TWI403516B - To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes - Google Patents

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TWI403516B
TWI403516B TW096124510A TW96124510A TWI403516B TW I403516 B TWI403516 B TW I403516B TW 096124510 A TW096124510 A TW 096124510A TW 96124510 A TW96124510 A TW 96124510A TW I403516 B TWI403516 B TW I403516B
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Takahiro Kawai
Koo Hyeon Ahn
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Description

取代螺環酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
本發明係有關做為醫藥品有用之螺環酮縮醇衍生物，其藥物前體，及此等之藥理學上可被容許之鹽者。本發明係尤其可以阻斷Na＋ －葡萄糖同向共同運輸體2(SGLT2)而可做為預防起因於胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病、糖尿病性合倂症、肥滿症等高血糖症所引起之疾病或做為治療劑有用之螺環酮縮醇衍生物及其藥物前體及此等鹽者。
因食生活之歐美化、慢性的運動不足等，近年來糖尿病病人有增加之趨勢。對糖尿病病人可以觀察到因慢性的高血糖而會有降低胰島素分泌及胰島素感受性，此等更會提高血糖值而成為惡化症狀之原因。至目前為止做為糖尿病治療藥被使用的有雙縮胍藥、磺酸酶類藥、苷酶阻斷藥、胰島素抗性改善藥等。惟經報告，雙縮胍藥會有乳酸之酸中毒、磺酶酶類藥則有低血糖、苷酶阻斷藥則有瀉肚等副作用，現今極熱切地希望開發與此等不同新作用機作的糖尿病治療藥。
已有報告指出天然由來之葡萄糖衍生物之根皮苷因會阻礙腎臟附近尿細管之S1部位存在之鈉依賴性葡萄糖同向共同運輸體2(SGLT2)，而會阻礙過量葡萄糖之再吸收，促進葡萄糖排泄，示有降低血糖作用(參照非專利文獻1)。自此至現在為止乃對SGLT2阻礙之糖尿病治療藥盛行硏究。
例如特開2000－080041號公報(專利文獻1)、國際公開第01/068660號(專利文獻2)、國際公開第04/007517號(專利文獻3)等中，已有報告被使用做為GLT2之阻斷劑的化合物。惟根皮苷及上述專利申請中記載之化合物係經口投予時極易受到小陽所存在之苷酶等水解，很快即消失其藥理作用而成問題受到注目。又，有報告指出根皮苷時糖苷配基部之根皮素會強力地阻斷促進擴散型之糖輸送體，例如有報告指出投根皮素予老鼠靜脈時會有腦內葡萄糖濃度減少之不良影響(例如參照非專利文獻2)。
為此，為防止此種分解、提高吸收效率為目的，乃有人試以使化合物成為藥物前體。惟投予藥物前體時係最好在標的之器官內或其近鄰要確實地被代謝而變為活性化合物為宜，惟活體中有各種代謝酵素存在，又，個體上差異亦大，要顯現安定作用通常極為困難。又，有人試將糖苷結合改變為碳－碳結合(參照專利文獻4~21)，惟仍被要求更提高做為含有活性及代謝安定性之醫藥品的特性。
[專利文獻1]特開2000－080041號公報[專利文獻2]國際公開第01/068660號公報[專利文獻3]國際公開第04/007517號公報[專利文獻4]美國專利申請公開第2001/041674號[專利文獻5]美國專利申請公開第2002/137903號[專利文獻6]國際公開第01/027128號公報[專利文獻7]國際公開第02/083066號公報[專利文獻8]國際公開第04/013118號公報[專利文獻9]國際公開第03/099836號公報[專利文獻10]國際公開第04/080990號公報[專利文獻11]美國專利申請公開第2005/0209166號[專利文獻12]國際公開第05/085237號公報[專利文獻13]國際公開第05/085265號公報[專利文獻14]國際公開第05/012318號公報[專利文獻15]國際公開第05/012326號公報[專利文獻16]美國專利申請公開第2006/0063722號公報[專利文獻17]美國專利申請公開第2006/0035841號公報[專利文獻18]美國專利申請公開第2006/0074031號公報[專利文獻19]國際公開第06/002912號公報[專利文獻20]國際公開第06/008038號公報[專利文獻21]國際公開第06/010557號公報[非專利文獻1]J.Clin.Invest.、第93卷、第397頁、1994年
[非專利文獻2]Stroke、第14卷、第388頁、1983年
本發明係以提供做為醫藥品具有極佳特性之螺環酮縮醇衍生物為目的者。本發明係尤其以提供具有高SGLT2選擇性，及具有強力且持續性之降血糖作用，更在安全上沒問題之做為醫藥品具有極佳特性的螺環酮縮醇衍生物為目的者。另外，本發明又以提供預防或治療胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)、胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病，糖尿病性合倂症、肥滿症等高血糖症等引起之疾病所用醫藥組成物為目的者。
在此吾等曾針對以下式(I)所示螺環酮縮醇衍生物進行專利申請(PCT/JP2006/301284說明書、國際公開號碼WO 2006/080421)。為達成上述目的，針對此等螺環酮縮醇衍生物，本發明人等更再三深入研討，結果發現此等螺環酮縮醇衍生物中尤其以式(II)所示螺環酮縮醇衍生物係做為醫藥品具有更佳之特性，遂而完成本發明。
具體言，發現式(II)所示螺環酮縮醇衍生物係具有高度之SGLT2選擇性，及具有強力且持續性之降血糖作用，更在安全性方面具有極優特性者。
依本發明之另一側面，可提供以下(1)~(9)所記載之化合物。
(1)一種式(II)所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物， [式中R1 係氯原子、氟原子、甲基或乙炔基；Ar係示以下式(a)、式(b)、式(c)或式(d)所示基； R2 係可被1以上之鹵素原子所取代之C1－6 烷基，可被1以上之鹵素原子所取代之C1－6 烷氧基、C1－3 烷硫基、鹵素原子、C1－3 烷羰基、或可被－OR4 所取代之之C2－5 炔基；R3 係氫原子或C1－3 烷基；R4 係氫原子或C1－3 烷基；惟R1 為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar係式(a)所示基；且R1 為甲基時，R2 係甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟化甲基、三氟化甲氧基、2－氟化乙基、或1－丙炔基]。
