別獨立選自可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rc所取代之C3 ~C8 環烷基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 烯基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 炔基、可被1以上之Rd所取代之C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基羰基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C3 伸烷基二氧基、雜環基、及雜環氧基；Rc係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、胺基、C1 ~C6 烷胺基及二(C1 ~C6 烷基)胺基；Rd係分別獨立選自可被1以上之鹵素原子所取代之C1 ~C6 烷基、C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、胺基、C1 ~C6 烷胺基、及二(C1 ~C6 烷基)胺基；環Ar係選自以下式(a)~(f)所示基； 在此X係N－Rh、O或S；Re係可被1以上Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；Rf與Rg係分別獨立選自氫原子、鹵素原子、及C1 ~C6 烷基；W係N－Rh、O或S；Y係N－Rh、O或S；Rh係氫原子或C1 ~C6 烷基；Ri及Rj係可被1以上之Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上之Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；惟Ri或Rj之任一必須為氫原子；除去Ri與Rj均為氫原子； 係表示單鍵結合或雙鍵結合、＊及＊ ＊係分別表示其結合位置]。
(2)如上述(1)所記載之化合物、或其藥物前體或藥理學上可被容許之此等鹽、其中環Ar為式(g)~(i)所示基： [式中，Z係CH或N；Re係可被1以上之Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上之Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基]。
(3)如上述(1)或(2)之任一所記載之化合物、其中R1 、R2 、R3 及R4 為分別獨立選自氫原子及－C(＝O)Rx、Rx為可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷基、或可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷氧基。
(4)如上述(3)所記載之化合物、其中R1 、R2 、R3 及R4 為氫原子。
(5)如上述(1)~(4)之任一所記載之化合物、其中n為1。
(6)如上述(1)~(4)之任一所記載之化合物、其中n為2。
(7)一種選自以下化合物或其藥物前體或藥理學上可被容許之此等之鹽、(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃－3’,4’,5－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－8－[(4－乙苯基)甲基]－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－6’－羥甲基－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－3－[(4－三氟化甲苯基)甲基]－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－3－[(4－三氟化甲氧苯基)甲基]－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－氟苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－環丙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－6’－羥甲基－3－[(4－甲苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－6’－羥甲基－3－[(4－異丙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(5－乙基噻吩－2－基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3[(苯并噻吩－2－基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－2－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－(4－乙苯基)－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－1－[(4－三氟化甲氧苯基)甲基]－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(4－氟苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－1－[(4－三氟化甲苯基)甲基]－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－6’－羥甲基－1－[4－(甲苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(4－環丙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－6’－羥甲基－1－[(4－正丙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(5－乙基噻吩－2－基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－6’－羥甲基－1－[(4－異丙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(5－氟化苯并噻吩－2－基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(苯并噻吩－2－基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[2－(4－乙苯基)乙基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－3－氯－1－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－6’－羥甲基－8－[(4－異丙苯基)甲基]－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－6’－羥甲基－8－[(4－甲苯基)甲基]－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲唑－5(1H,7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]苯并異唑－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異噻唑－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯甲[g]異苯并呋喃－3(1H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,8S)－1－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,g]萘－8(6H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇。
(8)一種式(Ia)所示化合物、或其藥物前體或藥理學上可被容許之此等鹽、 [式中，R1 、R2 、R3 及R4 係分別獨立選自氫原子，可由1以上Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基、及－C(＝O)Rx；Rx係可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rb所取代之芳基、可被1以上Rb所取代之雜芳基、或可被1以上Ra所取代之C1 ~C6 烷氧基；n係選自1及2之整數；Ra係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、及可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷羰基；Rb係分別獨立選自可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rc所取代之C3 ~C8 環烷基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 烯基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 炔基、可被1以上之Rd所取代之C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基羰基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C3 伸烷基二氧基、雜環基、及雜環氧基；Rc係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、胺基、C1 ~C6 烷胺基及二(C1 ~C6 烷基)胺基；Rd係分別獨立選自可被1以上之鹵素原子所取代之C1 ~C6 烷基、C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、胺基、C1 ~C6 烷胺基、及二(C1 ~C6 烷基)胺基；環Ar係選自以下式(a)~(f)所示基； 在此X係N－Rh、O或S；Re係可被1以上Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；Rf與Rg係分別獨立選自氫原子、鹵素原子、及C1 ~C6 烷基；W係N－Rh、O或S；Y係N－Rh、O或S；Rh係氫原子或C1 ~C6 烷基；Ri及Rj係氫原子、可被1以上之Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上之Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；惟Ri或Rj之任一必須為氫原子；除去Ri與Rj均為氫原子； 係表示單鍵結合或雙鍵結合、＊及＊ ＊係分別表示其結合位置]。
(9)一種醫藥組成物，其特徵為可做為Na＋ －葡萄糖同向共同運輸體之阻斷劑被使用，含有上述(1)~(8)之任一所記載化合物、或其藥物前體或此等藥理學上可被容許之鹽者。
(10)一種醫藥組成物，其特徵為可做為糖尿病、高血糖症，由此等所引起之糖尿病性合併症、或肥滿症之預防或治療所使用，含有上述(1)~(8)之任一所記載之化合物、或其藥物前體、或此等之藥理學上可被容許之鹽者。
(11)如上述(10)所記載之醫藥組成物，其中糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)者。
依本發明之又一側面還可提供被使用於預防或治療糖尿病(例如胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或胰島素非依賴性糖尿病(II．型糖尿病)、或高血糖症、或此等所引起之糖尿病性合併症、肥滿症之上述式(I)或(Ia)化合物、或其藥物前體或此等之藥學上可被容許之鹽的醫藥組成物。
依本發明之另一側面還可提供包含投予上述式(I)或(Ia)之化合物、或其藥物前體或此等之藥理學上可被容許之鹽的有效治療量投予病人以預防或治療糖尿病(例如胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)、高血糖症所引起之糖尿病性合併症或肥滿症的方法者。
上述式(I)及(Ia)中，R1 、R2 、R3 及R4 所示基係包含氫原子、C1 ~C6 烷基、C1 ~C6 烷氧基C1 ~C6 烷基、C7 ~C14 芳烷基、C1 ~C6 烷羰基、C7 ~C14 芳羰基、C1 ~C6 烷氧羰基、C7 ~C14 芳氧羧基者。此等還可以各自獨立被選自1以上取代基之鹵素原子、羥基、C1 ~C6 烷氧基、C1 ~C6 烷羰基、羧基、胺基及取代胺基所取代。R1 、R2 、R3 及R4 係最好為氫原子。
上述式(I)及(Ia)中，環Ar係可選自以下式(a)~(f)之基、 惟其中做為式(a)所示基係例如以3－[(4－乙苯基)甲基]苯并苯硫基、3－[(4－甲苯基)甲基]苯并苯硫基、3－[(4－甲氧苯基)甲基]苯并苯硫基、3－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]苯并苯硫基、3－[(4－異丙苯基)甲基]苯并苯硫基、3－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基苯并苯硫基、2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]苯并苯硫基、3－[(4－乙苯基)甲基]苯并呋喃基、3－[(4－甲苯基)甲基]苯并呋喃基、3－[(4－甲氧苯基)甲基]苯并呋喃基、3－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]苯并呋喃基、3－[(4－異丙苯基)甲基]苯并呋喃基、3－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基苯并呋喃基、2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]苯并呋喃基、3－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、3－[(4－甲苯基)甲基]吲哚基、3－[(4－甲氧苯基)甲基]吲哚基、3－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、3－[(4－異丙苯基)甲基]吲哚基、3－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基吲哚基、2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、3－[(4－乙苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、3－[(4－甲苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、3－[(4－甲氧苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、3－[(4－(甲硫基)苯基)甲基－1－甲基吲哚基、3－[(4－異丙苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、1,2－二甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]－1－甲基吲哚基為宜，尤其X為S之化合物為宜，具體言以3－[(4－乙苯基)甲基]苯并苯硫基為宜。又，Rf係以分別獨立為H、CH3 、Cl為宜。更以Re為4－乙苯基甲基為宜。
又，式(b)所示基係以例如1－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－甲苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－甲氧苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－異丙苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－甲苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－甲氧苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－異丙苯基)甲基]吲哚基、1－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基吲哚基、1－[(4－甲苯基)甲基]－2－甲基吲哚基、1－[(4－甲氧苯基)甲基]－2－甲基吲哚基、1－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]－2－甲基吲哚基、1－[(4－異丙苯基)甲基]－2－甲基吲哚基、2－氯－1－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、2－氯－1－[(4－甲苯基)甲基]吲哚基、2－氯－1－[(4－甲氧苯基)甲基]吲哚基、2－氯－1－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、2－氯－1－[(4－異丙苯基)甲基]吲哚基為宜，具體而言，以1－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基為宜。尤其Rf與Rg係以分別獨立為H、CH3 、Cl為宜，更以Re係4－乙苯基甲基、 係雙鍵結合為宜。
又，做為以式(c)所示之基係以例如8－[(4－乙苯基)甲基]萘基、5－[(4－甲苯基)甲基]萘基、8－[(4－甲氧苯基)甲基]萘基、8－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]萘基、8－[(4－異丙苯基)甲基]萘基為宜，具體言，以8－[(4－乙苯基)甲基]萘基為宜。
又，以式(d)所示基係例如以7－[(4－乙苯基)甲基]苯并苯硫基、7－[(4－甲苯基)甲基]苯并苯硫基、7－[(4－甲氧苯基)甲基]苯并苯硫基、7－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]苯并苯硫基、7－[(4－異丙苯基)甲基]苯并苯硫基、7－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基苯并苯硫基、2－氯－7－[(4－乙苯基)甲基]苯并苯硫基、7－[(4－乙苯基)甲基]苯并呋喃基、7－[(4－甲苯基)甲基]苯并呋喃基、7－[(4－甲氧苯基)甲基]苯并呋喃基、7－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]苯并呋喃基、7－[(4－異丙苯基)甲基]苯并呋喃基、7－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基苯并呋喃基、2－氯－7－[(4－乙苯基)甲基]苯并呋喃基、7－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、7－[(4－甲苯基)甲基]吲哚基、7－[(4－甲氧苯基)甲基]吲哚基、7－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]吲哚基、7－[(4－異丙苯基)甲基]吲哚基、7－[(4－乙苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、7－[(4－甲苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、7－[(4－甲氧苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、7－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、7－[(4－異丙苯基)甲基]－1－甲基吲哚基、1,2－二甲基－7－[(4－乙苯基)甲基]吲哚基、2－氯－7－[(4－乙苯基)甲基]－1－甲基吲哚基為宜，尤以W為S之化合物為宜，具體言以7－[(4－乙苯基)甲基]苯并苯硫基為宜，更以Re為4－乙苯基甲基為宜。
又，以式(e)所示基係以例如3－[(4－乙苯基)甲基]苯并異唑基、3－[(4－甲苯基)甲基]苯并異唑基、3－[(4－甲氧苯基)甲基]苯并異唑基、3－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]苯并異唑基、3－[(4－異丙苯基)甲基]苯并異唑基、3－[(4－乙苯基)甲基]苯并異噻唑基、3－[(4－甲苯基)甲基]苯并異噻唑基、3－[(4－甲氧苯基)甲基]苯并異噻唑基、3－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]苯并異噻唑基、3－[(4－異丙苯基)甲基]苯并異噻唑基、3－[(4－乙苯基)甲基]吲唑基、3－[(4－甲苯基)甲基]吲唑基、3－[(4－甲氧苯基)甲基]吲唑基、3－[(4－甲硫基)苯基)甲基吲唑基、3－[(4－異丙苯基)甲基]吲唑基為宜，具體言以3－[(4－乙苯基)甲基]苯并異唑基、3－[(4－乙苯基)甲基]苯并異噻唑基、3－[(4－乙苯基)甲基]吲唑基為宜。
又，式(f)所示基係以例如5－[(4－乙苯基)甲基]萘基、5－[(4－甲苯基)甲基]萘基、5－[(4－甲氧苯基)甲基]萘基、5－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]萘基、5－[(4－異丙苯基)甲基]萘基、4－[(4－乙苯基)甲基]萘基、4－[(4－甲苯基)甲基]萘基、4－[(4－甲氧苯基)甲基]萘基、4－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]萘基、4－[(4－異丙苯基)甲基]萘基為宜，具體言以5－[(4－乙苯基)甲基]萘基、4－[(4－乙苯基)甲基]萘基為宜。
本說明書中「C1 ~C6 烷基」係指碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀之烷基，包含例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、3－甲基丁基、2－甲基丁基、1－甲基丁基、1－乙基丙基、正己基、4－甲基戊基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3－乙基丁基及2－乙基丁基等。較佳之C1 ~C6 烷基係有例如直鏈狀或支鏈狀之碳數1~3者，以甲基、乙基為最佳。
本說明書中「C2 ~C6 烯基」係指碳數2~6之直鏈或支鏈狀之烯基者，包含例如乙烯基(乙烯)、1－丙烯基、2－丙烯基(烯丙基)、丙烯－2－基、3－丁烯基(高丙烯基)等。
本說明書中之「C2 ~C6 炔基」係指碳數2~6直鏈或支鏈狀之炔基，例如包含乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、及3－丁炔基等。
本說明書中之「C3 ~C8 環烷基」係指碳數3~8之環狀烷基，例如可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
本說明書中「C1 ~C6 烷氧基」係指烷基部份具有碳數1~6之直鏈或支鏈之烷基的烷基氧基而言者，例如包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、3－甲基丁氧基、2－甲基丁氧基、1－甲基丁氧基、1－乙基丙氧基、正己氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、1－甲基戊氧基、3－乙基丁氧基等。
本說明書中「C7 ~C14 芳烷基」係指包含芳基之碳數7~14之芳烷基而言，例如包含苯甲基、1－苯乙基、2－苯乙基、1－萘甲基、2－萘甲基等。
本說明書中「C5 ~C12 雜芳基烷基」係指含有自1以上氧原子、氮原子及硫原子獨立地被選擇的雜原子，為碳數5~12之芳烷基而言，例如包含2－噻吩甲基、3－噻吩甲基、2－呋喃甲基、2－苯并苯硫甲基、2－苯并呋喃甲基、2－吲哚基甲基、5－苯并苯硫甲基、6－苯并苯硫甲基、3－喹啉并甲基、3－異喹啉并甲基、6－喹啉并甲基、7－喹啉并甲基、6－異喹啉并甲基、7－異喹啉并甲基等。
本說明書中「芳基」係指具有碳數6~10之芳香族烴環之芳基而言，例如包含苯基、1－萘基及2－萘基等。
本說明書中「雜芳基」係指包含自1以上氧原子、氮原子及硫原子獨立地被選出之雜原子的5~10節環芳香族雜環基而言，例如有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基等，較佳之雜芳基係噻吩基、苯并苯硫基。
本說明書中「芳氧基」係指在芳基部份具有已定義之碳數6~10之芳香族羥基之芳氧基而言，例如包含苯氧基、1－萘氧基及2－萘氧基等。
本說明書中「雜芳氧基」係指做為雜芳基含有已被定義之1以上選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子的具有5~10節環芳香族雜環基之雜芳氧基，例如為呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、唑氧基、異唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、二唑氧基、噻二唑氧基、三唑氧基、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡氧基、嗒氧基、吲哚氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基等。較佳之雜芳氧基係5~6節環雜芳氧基。
本說明書中「C1 ~C6 烷胺基」係指烷基部份為具有碳數1~6之直鏈或支鏈狀烷基之烷胺基，例如甲胺基、乙胺基、正丙基、異丙胺基、正丁胺基、第二丁胺基、異丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、3－甲基丁胺基、2－甲基丁胺基、1－甲基丁胺基、1－乙基丙胺基、正己胺基、4－甲基戊胺基、3－甲基戊胺基、2－甲基戊胺基、1－甲基戊胺基、3－乙基丁胺基及2－乙基丁胺基等。