(2)一種式(III)所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物， [式中Ar係以下式(a)、式(b)、式(c)或式(d)所示基； R2a 係甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、三氟化甲氧基、三氟化甲基、2－氟化乙基、2,2－二氟化乙基、甲硫基、氯基、乙醯基、或乙炔基；R3 係氫原子或乙基]。
(3)一種式(IV)所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物， [式中R1a 係氟原子或乙炔基；R2b 係甲基、乙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基]。
(4)一種式(V)所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物， [式中R2c 係甲氧基、乙氧基、丙基、異丙基、三氟化甲基、三氟化甲氧基、2－氟化乙基、或1－丙炔基]。
(5)一種式(VI)所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物， [式中Ar示以下式(a)或式(b)； R2a 示乙基、丙基、異丙基、乙氧基、2－氟化乙基]。
(6)一種式(VII)所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物，
(7)一選自以下所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物，其為：(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－甲苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－甲氧苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙氧苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－氯苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－(2－萘甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－(2－氟乙基)苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－(2,2－二氟化乙基)苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－三氟化甲氧苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙醯苯基)甲基]－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－三氟化甲基苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－第三丁苯基)甲基]－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙氧苯基)甲基]－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－甲苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－甲氧苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－(2－氟乙基)苯基)甲基]－5－甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－甲氧苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙氧苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－5－甲基－6－[(4－丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－三氟化甲基苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－三氟化甲氧基苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(苯并噻吩－2－基)甲基]－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(5－乙基噻吩－2－基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[噻吩－2－基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－乙炔基－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙炔苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－5－甲基－6－[(4－(丙炔－1－基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇。
(8)一種選自以下式所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物，其為：(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－甲苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－(甲硫基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－(甲氧苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙氧苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－(2－萘甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－(2－氟化乙基)苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－(丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(苯并噻吩－2－基)甲基]－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(5－乙基噻吩－2－基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇。
(9)一種選自以下所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物，其為：(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－(乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－(2－萘甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－(2－氟乙基)苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙氧苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇。
依本發明之另一側面可提供做為Na＋ －葡萄糖同向共同運輸體阻斷劑使用之含上述(1)~(9)所記載化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物所成醫藥組成物。
依本發明之又另一側面可提供做為預防或治療糖尿病、高血糖症、或肥滿症所使用之含上述(1)~(9)所記載之或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物所成醫藥組成物。此側面之一個實施形態中，糖尿病係指胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)者。
依本發明之另一別的側面可提供包含對病人投予有效治療量之上述(1)~(9)記載之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽或其媒合物予病人的糖尿病(例如胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病))、高血糖症、糖尿病性合併症、或肥滿症的預防或治療方法者。
有關本發明化合物所定義之R1 、R2 及R3 ：R1 係氯原子、氟原子、甲基、乙炔基，尤以氯原子、甲基為宜。
R2 中，可被1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷基之C1－6 烷基以甲基、乙基、丙基、異丙基、或第三丁基為宜。
R2 中可被1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷基的鹵素原子以氟原子為宜。
R2 中可被1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷基係以甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2－氟化乙基、三氟化甲基或2,2－二氟化乙基為宜。
R2 中可被1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷氧基之C1－6 烷氧基係以甲氧基、或乙氧基為宜。
R2 中可被1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷氧基的鹵素原子以氟原子為宜。
R2 中可被1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷氧基係以甲氧基、乙氧基、或三氟化甲氧基為宜。
R2 中C1－3 烷硫基係以甲硫基為宜。
R2 中之鹵素原子以氯原子為宜。
R2 中之C1－3 烷羰基以乙醯基為宜。
R2 中可被－OR4 所取代之C2－5 炔基的C2－5 炔基係以乙炔基或1－丙炔基為宜。
R2 中可被－OR4 所取代之C2－5 炔基的－OR4 ，以羥基或甲氧基為宜。
R2 中可被－OR4 所取代之C2－5 炔基係以乙炔基或1－丙炔基為宜。
R2 係以甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、2－氟化乙基、三氟化甲基、2,2－二氟化乙基、甲氧基、乙氧基、三氟化甲氧基、甲硫基、氯原子、乙醯基、乙炔基、或1－丙炔基為宜。
R3 中之C1－3 烷基係以乙基為宜。
R3 中係以乙基為宜。
本說明書中「C1－6 烷基」係指碳數1~6之直鏈狀、支鏈狀之烷基，包含例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、3－甲基丁基、2－甲基丁基、1－甲基丁基、1－乙基丙基、正己基、4－甲基戊基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3－乙基丁基及2－乙基丁基等。較佳之C1－6 烷基係有例如直鏈狀或支鏈狀之C1－3 者，以甲基、乙基為最佳。又，「C1－3 烷基」係指碳數1~3之直鏈狀、支鏈狀之烷基，具體言指甲基、乙基、正丙基及異丙基。
本說明書中「可被1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷基」係指上述「C1－6 烷基」之任意氫原子為被1個以上鹵素原子所取代之基而言，例如包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1－氟乙基、2－氟乙基、2,2,2－三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、氯甲基、二氯甲烷、三氯甲基、1－氯乙基、2－氯乙基、2,2,2－三氯乙基、五氯乙基、七氯丙基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基、溴氯甲基、氯碘甲基、3－氯丙基、3－溴丙基、3－碘丙基、2－氯－1－甲基乙基、2－溴丙基、1－氯－2,2,2－三氟化乙基、1－溴－2,2,2－三氟化乙基等，較佳係三氟化甲基、2－氟化乙基等。
本說明書中「C1－6 烷氧基」係指烷基部份具有碳數1~6之直鏈或支鏈之烷基的烷基氧基而言者，例如包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、3－甲基丁氧基、2－甲基丁氧基、1－甲基丁氧基、1－乙基丙氧基、正己氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、1－甲基戊氧基、3－乙基丁氧基等。
本說明書中「可用1以上鹵素原子所取代之C1－6 烷氧基」係指上述「C1－6 烷氧基」之任意氫原子可被1個以上鹵素原子所取代之基而言，例如可為氟化甲氧基、二氟化甲氧基、三氟化甲氧基、1－氟化乙氧基、2－氟化乙氧基、2,2,2－三氟化乙氧基、五氟化乙氧基、七氟化丙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、1－氯乙氧基、2－氯乙氧基、2,2,2－三氯乙氧基、五氯乙氧基、七氯丙氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、三溴甲氧基、碘化甲氧基、二碘化甲氧基、三碘化甲氧基、溴氯化甲氧基、氯碘化甲氧基、3－氯丙氧基、3－溴丙氧基、3－碘丙氧基、2－氯－1－甲基乙氧基、2－溴丙氧基、1－氯－2,2,2－三氯化乙氧基、1－溴－2,2,2－三氟化乙氧基等，較佳係三氟化甲氧基、2,2,2－三氟化乙氧基等。