本說明書中「二(C1 ~C6 烷基)胺基」係指二個烷基部份為具有碳數1~6之直鏈或支鏈狀烷基之二烷基胺基而言，該二個烷基部份可為相同或不同。該「二(C1 ~C6 烷基)胺基」可包含二甲基胺基、二乙基胺基、二正丙基胺基、二異丙基胺基、二正丁基胺基、甲基－正丁胺基、甲基－第二丁胺基、甲基－異丁胺基、甲基－第三丁胺基、乙基－正丁胺基、乙基－第二丁胺基、乙基－異丁胺基、乙基－第三丁胺基等。
本說明書中「C1 ~C6 烷硫基」係指做為烷基部份具有碳數1~6之直鏈或支鏈狀之烷基的烷硫基，包含例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、正戊硫基、3－甲基丁硫基、2－甲基丁硫基、1－甲基丁硫基、1－乙基丙硫基、正己硫基、4－甲基戊硫基、3－甲基戊硫基、2－甲基戊硫基、1－甲基戊硫基、3－乙基丁硫基及2－乙基丁硫基等。
本說明書中「C1 ~C6 烷基亞磺醯基」係指做為烷基部份具有碳數1~6之直鏈或支鏈狀烷基之烷基亞磺醯基(－SO－C1 ~C6 烷基)，包含例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、3－甲基丁基亞磺醯基、2－甲基丁基亞磺醯基、1－甲基丁基亞磺醯基、1－乙基丙基亞磺醯基、正己基亞磺醯基、4－甲基戊基亞磺醯基、3－甲基戊基亞磺醯基、2－甲基戊基亞磺醯基、1－甲基戊基亞磺醯基、3－乙基丁基亞磺醯基、及2－乙基丁基亞磺醯基等。
本說明書中「C1 ~C6 烷基磺醯基」係指烷基部份具有碳數1~6之直鏈或支鏈狀烷基之烷基磺醯基，例如包含甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基、正丁磺醯基、第二丁磺醯基、異丁磺醯基、第三丁磺醯基、正戊磺醯基、3－甲基丁磺醯基、2－甲基丁磺醯基、1－甲基丁磺醯基、1－乙基丙磺醯基、正己磺醯基、4－甲基戊磺醯基、3－甲基戊磺醯基、2－甲基戊磺醯基、1－甲基戊磺醯基、3－乙基丁、及2－乙基丁磺醯基等。
本說明書中「－C(＝O)－Rx」係包含C1 ~C6 烷羰基、C7 ~C14 芳烷羰基、C1 ~C6 烷氧羰基、C7 ~C14 芳烷氧羰基等者。
本說明書中「C1 ~C6 烷氧羰基」係指式－C(＝O)－O－C1 ~C6 烷基而言，有例如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基等，較佳「C1 ~C6 烷氧羰基」係例如甲氧羰基。
本說明書中「C1 ~C6 烷羰基」係指式－(C＝O)－C1 ~C6 烷基而言，例如可為乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基等，較佳之「C1 ~C6 烷醯基」係例如乙醯基。
本說明書中「C1 ~C6 烷氧基C1 ~C6 烷基」係指式－C1 ~C6 烷基－O－C1 ~C6 烷基而言，可為例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1－乙氧基甲基等，較佳之「C1 ~C6 烷氧基C1 ~C6 烷基」係例如甲氧基甲基。
本說明書中「C7 ~C14 芳烷羰基」係例如包含苯甲羰基、萘甲基羰基等。較佳「C7 ~C14 芳烷羰基」係例如苯甲羰基。
本說明書中「C7 ~C14 芳烷氧羰基」係含有苯甲氧羰基、萘甲氧羰基等，較佳之「C7 ~C14 芳烷氧羰基」係為例如苯甲氧羰基。
本說明書中鹵素原子可為例如氮原子、氯原子、溴原子及碘原子等。
本說明書中「C1 ~C3 伸烷二氧基」係指式－O－(C1 ~C3 伸烷基)－O－所示之二價基，例如包含亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、二甲基亞甲基二氧基等。
本說明書中「雜環基」係指可為完全之飽和，亦可為部份或完全不飽和、包含有1以上獨立選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子的4~7節環雜環基者，例如包含氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡咯啉基、唑啉基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、六亞甲基亞胺基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧伍圜基、四氫噻吩基、二烷基等。該雜環基之取代位置係只要為碳原子上或氮原子上可被取代之位置即不必特別限制。
本說明書中「雜環氧基」係可完全飽和，亦可部份或完全不飽和，指包含1以上獨立選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子的結合於4~7節環的氧基，例如包含氮雜環丁烷氧基、吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、咪唑啉氧基、吡唑氧基、吡咯啉氧基、唑啉氧基、嗎福啉氧基、硫嗎福啉氧基、吡啶氧基、吡氧基、嘧啶氧基、嗒氧基、六亞甲基亞胺氧基、呋喃氧基、四氫呋喃氧基、噻吩氧基、四氫噻吩氧基、二氧伍圜氧基、四氫噻吩氧基、二烷氧基等。該雜環基之取代位置只要為碳原子上或氮原子上可取代之位置即可，並不特別限制。
又，本發明化合物中亦可包含互變異構物、光學異構物等各種立體異構物，其混合物或被單離者。
本發明化合物有時會形成為酸加成鹽。又，有時因取代基種類之不同而可與鹽基形成為鹽。具體言可與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸；天冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸之酸加成鹽。又，與鹽基形成之鹽可為與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等與無機鹼所成之鹽；甲基胺、乙基胺、乙醇胺等與有機鹼所成之鹽；與賴胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽及銨鹽。
另外，本發明化合物中亦包含水合物，製藥學上可被容許之各和媒合物或結晶多形等。
又，本發明化合物並不限定於後述實施例中所記載之化合物，應為包含上述式(I)所示螺酮縮醇衍生物及其製藥學上可被容許之鹽的全部者。
又，本發明包含在活體內被代謝而可變換為上述式(I)之化合物，及可變換為其製藥學上可被容許之鹽的化合物，即所謂藥物前體亦包含在內者。形成本發明化合物之藥物前體之基可為如Prog.Med.第5卷，第2157－2161頁(1985年)所記載之基，或廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷(分子設計)，163－198頁所記載之基。
本發明化合物可以配合其基本架構或取代基之種類的特徵，適用各種公知之合成法予以製造。這時會因官能基之種類的不同，有時會在原料或中間體之階段以適當之保護基保護此官能基，就製造技術上言較佳，然後在其後之步驟中除去該保護基，即可得所希望之化合物。製造步驟中必須保護之官能基有例如羥基或羧基等，做為此等之保護基有例如Greene及Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版記載之保護基。使用之保護基，以及保護基之導入以及除去時之反應條件，亦可根據上述文獻等公知技術適當地選擇。
本發明化合物係具有腎臟中葡萄糖再吸收有關鈉依賴性葡萄糖同向共同運輸體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.,第93卷，第397頁，1994年)之阻礙活性者。藉由阻礙SGLT2可抑制糖之再吸收，把多餘之糖排泄至體外，對胰臟之β細胞不加予負荷，調整高血糖而得以發揮糖尿病之治療效果及改善胰島素抗性之效果。
因此依本發明之一個側面，可以提供預防或治療可以阻斷SGLT2之活性而可改善之疾病或狀態，例如糖尿病、糖尿病相關之疾病及糖尿病合併症的醫藥。
在此「糖尿病」係包含I型糖尿病、II型糖尿病，因特定原因引起之其他類型糖尿病者。又，「糖尿病關連之疾病」係包括例如肥滿、高胰島素血症、糖代謝異常、高脂質血症、高膽固醇血症、高三醯甘油血症、脂質代謝異常、高血壓、鬱血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等。
又，「糖尿病合併症」中係包含急性合併症及慢性合併症之全部者。「急性合併症」有例如高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮膚、軟部組織、膽道系、唑吸系、尿路感染等)等，「慢性合併症」有細小血管症(腎症、網膜症)、動脈硬化症(動脈粥樣化性動脈硬化症、心肌梗塞、腦梗塞、下胺動脈閉塞等)、神經障礙(感覺神經、運動神經、自律神經等)、足壞症等。主要之糖尿病合併症有糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神經障礙。
又，本發明化合物還可以與SGLT2活性阻斷藥以外之不同作用機序的糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓治療藥等併用使用。藉由組合本發明化合物與其他藥劑，對上述疾病更可期待因其併用而比分別單劑所得效果更加倍之效果。
可以併用之「糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥」有例如胰島素感受性增強藥(PPAR γ激動劑、PPAR α/γ激動劑、PPAR δ激動劑、PPAR α/γ/δ激動劑等)、糖基化酶阻斷劑、雙縮胍藥、胰島素分泌促進劑、胰島素製劑、胰高血糖激素受體拮抗物、胰島素受體激酶促進劑、三肽醯基肽酶II阻斷藥、二肽醯基肽酶IV阻斷藥、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B阻斷藥、糖原磷酸化酶阻斷藥、糖原－6－磷酸酶阻斷藥、糖新生阻斷藥、果糖雙磷酸酶阻斷藥、丙酮酸脫氫酶阻斷藥、葡萄糖激酶活化藥、D－乳糜肌醇、糖原合成酶激酶3阻斷藥、高血糖素樣肽－1、高血糖素樣肽－1類似體、高血糖素樣肽－1激動劑、香樹素、香樹素類似體、香樹素激動劑、糖皮質激素受體拮抗物、11 β－羥類固醇脫氫酶阻斷藥、醛糖還原酶阻斷藥、蛋白激酶C阻斷藥、γ－胺基酪酸受體拮抗物、鈉通道拮抗物、轉錄因子NF－κ B阻斷藥、IKK β阻斷藥、脂質過氧化酶阻斷藥、N－乙醯化－α－連鎖－酸－二肽酶(N－acetylated－α－linked－acid－dipeptidase)阻斷藥、胰島素樣成長因子－I、血小板由來成長因子(PDGF)、血小板由來成長因子(PDGF)類似體、上皮增殖因子(EGF)、神經成長因子、肉鹼衍生物、尿嘧啶核苷、5－羥基－1－甲基內醯脲、EGB－761、氯吡哌醇、舒洛地特、Y－128及TAR－428等。
做為糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥有例如以下之藥劑。
做為「雙縮胍」有鹽酸metoformine、苯乙雙胍等。
「胰島素分泌促進劑」中做為磺酸酶系有例如格列波脲(格列苯脲)、格列甲嗪、格列齊特、氯磺丙脲等，非磺酸酶系有nateglinide、瑞帕格尼、mitiglinide等。
「胰島素製劑」係包指重組基因人胰島素與動物由來胰島素者。因其作用時間之不同可分為三種類，速效性(人胰島素、人中心胰島素)、中間型(胰島素一人isofen胰島素水性懸濁、人中性胰島素一人isofen胰島素水性懸濁、人胰島素鋅水性懸濁、胰島素鋅水性懸濁)、持續型(人結晶性胰島素鋅懸濁)等。
「配糖酶阻斷藥」有阿卡波糖、voglibose、米格列醇等。
「胰島素感受性增強藥」中，做為PPAR γ激動劑有曲利太宗、吡咯列酮rosiglitazone等，PPAR α/γ雙重激動劑有MK－767(KRP－297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF－4823、TY－51501等，做為PPAR δ激動劑有GW－501516等。
做為「三肽醯基肽酶II阻斷藥」有UCL－139等。
做為「二肽醯基肽酶IV阻斷藥」有NVP－DPP728A、LAF－237、MK－0431、P32/98、TSL－225等。
「醛糖還原酶阻斷藥」有γ－亞麻酸抗壞血酯、托瑞司他、依帕司他、fidarestat、sorbynyl、ponalrestat、risarestat及zenarestat等。
「γ－胺基酪酸受體拮抗物」有托吡酯等。
「鈉通道拮抗物」有鹽酸美西律等。
「轉錄因子NF－κ B阻斷藥」有dexlipotam等。
「脂質過氧化酶阻斷藥」有苯甲酸替拉扎特等。
「N－乙醯化－α－連鎖－酸－二肽酶阻斷藥」有GPI－5693等。
「肉毒鹼衍生物」有肉毒鹼、乙醯肉鹼鹽酸等。
可併用之「高脂血症治療藥、高血壓治療藥」有例如羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶阻斷藥、非諾貝特系化合物、β3 －腎上腺素受體激動劑、AMPK活化藥、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶阻斷藥、丙丁酚、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收阻斷藥、脂肪酶阻斷藥、微粒體甘油三酯轉移蛋白阻斷劑、脂肪氧合酶阻斷藥、肉鹼棕櫚醯轉移酶阻斷藥、三十碳六烯合成酶阻斷藥、低比重脂蛋白受體促進藥、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸運載物阻斷藥、膽固醇酯輸送蛋白阻斷藥、血管收縮素轉變酶阻斷藥、血管收縮素II受體拮抗藥、內皮素轉變酶阻斷藥、內皮素受體拮抗劑、利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交感神經遮斷藥、中樞性降壓藥、α2 －腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成阻斷藥、尿酸排泄促進藥、尿鹼化藥、食慾抑制藥、ACE阻斷藥、脂聯素受體激動劑、GPR40激動劑、GPR40拮抗物等。
高脂血症治療藥、高血壓治療藥可為例如以下之藥劑。
做為「羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶阻斷藥」有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹代他汀等。
「非諾貝特系化合物」有苯扎貝特、苄氯貝特、比尼貝特等。
「三十碳六烯合成酶阻斷藥」有TAK－475、α－亞磷酸基磺酸酯衍生物(美國專利第5712396號說明書)等。
「醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶阻斷藥」有CI－1011、NTE－122、FCE－27677、RP－73163、MCC－147、DPU－129等。
「低比重脂蛋白受體促進藥」有MD－700、LY－295427等。
「微粒體甘油三酯轉移蛋白阻斷藥(MTP阻斷劑)」有美國專利第5739135號說明書、美國專利第5712279號說明書、美國專利第5760246號說明書等記載之化合物。
「食慾抑制藥」有腎上腺素．去甲腎上腺素激動劑(馬吲哚、菸酸鋁等)、5－羥色胺激動劑(選擇性的5－羥色胺再攝取阻斷藥，例如Fluvoxamine等)、腎上腺素．5－羥色胺激動藥(Sibutramine等)、黑素皮質素4受體(MC4R)激動劑、α－促黑素剌激荷爾蒙(α－MCH)、萊普亭、cocaine－and amphetamine－regulated transcript(CART)等。
「甲狀腺激素受體激動劑」有三碘甲腺原胺酸鈉、repothyroxine sodium等。
「膽固醇吸收阻斷藥」有依折麥布等。
「脂肪酶阻斷劑」有奧列斯特等。
「肉鹼棕櫚醯基轉移酶阻斷藥」有乙莫克舍等。
「菸鹼酸衍生物」有菸鹼酸、菸鹼醯胺、尼可莫耳、尼可地爾等。
「膽汁酸吸附藥」有消膽胺、cholestyirane、考來維崙HCl等。
「血管緊縮素轉變酶阻斷藥」有卡托普利、伊那普利馬來酸鹽、阿拉普利、西拉普利等。
「血管緊縮素II受體拮抗藥」有坎特沙旦cilexetil、洛沙坦鉀、伊普沙坦單甲磺酸鹽等。
「內皮素轉變酶阻斷藥」有CGS－31447、CGS－35066等。
「內皮素受體拮抗物」有L－749805、TBC－3214、BMS－182874等。
例如在治療糖尿病時係最好用本發明化合物與至少一種選自胰島素感受性增強藥(PPAR γ激動劑、PPAR α/γ激動劑、PPAR δ激動劑、PPAR α/γ/δ激動劑等)、糖基化酶阻斷藥、雙縮胍藥、胰島素分泌促進藥、胰島素製劑及二肽基肽酶IV阻斷藥所成藥劑併用為宜。
又最好本發明化合物與至少一種選自羥甲基戊二醯基輔酶A還原酶阻斷藥、非諾貝特系化合物、三十碳六烯合成酶阻斷藥、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶阻斷藥、低比重脂蛋白受體促進藥、微粒體甘油三酯轉移蛋白阻斷劑及食慾抑制藥所成群之藥劑併用為宜。
本發明之醫藥可以全身性地或局部性地經口服或經直腸內、皮下、肌肉內、靜脈內、經皮膚等非經口服用。
做為醫藥使用本發明時可以為固體組成物、液體組成物、及其他組成物之任一形態，視其需要可選擇最適當者。本發明之醫藥可以配合藥學上可被容許之載劑予本發明化合物中予以製造。具體言可以添加常用之賦形劑、增量劑、結合劑、散解劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑、或水性或非水性溶劑等，依常用之製劑技術調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。賦形劑、增量劑可為乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯橡膠、橄欖油、胡麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用者。
又，本發明化合物亦可以與α、β或γ－環糊精或甲基化環糊精等形成為包容化合物予以製劑化。
本發明之投予量係視疾病、症狀、體重、年齢、性別、投服方法等而不同，通常對成人係較佳為每天0.1~1000 mg/kg體重/日，更佳係每天0.1~200 mg/kg體重/日，又，可以1天1次或分數次服用。
本發明之化合物可依以下製造方法合成。
環Ar為式(a)之化合物可依以下流程1所示方法合成。
[式中A係可具有取代基之芳香環、P係羥基之保護基、Ri係示氫原子、鹵素原子、C1 ~C6 烷基、或可具有取代基之矽烷基，R係示甲基或乙基、X示氧原子、氮原子或硫原子、X1 示鹵素原子，分別具有取代基之硼原子、矽烷基原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]。
自化合物(I－II)至化合物(I－III)之反應係在適當之溶劑中，使適當之二級胺與適當之烷基鋰作用，在芳香環上之氟原子的鄰位選擇性地予以鋰化，藉由與適當之求電子劑反應即可達成。適當之溶劑可用四氫呋喃(THF)、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等，較佳係THF、二甲氧基乙烷。適當之二級胺係為二乙胺、二異丙胺、二環己胺、四甲基哌啶等，較佳係四甲基哌啶。適當之烷基鋰係正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等，較佳係正丁基鋰。適當之求電子劑有N,N－二甲基甲醯胺、N－甲醯基嗎福啉、N－甲醯哌啶等，較佳係N,N－二甲基甲醯胺。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)進行，較佳係約－78℃~約0℃，實施約10分鐘至約2小時，較佳為約30分鐘。又，化合物(I－II)可藉由例如文獻(J.Org.Chem,第70號、第756頁，2005年)記載之方法合成。
自化合物(I－III)至化合物(I－IV)之反應係可在適當之溶劑中，以適當之還原劑還原甲醯基即可達成。適當之溶劑係THF、二乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。適當之還原劑有氫化硼鈉、氫化硼鋰、氰基氫化硼鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、二甲硼烷、甲硼烷－THF絡合物、甲硼烷－二甲硫絡合物等，較佳係氫化硼鈉。上述反應通常在約－78℃~約25℃(室溫)進行，較佳係在約0℃~約25℃(室溫)進行，實施約10分鐘~約1小時，較佳為約10分鐘。
自化合物(I－IV)至化合物(I－V)之反應可在適當之溶劑中，由適當之保護基導入試劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二乙醚、N,N－二甲基甲醯胺、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。適當之保護基導入試劑以三甲苯氯、第三丁基二甲矽烷基氯、甲氧基甲基氯、3,4－二氫－2H－哌喃、2－甲氧基丙烯等可在酸性條件下除去之保護基導入試藥，較佳係2－甲氧基丙烯。上述反應係通常在約－20℃~約50℃，較佳於約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~5小時，較佳為約1小時。
自化合物(I－V)至化合物(I－VII)之反應係在適當之溶劑中，與適當之烷基鋰試劑反應，然後與化合物(I－VI)反應即可達成。適當之溶劑有THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，較佳係THF、甲苯。適當之烷基鋰試藥有正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等，較佳係正丁基鋰。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)進行，實施約10分鐘~約2小時，較佳為約1小時。又，化合物(I－VI)可藉由例如文獻(Carbohydr.Res.,第260號，第243頁，1994年)記載之方法合成。
自化合物(I－VII)至化合物(I－VIII)之反應係在適當之溶劑中，與適當之酸觸媒反應，同時脫保護即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，較佳可為THF及甲醇之混合溶劑。適當之酸觸媒可為對甲苯磺酸、吡錠、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化甲烷磺酸、三氟化乙酸、莰磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，較佳係對甲苯磺酸。上述反應係通常在約－78℃~約100℃進行，較佳可在約0℃~約60℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳為約2小時。又，此步驟中，與環化之同時會引起螺部份之異構化，目的之立體配置的化合物可做為單一生成物獲得。
自化合物(I－VIII)至化合物(I－IX)之反應係在適當之溶劑中，與適當之氧化劑反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，較佳係二氯甲烷。適當之氧化劑有Dess－Martin試劑、TPAP－NMO、DMSO－醋酐、DMSO－草醯基氯、二氧化錳、鉻酸－硫酸、SO3 －吡啶等，較佳係二氧化錳。上述反應係通常在約－78℃~約40℃進行，較佳係在約0℃~約25℃(室溫)，實行約10分鐘~約24小時，較佳係約2小時。
自化合物(I－IX)至化合物(I－X)之反應係與適當之親核試劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，以N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺為宜。適當之親核試劑有硫化甲醇鈉、甲醇鈉等。上述反應係通常在約0℃~約120℃進行，較佳係在約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約5小時，較佳為約30分鐘。
自化合物(I－X)至化合物(I－XII)之反應係在適當之溶劑，與適當之鹼與適當之乙炔化試劑反應即可達成，適當之溶劑可為THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，較佳係THF與甲醇之混合溶劑。適當之鹼可為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。適當之乙炔試劑可為(1－重氮－2－一氧丙基)膦酸二甲酯(I－XI)。上述反應係通常在約0℃~約120℃進行，較佳係約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約5小時，較佳係約30分鐘。乙炔化試劑(I－XI)可藉由例如文獻(Eur.J.Org.Chem.,第821頁，2003年)記載之方法合成。
自化合物(I－XII)至化合物(I－XIII)之反應係可在適當之溶劑中，與碘反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷等，較佳係二氯甲烷。上述反應係通常在約－20℃~約50℃進行，較佳在約0℃~約25℃(室溫)實施10分鐘~約4小時，較佳為約15分鐘。
自化合物(I－XIII)至化合物(I－XV)之反應係可在適當之溶劑中，在適當之過渡金屬觸媒及適當之配位基，更於適當之鹼類的存在下，與適當之烷基化劑(I－XIV)反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。適當之過渡金屬觸媒有鈀、鎳、氯化鈷、鐵等。適當之配位基有三苯膦、三(第三丁基)膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。適當之鹼類有乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－重氮環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮環[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之烷基化劑有烷基硼酸或烷基硼酸酯、氯化烷基鎂、二烷基鋅、烷基鋰、烷基錫、烷基矽烷等。上述反應係通常在約0℃~約200℃進行，較佳係在約25℃(室溫)~100℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳實施約3小時。