本說明書中「C1－3 烷硫基」係指烷基部份具有碳數1~3之直鏈或支鏈狀烷基之烷硫基，具體言包含甲硫基、乙硫基、正丙硫基及異丙硫基者，較佳係甲硫基。
本說明書中「鹵素原子」可為例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本說明書中「C1－3 烷羰基」係指烷基部份具有碳數1~3之直鏈或支鏈狀烷基之烷羰基，具體言包含乙醯基、丙醯基、丁醯基及異丁醯基，較佳係乙醯基、丁醯基、及異丁醯基，較佳係乙醯基。
本說明書中「C2－5 炔基」係包含乙炔基、1－丙炔基、1－丁炔基、1－丁炔－3－甲基、1－戊炔基、2－丙炔基、2－丁炔基、2－丁炔－1－甲基、2－戊炔基、3－丁炔－1－甲基、3－丁炔－2－甲基、3－戊炔基、4－戊炔基等。
做為本發明化合物定義之化合物的互變異構物、光學異構物等各種立體異構物，其混合物或被單離者亦包含於本發明範圍。
本發明化合物有時會形成為酸加成鹽。又，有時因取代基種類之不同而可與鹽基形成為鹽。具體言可與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸；甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸；天冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸之酸加成鹽。又，與鹼形成之鹽可為與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等與無機鹼所成之鹽；與甲基胺、乙基胺、乙醇胺等與有機鹼所成之鹽；與賴胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽及銨鹽。
另外，本發明化合物中亦包含水合物，製藥學上可被容許之各和媒合物或結晶多形等。
本發明化合物係做為具有強力且持續性地降血糖作用，安全性方面很少顧慮之醫藥品具有極佳之特性者。本案說明書中所提及之「強力的降血糖作用」可相當於例如使用db/db小鼠之降血糖試驗中，以0.3 mg/kg化合物之用量經口服時，投予6小時後之降血糖率可達25%以上之降血糖作用者。又，本說明書中所提及之「持續性地降血糖作用」係相當於例如用db/db小鼠之降血糖試驗中，投予24小時後，降血糖率為25%以上之降血糖作用者。另外，本說明書中提及「安全性方面很少顧慮」係指例如很少有遺傳毒性、代謝酶阻礙作用等可成為醫藥品開發上障礙之副作用的顧慮而言者。
又，本發明中亦包含在活體內被代謝而可變換為上述式(II)之化合物，及可變換為其製藥學上可被容許之鹽的化合物，即所謂藥物前體亦包含在內者。形成本發明化合物之藥物前體之基可為如Prog.Med.第5卷，第2157－2161頁(1985年)所記載之基，或廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷(分子設計)，163－198頁所記載之基。
本發明化合物可以配合其基本架構或取代基之種類的特徵，適用各種公知之合成法予以製造。這時會因官能基之種類的不同，有時會在原料或中間體之階段以適當之保護基保護此官能基，就製造技術上言較佳，然後在其後之步驟中除去該保護基，即可得所希望之化合物。製造步驟中必須保護之官能基有例如羥基或羧基等，做為此等之保護基有例如Greene及Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版記載之保護基。使用保護基，以及保護基之導入以及除去時之反應條件，亦可根據上述文獻等公知技術適當地選擇。
本發明化合物係具有腎臟中葡萄糖再吸收有關鈉依賴性葡萄糖同向共同運輸體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.,第93卷，第397頁，1994年)之阻礙活性者。藉由阻礙SGLT2可抑制糖之再吸收，把多餘之糖排泄至體外，對胰臟之β細胞不加予負荷，調整高血糖而得以發揮糖尿病之治療效果及改善胰島素抗性之效果。
因此依本發明之一個側面，可以提供預防或治療可以阻斷SGLT2之活性而可改善之疾病或狀態，例如糖尿病、糖尿病相關之疾病及糖尿病合倂症的醫藥。
在此「糖尿病」係包含I型糖尿病、II型糖尿病，因特定原因引起之其他類型糖尿病者。又，「糖尿病關連之疾病」係包括例如肥滿、高胰島素血症、糖代謝異常、高脂質血症、高膽固醇血症、高三醯甘油血症、脂質代謝異常、高血壓、鬱血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等。
又，「糖尿病合倂症」中係包含急性合倂症及慢性合倂症之全部者。「急性合倂症」有例如高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮膚、軟部組織、膽道系、呼吸系、尿路感染等)等，「慢性合倂症」有細小血管症(腎症、網膜症)、動脈硬化症(動脈粥樣化性動脈硬化症、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動脈閉塞等)、神經障礙(感覺神經、運動神經、自律神經等)、足壞症等。主要之糖尿病合倂症有糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神經障礙。
又，本發明化合物還可以與SGLT2活性阻斷藥以外之不同作用機序的糖尿病治療藥、糖尿病合倂症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓治療藥等倂用使用。藉由組合本發明化合物與其他藥劑，對上述疾病更可期待因其倂用而比分別單劑所得效果更加倍之效果。
可以倂用之「糖尿病治療藥、糖尿病合倂症治療藥」有例如胰島素感受性增強藥(PPAR γ激動劑、PPAR α/γ激動劑、PPAR δ激動劑、PPAR α/γ/δ激動劑等)、糖基化酶阻斷藥、雙縮胍藥、胰島素分泌促進劑、胰島素製劑、胰高血糖激素受體拮抗物、胰島素受體激酶促進劑、三肽醯基肽酶II阻斷藥、二肽醯基肽酶IV阻斷藥、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B阻斷藥、糖原磷酸化酶阻斷藥、糖－6－原磷酸酶阻斷藥、糖新生阻斷藥、果糖雙磷酸酶阻斷藥、丙酮酸脫氫酶阻斷藥、葡萄糖激酶活化藥、D－乳糜肌醇、糖原合成酶激酶3阻斷藥、高血糖素樣肽－1、高血糖素樣肽－1類似體、高血糖素樣肽－1激動劑、香樹素、香樹素類似體、香樹素激動劑、糖皮質激素受體拮抗物、11 β－羥類固醇脫氫酶阻斷藥、醛糖還原酶阻斷藥、蛋白激酶C阻斷藥、γ－胺基酪酸受體拮抗物、鈉通道拮抗物、轉錄因子NF－κ B阻斷藥、IKK β阻斷藥、脂質過氧化酶阻斷藥、N－乙醯化－α－連鎖－酸－二肽酶阻斷藥、胰島素樣成長因子－I、血小板由來成長因子(PDGF)、血小板由來成長因子(PDGF)類似體、上皮增殖因子(EGF)、神經成長因子、肉鹼衍生物、尿嘧啶核苷、5－羥基－1－甲基內醯脲、EGB－761、氯吡哌醇、舒洛地特、Y－128及TAR－428等。