自化合物(I－XV)至環Ar為式(a)之化合物的反應係可在適當之溶劑中，與適當之脫苯甲基化試劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等。適當之脫苯甲基化試劑有鈀－碳與氫氣、氫氧化鈀與氫氣、來尼鎳與氫氣、三氯化硼、三溴化硼、乙烷硫醇鈉鹽、三甲基矽烷基碘等，較佳係鈀－碳與氫氣、三氯化硼。上述反應係通常在約－78℃~約100℃進行，較佳係於－78℃~室溫，進行約1小時~24小時，較佳為約3小時。
環Ar為式(b)之化合物可經由以下流程2之方法製造： [式中，A及X1 係如上述定義，P示適當之保護基、Rf與Rg係分別獨立示氫原子、鹵素原子或C1 ~C6 烷基、R示C1 ~C6 烷基或芳基、X示鹵素原子]
自化合物(II－I)至化合物(II－II)之反應係在適當之溶劑中，與適當之保護基導入試劑反應，即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙烷基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等。適當之保護基導入試藥有苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯等，較佳係苯磺醯氯。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳係於約o℃~25℃(室溫)，進行約10分鐘~約24小時，較佳係約1小時。又，化合物(II－I)可藉由例如文獻(Synlett.第10號，第1594頁，1999年)記載之方法合成。
自化合物(II－II)至化合物(II－III)之反應，可在適當溶劑中，於適當之基根引發劑存在下，與適當之鹵化試劑反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、四氯化碳、苯、硝基苯、庚烷等，較佳係四氯化碳。適當之基根引發劑有2,2’－偶氮二(異丁腈)(AIBN)、苯甲醯基過氧化物、第三丁基過氧化物、三乙基硼等，較佳係AIBN。適當之鹵化試劑係N－氯琥珀醯亞胺(NCS)、N－溴化琥珀醯亞胺(NBS)、1,3－二氯－5,5－二甲基乙內醯脲、1,3－二溴－5,5－二甲基乙內醯脲等，較佳係NBS。上述反應通常係在約－78℃~約100℃進行，較佳在約80℃，實行約10分鐘~約12小時，較佳為實施約1小時。
自化合物(II－III)至化合物(II－IV)之反應係在適當之溶劑中，與適當之羧酸金屬鹽反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸(DMSO)、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，較佳係N,N－二甲基甲醯胺。適當之羧酸的金屬鹽係乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸銫、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀等，較佳係乙酸鈉。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳在約80℃進行10分鐘~約24小時，較佳為進行約2小時。
自化合物(II－IV)至化合物(II－V)之反應係可在適當之溶劑中，與適當之鹼類反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇等，較佳係甲醇。適當之鹼係氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化四丁基銨、碳酸鉀、碳酸鈉等，較佳係碳酸鉀。上述反應係通常在0℃~室溫進行，較佳係在室溫下，實施約10分鐘~約12小時，較佳實施約1小時。
自化合物(II－V)至化合物(II－VI)之反應，可以與上述自化合物(I－IV)至化合物(I－V)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(II－VI)至化合物(II－VII)之反應，可以與上述自化合物(I－V)至化合物(I－VII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(II－VII)至化合物(II－VIII)之反應，可以與上述自化合物(I－VII)至化合物(I－VIII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(II－VIII)至化合物(II－IX)之反應可在適當之溶劑中，與對應於氮原子上保護基的適當脫保護試劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇等，較佳係THF與乙醇之混合溶劑。適當之脫保護試劑有氫氧化鈉、氫氧化鉀，較佳係氫氧化鉀。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳係在約25℃(室溫)~約50℃，進行約10分鐘~約24小時，較佳係實施約3小時。
自化合物(II－IX)至化合物(II－X)之反應係在適當溶劑中，與適當之鹼及適當之苯甲基鹵衍生物反應即可達成。適當之溶劑係THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，較佳係N,N－二甲基甲醯胺。適當之鹼係氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，較佳係氫化鈉。適當之苯甲基鹵衍生物有對取代苯甲基溴、對取代苯甲基氯、間取代苯甲基溴、間取代苯甲基氯、鄰取代苯甲基溴、鄰取代苯甲基氯等。上述反應係通常於約0℃~約100℃進行，較佳係在約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約12小時，較佳為約2小時。
自化合物(II－X)至環Ar為式(b)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
流程2之合成中間體(XVII：Rf及Rg係氫原子、P係苯磺醯基)亦可由以流程2’之方法製造。
[式中R示C1 ~C6 烷基]
自化合物(II－XI)至化合物(II－XII)之反應可在適當溶劑中，與適當之鹼與適當之鹵化乙醛二烷基乙縮醛反應即可達成。適當之溶劑有乙醇、甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，較佳為乙醇。適當之鹼有三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎福啉、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀等，較佳係三乙胺。適當之鹵化乙醛二烷基乙縮醛有溴化乙醛二甲基乙縮醛、氯化乙醛二甲基乙縮醛、溴化乙醛乙基乙縮醛、氯化乙醛二乙基乙縮醛、2－溴甲基－1,3－二氧伍圜、2－氯甲基－1,3－二氧伍圜等，較佳係溴化乙醛二乙基乙縮醛。上述反應係通常在約0℃~約170℃進行，較佳係在約25℃(室溫)~約150℃，進行約1小時~約24小時。
自化合物(II－XII)至化合物(II－XIII)之反應係在適當溶劑中，與適當之鹼與苯磺醯基氯反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等，較佳係二氯甲烷。適當之鹼係吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎福啉、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀等，較佳係吡啶。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳係於約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約24小時。
自化合物(II－XIII)至化合物(II－II)之反應係在適當溶劑中，以適當之酸處理即可達成。適當之溶劑係甲苯、苯、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷等，較佳係甲苯。適當之酸係四氯化鈦、氯化鋁、四氯化錫、聚磷酸等，較佳係四氯化鈦。上述反應係通常在約0℃~約150℃進行，較佳在約25℃(室溫)~約130℃實施約10分鐘~約12小時。
流程2之合成中間體(II－IX：Rf及Rg係氫原子)亦可經由以下流程2”之方法製造。
[式中P係表示適當之保護基，R係示C1 ~C6 烷基]
自化合物(II－XIV)至化合物(II－XV)之反應係在適當之酸存在下，與適當之碘化劑反應即可達成。適當之酸係三氟化甲磺酸、硫酸、發煙硫酸等，較佳係三氟化甲磺酸。適當之碘化劑係N－碘化琥珀醯亞胺、碘等，較佳係N－碘化琥珀酸醯亞胺。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳係在約0℃~約25℃(室溫)實施約30分鐘~約12小時，較佳係約1小時~約4小時。
自化合物(II－XV)至化合物(II－XVI)之反應係在適當之醇溶劑中，與適當之酸反應即可達成。適當之醇溶劑有甲醇、乙醇、2－丙醇、環己醇等，較佳係甲醇。適當之酸係硫酸、鹽酸、甲磺酸等，較佳係硫酸。上述反應係通常在約25℃(室溫)~約100℃進行，較佳係在約50℃~約80℃，實施約30分鐘~約12小時，較佳為約2小時~約5小時。
自化合物(II－XVI)至化合物(II－XVII)之反應係在適當之溶劑中，與適當之觸媒在適當之胺鹼之存在下，與乙炔基三甲基矽烷反應即可達成。適當之溶劑有THF、1,2－二甲氧基乙烷、二噁烷等，較佳係THF。適當之觸媒係二氯雙[三苯膦]鈀與氯化亞銅(I)之組合等。適當之胺鹼係三乙胺、二異丙基乙胺等。上述反應係通常在約25℃(室溫)~約100℃進行，實施約1小時~約6小時。
化合物(II－XVII)至化合物(II－XVIII)之反應係在適當之溶劑中，於適當之胺鹼存在下，與苯甲基胺反應即可達成。適當之溶劑係乙腈、THF、1,2－二甲氧基乙烷、N,N－二甲基甲醯胺等，較佳係乙腈。適當之胺鹼係三乙胺、二異丙基乙胺等。上述反應係通常在約60℃~約150℃進行，實施約30分鐘~約24小時。
自化合物(II－XVIII)至化合物(II－XIX)之反應係在適當之溶劑中，於適當之觸媒存在下反應即可達成。適當之溶劑有1,2－二氯乙烷等。適當之觸媒有乙酸銅(II)等。上述反應係通常在約25℃(室溫)~約130℃進行，實施約30分鐘~約24小時。
自化合物(II－XIX)至化合物(II－XX)之反應係在適當之溶劑中，以適當之還原劑還原即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、THF、二乙醚等，較佳係二氯甲烷。適當之還原劑有氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰等。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)，實施約30分鐘~約12小時，較佳為約1~3小時。
自化合物(II－XX)至化合物(II－XXII)之反應，可以與流程2之化合物(II－V)至化合物(II－VII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(II－XXII)至化合物(II－IX)之反應係將二甲亞碸與第三丁醇鉀/THF溶液混合後，於室溫一邊攪拌、一邊連續地注入氧氣即可達成。上述反應係通常於約25℃(室溫)，實施約5分鐘~約1小時。又，此反應亦可參考文獻(Tetrahedron Lett.,第43號，第399頁，2002年)。
環Ar為式(f)之化合物亦可依以下流程3之方法製造。
[式中A係如上述定義，P表示羥基之保護基、X示鹵素原子、X2 示分別具有取代基之硼原子、矽烷基原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]。
自化合物(III－I)至化合物(III－II)之反應係在適當之溶劑中，與適當之鹼與適當之鹵化劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。適當之鹼有正丁基鋰與第三丁氧基鋰之組合。適當之鹵化劑係有1,2－二溴四氯乙烷、溴、碘等。上述及反應通常係在約－78℃~約0℃進行，較佳在約－78℃~約－50℃，實施約1小時~約5小時，較佳係約3小時。又，化合物(III－I)可藉由例如文獻(Bull.Chem.Soc.Jpn.,第71號，第1285頁，1998年)記載之方法合成。又，此反應還可以參考文獻(Chem.Lett.,第34號，第446頁，2005年)記載之方法進行。
自化合物(III－II)至化合物(III－III)之反應係在適當之溶劑中，以適當之還原劑還原二個羧基即可達成。適當之溶劑有THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。適當之還原劑有氫化硼鈉與三氟化硼烷－二乙醚複合體之組合、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、二硼烷、硼烷－THF複合物、硼烷－二甲基硫醚複合物等，較佳係硼烷－THF複合物。上述反應係通常於約－78℃~約60℃進行，較佳在約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約24小時，較佳為約2小時。
自化合物(III－III)至化合物(III－IV)之反應，可以與上述自化合物(I－IV)至化合物(I－V)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(III－IV)至化合物(III－V)之反應，可以與上述自化合物(I－V)至化合物(I－VII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(III－V)至化合物(III－VI)之反應，可以與上述自化合物(I－VII)至化合物(I－VIII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(III－VI)至化合物(III－VII)之反應係在適當之溶劑中，與適當之鹵化劑反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷1,2－二氯乙烷、苯、四氯化碳等。適當之鹵化劑有四氯化碳與三苯膦、四溴化碳與三苯膦、磺醯基氯、草醯基氯、三氯化磷、三溴化磷等。上述反應係通常約－20℃~約50℃進行，較佳係約0℃~約25℃(室溫)，實施約1小時~約24小時，較佳係約2小時。
自化合物(III－VII)至化合物(III－IX)之反應係在適當之溶劑中，在適當之過渡金屬觸媒及適當之配位基，再於適當之鹼類存在下，與適當之芳基化劑(III－VIII)反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁唑、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。適當之過渡金屬觸媒可為鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之鹼類係乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之芳基化劑有芳基硼酸、氫化芳基鎂、芳基鋅、芳基鋰、芳基錫、芳基矽烷等。上述反應係通常在約0℃~約200℃進行，較佳係於約25℃(室溫)~約100℃，施行約10分鐘~約24小時，較佳係實施約2小時。
自化合物(III－IX)至環Ar為式(f)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
環Ar為式(f)之化合物亦可依以下流程4之方法製造。
[式中A係與上述定義相同，P表示羥基之保護基、X表示鹵素原子、X2 示分別具有取代基之硼原子、矽烷基原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]
自化合物(IV－I)至化合物(IV－II)之反應，可以與上述自化合物(III－I)至化合物(III－II)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(IV－II)至化合物(IV－III)之反應，可以與上述自化合物(III－II)至化合物(III－III)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(IV－III)至化合物(IV－IV)之反應，可以與上述自化合物(I－IV)至化合物(I－V)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(IV－IV)至化合物(IV－V)之反應，可以與上述自化合物(I－V)至化合物(I－VII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(IV－V)至化合物(IV－VI)之反應，可以與上述自化合物(I－VII)至化合物(I－VIII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(IV－VI)至化合物(IV－VII)之反應，可以與上述自化合物(III－VI)至化合物(III－VII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(IV－VII)至化合物(IV－VIII)之反應，可以與上述自化合物(III－VII)至化合物(III－IX)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(IV－VIII)至環Ar為式(f)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
流程4之合成中間體(IV－III)亦可依以下流程4’之方法製程。
自化合物(IV－I)至化合物(IV－IX)之反應可在適當之醇溶劑中，與適當之酸反應即可達成。適當之醇溶劑有2－丙醇、乙醇、甲醇、第三丁醇等，較佳係2－丙醇。適當之酸有硫酸、鹽酸、甲磺酸等，較佳係硫酸。上述反應係通常在約0℃~約130℃進行，較佳係於於25℃(室溫)~約100℃，進行約30分鐘~約12小時，較佳係約2~5小時。
自化合物(IV－IX)至化合物(IV－X)之反應係在適當之溶劑中，與適當之鹼與適當之三甲基矽烷基化劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、正己烷等，較佳係THF。適當之鹼2,2,6,6－四甲基哌鋰、二異丙基醯胺鋰等。適當之三甲基矽烷基化劑可為氯化三甲基矽烷、對甲苯磺酸三甲矽烷基酯等。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)，實施約30分鐘~約5小時。較佳係於約－78℃開始反應後，以約1~2小時之時間昇溫至室溫進行反應。
自化合物(IV－X)至化合物(IV－XI)之反應係在適當之溶劑中，與適當之溴化劑反應即可達成。適當之溶劑有乙腈、1,2－二氯乙烷、甲苯等，較佳係乙腈。適當之溴化劑可為N－溴化琥珀醯亞胺。上述反應係通常在約50℃~約150℃，實施約10分鐘~約12小時。
自化合物(IV－XI)至化合物(IV－III)之反應係在適當之溶劑中，以適當之還原劑還原二個酯基即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、THF、二乙醚等。適當之還原劑有氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰等。上述反應係通常在約－78℃~約60℃進行，較佳在約－78℃~約25℃(室溫)，進行約10分鐘~約12小時，較佳係約1~3小時。
環Ar為式(d)之化合物亦可依以下流程5之方法製造。
[式中A係如上述，W示硫原子、氧原子、或氮原子、P示羥基之保護基、R示甲基或乙基、X2 示分別具有取代基之硼原子、矽烷基原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]
自化合物(V－I)至化合物(V－II)之反應係在適當之溶劑中，於適當之鹼存在下，與適當之烷基鹵反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，較佳係THF。適當之鹼有三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶、N－甲基哌啶、N－甲基嗎福啉等，較佳係三乙胺。適當之烷基鹵有4－氯化乙醯乙酸甲酯、4－氯化乙醯乙酸乙酯等。上述反應係通常在約－20℃~約100℃進行，較佳係於約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約12小時，較佳係約2小時。
自化合物(V－II)至化合物(V－III)之反應係在適當之溶劑中或溶劑不存在下，與適當之酸反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、硝基苯、氯苯等。適當之酸有聚磷酸、三氟化乙酸、甲磺酸、三氟化甲磺酸、硫酸、磷酸、三氯化鋁、四氯化鈦等，較佳係聚磷酸。上述反應係通常在約－78℃~約100℃進行，較佳係於約0℃~約80℃，實施約1小時~約12小時，較佳為約1小時。
自化合物(V－III)至化合物(V－IV)之反應係在適當之溶劑中，與適當之還原劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，較佳係THF。適當之還原劑有氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁等，較佳係氫化鋁鋰。上述反應係通常在約－78℃~50℃進行，較佳係於約0℃~約25℃(室溫)，實施約1分鐘~約1小時，較佳約10分鐘。
自化合物(V－IV)至化合物(V－V)之反應，可以與上述自化合物(I－IV)至化合物(I－V)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(V－V)至化合物(V－VI)之反應，可以與上述自化合物(I－V)至化合物(I－VII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(V－VI)至化合物(V－VII)之反應，可以與上述自化合物(I－VII)至化合物(I－VIII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(V－VII)至化合物(V－VIII)之反應，可以與上述自化合物(III－VI)至化合物(III－VII)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(V－VIII)至化合物(V－IX)之反應，可以與上述自化合物(III－VII)至化合物(III－IX)之合成反應一樣的條件予以達成。
自化合物(V－IX)至環Ar為式(d)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
環Ar為式(e)之化合物可依以下流程6~流程8所示方法合成。
[式中A表示可具有取代基之芳香環]
自X為S、R為甲基之化合物(I－X)至化合物(VI－I)之反應係在附加甲基反應後，使生成之醇進行氧化反應即可達成。附加甲基反應係在二乙醚或THF等溶劑中，於約－78℃~約25℃(室溫)，較佳於約0℃~約25℃(室溫)，進行10分鐘~約2小時與溴化甲基鎂、或甲基鋰反應。氧化反應係在二氯甲烷溶劑中，於約－78℃~約25℃(室溫)，使二氧化錳－4分子篩、或DMSO－草醯基氯－三乙胺等氧化反應約30分鐘~約12小時。
自化合物(VI－I)至化合物(VI－II)之反應係在適當之溶劑中，於適當之鈀觸媒，適當之配位基，及適當之鹼存在下，與適當之鹵化芳基反應即可達成。適當之溶劑有甲苯、THF、1,2－二甲氧基乙烷、DMSO、DMF等，較佳係甲苯。適當之鈀觸媒有乙酸鈀。適當之配位基有4,5－雙(二苯膦基)－9,9－二甲氧基檀烯、三(第三丁基)膦、第三丁基(二－1－金剛烷基)膦等。適當之鹼有第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、磷酸鉀、六甲基二矽疊氮鉀等。上述反應係在約60℃~約130℃進行，較佳在約80℃~約110℃，進行約30分鐘~約6小時，較佳為實施約1小時~約3小時。
化合物(VI－II)至化合物(VI－III)之反應係在吡啶溶劑，與羥基胺鹽酸鹽反應即可達成。上述反應係通常於約60℃~約130℃進行，較佳在約80℃~約120℃實施約30分鐘~約6小時，最好係實施約1小時~約3小時。
化合物(VI－III)至化合物(VI－IV)之反應係與醋酐反應即可達成。上述反應係通常於約60℃~約130℃進行，較佳在約80℃~約120℃實施約3小時~約24小時。
自化合物(VI－IV)至環Ar為式(e)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
[式中，A係具有取代基之芳香環]
自化合物(I－IX)至化合物(VII－I)之反應係可藉由上述流程6之合成化合物(I－X)至化合物(VI－I)之反應一樣的條件達成。
自化合物(VII－I)至化合物(VII－II)之反應係可藉由上述流程6之合成化合物(VI－I)至化合物(VI－II)之反應一樣的條件達成。
自化合物(VII－II)至化合物(VII－III)之反應係可藉由上述流程6之合成化合物(VI－II)至化合物(VI－III)之反應一樣的條件達成。
自化合物(VII－III)至化合物(VII－IV)之反應係在適當之溶劑中，與適當之鹼反應即可達成。適當之溶劑有乙醇、甲醇、2－丙醇、N,N－二甲基乙醯胺、THF等，較佳係乙醇。適當之鹼有氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀等，較佳係氫氧化鉀。上述反應係在約50℃~約120℃進行，較佳係在約70℃~約100℃，實施約30分鐘~約5小時，較佳為約1小時~約2小時。
自化合物(VII－IV)至環Ar為式(e)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
[式中A係可具有取代基之芳香族]
自化合物(VII－II)至化合物(VIII－I)之反應係在乙二醇溶劑中，與肼、或肼水合物反應即可達成。上述反應係在100℃~約180℃進行，較佳在約140℃~約170℃，實施約1小時~約5小時。
自化合物(VIII－I)至環Ar為式(e)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
環Ar為式(c)之化合物可依以下流程9所示方法合成。
[式中A係可具有取代基之芳香族、P係示保護基]。
自化合物(IX－I)至化合物(IX－II)之反應係可在甲醇溶劑中，與適當之酸反應即可達成。適當之酸有硫酸、鹽酸、甲磺酸等，較佳係硫酸。上述反應係通常在約25℃(室溫)~約150℃進行，較佳係於約50℃~約80℃，實施的30分鐘~約12小時，較佳為約2小時~約5小時。又，藉由微波照射反應時，亦可在約140℃實施5分鐘。
自化合物(IX－II)至化合物(IX－III)之反應係在二氯甲烷溶劑中，適當之鹼存在下，與適當之三氟化甲磺酸酯化劑反應即可達成。適當之鹼有三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4－(N,N－二甲胺基)吡啶等。適當之三氟化甲磺酸酯化劑有無水三氟化甲磺酸、N－苯基三氟化甲磺醯亞胺等。上述反應係通常在約0℃~25℃(室溫)，實施約1小時~約20小時。較佳者為約2小時~約15小時。
自化合物(IX－III)至化合物(IX－IV)之反應係在適當之溶劑中，於適當之過渡金屬觸媒及適當之配位基，更在適當之鹼類存在下，與適當之烷基化劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等，有時可成與水之混合溶劑。適當之過渡金屬觸媒有鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之配位基有三苯膦、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、三(第三丁基)膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)等。適當之鹼類有碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－重氮二環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮二環[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之烷基化劑有可被取代之苯甲基硼酸、可被取代之苯甲基硼酸酯、可被取代之氫化苯甲基鎂等。上述反應通常係在約70℃~約150℃進行，較佳係在約80℃~約100℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳係約1小時~約3小時。
自化合物(IX－IV)至化合物(IX－V)之反應可以與上述化合物(IX－II)至化合物(IX－III)之反應一樣之條件予以達成。
自化合物(IX－V)至化合物(IX－VI)之反應係在適當之溶劑中，於鈀觸媒及適當之配位基，更在適當之鹼類存在下，與適當之四甲基乙二醇硼烷化劑反應即可達成。適當之溶劑有二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、DMSO、1,2－二氯乙烷、甲苯、乙腈等。適當之配位基有三苯膦、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、三(第三丁基)膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)等。適當之鹼類有三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、1,8－重氮二環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮二環[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之四甲基乙二醇硼烷化劑有四甲基乙二醇硼烷、雙(四甲基乙二醇)二硼烷。上述反應係通常在約70℃~約150℃進行，較佳在約80℃~約110℃，實施約1小時~約12小時，較佳為約2小時~約4小時。
自化合物(IX－VI)至化合物(IX－VII)之反應係在適當之溶劑中，與適當之溴化劑反應即可達成。適當之溶劑有甲醇－水、乙醇－水、DMF等。適當之溴化劑有溴化銅(II)。上述反應係通常在約50℃~約100℃，實施約2小時~約20小時。
自化合物(IX－VII)至化合物(IX－VIII)之反應係在適當溶劑中，與適當之還原劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、甲苯、二氯甲烷等。適當之還原劑有氫化硼鋰、氫化鋁鋰、氫化異丁基鋁等，上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)實施約10分鐘~約20小時。
自化合物(IX－VIII)至化合物(IX－XI)之反應係可藉由上述流程2之合成化合物(II－V)至化合物(II－VIII)之反應一樣的條件達成。
自化合物(IX－XI)至環Ar為式(c)之化合物的反應可用上述化合物(I－XV)合成為環Ar為式(a)之化合物的反應一樣條件達成。
本發明之化合物的製造方法並不被限定於上述方法。發明之化合物亦可以例如適當地組合流程1~9所含步驟予以合成。
本發明之內容可以用以下實施例及試驗例詳細說明，惟本發明並不被該內容所限定。
以下實施例中各符號係具有以下意義者。
NMR：核磁共振質譜(TMS內部標準)、MS：質量分析值、HPLC：高速液體層析。
NMR、MS及HPLC係使用以下機器測定者。
NMR：JEOLJNM－EX－270(270MHz)、或Brucker ARX300(300MHz)、或Varian Mercury300(300MHz)、或JEOL JNM－ECP400(400MHz)MS：Thermo Finnigan公司LCQ、或Waters公司micromasszQ、或Q－micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer HPLC：Waters公司2690/2996(檢測器)逆相分離HPLC：Gilson公司Unipoint(裝置名)微波合成裝置：Biotage公司InitiatorTM (裝置名)
實施例1
(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃－3’,4’,5’－三醇(1)合成－5－溴－2－氟－4－羥甲基－苯醛
將0.68g(4.87毫莫耳)四甲基哌啶溶解於4.5ml四氫呋喃，於0℃加入4.8ml正丁基鋰(1.0M正己烷溶液)，攪拌15分鐘。冷卻為－78℃，滴下0.50g(2.43毫莫耳)(2－溴－5－氟－苯基)甲醇之2.5ml四氫呋喃溶液。以2小時之時間昇溫至－40℃，再次冷卻至－78℃加入0.47ml(6.07毫莫耳)N,N－二甲基甲醯胺。昇溫至室溫，攪拌30分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮得604.3mg(定量地)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：4.78(2H，s)，7.46(1H，d，J＝10.6Hz)，8.01(1H，d，J＝6.2Hz)，10.29(1H，s)。
(2)合成(2－溴－5－氟－4－羥甲基－苯基)－甲醇
將604.3mg(2.59毫莫耳)5－溴－2－氟－4－羥甲基－苯醛溶解於5ml甲醇，於0℃加入98.1mg(2.59毫莫耳)氫化硼鈉。攪拌10分鐘後，餾去約3ml之甲醇，加入水，萃取乙酸乙酯。減壓濃縮有機層，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷＝3：100)精製，得247.3mg(43%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：4.61(2H，s)，4.64(2H，s)，7.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)。
(3)合成－1－溴－4－氟－2,5－雙－(1－甲氧基－1－甲基－乙氧甲基)－苯
將71.3mg(0.303毫莫耳)(2－溴－氟－4－羥甲基－苯基)－甲醇溶解於1 ml四氫呋喃，加入214.7mg(2.97毫莫耳)2－甲氧基丙烯。冷卻至0℃，加入1.0mg(0.0029毫莫耳)對甲苯磺酸，攪拌40分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得111.7mg(97%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.43(6H，s)，1.45(6H，s)，3.22(3H，s)，3.24(3H，s)，4.48(2H，s)，4.50(2H，s)，7.26－7.28(1H，m)，7.59(1H，d，J＝6.6Hz)。
(4)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－6－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將340.5mg(0.850毫莫耳)1－溴－4－氟－2,5－雙(1－甲氧基－1－甲基－乙氧甲基－苯溶解於2.5ml四氫呋喃，冷卻為－78℃。滴下1.02ml正丁基鋰(1.0Mn－己烷溶液)，攪拌30分鐘。滴下溶解於1.0ml四氫呋喃之0.642g(1.191毫莫耳)(3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三苯甲氧基－6－苯甲氧甲基－四氫－哌喃－2－酮，攪拌50分鐘。於－78℃加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、減壓下濃縮，得0.968g粗生成物。
所得0.968g粗生成物溶解於1.0ml甲醇與1.5ml四氫呋喃混合溶劑，加入29.3mg(0.170毫莫耳)對甲苯磺酸水合物，於室溫攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝15：100~1：4)精製，得0.29g標題化合物之立體異構物混合物。
將0.29g所得立體異構物混合物再溶解於0.59ml甲醇，0.86ml四氫呋喃之混合溶劑，加入14.7mg(0.013毫莫耳)對甲苯磺酸水合物，回流攪拌2.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取、有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得0.29g(50%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，d，J＝11.0，3.0Hz)，3.81－3.88(2H，m)，4.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.11－4.17(1H，m)，4.25(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.61－4.68(4H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90－4.96(2H，m)，5.16(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11－7.20(6H，d，J＝6.6Hz)，7.26－7.34(13H，m)。
(5)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－6－甲醯基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將1.0g(1.47毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－6－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於29ml二氯甲烷，加入3.2g 4分子篩粉末，攪拌10分鐘。其次，加入6.4g(73.8毫莫耳)二氧化錳，攪拌1.5小時。過濾後，減壓下濃縮，得781.9mg(78%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.62(1H，dd，J＝10.8，1.3Hz)，3.76(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.80－3.88(2H，m)，4.05(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，4.14(1H，t，J＝9.3Hz)，4.24(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55(1H，d，J＝12.1Hz)，4.62(1H，d，J＝11.0Hz)，4.66(1H，d，J＝11.7Hz)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.93(2H，s)，5.19(2H，S)，6.80(2H，d，J＝6.6Hz)，7.03(1H，d，J＝9.9Hz)，7.08－7.14(3H，m)，7.18－7.20(2H，m)，7.26－7.34(13H，m)，7.58(1H，d，J＝5.9Hz)，10.21(1H，s)。
(6)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－6－甲醯基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將0.78g(1.15毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－6－甲醯基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於5.5ml N,N－二甲基甲醯胺，冷卻為0℃。加入121.8mg(1.738毫莫耳)硫甲醇鈉，攪拌20分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二乙醚萃取。減壓下濃縮有機層，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝3：10)精製，得674.9mg(82%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.52(3H，s)，3.63(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.2，3.8Hz)，3.82－3.90(2H，m)，4.07(1H，d，J＝8.4Hz)，4.10－4.19(1H，m)，4.31(1H，d，J＝11.7Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.1Hz)，4.62－4.67(2H，m)，4.90(1H，d，J＝10.6Hz)，4.96(2H，s)，5.21(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，7.05－7.22(7H，m)，7.27－7.38(13H，m)，10.00(1H，s)。
(7)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－6－乙炔基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將506.1mg(0.72毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－6－甲醯基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於7.5ml甲醇，1.3ml四氫呋喃之混合溶劑中，加入199.0mg(1.44毫莫耳)碳酸鉀與179.8mg(0.936毫莫耳)(1－重氮－2－側氧化丙基)膦酸二甲酯，於氮氣流下，於室溫攪拌12小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：5~1：4)精製，得412.9mg(77%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.52(3H，s)，3.47(1H，s)，3.63(1H，d，J＝10.3Hz)，3.76－3.85(3H，m)，4.05(1H，d，J＝8.4Hz)，4.12(1H，t，J＝9.3Hz)，4.23(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55－4.64(3H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90(1H，d，J＝11.0Hz)，4.94(1H，d，J＝11.0Hz)，5.16(2H，s)，6.84(2H，d，J＝7.0Hz)，7.03(1H，s)，7.12－7.21(6H，m)，7.27－7.33(13H，m)。
(8)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－碘－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
將0.15g(0.214毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－6－乙炔基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於2.6ml二氯甲烷，加入溶解於2.0ml二氯甲烷之0.10g(0.429毫莫耳)碘，於室溫攪拌15分鐘，加入硫代硫酸鈉5水合物，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：5)精製，得38.7mg(22%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.67(1H，d，J＝11.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.92(1H，t，J＝9.5Hz)，4.03(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10－4.21(3H，m)，4.48(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56－4.67(3H，m)，4.91(1H，d，J＝11.0Hz)，4.95(1H，d，J＝11.2Hz)，4.97(1H，d，J＝11.2Hz)，5.32(2H，s)，6.69(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93－7.02(3H，m)，7.20－7.37(15H，m)，7.55(1H，s)，7.60(1H，s)，7.68(1H，s)。
(9)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
將0.05g(0.061毫莫耳)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－碘－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]，25.5mg(0.184毫莫耳)碳酸鉀、35.6mg(0.154毫莫耳)氧化銀、5.1mg(0.006毫莫耳)二氯化二苯膦基二茂鐵溶解於0.308ml 1,4－二噁烷中，加入18.2mg(0.073毫莫耳)2－(4－乙基－苯甲基)－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷，於氮氣流下於100℃攪拌3小時過濾反應液，減壓下濃縮所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝14：100)精製得39.4mg(79%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.13(3H，t，J＝7.7Hz)，2.49(2H，q，J＝7.7Hz)，3.67(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，3.82(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.87－3.91(3H，m)，4.10－4.19(4H，m)，4.39(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.59(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝11.0Hz)，4.88－4.95(3H，m)，5.26(1H，d，J＝12.6Hz)，5.31(1H，d，J＝12.6Hz)，6.60(2H，d，J＝7.3Hz)，6.98－7.01(4H，m)，7.06(1H，d，J＝7.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23－7.33(16H，m)，7.57(1H，s)，7.72(1H，s)。
(10)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
將34.1mg(0.042毫莫耳)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三＝苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]溶解於1.4ml二氯甲烷，加入94.3mg(0.636毫莫耳)五甲基苯，冷卻為－78℃。滴下0.212ml三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液，攪拌3小時。加入1.5ml甲醇，停止反應，昇溫至室溫。將減壓下濃縮反應所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝2：25)精製，再以逆相HPLC(展開液＝乙腈：水＝35：65~100：0)分離精製，得13.3mg(70%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.21(3H，t，J＝7.7Hz),2.61(2H，q，J＝7.7Hz)，3.51(1H，dd，J＝9.2，4.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.78－3.88(4H，m)，4.17(2H，s)，5.20(1H，d，J＝12.6Hz)，5.27(1H，d，J＝12.6Hz)，7.09(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，s)，7.78(1H，s)。
MS(ESI＋ )：443[M＋1]＋ 。
HPLC保持時間：18.5分鐘。
<HPLC測定條件>管柱：YMC－Pack ODS－A 6.0×150mm、5 μm。
移動相：自10mM AcONH4 /MeOH(5%)＋10mM AcONH4 /H2 O(95%)至10mM AcONH4 /MeOH(100%)為止20分鐘之梯度，其後以相同條件(10mM AcONH4 /MeOH(100%))溶離5分鐘。
流速：1.5ml/分鐘。
管柱溫度：室溫。
檢出條件：230~400nm之全波長的合計標繪。
實施例2
(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃－3’,4’,5’－三醇(1)合成(3－溴－4－甲苯基)－(2,2－二乙氧基乙基)－胺
氮氣流下，以微波裝置，於150℃攪拌2小時4.94g(26.55毫莫耳)3－溴－4－甲基－苯胺、6.80g(34.50毫莫耳)溴化乙醛二乙基乙縮醛5.37mL(38.53毫莫耳)三乙胺、10.3mL乙醇之混合物。冷卻至室溫，加入水，以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：10)精製，得6.43g(80%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.17－1.28(6H，m)、2.27(3H，s)、3.18－3.77(6H，m)、3.80(1H，bs)、4.61－4.68(1H，m)、6.49(1H，dd，J＝2.47，8.23Hz)、6.83(1H，d，J＝2.47Hz)、6.99(1H，d，J＝8.23Hz)。
(2)合成N－(3－溴－4－甲苯基)－N－(2,2－二乙氧基乙基)苯磺醯胺
氮氣流下，於冰冷下在4.91g(16.25毫莫耳)(3－溴－4－甲苯基)－(2,2－二乙氧基乙基)胺、10.1ml(124.88毫莫耳)吡啶、41ml二氯甲烷之混合物中，滴下3.12ml(24.48毫莫耳)苯磺醯氯，於同溫度攪拌1小時。於室溫攪拌2小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液於反應液中，以二氯甲烷萃取。有機層以5%鹽酸水溶液洗淨，乾燥(無水碳酸鉀)後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：4))精製，得5.94g(83%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.11－1.15(6H，m)、2.37(3H，s)、3.46－3.66(6H，m)、4.59－4.63(1H，m)、6.90(1H，dd，J＝2.20，8.23Hz)、7.13(1H，d，J＝8.23Hz)、7.19(1H，d，J＝2.20Hz)、7.46－7.61(5H，m)。
(3)合成1－苯磺醯基－6－溴－5－甲基－1H－吲哚
氮氣流下，一邊加流回流315ml甲苯，一邊同時以25分鐘之時間滴下5.16g(11.66毫莫耳)N－(3－溴－4－甲基－苯基)－N－(2,2－二乙氧基－乙基)－苯磺醯胺之118ml甲苯溶液與1.92ml(17.51毫莫耳)四氯化鈦之118ml甲苯溶液。加熱回流1小時後，在冷卻至室溫為止之反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。乾燥(無水碳酸鉀)後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：4))精製，得2.04g(50%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.43(3H，d，J＝0.55Hz)、6.55(1H，dd，J＝0.82，3.84Hz)、7.36(1H，s)、7.41－7.57(4H，m)、7.84－7.87(2H，m)、8.20(1H，s)。