做為糖尿病治療藥、糖尿病合倂症治療藥有例如以下之藥劑。
做為「雙縮胍」有鹽酸metoformine、苯乙雙胍等。「胰島素分泌促進劑」中做為磺酸酶系有例如格列波脲(格列苯脲)、格列甲嗪、格列齊特、氯磺丙脲等，非磺酸酶系有nateglinide、瑞帕格尼、mitiglinide等。
「胰島素製劑」係包含重組基因人胰島素與動物由來胰島素者。因其作用時間之不同可分為三種類，速效性(人胰島素、人中心胰島素)、中間型(胰島素－人isofen胰島素水性懸濁、人中性胰島素－人isofen胰島素水性懸濁、人胰島素鋅水性懸濁、胰島素鋅水性懸濁)、持續型(人結晶性胰島素鋅懸濁)等。
「配糖酶阻斷藥」有阿卡波糖、voglibose、米格列醇等。
「胰島素感受性增強藥」中，做為PPAR γ激動劑有曲利太宗、吡咯列酮rosiglitazone等，PPAR α/γ雙重激動劑有MK－767(KRP－297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF－4823、TY－51501等，做為PPAR δ激動劑有GW－501516等。
做為「三肽醯基肽酶II阻斷藥」有UCL－139等。
做為「二肽醯基肽酶IV阻斷藥」有NVP－DPP728A、LAF－237、MK－0431、P32/98、TSL－225等。
「醛糖還原酶阻斷藥」有γ－亞麻酸抗壞血酯、托瑞司他、依帕司他、fidarestat、sorbynyl、ponalrestat、risarestat及zenarestat等。
「γ－胺基酪酸受體拮抗物」有托吡酯等。
「鈉通道拮抗物」有鹽酸美西律等。
「轉錄因子NF－κ B阻斷藥」有dexlipotam等。
「脂質過氧化酶阻斷藥」有苯甲酸替拉扎特等。
「N－acetylated－α－linked－acid－dipeptidase阻斷藥」有GPI－5693等。
「肉毒鹼衍生物」有肉毒鹼、乙醯肉鹼鹽酸等。
可倂用之「高脂血症治療藥、高血壓治療藥」有例如羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶阻斷藥、非諾貝特系化合物、β3 －腎上腺素受體激動劑、AMPK活化藥、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶阻斷藥、丙丁酚、甲狀腺激素受體激動劑、膽固醇吸收阻斷藥、脂肪酶阻斷藥、微粒體甘油三酯轉移蛋白阻斷藥、脂肪氧合酶阻斷藥、肉鹼棕櫚醯轉移酶阻斷藥、三十碳六烯合成酶阻斷藥、低比重脂蛋白受體促進藥、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸附藥、鈉共軛膽汁酸運載物阻斷藥、膽固醇酯輸送蛋白阻斷藥、血管收縮素轉變酶阻斷藥、血管收縮素II受體括抗藥、內皮素轉變酶阻斷藥、內皮素受體拮抗劑、利尿藥、鈣拮抗藥、血管擴張性降壓藥、交感神經遮斷藥、中樞性降壓藥、α2 －腎上腺素受體激動劑、抗血小板藥、尿酸生成阻斷藥、尿酸排泄促進藥、尿鹼化藥、食慾抑制藥、ACE阻斷藥、脂聯素受體激動劑、GPR40激動劑、GPR40拮抗物等。
高脂血症治療藥、高血壓治療藥可為例如以下之藥劑。
做為「羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶阻斷藥」有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹代他汀等。
「非諾貝特系化合物」有苯扎貝特、苄氯貝特、比尼貝特等。
「三十碳六烯合成酶阻斷藥」有TAK－475、α－亞磷酸基磺酸酯衍生物(美國專利第5712396號說明書)等。
「醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶阻斷藥」有CI－1011、NTE－122、FCE－27677、RP－73163、MCC－147、DPU－129等。
「低比重脂蛋白受體促進藥」有MD－700、LY－295427等。
「微粒體甘油三酯轉移蛋白阻斷劑(MTP阻斷劑)」有美國專利第5739135號說明書、美國專利第5712279號說明書、美國專利第5760246號說明書等記載之化合物。
「食慾抑制藥」有腎上腺素．去甲腎上腺素激動劑(馬吲哚、菸酸鋁等)、5－羥色胺激動劑(選擇性的5－羥色胺再攝取阻斷藥，例如Fluvoxamine等)、腎上腺素．5－羥色胺激動劑(Sibutramine等)、黑素皮質素4受體(MC4R)激動劑、α－促黑素剌激荷爾蒙(α－MCH)、萊普亭、cocaine－and amphetamine－regulated transcript(CART)等。
「甲狀腺激素受體激動劑」有三碘甲腺原胺酸鈉、repothyroxine sodium等。
「膽固醇吸收阻斷藥」有依折麥布等。
「脂肪酶阻斷藥」有奧列斯特等。
「肉鹼棕櫚醯基轉移酶阻斷藥」有乙莫克舍等。
「菸鹼酸衍生物」有菸鹼酸、菸鹼醯胺、尼可莫爾、尼可地爾等。
「膽汁酸吸附藥」有消膽胺、cholestyirane、考來維崙HCl等。
「血管緊縮素轉變酶阻斷藥」有卡托普利、伊那普利馬來酸鹽、阿拉普利、西拉普利等。
「血管緊縮素II受體拮抗藥」有坎特沙旦cilexetil、洛沙坦鉀、伊普沙坦單甲磺酸鹽等。
「內皮素轉變酶阻斷藥」有CGS－31447、CGS－35066等。
「內皮素受體拮抗物」有L－749805、TBC－3214、BMS－182874等。
例如在治療糖尿病時係最好用本發明化合物與至少一種選自胰島素感受性增強藥(PPAR γ激動劑、PPAR α/γ激動劑、PPARδ 激動劑、PPAR α/γ/δ 激動劑等)、糖基化酶阻斷藥、雙縮胍藥、胰島素分泌促進藥、胰島素製劑及二肽基肽酶IV阻斷藥所成藥劑併用為宜。
又最好本發明化合物與至少一種選自羥甲基戊二醯基輔酶A還原酶阻斷藥、非諾貝特系化合物、三十碳六烯合成酶阻斷藥、醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶阻斷藥、低比重脂蛋白受體促進藥、微粒體甘油三酯轉移蛋白阻斷劑及食慾抑制藥所成群之藥劑倂用為宜。
本發明之醫藥可以全身性地或局部性地經口服或經直腸內、皮下、肌肉內、靜脈內、經皮膚等非經口服用。
做為醫藥使用本發明時可以為固體組成物、液體組成物、及其他組成物之任一形態，視其需要可選擇最適當者。本發明之醫藥可以配合藥學上可被容許之載劑予本發明化合物中予以製造。具體言可以添加常用之賦形劑、增量劑、結合劑、散解劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑、或水性或非水性溶劑等，依常用之製劑技術調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。賦形劑、增量劑可為乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯橡膠、橄欖油、胡麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用者。
又，本發明化合物亦可以與α、β或γ－環糊精或甲基化環糊精等形成為包容化合物予以製劑化。
本發明之投予量係視疾病、症狀、體重、年齡、性別、投服方法等而不同，通常對成人係較佳為每天0.1~1000 mg/kg體重，更佳係每天0.1~200 mg/kg體重，又，可以1天1次或分數次服用。
本發明化合物可依例如以下所示製造法合成。
本發明化合物(II)可依流程1所示方法合成。
[式中，R11 係與上述所定義R1 相同意義，P係示適當之保護基，A係如上述定義之式(a)、式(b)、式(c)、或式(d)所示基]。
自化合物(III)對於化合物(IV)之反應係在適當之溶劑中，與導入適當保護基之試劑反應即可達成。適當之溶劑可為THF、二乙醚、N,N－二甲基甲醯胺、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等。導入適當之保護基的試藥可為三苯甲基氯、第三丁基二甲矽烷基氯、甲氧基甲基氯、3,4－二氫－2H－哌喃、2－甲氧基丙烯等在酸性條件可除去之導入保護基試藥，較佳係2－甲氧基丙烯。此導入保護基之反應必須在適當之鹼或酸存在下實施。具體言，例如為2－甲氧基丙烯時，最好使其存在做為酸之觸媒量的對甲苯磺酸為宜。上述反應係通常在約－20℃~約50℃進行，較佳在約0℃~約25℃(室溫)下實施約10分鐘~約5小時，較佳為約30分鐘~約2小時。
自化合物(IV)的化合物(VI)之反應係在適當之溶劑中，與適當之烷基鋰試劑反應，然後，與化合物(V)((3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三(苯甲氧基)－6－(苯甲氧基甲基)四氫呋喃－2－酮)反應即可達成。適當之溶劑可為THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，較佳係THF、甲苯。適當之烷基鋰試藥可為正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等，較佳係正丁基鋰。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)進行，可實施約10分鐘~約2小時，較佳係約1小時~約2小時。又，化合物(V)可依文獻(Carbohydr.Res.,第260號，第243頁，1994年)記載之方法合成。
自化合物(VI)的化合物(VII)之反應係在適當溶劑中，與適當之酸觸媒反應，與脫保護步驟一起達成。適當之溶劑可為THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，較佳係THF及甲醇之混合溶劑。適當之酸觸媒係對甲苯磺酸、吡啶－對苯磺酸、甲磺酸、三氟化甲磺酸、三氟化乙酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，較佳係對甲苯磺酸。上述反應係通常在－78℃~約100℃進行，較佳係約0℃~約60℃進行約10分鐘~約24小時，較佳為約2小時~約5小時。又，此步驟中，與環化之同時會起螺旋部份之異構化，可得所希望之立體配置的化合物。
自化合物(VII)的化合物(VIII)之反應係在適當之溶劑中，與適當之氧化劑反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，較佳係二氯甲烷。適當之氧化劑有Dess－Martin試藥、TPAP－NMO、DMSO－醋酐、DMSO－草醯氯、二氧化錳、鉻酸－硫酸、SO3 －吡啶等，較佳係二氧化錳。上述反應係通常在約－78℃~約40℃下進行，較佳在約0℃~約25℃(室溫)，進行約10分鐘~約24小時，較佳係進行約1小時。
自化合物(VIII)的化合物(IX)之反應係在適當之溶劑中，與適當之芳基金屬試劑反應即可達成。適當之溶劑可為THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，較佳為THF、二乙醚。適當之芳基金屬試藥係芳基鎂氯、芳基鋰等。上述反應通常在約－78℃~約25℃(室溫)，進行約10分鐘~約2小時，較佳係實施約1小時。
自化合物(IX)的化合物(X)之反應係在適當溶劑中，與適當之還原試劑反應即可達成。適當之溶劑可為二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、甲苯等，較佳係二氯甲烷、乙腈。適當之還原試劑以三氟化硼－二乙醚錯合物與三乙基矽烷為宜。上述反應通常可在約－78℃~約25℃(室溫)進行，較佳係在約－40℃~約25℃(室溫)，進行約10分鐘~約6小時，較佳係實施約1~約2小時。
自化合物(X)的本發明化合物(II)之反應係在適當之溶劑中，藉由與適當之脫苯甲基化試劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷等。適當之脫苯甲基化試劑有鈀－碳與氫氣、氫氯化鈀－碳與氫氣、三氯化硼、三溴化硼－二甲基硫醚錯合物、三氟化硼－二乙醚錯合物與乙硫醇、三氟化硼－二乙醚錯合物與二甲基硫醚、三氯化硼－五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，較佳係鈀－碳與氫氣體、三氯化硼－五甲基苯。上述反應通常係在約－78℃~約100℃進行，較佳係在－78℃~約25℃(室溫)，進行約1小時~約24小時，較佳係實施約2小時。又，藉由鈀－碳與氫氣體反應時，以觸媒量之酸，具體言若能共存希鹽酸時可以順利地進行反應。
流程1之化合物(III)係可藉由流程2、流程3、及流程4所示方法合成。
[式中X1 係溴原子、氯原子等鹵素原子、Ra係C1－6 烷羰基、芳基羰基等之醯基]。
自化合物(XI)之化合物(XII)的反應係在鐵粉存在下，藉由與溴予以處理即可達成。具體言，只需依文獻(J.Prakt.Chem.,1889年，<2>39，第402頁)所記載方法即可。
自化合物(XII)之化合物(XIII)的反應係在適當之溶劑中，與適當之鹵素化試藥反應即可達成。適當之溶劑有乙酸乙酯、乙酸乙酯－水等，較佳係乙酸乙酯。適當之鹵素化試藥係N－溴化琥珀醯亞胺－2,2’－偶氮(異丁腈)、N－溴化琥珀醯亞胺－過氧苯甲醯、溴酸鈉－亞硫酸氫鈉、N－氯化琥珀醯亞胺－2,2’－偶氮(異丁腈)、N－氯化琥珀醯亞胺－過氧苯甲醯、磺醯氯－2,2’－偶氮(異丁腈)等，較佳係N－溴化琥珀醯亞胺－2,2’－偶氮(異丁腈)。上述反應係通常在約25℃(室溫)~約150℃進行，較佳在約100℃~約120℃，經約10小時~約24小時，較佳以約15分鐘~約1小時實施。
自化合物(XIII)之化合物(XIV)的反應係在適當之溶劑中，與適當之羧酸鹽試藥反應即可達成。適當之溶劑有二甲基甲醯胺、乙腈、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯等，較佳係二甲基甲醯胺。適當之羧酸鹽試藥有乙酸鈉、乙酸鉀、苯甲酸鈉等，較佳係乙酸鈉。上述反應係通常在約25℃(室溫)~約100℃進行，較佳係於約80℃實施約1小時~約24小時，較佳為實施約3小時。