(4)合成1－苯磺醯基－6－溴－5－溴甲基－1H－吲哚
氮氣流下，加熱回流1小時40mg(0.11毫莫耳)1－苯磺醯基－6－溴－5－甲基－1H－吲哚，22mg(0.12毫莫耳)N－溴化琥珀醯亞胺(NBS)、1mg(0.01毫莫耳)2,2’－偶氮二(異丁腈)(AIBN)之0.5ml四氯化碳溶液。冷卻至室溫，以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：9))精製，得22mg(45%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：4.69(2H，s)、6.61(1H，dd，J＝0.82，3.57Hz)、7.46－7.62(5H，m)、7.86－7.89(2H，m)、8.25(1H，s)。
(5)合成乙酸1－苯磺醯基－6－溴－1H－吲哚－5－基甲酯
氮氣流下，在14mg(0.03毫莫耳)1－苯磺醯基－6－溴－5－溴甲基－1H－吲哚之0.2ml DMF溶液中加入4mg(0.05毫莫耳)乙酸鈉，於80℃攪拌2小時。將冷卻至室溫後之反應以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(2：5))精製，得11mg(85%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.12(3H，s)、5.23(2H，s)、6.62－6.63(1H，m)、7.44－7.59(5H，m)、7.85－7.88(2H，m)、8.25(1H，s)。
(6)合成(1－苯磺醯基－6－溴－1H－吲哚－5－基)甲醇
氮氣流下，於室溫攪拌1小時257mg(0.63毫莫耳)乙酸1－苯磺醯基－6－溴－1H－吲哚－5－基甲酯，15mg(0.11毫莫耳)碳酸鉀、4m1甲醇之混合物。加入0.11ml 2N鹽酸後，減壓餾去溶劑，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(2：1))精製，得225mg(97%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：4.78(2H，s)、6.63(1H，dd，J＝0.82，3.84Hz)、7.43－7.58(4H，m)、7.62(1H，s)、7.84－7.87(2H，m)、8.22(1H，s)。
(7)合成1－苯磺醯基－6－溴－5－(1－甲氧基－1－甲基－乙氧基甲基)－1H－吲哚
氮氣流下，冰冷下在234mg(0.64毫莫耳)(1－苯磺醯基－6－溴－1H－吲哚－5－基)甲醇，4mg(0.02毫莫耳)對甲苯磺酸酯吡啶鎓鹽之0.7ml THF溶液中加入92 μ l(0.96毫莫耳)2－甲氧基丙烯，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取二次，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得277mg(99%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.46(6H，s)、3.23(3H，s)、4.57(2H，s)、6.62(1H，d，J＝3.84Hz)、7.42－7.55(4H，m)、7.68(1H，s)、7.84－7.87(2H，m)、8.21(1H，s)。
(8)合成(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－苯磺醯基－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]
氮氣流下，冰冷下在1.4ml THF中加入0.78ml(0.51毫莫耳)0.65M之溴化異丙基鎂之THF溶液，645 μ l(1.02毫莫耳)1.58M之正丁基鋰的正己溶液，攪拌30分鐘。冷卻至－78℃之溶液中，滴下186mg(0.42毫莫耳)1－苯磺醯基－6－溴－5－(1－甲氧基－1－甲基－乙氧基甲基)－1H－吲哚之0.75ml THF溶液，攪拌1小時。反應液中於同溫下滴入686mg(1.27毫莫耳)3,4,5－三－苯甲氧基－6－(苯甲氧甲基)－四氫－哌喃－2－酮之0.75ml THF溶液，於－20℃攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下體去溶劑，所得殘渣中加入1.6ml THF，1 ml甲醇，47mg(0.25毫莫耳)對甲苯磺酸於室溫攪拌2小時。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))精製，得92mg(27%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.67(1H，dd，J＝1.92，11.25Hz)、3.82－4.15(6H，m)、4.46－4.71(4H，m)、4.91－4.94(3H，m)、5.18－5.27(2H，m)、6.50－6.53(2H，m)、6.69－6.70(1H，m)、6.95－7.38(22H，m)、7.63(1H，d，J＝3.57Hz)、7.71－7.75(2H，m)、7.96(1H，s)。
(9)合成(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(1H,5H),2’－[2H]哌喃]
氮氣流下，在0.10g(0.13毫莫耳)(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－苯磺醯基－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]之2.1ml乙醇及0.6ml THF溶液中，加入0.14g(2.48毫莫耳)氫氧化鉀，於50℃攪拌3小時。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(2：5))精製，得42mg(51%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.68(1H，d，J＝1.92，10.98Hz)、3.82－3.99(3H，m)、4.09－4.22(4H，m)、4.43－4.69(4H，m)、4.89－4.98(3H，m)、5.30(1H，d，J＝1.10Hz)、6.52－6.54(1H，m)、6.71－6.73(2H，m)、6.97－7.08(3H，m)、7.18－7.38(16H，m)、7.46(1H，s)、8.13(1H，s)。
(10)合成(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－1－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]
氮氣流下，於冰冷下在47mg(0.07毫莫耳)(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(1H,5H),2’－[2H]哌喃]之0.69ml N,N－二甲基甲醯胺溶液中，加入4mg(0.08毫莫耳)50%之氫化鈉，於同溫度攪拌0.5小時。在此溶液中加入17mg(0.09毫莫耳)4－乙基苯甲基溴之0.19ml N,N－二甲基甲醯胺，於同溫度攪拌2小時。反應液以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：3))精製，得45mg(82%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.07(3H，t，J＝7.55Hz)，2.44(2H，q，J＝7.55，7.69Hz)，3.67(1H，dd，J＝1.65，11.25Hz)，3.79－3.90(4H，m)，4.09－4.17(2H，m)，4.30(1H，d，J＝10.70Hz)，4.42－4.66(3H，m)，4.84－4.93(3H，m)，5.20－5.33(4H，m)，6.54－6.59(3H，m)，6.89(4H，s)，6.97－7.32(2oH，m)，7.49(1H，s)。
(11)合成(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－1－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
在43mg(0.055毫莫耳)(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－1－[(4－乙苯基)甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲哚－7(5H),2’－[2H]哌喃]之1 ml甲醇及1 ml THF溶液中加入41mg 10%鈀－碳觸媒。氫氣氛下，於室溫攪拌1小時後過濾觸媒。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝二氯甲烷：甲醇(10：1))精製，得10mg(43%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.68Hz)，2.59(2H，q，J＝7.55，7.68Hz)，3.44－3.50(1H，m)，3.62－3.68(1H，m)，3.74－3.86(4H，m)，5.13－5.26(2H，m)，5.35(2H，s)，6.47－6.48(1H，m)，7.03－7.12(4H，m)，7.26(1H，d，J＝3.29Hz)，7.38(1H，s)，7.41(1H，d，J＝0.82Hz)。
MS(ESI＋ )：426[M＋1]＋ 。
HPLC保持時間：11.6分鐘。
<HPLC測定條件>管柱：YMC－Pack ODS－A 6.0×150mm、5 μm。
移動相：自0.1% TFA/MeCN(5%)＋0.1% TFA/H2 O(95%)至0.1% TFA/MeCN(100%)為止，以20分鐘之梯度，然後以同條件(0.1% TFA/MeCN(100%))溶離5分鐘。
流速：1.5ml/分鐘。
管柱溫度：室溫
檢出條件：合計230~400nm之全波長的標繪圖。
實施例3
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－8－[(4－乙苯基)甲基]－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－6’－羥甲基－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃－3’,4’,5’－三醇(1)合成2－(3－乙氧羰基－2－側氧基－丙硫基)－苯甲酸甲酯
氮氣流下，於0℃下在5.0g(30.0毫莫耳)2－甲硫基－苯甲酸甲酯之100ml THF溶液中滴下10.0ml(72.0毫莫耳)三乙胺及4.9ml(36.0毫莫耳)4－氯－3－側氧基－丁酸乙酯，攪拌10分鐘。再於室溫攪拌2小時後，以矽藻土過濾反應液，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：2))精製，得8.02g(90%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)、3.67(2H，s)、3.89(2H，s)、3.93(3H，s)、4.17(2H，q，J＝7.1Hz)、7.18－7.31(2H，m)、7.42－7.49(1H，m)、7.98－8.01(1H，m)。
(2)合成3－乙氧羰基甲基－苯并[b]噻吩－7－羧酸甲酯
氮氣流下，於室溫在8.02g(27.1毫莫耳)2－(3－乙氧羰基－2－側氧基－丙硫基)苯甲酸甲酯中加入25g聚磷酸，於80℃攪拌1小時。水冷下，加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：3))精製，得2.77g(37%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.25(3H，t，J＝7.3Hz)、3.88(2H，s)、4.03(3H，s)、4.17(2H，q，J＝7.3Hz)、7.49(1H，s)、7.49(1H，t，J＝8.1Hz)、7.99(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)、8.13(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)。
(3)合成2－(7－羥甲基－苯并[b]噻吩－3－基)－乙醇
氮氣流下，在0.74g(19.5毫莫耳)氫化鋰鋁之38mlTHF溶液中，於0℃加入2.7g(9.7毫莫耳)3－乙氧羰基甲基－苯并[b]噻吩－7－羧酸甲酯之30ml THF溶液，於同溫度攪拌10分鐘。再於0℃加入0.74g(19.5毫莫耳)氫化鋰鋁，於同溫度攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯後，於0℃加入5.2ml水，昇溫至室溫攪拌10分鐘。以矽藻土過濾，減壓下餾去溶劑，所得殘渣中加入乙酸乙酯及正己烷(1：2)予以處理，得1.97g(98%)標題化合物。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.97(2H，t，J＝7.0Hz)、3.71(2H，q，J＝7.0Hz)、4.71－4.75(3H，m)、5.44(1H，t，J＝5.9Hz)、7.35－7.42(3H，m)、7.71(1H，d，J＝7.3Hz)。
(4)合成3－[2－(1－甲氧基－1－甲基－乙氧基)－乙基]－7－(1－甲氧基－1－甲基－乙氧基甲基)－苯并[b]噻吩
氮氣流下，於0℃在78mg(0.37毫莫耳)2－(7－羥甲基－苯并[b]噻吩－3－基)－乙醇之3ml THF溶液中，加入358 μ l(3.7毫莫耳)2－甲氧基丙烯及1mg(0.037毫莫耳)對甲苯磺酸吡啶鎓鹽，於同溫度攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，以粗生成物得123mg(94%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.44(6H，s)、1.48(6H，s)、3.28(3H，s)、3.31(3H，s)、4.74(2H，s)、4.76(2H，s)、7.26(1H，s)、7.38－7.40(1H，m)、7.73(1H，t，J＝4.5Hz)。
(5)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－8－羥甲基－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]
氮氣流下，在73mg(0.21毫莫耳)3－[2－(1－甲氧基－1－甲基－乙氧基)－乙基]－7－(1－甲氧基－1－甲基－乙氧基甲基)－苯并[b]噻吩之1 ml THF溶液中，於－78℃滴下248 μ l(0.25毫莫耳)1.0M正丁基鋰之正己烷溶液，攪拌30分鐘。於同溫度滴下172mg(0.32毫莫耳)(3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三－苯甲氧基－6－苯甲氧甲基－四氫－哌喃－2－酮之1 ml THF溶液。於室溫攪拌30分鐘後，加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得241mg殘渣。
繼而將241mg殘渣溶解於2ml THF及2ml甲醇，加入2mg對甲苯磺酸，於室溫攪拌13小時。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))精製，做為非對映立體異構物之混合物，得72mg(48%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.87(1H，brs)、2.76－2.83(1H，m)、3.05－3.10(1H，m)、3.70－3.95(4H，m)、4.03－4.28(4H，m)、4.42－4.58(2H，m)、4.62－4.72(3H，m)、4.84－4.98(5H，m)、6.78－6.81(2H，m)、6.89－7.04(3H，m)、7.20－7.46(17H，m)、7.62－7.65(1H，m)。
(6)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－8－氯甲基－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]
在72mg(0.10毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6－苯甲氧甲基－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－8－羥甲基－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]之1 ml二氯甲烷溶液中加入48 μ l(0.5毫莫耳)四氯化碳及131mg(0.5毫莫耳)三苯膦，於室溫攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：2))精製，得42mg(48%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.78(1H，dd，J＝16.2，2.4Hz)、3.03－3.10(1H，m)、3.71(1H，dd，J＝11.2，1.8Hz)、3.81－3.95(3H，m)、4.03－4.27(4H，m)、4.42(1H，d，J＝11.0Hz)、4.52(1H，d，J＝12.2Hz)、4.63－4.74(3H，m)、4.79(2H，s)、4.83－4.99(3H，m)、6.79－6.82(2H，m)、6.89－7.04(3H，m)、7.20－7.41(17H，m)、7.64－7.70(1H，m)。
(7)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－8－[(4－甲苯基)甲基]－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]
氮氣流下在41mg(0.05毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－8－氯甲基－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]，13.0mg(0.08毫莫耳)4－乙基苯甲酸、21.0mg(1.00毫莫耳)磷酸鉀、1.2mg(0.005毫莫耳)乙酸鈀及2.6mg(0.01毫莫耳)三苯膦之混合物中加入2.6mg(0.5ml)甲苯，於80℃攪拌4小時。減壓下濃縮溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：3))精製，得23mg(56%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.14(3H，t，J＝7.4Hz)、2.53(2H，q，J＝7.4Hz)、2.76(1H，dd，J＝16.2，2.5Hz)、3.03－3.09(1H，m)、3.69－3.74(1H，m)、3.81－3.92(3H，m)、4.00－4.26(6H，m)、4.32(1H，d，J＝11.0Hz)、4.50(1H，d，J＝11.2Hz)、4.59－4.67(3H，m)、4.86－4.96(3H，m)、6.72(2H，d，J＝7.3Hz)、6.91－7.40(25H，m)、7.58(1H，d，J＝7.6Hz)。
(8)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－8－[(4－乙苯基)甲基]－3,3’,4,4’,5’,6’,6－六氫－6’－羥甲基－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃－3,4’,5’,5－三醇
在23mg(0.028毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6－苯甲氧甲基－8－[(4－乙苯基)甲基]－3,3’,4,4’,5’,6’－六氫－螺[2－－9－噻－芴－1,2’－[2H]哌喃]之1 ml甲醇及1 ml乙酸乙酯溶液中，加入10mg 10%鈀－碳觸媒。氫氣氛下，於室溫攪拌1小時後過濾觸媒。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝二氯甲烷：甲醇(10：1))精製，得10.4mg(81%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.6Hz)、2.58(2H，q，J＝7.6Hz)、2.76(1H，dd，J＝16.2，2.0Hz)、2.96－3.06(1H，m)、3.37－3.44(1H，m)、3.63－3.71(2H，m)、3.74－3.88(3H，m)、4.15－4.25(4H，m)、7.07(2H，d，J＝8.2Hz)、7.13(2H，d，J＝8.2Hz)、7.18(1H，d，J＝7.3Hz)、7.35(1H，dd，J＝7.9，7.3Hz)、7.58(1H，d，J＝7.9Hz)。
MS(ESI＋ )：456[M]＋ 。
HPLC保持時間：19.0分鐘。
<HPLC測定條件>管柱：YMC－Pack ODS－A 6.0×150mm、5 μm。
移動相：自10mM AcONH4 /MeOH(5%)＋10mM AcONH4 /H2 O(95%)至10mM AcONH4 /MeOH(100%)為止20分鐘間之梯度，然後以相同條件(10mM AcONH4 /MeOH(100%))溶離5分鐘。
流速：1.5ml/分鐘。
管柱溫度：室溫。
檢測條件：230~400nm之全波長的合計標繪圖。
將上述實施例化合物之構造式示於表1。
表1－1及表1－2記載之化合物係與實施例1所記載之製造方法一樣，或適用此等斯業者自明之若干變法，即可極易製造。
實施例12
(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基－6’－羥甲基－2－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇(1)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－6－(1－丙炔基)－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將0.124g(0.177毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－6－乙炔基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃(實施例1之7所記載之化合物)溶解於1.8ml四氫呋喃，冷卻為－78℃後，滴下0.195ml(1.0M)正丁基鋰之正己烷溶液。以2小時之時間昇溫至－60℃，滴下0.126g(0.889毫莫耳)甲基碘，以1.5小時之時間昇溫至室溫。加入水，以二乙醚萃取，減壓濃縮有機層，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：4))精製，得96.0mg(75%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.15(3H，s)，2.49(3H，s)，3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78－3.83(3H，m)，4.04－4.06(1H，m)，4.12(1H，t，J＝9.3Hz)，4.19(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.1Hz)，4.57－4.63(3H，m)，4.88－4.93(3H，m)，5.15(2H，s)，6.84(2H，d，J＝6.2Hz)，6.99(1H，s)，7.12－7.32(28H，m)。
MS(EIS＋ )：713[M＋1]＋ 。
(2)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－碘－2－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
將0.119g(0.167毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－6－(1－丙炔基)－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於2.0ml二氯甲烷，加入84.9g(0.334毫莫耳)碘之1.6ml二氯甲烷溶液，於室溫攪拌15分鐘。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以二乙醚萃取。減壓濃縮有機層，得0.139g(100%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.60(3H，s)，3.67(1H，d，J＝11.0Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.91(1H，t，J＝9.7Hz)，4.02(1H，d，J＝9.5Hz)，4.13－4.18(3H，m)，4.51－4.63(4H，m)，4.89－4.98(3H，m)，5.30(2H，s)，6.70(2H，d，J＝7.0Hz)，6.97－7.02(3H，m)，7.24－7.30(15H，m)，7.51(1H，s)，7.55(1H，s)。
MS(ESI＋ )：825[M＋1]＋ 。
(3)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