自化合物(XIV)之化合物(III)的反應係在適當之溶劑中，與適當之鹼試藥反應即可達成。適當之溶劑有四氫呋喃－乙醇－水、四氫呋喃－甲醇－水、乙醇－水、甲醇－水等，較佳係四氫呋喃－乙醇－水。適當之鹼試藥係氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等。較佳係氫氧鉀。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳在約25℃(室溫)~約80℃，實施約15分鐘~約24小時，較佳為實施約3小時~5小時。
[式中Ra係C1－6 烷羰基、芳基碳基等醯基]。
自化合物(XV)之化合物(XVI)的反應可依文獻(J.Org.Chem.1975年，40(21)，第3101頁)所記載方法達成。
自化合物(XVI)之化合物(XVII)的反應係與流程2的自化合物(XIII)之化合物(XIV)的反應一樣之方法即可達成。
自化合物(XVII)之化合物(III)的反應係與自流程2的化合物(XIV)之化合物(III)的反應一樣之方法即可達成。
自化合物(XVIII)之化合物(XIX)的反應係在適當之溶劑中，與適當之試藥反應即可達成。適當之溶劑可為甲醇、乙醇、四氫呋喃等。適當之還原試藥、有氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁等，較佳係氫化硼鈉、氫化二異丁基鋁。上述反應係通常在約－20℃~約50℃進行，較佳在約0℃，實施約10分鐘~5小時，較佳係約20分鐘~約3小時。又，此反應之引用文獻有J.Org.Chem.第70號，第756頁，2005年。
自化合物(XIX)之化合物(XX)的反應係在適當之溶劑中，與適當之有機鹼試藥反應，然後與適當之甲醯化試藥反應即可達成。適當之溶劑有THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯等，較佳係THF。適當之有機鹼試藥有正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰、正丁基鋰－2,2,6,6－四甲基哌啶、正丁基鋰－二異丙基胺等，較佳係正丁基鋰－2,2,6,6－四甲基哌啶。適當之甲醯基化試藥有二甲基甲醯胺、1－甲醯基哌啶等。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)進行，實施約10分鐘~約5小時，較佳係約1小時~約4小時。
自化合物(XX)之化合物(III)的反應係在適當之溶劑中，與適當之還原試藥反應予以達成。適當之溶劑可為甲醇、乙醇、四氫呋喃等。適當之還原試藥有氫化硼鈉、氫化硼鋰、氫化鋁鋰等，較佳係氫化硼鈉。上述反應係通常在約－20℃~約50℃進行，較佳係在約0℃~約25℃(室溫)，實施約5分鐘~24小時，較佳係約10分鐘~約1小時。
流程1之化合物(X)亦可依以下流程5之方法製造。
[式中，R11 係如上述定義之R1 ，A係如同上述定義，X2 係表示鹵素原子，X3 係分別具有取代基之硼原子、矽烷原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等]。
自化合物(VII)之化合物(XXI)的反應係在適當溶劑中，與適當之鹵素化試藥反應即可達成。適當之溶劑有四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈等，較佳係二氯甲烷。適當之鹵素化試藥係四氯化碳－三苯膦、四溴化碳－三苯膦、亞磺醯基氯、亞磺醯基溴，較佳係四氯化碳－三苯膦、亞磺醯基氯。上述反應係通常在約－20℃~約60℃進行，較佳在約0℃~約25℃(室溫)實施約1小時~約24小時，較佳約1小時~約2小時。
自化合物(XXI)之化合物(X)的反應係在適當之溶劑中，在適當之過渡金屬觸媒、適當之配位基、適當之鹼類、更於適當之添加物存在下，與適當之芳基化劑(A－X3 )反應即可達成。適當之溶劑可為THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。適當之過渡金屬觸媒可為鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之配位基係三苯膦、三第三丁基膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。適當之鹼類有乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－二氮雜雙環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－二氮雜雙環[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀、四甲基胍等。適當之添加物係溴化四正丁基銨、碘化四正丁基銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。適當之芳基化劑(A－X3 )係芳基硼酸、芳基硼酸酯、芳基鹵化鎂、芳基鋅、芳基鋰、芳基錫、芳基矽烷等，較佳係芳基硼酸。上述反應係通常在約0℃~約200℃進行，較佳係在約80℃~約100℃，實施10分鐘~約24小時，較佳係約1小時~約16小時。又，芳基化劑(A－X3 )之較佳芳基硼酸可使用被市販之試藥。無市販時可依參考書(D.G.Hall.Boronic Acids：Preparation And Aplications In Oraganic Synthesis And Medicines.(WILEY－VCH)記載之方法予以合成。
本發明化合物亦可依以下流程6之方法製造。
[式中，R11 係如上述所定義之R1 ，A係如上述定義，P係示C1－6 烷羰基、C1－6 烷氧羰基、芳羰基等羥基之保護基，X2 示鹵素原子]。
自化合物(VII)至化合物(XXII)之反應係可在適當之溶劑中，與適當之脫苯甲基化試藥反應達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、己烷、甲苯等，較佳係二氯甲烷。適當之脫苯甲基化試藥有三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼－二甲硫醚錯合物、三氟化硼－二乙醚錯合物與乙烷硫醇、三氟化硼－二乙醚錯合物與二甲硫醚、三氯化硼－五甲基苯、氰化鈉、甲烷硫醇鈉等。上述反應係通常在約－78℃~約100℃進行，較佳在約－78℃~約25℃(室溫)，實施約1小時~約24小時。
自化合物(XXII)之化合物(XXIII)的反應係在適當溶劑中，與適當之鹵素化試藥反應即可達成。適當之溶劑可為二甲亞碸、二甲基甲醯胺等，較佳係二甲亞碸。適當之鹵素化試藥係有三甲矽烷基氯、三甲矽烷基溴等，較佳係三甲矽烷基氯。上述反應係通常在－78℃~約50℃進行，較佳係在室溫，實施約1小時~約5小時。