使用0.139g(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－碘－2－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]，與實施例1之9一樣的方法，得0.106g(77%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.38(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，3.65－3.69(3H，m)，3.80－3.85(2H，m)，4.05－4.17(4H，m)，4.27(1H，d，J＝11.0Hz)，4.43(1H，d，J＝12.4Hz)，4.55－4.67(2H，m)，4.86－4.91(3H，m)，5.19－5.30(2H，m)，6.54(2H，d，J＝7.3Hz)，6.83(2H，d，J＝7.7Hz)，6.97－7.04(5H，m)，7.18－7.33(15H，m)，7.45(1H，s)，7.63(1H，s)。
MS(ESI＋ )：817[M＋1]＋ 。
(4)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－2－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
使用0.126g(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－2－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]，與實施例1之10一樣的方法，得26.6mg(37%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.7Hz)，3.45－3.49(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝12.3，5.7Hz)，3.76－3.85(4H，m)，4.17(2H，s)，5.18(1H，d，J＝12.1Hz)，5.24(1H，d，J＝12.8Hz)，7.06(4H，s)，7.60(1H，s)，7.68(1H，s)。
MS(ESI＋ )：457[M＋1]＋ 。
實施例13
(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇(1)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－6－(2－三甲矽烷基乙炔基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將0.50g(0.715毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6－苯甲氧甲基－6－乙炔基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於2.3ml四氫呋喃，冷卻為－78℃後，滴下0.491ml之1.6M正丁基鋰的正己烷溶液，攪拌1.5小時。加入0.310g(2.861毫莫耳)三甲矽烷基氯，以1.5小時之時間昇溫為室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層減壓濃縮，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：5))精製得267.3mg(48%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.30(9H，s)，2.50(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.5Hz)，3.75－3.84(3H，m)，4.04(1H，d，J＝7.7Hz)，4.11(1H，t，J＝9.2Hz)，4.22(1H，d，J＝11.0Hz)，4.46(1H，d，J＝12.4Hz)，4.57－4.62(3H，m)，4.88－4.93(3H，m)，5.16(2H，s)，6.84(2H，d，J＝7.0Hz)，7.00(1H，s)，7.14－7.19(6H，m)，7.25－7.33(13H，m)。
MS(ESI＋ )：771[M＋1]＋ 。
(2)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－碘－3’,4’,5’,6’－四氫－2－三甲矽烷基－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
將0.26g(0.337毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－6－(2－三甲矽烷基乙炔基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於4.0ml二氯甲烷，加入171.1mg(0.674毫莫耳)碘之2.7ml之二氯甲烷溶液，於室溫攪拌15分鐘。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以二乙醚萃取。將有機層減壓濃縮，得0.293g(98%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.52(9H，s)，3.66(1H，d，J＝9.5Hz)，3.83(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，3.91(1H，t，J＝9.5Hz)，4.03(1H，d，J＝9.2Hz)，4.10－4.19(3H，m)，4.47(1H，d，J＝12.1Hz)，4.58－4.65(3H，m)，4.89－4.98(3H，m)，5.31(2H，s)，6.69(2H，d，J＝6.2Hz)，6,92－6.96(3H，m)，7.21－7.36(15H，m)，7.59(1H，s)，7.65(1H，s)。
MS(ESI＋ )：771[M＋1]＋ 。
(3)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’,6－四氫－2－三甲矽烷基－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
使用0.18g(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－碘－3’,4’,5’,6’－四氫－2－三甲矽烷基－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]，與實施例1之(9)一樣的方法，得0.114g(68%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.38(9H，s)，1.00(3H,t,J＝7.7Hz)，2.33(2H，dq，J＝15.3，3.6Hz)，3.50(1H，d，J＝10.3Hz)，3.62－3.84(3H，m)，4.09－4.13(4H，m)，4.29(2H，s)，4.42(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55－4.62(2H，m)，4.81－4.93(3H，m)，5.20(1H，d，J＝12.8Hz)，5.27(2H，d，J＝13.5Hz)，6.50(2H，d，J＝7.0Hz)，6.78(2H，d，J＝8.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02－7.07(4H，m)，7.21－7.30(15H，m)，7.44(1H，s)，7.72(1H，s)。
MS(ESI＋ )：897[M＋23]＋ 。
(4)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
將0.122g(0.139毫莫耳)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－2－三甲矽烷基－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]溶解於0.93ml乙腈，加入20.6mg(0.153毫莫耳)硫醯基氯，於室溫攪拌3.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取，減壓濃縮有機層所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：11.5)精製，得50.2mg(43%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.04(3H，t，J＝7.7Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，3.71(1H，d，J＝10.6Hz)，3.81－3.91(3H，m)，4.08－4.16(3H，m)，4.26(1H，d，J＝15.7Hz)，4.34(1H，d，J＝11.0Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝10.6Hz)，4.87－4.96(3H，m)，5.21(1H，d，J＝12.8Hz)，5.27(1H，d，J＝13.2Hz)，6.54(2H，d，J＝7.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.1Hz)，6.99－7.10(6H，m)，7.21－7.32(14H，m)，7.48(1H，s)，7.59(1H，s)。
MS(ESI＋ )：859[M＋23]＋ 。
(5)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
使用0.051g(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－2－氯－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]，以實施例1之(10)－樣之方法得12.8mg(44%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.58(2H，q，J＝7.7Hz)，3.48(1H，dt，J＝12.0，4.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.78－3.83(4H，m)4.22(2H，s)，5.18(1H，d，J＝12.8Hz)，5.24(1H，d，J＝13.2Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(2H，d，J＝7.7Hz)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。
MS(ESI＋ )：477[M＋1]＋ 。
實施例14
(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－(4－乙苯基)－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
(1)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－(4－乙苯基)－3’,4’,5’,6’－四氫－2－三甲矽烷基－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
使用0.12g(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－碘－3’,4’,5’,6’－四氫－2－三甲矽烷基－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]，與實施例1之(9)一樣的方法，得94.4mg(80%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.34(3H，t，J＝7.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.0，1.5Hz)，3.77－3.79(2H，m)，3.88(1H，d，J＝9.5Hz)，4.05－4.15(3H，m)，4.42－4.46(2H，m)，4.54(1H，d，J＝12.4Hz)，4.60(1H，d，J＝11.0Hz)，4.82－4.92(3H，m)，5.31(2H，s)，6.71(2H，d，J＝7.0Hz)，6.99－7.09(3H，m)，7.18－7.28(19H，m)，7.41(1H，s)，7.75(1H，s)。
MS(ESI＋ )：861[M＋1]＋ 。
(2)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－(4－乙苯基)－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]
將0.094g(0.109毫莫耳)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－(4－乙苯基)－3’,4’,5’,6’－四氫－2－三甲矽烷基－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]溶解於0.5ml四氫呋喃，加入0.43ml 1.0M氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液，於室溫攪拌1.5小時。加入飽和氯化銨水溶液以二乙醚萃取。減壓濃縮有機層，得84.5mg(98%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.33(3H，t，J＝7.7Hz)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，3.65(2H，d，J＝9.9Hz)，3.81－3.86(2H，m)，3.96(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10－4.18(2H，m)，4.44(1H，d，J＝12.1Hz)，4.55－4.62(3H，m)，4.87－4.92(3H，m)，5.33(2H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，6.92－7.01(3H，m)，7.19－7.41(20H，m)，7.76(2H，s)。
MS(ESI＋ )：789[M＋1]＋ 。
(3)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－(4－乙苯基)－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
使用0.084g(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－(4－乙苯基)－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃－5(7H),2’－[2H]哌喃]，以實施例1之(10)一樣的方法，得19.6mg(42%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，t，J＝9.3Hz)，3.70(1H，dd，J＝11.9，5.3Hz)，3.78－3.85(4H，m)，5.24(1H，d，J＝12.4Hz)，5.30(1H，d，J＝12.4Hz)，7.35(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52－7.53(3H，m)，7.85(2H，d，J＝3.7Hz)。
MS(ESI＋ )：429[M＋1]＋ 。
由表2－1至表2－3所記載之化合物係可用實施例2或製造方法記載之方法一樣，或此等斯業者自明之若干變法即可極易製造。
表3所記載之化合物可以與實施例3或製造方法記載的方法一樣，或此等斯業者自明之若干變法，即可極易製造。
實施例29
(3’R,4’S,5S,5’S,6’S)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]吲唑基－5(1H,7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇(1)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－乙醯基－3’,4’,5’－三－苯甲醯氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]
在16.0ml溴化甲基鎂之0.5M二乙醚溶液中滴下3.6g(5.33毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－6－甲醯基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃之10.6ml二乙醚，3.5ml四氫呋喃混合溶液。反應溶液於室溫下攪拌1小時。冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，減壓濃縮有機層，得3.66g粗醇體。繼而將3.66g(5.29毫莫耳)該粗醇體溶解於66ml二氯甲烷，加入9.2g 4分子篩粉末，18.4g(211.6毫莫耳)二氯甲烷，於室溫攪拌3.5小時，過濾後，減壓濃縮得3.25g(89%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.61(3H，d，J＝5.1Hz)，3.62(1H，dd，J＝11.0，1.8Hz)，3.75(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.82(1H，t，J＝9.7Hz)，3.88(1H，d，J＝9.5Hz)，4.06(1H，dq，J＝10.3，1.8Hz)，4.13(1H，t，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝11.4Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.56(1H，d，J＝12.4Hz)，4.62(3H，t，J＝10.4Hz)，4.87(1H，d，J＝11.0Hz)，4.92(2H，s)，5.18(2H，s)，6.80(2H，d，J＝6.2Hz)，7.00(1H，d，J＝10.6Hz)，7.07－7.33(5H，m)，7.10(4H，dt，J＝14.0，4.6Hz)，7.71(1H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI＋ )：711[M＋23]＋ 。
(2)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[2－(4－乙苯基)－1－氧乙基]－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將1.2g(1.74毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－乙醯基－3’,4’,5’－三苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]及0.51g(2.78毫莫耳)4－乙基溴化苯溶解於8.7ml甲苯，加入1.29g(6.09毫莫耳)磷酸鉀，28.1mg(0.12毫莫耳)乙酸鈀，157.2mg(0.271毫莫耳)Xantphos，氮氣氛下，於80℃攪拌2小時。反應溶液以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：7)精製，得0.54g(39%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.17(3H，t，J＝7.7Hz)，2.55(2H，q，J＝7.4Hz)，3.62(1H，d，J＝11.0Hz)，3.75(1H，dd，J＝11.0，4.0Hz)，3.80－3.85(2H，m)，4.04－4.10(3H，m)，4.21(2H，d，J＝2.2Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.54(1H，d，J＝4.8Hz)，4.58－4.61(2H，m)，4.87(2H，d，J＝10.6Hz)，4.90(1H，s)，5.15(2H，s)，6.74(2H，d，J＝6.6Hz)，7.08－7.19(11H，m)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI＋ )：810[M＋18]＋ 。
(3)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]吲唑－5(1H,7H),2’－[2H]哌喃]
在0.63ml乙二醇中，於165℃攪拌4.5小時0.20g(0.252毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[2－(4－乙苯基)－1－氧乙基]－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]與64.3mg(2.00毫莫耳)肼。加入水後以乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：3)精製，得46.1mg(53%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，2.47(2H，q，J＝7.7Hz)，3.65(1H，d，J＝11.0Hz)，3.80(1H，dd，J＝11.2，3.8Hz)，3.84－3.93(3H，m)，4.10－4.14(2H，m)，4.24(1H，d，J＝15.7Hz)，4.29(1H，d，J＝15.0Hz)，4.43(1H，d，J＝6.2Hz)，4.45(1H，d，J＝7.3Hz)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.63(1H，d，J＝11.0Hz)，4.88－4.90(3H，m)，5.20(1H，d，J＝13.2Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，6.61(2H，d，J＝7.7Hz)，6.97－6.99(3H，m)，7.05－7.33(21H，m)。
MS(ESI＋ )：787[M＋1]＋ 。
(4)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]吲唑－5(1H,7H),2’－[2H]哌喃－3’,4’,5’－三醇
將53.3mg(0.067毫莫耳)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－1－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]吲唑－5(1H,7H),2’－[2H]哌喃]溶解於2.25ml二氯甲烷，加入0.15g(1.01毫莫耳)五甲基苯，冷卻為－78℃。滴下0.55ml三氯化硼之1.0M二氯甲烷溶液，攪拌3小時。加入5ml甲醇，減壓濃縮所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷＝1：6)精製，得17.8mg(61%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.47(1H，t，J＝9.0Hz)，3.65(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz)，3.76－3.83(4H，m)，4.27(2H，s)，5.19(2H，dd，J＝27.6，13.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(1H，s)，7.57(1H，s)。
MS(ESI＋ )：427[M＋1]＋ 。
實施例30
(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異唑－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3,4’,5’,5－三醇(1)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異唑－5(7H),2’－[2H]哌喃
將0.25g(0.315毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(2－(4－乙苯基)－1－氧乙基]－3’,4’,5－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於0.6ml吡啶，加入35.0mg(0.504毫莫耳)羥基胺鹽酸鹽，於115℃攪拌2小時。冷卻至室溫，加入0.8ml乙醇，112.0mg(1.98毫莫耳)氫氧化鉀，於78℃攪拌1小時，反應溶液以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：6)精製，得74.9mg(30%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.06(3H，t，J＝7.7Hz)，2.43(2H，q，J＝7.4Hz)，3.60(1H，d，J＝11.0Hz)，3.76(2H，dd，J＝9.5，4.0Hz)，3.80－3.85(2H，m)，4.04(1H，d，J＝9.5Hz)，4.10(1H，t，J＝9.3Hz)，4.18(1H，d，J＝15.4Hz)，4.25(1H，d，J＝16.1Hz)，4.42(2H，t，J＝10.4Hz)，4.53(1H，d，J＝12.1Hz)，4.60(1H，d，J＝10.6Hz)，4.85－4.88(3H，m)，5.19(1H，d，J＝13.5Hz)，5.22(1H，d，J＝14.3Hz)，6.54(2H，d，J＝7.3Hz)，6.97(3H，t，J＝7.0Hz)，7.02－7.09(2H，m)，7.14－7.17(5H，m)，7.23－7.33(14H，m)。
MS(ESI＋ )：788[M＋1]＋ 。
(2)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異唑－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
將86.9mg(0.110毫莫耳)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異唑－5(7H),2’－[2H]哌喃溶解於3.7ml二氯甲烷，加入0.245g(1.65毫莫耳)五甲基苯，冷卻為－78℃。滴下0.55ml三氯化硼之1.0M二氯甲烷溶液，攪拌2小時。加入2.5ml甲醇，昇溫至室溫，減壓下濃縮所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷＝1：12)精製，得23.0mg(48%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.44－3.49(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝12.1，5.5Hz)，3.74－3.82(4H，m)，4.29(2H，s)，5.18(1H，d，J＝13.5Hz)，5.24(1H，d，J＝13.5Hz)，7.14(2H，d，J＝7.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.59(1H，s)。
MS(ESI＋ )：428[M＋1]＋ 。
實施例31
(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并－[3,4,f]苯并異噻唑－5(7H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇(1)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－乙醯基－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將0.25g(0.355毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－6－甲醯基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]之0.7ml二乙醚－0.3ml四氫呋喃混合溶液滴入1.08ml溴化甲基鎂之0.5M二乙醚溶液。於室溫攪拌4小時反應溶液。冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯。減壓濃縮有機層，得0.27g粗醇體。繼而將3.66g(5.29毫莫耳)粗醇體溶解於4.5ml二氯甲烷，加入0.15g 4分子篩粉末，1.20g(13.8毫莫耳)二氯化錳，於室溫攪拌2.5小時。過濾後，減壓下濃縮所得之殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：4.5)精製，得165.5mg(64%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.43(3H，s)，2.44(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.84(2H，t，J＝10.4Hz)，4.05－4.17(2H，m)，4.28(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.54(1H，d，J＝12.1Hz)，4.60(1H，d，J＝5.1Hz)，4.63(1H，d，J＝4.4Hz)，4.87(1H，d，J＝10.6Hz)，4.94(2H，s)，5.19(2H，s)，6.75(2H，d，J＝7.0Hz)，7.01－7.10(3H，m)，7.15－7.19(3H，m)，7.24－7.33(41H，m)，7.44(1H，s)。
MS(ESI＋ )：717[M＋1]＋ 。
(2)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[2－(4－乙苯基)－1－氧乙基－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]
將0.165g(0.230毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－乙醯基－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]及68.3mg(0.369毫莫耳)4－乙基溴化苯溶解於1.1ml甲苯，加入0.177g(0.807毫莫耳)磷酸鉀，3.8mg(0.016毫莫耳)乙酸鈀，20.8mg(0.036毫莫耳)Xantphos，氮氣氛下，於80℃攪拌2小時。反應溶液以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：4)精製，得61.3mg(32%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.11(3H，t，J＝7.7Hz)，2.44(3H，s)，2.48(2H，q，J＝22.7Hz)，3.66(1H，d，J＝9.2Hz)，3.79－3.83(2H，m)，3.87(1H，d，J＝9.9Hz)，3.92(1H，d，J＝11.4Hz)，4.11－4.16(4H，m)，4.48(2H，dd，J＝11.7，4.0Hz)，4.59(1H，d，J＝12.1Hz)，4.66(1H，d，J＝10.6Hz)，4.90－4.93(3H，m)，5.18－5.19(2H，m)，6.67(1H，d，J＝7.0Hz)，7.03－7.23(11H，m)，7.31－7.34(13H，m)，7.66(1H，s)。
MS(ESI＋ )：821[M＋1]＋ 。
(3)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異噻唑－5(7H),2’－[2H]哌喃
將0.060g(0.073毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(2－(4－乙苯基)－1－氧乙基]－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－甲硫基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃并－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於0.15ml吡啶，加入9.0mg(0.124毫莫耳)羥基胺鹽酸鹽，於115℃攪拌2小時。以1N鹽酸洗淨反應液，以二氯甲烷萃取。減壓濃縮有機層，得粗肟體。繼而將0.030ml(0.317毫莫耳)醋酐加入該粗肟體中，於115℃攪拌18小時。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。減壓濃縮有機層，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：5)精製，得6.7mg(11%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，2.44(2H，q，J＝7.7Hz)，3.65(1H，d，J＝9.5Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.84－3.92(3H，m)，4.11－4.16(2H，m)，4.33－4.47(4H，m)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.65(1H，d，J＝10.6Hz)，4.90－4.91(3H，m)，5.27(2H，s)，6.53(1H，d，J＝7.0Hz)，6.95(4H，dd，J＝15.6，7.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20－7.33(18H，m)，7.73(1H，s)。
MS(ESI＋ )：804[M＋1]＋ 。
(4)合成(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異噻唑－5(7H),2’－[2H]哌喃－3’,4’,5’－三醇
將6.7mg(0.013毫莫耳)(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－3－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,f]苯并異噻唑－5(7H),2’－[2H]溶解於0.45ml二氯甲烷，加入30.2mg(0.204毫莫耳)五甲基苯，冷卻為－78℃。滴下0.11ml三氯化硼之1.0M二氯甲烷溶液，攪拌2小時。加入0.3ml甲醇，昇溫至室溫，減壓濃縮所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷＝1：12)精製，得2.0mg(33%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.7Hz)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，t，J＝9.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝11.7，5.5Hz)，3.77－3.88(4H，m)，4.45(2H，s)，5.21(1H，d，J＝13.5Hz)，5.27(1H，d，J＝13.5Hz)，7.10(2H，d，J＝7.0Hz)，7.21(2H，d，J＝7.0Hz)，7.91(1H，s)，8.06(1H，s)。
MS(ESI＋ )：444[M＋1]＋ 。
實施例32
(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯甲[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇(1)合成萘基－1,4－二羧酸二異丙酯
在氮氣流下，一邊在1.107g(5.12毫莫耳)萘基－1,4－二羧酸之60ml 2－丙醇溶液中滴下8ml硫酸，一邊加熱回流3小時。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌10分鐘。以二氯甲烷萃取二次，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(15：85))，得588mg(38%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.46(12H，d，J＝6.31Hz)、5.35－5.43(2H，m)、7.60－7.65(2H，m)、8.03(2H，s)、8.77－8.81(2H，m)。
(2)合成2－三甲基矽烷基－萘基－1,4－二羧酸二異丙酯
氮氣流下，冰冷下在0.39ml(2.311毫莫耳)四甲基哌啶之18ml THF溶液中加入2.67M之0.87ml(2.323毫莫耳)正丁基鋰之正己烷溶液，於同溫度攪拌10分鐘。冷卻至－78℃後，加入2.47ml(19.325毫莫耳)氯化三甲基矽烷，0.58g(1.931毫莫耳)萘基－1,4－二羧酸二異丙酯之2ml THF溶液。以1小時之時間降溫至室溫，添加飽和氯化銨水溶液停止反應。以二氯甲烷萃取二次，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：9))，得246mg(34%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.40(9H，s)、1.45－1.50(12H，m)、5.34－5.46(2H，m)、7.51－7.63(2H，m)、7.87－7.90(1H，m)、8.22(1H，s)、8.76－8.79(1H，m)。
(3)合成2－溴－萘基－1,4－二羧酸二異丙酯
氮氣氛下，在微波照射下，於150℃攪拌30分鐘0.25g(0.671毫莫耳)2－三甲矽烷－萘基－1,4－二羧酸二異丙酯，179mg(1.006毫莫耳)N－溴化琥珀醯亞胺，12.5ml乙腈之混合物。減壓濃縮反應液，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：9)精製，得209mg(82%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.44－1.49(12H，m)、5.32－5.54(2H，m)、7.56－7.67(2H，m)、7.74－7.78(1H，m)、8.20(1H，s)、8.42－8.87(1H，m)。
(4)合成(2－溴－4－羥甲基－萘－1－基)－甲醇
氮氣流下，於－78℃在191.5mg(0.505毫莫耳)2－溴－萘基－1,4－二羧酸二異丙酯之1.9ml二氯甲烷中加入4.9ml(5.096毫莫耳)1.04M之氫化二異丁基鋁甲苯溶液，以2小時之時間昇溫至0℃，添加飽和氯化銨水溶液，停止反應。以乙酸乙酯萃取二次，有機基以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))得124mg(87%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：5.05(2H，d，J＝1.10Hz)、5.24(2H，s)、7.53－7.62(2H，m)、7.74(1H，s)、8.04－8.07(1H，m)、8.28－8.32(1H，m)。
(5)合成2－溴－1,4－雙[(1－甲氧基－1－甲基乙氧基)甲基]－萘
氮氣流下，冰冷下在124mg(0.464毫莫耳)(2－溴－4－羥甲基－萘－1－基)－甲醇，3mg(0.012毫莫耳)對甲苯磺酸吡錠之5ml THF溶液中，加入0.134ml(1.399毫莫耳)2－甲氧基丙烯，於同溫度攪拌1小時，反應液中加入飽和碳酸鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取二次，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得191mg(100%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.51(6H，s)、1.52(6H，s)、3.27(3H，s)、3.38(3H，s)、4.92(2H，d，J＝0.82Hz)、5.11(2H，s)、7.51－7.59(2H，m)、7.77(1H，s)、7.94－7.97(1H，m)、8.20－8.23(1H，m)。
(6)合成(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯基[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃]
氮氣流下，冷卻191mg(o.464毫莫耳)2－溴－1,4－雙[(1－甲氧基－1－甲基乙氧基)甲基]－萘之2ml THF溶液為－78℃，滴下0.21ml(0.561毫莫耳)2.67M正丁基鋰的正己烷溶液。於同溫度攪拌10分鐘反應混合物。在此溶液中於－78℃滴下0.35g(0.65毫莫耳)3,4,5－三－苯甲氧基－6－(苯甲氧甲基)－四氫－哌喃－2－酮之1ml THF溶液，於同溫度攪拌2小時。添加3ml飽和氯化銨水溶液及1 ml水，停止反應。以乙酸乙酯萃取，有機層以40ml飽和氯化銨水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑所得殘渣中加入1 ml THF，1 ml甲醇，18mg(0.095毫莫耳)對甲苯磺酸，加熱回流2小時。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(3：7))精製，得183mg(56%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.66(1H，d，J＝9.33Hz)、3.80－4.25(6H，m)、4.43－4.67(4H，m)、4.90－5.07(5H，m)、5.57(2H，s)、6.65(2H，d，J＝6.86Hz)、6.86－6.91(2H，m)、7.01－7.06(1H，m)、7.20－7.34(16H，m)、7.59－7.70(3H，m)、8.15(1H，d，J＝9.33Hz)。
(7)合成(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氯甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯基[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃]
氮氣流下，在183mg(0.258毫莫耳)(3S,3’R,4’S,5’R,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯甲[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃]之3ml二氯甲烷溶液中，於室溫加入0.34g(1.296毫莫耳)三苯膦，0.12ml(1.244毫莫耳)四氯化碳，於同溫度攪拌1.5小時。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：3))精製，得156mg(83%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.66(1H，dd，J＝1.65，10.98Hz)、3.80－3.99(3H，m)、4.12－4.24(3H，m)、4.46－4.68(4H，m)、4.90－5.06(5H，m)、5.56(2H，dd，J＝13.17，15.37Hz)、6.64－6.67(2H，m)、6.88－6.94(2H，m)、7.02－7.07(1H，m)、7.20－7.37(16H，m)、7.58－7.70(3H，m)、8.19－8.22(1H，m)。
(8)合成(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯甲[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃]
氣氛氛下，於微波照射下，140℃下攪拌20分鐘81mg(0.111毫莫耳)(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－氯甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯甲[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃)，33mg(0.22毫莫耳)4－乙苯基硼酸，35mg(0.330毫莫耳)碳酸鈉，6mg(0.005毫莫耳)四個三苯膦鈀(0)，7mg(0.022毫莫耳)溴化四丁基銨，0.51 ml N,N－二甲基甲醯胺，27 μ l水之混合物。反應液以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：4)精製，得61mg(69%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.17(3H，t，J＝7.55Hz)，2.56(2H，q，J＝7.55Hz)，3.66－3.70(1H，m)、3.81－4.23(6H，m)，4.41－4.68(6H，m)，4.89－4.97(3H，m)，5.58(2H，dd，J＝12.63，18.66Hz)，6.65(2H，d，J＝7.14Hz)，6.91－7.09(7H，m)，7.20－7.33(16H，m)，7.50－7.56(2H，m)，7.66－7.69(1H，m)，8.05－8.08(1H，m)。
(9)合成(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯甲[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
氮氣流下於－78℃在61mg(0.077毫莫耳)(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－5－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[苯甲[g]異苯并呋喃并－3(1H),2’－[2H]哌喃]及113mg(0.762毫莫耳)五甲基苯之4.2ml二氯甲烷溶液中加入0.38ml(0.38毫莫耳)三氯化硼之1.0M二氯甲烷溶液，於同溫度攪拌2小時。加入4.2ml甲醇後，昇溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取。以無水碳酸鉀乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝二氯甲烷：甲醇(9：1))，得25mg(76%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.18(3H，t，J＝7.69Hz)，2.57(2H，q，J＝7.69Hz)，3.47－3.53(1H，m)，3.66－3.93(5H，m)，4.44(2H，s)，5.48－5.58(2H，m)，7.07(4H，dd，J＝8.23，14.27Hz)，7.36(1H，s)，7.44－7.53(2H，m)，7.70－7.73(1H，m)，8.05－8.08(1H，m)。
MS(ESI＋ )：436[M＋1]＋ 。
HPLC保持時間：12.5分鐘
<HPLC測定條件>管柱：YMC－Pack ODS－A 6.0×150mm、5 μm。
移動相：自0.1% TFA/MeCN(5%)＋0.1% TFA/H2 O(95%)至0.1% TFA/MeCN(100%)為止，施予20分鐘之梯度，然後以相同條件(0.1% TFA/MeCN(100%))溶離5分鐘。
流速：1.5ml/分鐘。
管柱溫度：室溫。
檢出條件：230~400nm之全波長的合計標繪出。
實施例33
(3’R,4’S,5’S,6’R,8S)－1－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,g]萘－8(6H),2’－[2H]哌喃－3’,4’,5’－三醇(1)合成5－[(4－乙苯基)甲基]－3－羥基－2－萘甲酸甲酯
氮氣流下，將82.3mg(0.23毫莫耳)已知化合物3－羥基－5－三氟化甲磺醯氧基－2－萘甲酸甲酯(Bull.Korean Chem.Soc.2000,21,757。)，17.3mg(0.021毫莫耳)二苯膦基二茂鐵鈀二氯，57.8mg(0.24毫莫耳)2－[(4－乙苯基)甲基]－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼甲烷，228.6mg(0.70毫莫耳)碳酸銫溶解於2.0ml四氫呋喃，加入0.2ml水，以微波裝置於100℃攪拌30分鐘。加入水，以乙酸乙酯萃取、有機層以1N鹽酸，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：20)精製，得55.8mg(74%)標題化合物。
1 H－NMR(DMSO)δ：1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，3.32(3H，s)，4.28(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.40－7.45(2H，m)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，8.48(1H，s)，10.22(1H，s)。
(2)合成5－[(4－乙苯基)甲基]－3－三氟化甲磺醯氧基－2－萘甲酸甲酯
氮回流下，將680.1mg(2.12毫莫耳)5－[(4－乙苯基)甲基]－3－羥基－2－萘甲酸甲酯溶解於12.0ml二氯甲烷，於0℃加入0.35ml(4.24毫莫耳)吡啶，0.43ml(2.54毫莫耳)三氟化甲酸無水物，自然地昇溫攪拌17小時。加入1N鹽酸後，以二氯甲烷萃取，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：20)精製，得791.1mg(82%)標題化合物。
1 H－NMR(DMSO)δ：1.11(3H，t，J＝7.7Hz)，2.52(2H，q，J＝7.7Hz)，3.92(3H，s)，4.43(2H，s)，7.08－7.13(4H，m)，7.70－7.74(2H，m)，8.03(1H，s)，8.15－8.18(1H，m)，8.80(1H，s)。
(3)合成5－[(4－乙苯基)－甲基]－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼甲烷－2－基)－2－萘甲酸甲酯
氮氣流下，將791.1mg(1.75毫莫耳)5－[(4－乙苯基)甲基]－3－三氟化甲烷磺醯氧基－2－萘甲酸甲酯，42.7mg(0.052毫莫耳)二氯化二苯膦基二茂鐵鈀，0.73ml(5.25毫莫耳)三乙胺溶解於15.0ml二噁烷，加入0.76ml(5.25毫莫耳)4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼甲烷，於100℃攪拌3小時。使反應溶液通過矽膠後，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：10)精製，得594.5mg(79%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(12H，s)，2.61(2H，q，J＝7.5Hz)，3.96(3H，s)，4.43(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，8.18(1H，s)，8.49(1H，s)。
(4)合成3－溴－5－[(4－乙苯基)甲基]－2－萘甲酸甲酯
氮氣流下下，將594.5mg(1.38毫莫耳)5－[(4－乙苯基)甲基]－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼甲烷－2－基)－2－萘甲酸甲酯溶解於15.0ml甲醇，加入926.1mg(4.14毫莫耳)溴化銅，15.0ml水，於90℃加熱回流18小時。以乙酸乙酯萃取反應溶液，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷＝1：10)精製，得420.6mg(79%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，3.98(3H，s)，4.37(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，8.33(1H，s)，8.35(1H，s)。
(5)合成[3－溴－5－[(4－乙苯基)甲基]－萘－2基]－甲醇
氮氣流下，將334.1mg(0.87毫莫耳)3－溴－5－[(4－乙苯基)甲基]－2－萘甲酸甲酯溶解於10.0ml二乙醚，冰冷下加入39.7mg(1.04毫莫耳)氫化鋰鋁，攪拌30分鐘。加入水，以二氯甲烷萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮得305.8mg(89%)標題化合物。
1 H－NMR(DMSO)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，2.53(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(2H，s)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，5.55(1H，t，J＝5.4Hz)，7.09－7.13(4H，m)，7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，8.02(1H，s)，8.23(1H，s)。
(6)合成7－溴－1－[(4－乙苯基)甲基]－6－[(1－甲氧基－1－甲基乙氧基)甲基]－萘
氮氣流下，冰冷下在326.2g(0.92毫莫耳)[3－溴－5－[(4－乙苯基)甲基]－萘－2－基]－甲醇，4.6mg(0.02毫莫耳)對甲苯磺酸吡啶鎓鹽之3.0ml THF溶液中加入0.44ml(4.6毫莫耳)2－甲氧基丙烯，於同溫度攪拌1.5小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮，得393.2mg(100%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.17(6H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，3.49(3H，s)，4.36(2H，s)，4.88(2H，brs)，7.10－7.12(4H，m)，7.28(1H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.6，8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，s)，8.24(1H，s)。
(7)合成(3’R,4’S,5’S,6’R,8S)－1－[(4－乙苯基)甲基]－6’－羥甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,g]萘－8(6H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
氮氣流下，冰冷下在136.5mg(0.32毫莫耳)7－溴－1－[(4－乙苯基)甲基]－6－[(1－甲氧基－1－甲基乙氧基)甲基]萘之2.0ml甲苯溶液中，加入0.39ml(0.38毫莫耳)之0.99M第二丁基鋰之正己烷/環己烷溶液，攪拌15分鐘。將此反應溶液滴入被冷卻至－78℃之227.0mg(0.42毫莫耳)3’,4’,4,5’－三－苯甲氧基－6－(苯甲氧甲基)－四氫－哌喃－2－酮之2.0ml甲苯溶液中，攪拌2.5小時。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣中加入3.0ml THF，3.0ml甲醇，18.0mg(0.10毫莫耳)對甲苯磺酸，加熱回流3小時。減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：10))精製，得175.6mg粗生成物之(3’R,4’S,5’S,6’R,8S)－3’,4’,5’－三－苯甲氧基－6’－苯甲氧甲基－1－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[呋喃并[3,4,g]萘－8(6H),2’－[2H]哌喃。將40.6mg此粗生成物溶解於1.0ml二氯甲烷，加入117.6mg(0.79毫莫耳)五甲基苯，冷卻為－78℃。滴下0.25ml(0.25毫莫耳)三氯化硼之1.0M二氯甲烷溶液，攪拌3小時。加入1.0ml甲醇，停止反應昇溫為室溫。將減壓下濃縮反應液所得殘渣以矽膠閃蒸管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷＝1：10)精製，得3.3mg(15%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，3.51(1H，dd，J＝8.6，9.9Hz)，3.61－3.70(1H，m)，3.77－3.93(4H，m)，4.44(2H，s)，5.25(1H，d，J＝13.0Hz)，5.32(1H，d，J＝13.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，d，J＝6.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝6.9，8.3Hz)，7.75－7.77(2H，m)，8.13(1H，s)。
MS(ESI＋ )：437[M＋1]＋ 。
HPLC保持時間：18.7分鐘。
<HPLC測定條件>管柱：YMC－Pack ODS－A 6.0×150mm、5 μm。
移動相：自10mM AcONH4 /MeOH(5%)＋10mM AcONH4 /H2 O(95%)至10mM AcONH4 /MeOH(100%)為止，施予20分鐘之梯度，其後以相同條件(10mM AcONH4 /MeOH(100%))溶離5分鐘。
流速：1.5ml/分鐘。
管柱溫度：室溫。
檢出條件：以230~400nm之全波長的合計標繪。
試驗例1
確認人類Na＋ －葡萄糖同向共同運輸體(SGLT1及SGLT2)活性阻斷作用之試驗(1)製作人類SGLT1表現載體以人小腸由來之cDNA資料庫(Clontech公司製)為模板，使用合成DNA引子，藉由KOD＋DNA Polymerase(東洋紡公司製)進行PCR，增幅人SGLT1 cDNA。其次使用Topo TA Cloning Dual Promoter組套(Invitrogen公司製)選殖增幅之片斷為pcRII－Topo載體，導入至大腸菌之反應潛能細胞(Invitrogen公司製TOP10)，在含有胺苄青黴素耐性(50mg/l)之LB培養基中增殖示有胺苄青黴素耐性之純種系。依標準方式(Maniatis等，Molecular Cloning參照)自增殖之大腸菌精製質體。以此質體為模板、使用導入有限制酶認別部位之合成DNA引子，藉由KOD＋DNA Polymerase進行PCR，增幅SGLT1 cDNA(在上游付加Eco RI識別部位，下游付加Hind III識別部位之片段)。以Eco RI與Hind III消化此增幅片斷，使用Rapid DNA Ligation kit(Roche Diagnostics公司製)將消化片斷連結於表現載體pcDNA3.1(－)(Invitrogen公司製)之同識別部位。將連結之表現載體導入大腸菌之反應潛能細胞(Invitrogen公司製，DH5 α)，在含有胺苄青黴素之LB培養基中增殖，依標準方式取得人SGLT1表現載體。
(2)製作人SGLT2表現載體以人腎臟由來之cDNA資料庫(Clontech公司製)為模板，使用合成DNA引子，藉由KOD＋ DNA Polymerase進行PCR，增幅人SGLT2 cDNA。其次使用Topo TA Cloning Dual Promoter組套選殖增幅之片斷為pcRII－Topo載體，導入至大腸菌之反應潛能細胞(TOP10)，在含有胺苄青黴素耐性(50mg/l)之LB培養基中增殖示有胺苄青黴素耐性之純種系。依標準方式自增殖之大腸菌精製質體。以此質體為模板，使用導入有限制酶認別部位之合成DNA引子，藉由KOD＋ DNA Polymerase進行PCR，增幅人SGLT2 cDNA(在上游付加Xho I識別部位，下游付加Hind III識別部位之片段)。以Xho I與Hind III消化此增幅片斷，使用Rapid DNA Ligation kit將消化片斷連結於表現載體pcDNA3.1(－)之同識別部位。將連結之表現載體導入大腸菌之反應潛能細胞(DH5 α)，在含有胺苄青黴素之LB培養基中增殖，依標準方式取得人SGLT2表現載體。
(3)製作人SGLT1安定表現細胞與人SGLT2安定表現細胞使用FuGENE(Roche Diagnostics公司製)將限制酶Pvu I消化之人SGLT1表現載體或人SGLT2表現載體導入CHO－K1細胞。導入基因後，在含有青黴素(50U/mL，SIGMA公司製)，鏈黴素(50mg/l，SIGMA公司製)，Geneticin(200mg/l，Nacalaitesque公司製)與20%牛胎兒血清之DMEM培養基(Gibco公司製)中，於37℃，5% CO2 存在下培養細胞約3週左右，得Geneticin耐性之純種系。自此純種系中，以鈉依賴性糖(甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷)攝入活性為指標選擇，取得可安定表現人SGLT1或人SGLT2之細胞。
(4)測定甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷攝入阻斷活性在96孔培養盤中，以30000~40000 cell/well之密度放入人SGLT1安定表現CHO細胞或人SGLT2安定表現CHO細胞，培養4~6天。其次，除去此等培養盤中之培養基，每一孔加入150 μ l預處理用緩衝液[含140mM氯化膽鹼，2mM氯化鉀，1mM氯化鈣，1mM氯化鎂，10mM 2－[4－(2－羥乙基)－1－哌基]乙磺酸，三(羥甲基)胺基甲烷之緩衝液pH 7.4)，於37℃靜置20分鐘。除去預處理用緩衝液，於每一孔中再加入50 μ l預處理用緩衝液，靜置於37℃，20分鐘。在100ml緩衝液(含140mM氯化鈉，2mM氯化鉀，1mM氯化鈣，1mM氯化鎂，1mM甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷，10mM[4－(2－羥乙基)－1－哌基]乙磺酸，三(羥甲基)胺基甲烷之緩衝液，pH 7.4)中加入6.3ml之甲基－α－D－(U－14 C)吡喃葡萄糖苷(Amersham Pharmacia Biotech公司製，200mCi/L)予以混合，做為攝入用緩衝液，在此將攝入用緩衝液中溶入試驗化合物所得溶液做為阻斷活性測定用緩衝液使用。又，做為對照則使用試驗化合物中不含攝入用緩衝液。另外，做為試驗化合物及鈉不存在下之基礎攝入測定用，代替氯化鈉以含140mM之氯化膽鹼同樣地調製基礎攝入用緩衝液，做為測定加以使用。自培養盤之孔除去前處置用緩衝液，每一孔各加入35 μ l阻斷活性測定用緩衝液，於37℃靜置45分鐘。除去阻斷活性測定用緩衝液，每一孔各加入300 μ l洗淨用緩衝液(含140mM氯化膽鹼，2mM氯化鉀，1mM氯化鈣，1mM氯化鎂，10mM甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷，10mM 2－[4－(2－羥乙基)－1－哌基]乙磺酸，三(羥甲基)胺基甲烷之緩衝液，pH 7.4)，馬上將其除去。再作一次此洗淨操作，每一孔加入30 μ l之細胞溶解液(氫氧化鈉1M，月桂基硫酸鈉0.1%)，使細胞可溶化。在其中添加15 μ l 2M鹽酸，將40 μ l此溶液移至Luma－plate(Packard公司製)，放置於室溫一夜，使溶劑蒸發。以Topcount(Packard公司製)計測盤上試料之輻射活性。以自對照之攝入量減去基礎攝入量之值為100%。自濃度－阻斷曲線藉由演算程式(ELfit ver.3)算出可阻斷攝入量50%之試驗化合物濃度(IC50 值)。結果，本發明化合物示有顯著之SGLT2阻斷作用。將本發明之代表性化合物對SGLT2之阻斷以IC50 值示於表4。
產業上之可利用性
經由本發明可提供具有優異之阻斷SGLT2活性之作用的稠環螺酮縮醇化合物或其藥物前體或此等之藥理學上可被容許之鹽。又，本發明化合物係做為糖尿病、糖尿病相關疾病或糖尿病性併發症之預防或治療藥係極有用者。

Claims (12)

  1. 一種式(I)所示化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽、 [式中，R1 、R2 、R3 及R4 係分別獨立選自氫原子，可由1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基、及-C(=O)Rx；Rx係可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rb所取代之芳基、可被1以上Rb所取代之雜芳基、或可被1以上Ra所取代之C1 ~C6 烷氧基；n係選自1及2之整數；Ra係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、及可被1以 上之Rc所取代之C1 ~C6 烷羰基；Rb係分別獨立選自可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rc所取代之C3 ~C8 環烷基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 烯基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 炔基、可被1以上之Rd所取代之C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基羰基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C3 伸烷基二氧基、雜環基、及雜環氧基；Rc係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、胺基、C1 ~C6 烷胺基及二(C1 ~C6 烷基)胺基；Rd係分別獨立選自可被1以上之鹵素原子所取代之C1 ~C6 烷基、C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、胺基、C1 ~C6 烷胺基、及二(C1 ~C6 烷基)胺基； 環Ar係選自以下式(a)~(f)所示基； 在此X係N-Rh、O或S；Re係可被1以上Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；Rf與Rg係分別獨立選自氫原子、鹵素原子、及C1 ~C6 烷基；W係S、O或N-Rh；Y係N-Rh、O或S；Rh係氫原子或C1 ~C6 烷基；Ri及Rj係氫原子、可被1以上之Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上之Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；惟Ri或Rj之任一必須為氫原子； 除去Ri與Rj均為氫原子之情形； 係表示單鍵結合或雙鍵結合、＊及＊＊係分別表示其結合位置]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽，其中環Ar為式(g)~(i)所示基： [式中，Z係CH或N；Re係可被1以上之Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上之Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基]。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽，其中R1 、R2 、R3 及R4 為分別獨立選自氫原子及-C(=O)Rx，Rx為可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷基、或可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽，其中R1 、R2 、R3 及R4 為氫原子。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽，其中n為1。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合 物或此等之藥理學上可被容許之鹽，其中n為2。
  7. 一種選自以下化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽，(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃-3’,4’,5-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-1-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-8-[(4-乙苯基)甲基]-3,3’,4,4’,5’,6’-六氫-6’-羥甲基-螺[2--9-噻-芴-1,2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-3-[(4-三氟化甲苯基)甲基]-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-3-[(4-三氟化甲氧苯基)甲基]-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-[(4-環丙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-6’-羥甲基-3-[(4-甲苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-6’-羥甲基-3-[(4-異丙苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-2-甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3S,3’R,4’S,5’S,6’R)-2-氯-3-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-(4-乙苯基)-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[噻嗯并[2,3,f]異苯并呋喃-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’_四氫-1-[(4-三氟甲氧苯基)甲基]-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-1-[(4-氟苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-1-[(4-三氟化甲苯基)甲基]-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-6’-羥甲基-1-[4-(甲苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-1-[(4-環丙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-6’-羥甲基-1-[(4-正丙苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-6’-羥甲基-1-[(4-異丙苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-1-[(5-氟化苯并噻吩-2-基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-1-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-1-[2-(4-乙苯基)乙基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,7S)-3-氯-1-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲哚-7(5H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3,3’,4,4’,5’,6’-六氫-6’-羥甲基-8-[(4-異丙苯基)甲基]-螺[2--9-噻-芴-1,2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3,3’,4,4’,5’,6’-六氫-6’-羥甲基-8-[(4-甲苯基)甲基]-螺[2--9-噻-芴-1,2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]吲唑-5(1H,7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并-[3,4,f]苯并異唑-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5S,5’S,6’R)-3-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并[3,4,f]苯并異噻唑-5(7H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (3S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[苯甲[g]異苯并呋喃-3(1H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(3’R,4’S,5’S,6’R,8S)-1-[(4-乙苯基)甲基]-6’-羥甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-螺[呋喃并[3,4,g]萘-8(6H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇。
  8. 一種式(Ia)所示化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽， [式中，R1 、R2 、R3 及R4 係分別獨立選自氫原子，可由1以上Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基、及-C(=O)Rx；Rx係可被1以上之Ra所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rb所取代之芳基、可被1以上Rb所取代之雜芳基、或可被1以上Ra所取代之C1 ~C6 烷氧基；n係選自1及2之整數；Ra係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧 基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、及可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基羰基；Rb係分別獨立選自可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基、可被1以上之Rc所取代之C3 ~C8 環烷基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 烯基、可被1以上之Rc所取代之C2 ~C6 炔基、可被1以上之Rd所取代之C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、氫硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷硫基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基亞磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基磺醯基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷基羰基、可被1以上之Rc所取代之C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C3 伸烷基二氧基、雜環基、及雜環氧基；Rc係分別獨立選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、羧基、C1 ~C6 烷氧基、可被1以上之Rd所取代之芳基、可被1以上之Rd所取代之芳氧基、可被1以上之Rd所取代之雜芳基、可被1以上之Rd所取代之雜芳氧基、胺基 、C1 ~C6 烷胺基及二(C1 ~C6 烷基)胺基；Rd係分別獨立選自可被1以上之鹵素原子所取代之C1 ~C6 烷基、C7 ~C14 芳烷基、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、胺基、C1 ~C6 烷胺基、及二(C1 ~C6 烷基)胺基；環Ar係選自以下式(a)~(f)所示基； 在此X係N-Rh、O或S；Re係可被1以上Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；Rf與Rg係分別獨立選自氫原子、鹵素原子、及C1 ~C6 烷基；W係S、O或N-Rh；Y係N-Rh、O或S； Rh係氫原子或C1 ~C6 烷基；Ri及Rj係氫原子、可被1以上之Rb所取代之C7 ~C14 芳烷基或可被1以上之Rb所取代之C5 ~C12 雜芳烷基；惟Ri或Rj之任一必須為氫原子；除去Ri與Rj均為氫原子； 係表示單鍵結合或雙鍵結合、＊及＊＊係分別表示其結合位置]。
  9. 一種醫藥組成物，其為含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽者。
  10. 一種醫藥組成物，其特徵為可做為Na+ -葡萄糖同向共同運輸體之阻斷劑被使用，含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽者。
  11. 一種醫藥組成物，其特徵為可做為糖尿病、高血糖症，糖尿病性合併症、或肥滿症之預防或治療所使用，含有如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或此等之藥理學上可被容許之鹽者。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)者。
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