自化合物(XXIII)至化合物(XXIV)之反應係在適當之溶劑中，於適當之鹼存在下，藉由與適當之保護基導入試藥反應即可達成。適當之溶劑可為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺等。適當之鹼係N－甲基嗎福啉、N,N－二甲基胺基吡啶、三乙胺等。適當之保護基導入試藥係有醋酐、乙醯基氯、碳酸甲基氯、碳酸乙基氯、苯甲醯基氯等較佳係醋酐。上述反應係通常在約0℃~約50℃進行，較佳係在室溫下，實施約15分鐘~約3小時。
自化合物(XXIV)至化合物(XXV)之反應係可藉由自化合物(XXI)至化合物(X)之反應一樣的方法達成。
自化合物(XXV)至化合物(II)之反應可在適當之溶劑中，與適當之鹼試藥反應達成。適當之溶劑可為甲醇、乙醇、乙醇－水、甲醇－水、四氫呋喃－乙醇－水、四氫呋喃－甲醇－水等，較佳係甲醇。適當之鹼試藥有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉等，較佳係碳酸鉀。上述反應係通常在約0℃~約100℃實施，較佳係於約25℃(室溫)，實施約15分鐘~約24小時，較佳約1小時~約2小時。
流程6之化合物(XXII)亦可依以下流程7之方法製造。
[式中，R11 係與上述定義之R1 相同意義，P係C1－6 烷羰基、C1－6 烷氧羰基、芳羰基等之羥基保護基]。
自化合物(IV)至化合物(XXVI)之反應係在適當之溶劑中，與適當之烷基鋰試藥反應，然後再與化合物(XXVII)(2,3,4,6－四個－O－(三甲矽烷基)－D－葡萄酸－1,5－內酯)反應予以達成。適當之溶劑有THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯等，較佳係THF、甲苯。適當之烷基鋰試藥有正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等，較佳係正丁基鋰。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)進行，可實施約10分鐘~約2小時，較佳約1小時。
自化合物(XXVII)至化合物(XXII)之反應係在適當之溶劑中，與適當之酸觸媒反應，與脫保護之同時予以達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇等，較佳係THF及甲醇之混合溶劑。適當之酸觸媒有對甲苯磺酸、吡啶鎓－對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化甲磺酸、三氟化乙酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、乙酸等，較佳係對甲苯磺酸。上述反應係通常在約－20℃~約100℃進行，較佳係約0℃~約60℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳係約2小時。又，此步驟中，與環化之同時，會起螺旋部份之異構化，可得所希望之立體配置的化合物。
R1 為乙炔基之化合物(II)可依以下流程8的方法製造。
[式中，R11a 係適於偶合反應之脫離基(例如氯原子、溴原子、三氟化甲磺醯氧基等)，A係如上述所定義]。
自化合物(X)至化合物(XXVIII)之反應係在適當之溶劑中，於適當之過渡金屬觸媒，適當之配位基，更在適當之鹼類存在下，與乙炔基三甲基矽烷反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈等。適當之過渡金屬觸媒有鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之配位基有三苯膦、2－二環己膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯、三第三丁基膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、乙腈等。適當之鹼類可為乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀、四甲基胍等。上述反應通常在約0℃~約200℃進行，較佳在約25℃(室溫)~約100℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳為約1小時~約4小時。
自化合物(XXVIII)至化合物(XXIX)之反應係在適當之溶劑中，與適當之脫矽烷基化劑1反應即可達成。適當之溶劑可為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃，以甲醇為宜。適當之脫矽烷基化劑可為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、氟化四丁基銨、氟化鉀等。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳在室溫下，實施1小時~約24小時。
自化合物(XXIX)至化合物(II)之反應係在適當溶劑中，與適當之脫苯甲基化試藥反應即可達成。適當之溶劑可為二氯甲烷、1,2－二氯乙烷等。適當之脫苯甲基化試藥有三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼－二甲基硫醚錯合物、三氟化硼－二乙醚錯合物與乙烷硫醇、三氟化硼－二乙醚錯合物與二甲基硫醚、三氯化硼－五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等。上述反應通常在約－78℃~約100℃進行，較佳係於約－78℃~約25℃(室溫)實施約1小時~約24小時。
R1 為乙炔基之化合物(II)亦可依以下流程9的方法製造： [式中，R11a 係適於偶合反應之脫離基(例如氯原子、溴原子、三氟化甲磺醯氧基等)，P係示適當之保護基，A係如同上述]。
自化合物(XXV)至化合物(XXX)的反應係在適當之溶劑中，於適當之過渡金屬觸媒，適當之配位基，更在適當之鹼類存在下，與乙炔基三甲基矽烷反應即可達成。適當之溶劑有乙腈、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二噁烷、二甲亞碸、甲苯、二甲氧基乙烷等，較佳係乙腈。適當之過渡金屬觸媒係鈀、鎳、鈷、鐵等，較佳係鈀。適當之配位基係三苯膦、2－二環己膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯、三第三丁膦、2,2’－雙(二苯膦)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、乙腈等，較佳係2－二環己膦基－2’,4’,6’－三異丙基聯苯。適當之鹼有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、三乙胺等，較佳係碳酸鈉、碳酸銫。上述反應係通常在約0℃~約120℃進行，較佳在約25℃(室溫)進行約1小時~約24小時，較佳為實施約1小時~約4小時。
做為化合物(XXX)之保護基以乙醯基、苯甲醯基、甲氧羰基、乙氧羰基等為宜。自化合物(XXX)至化合物(II)之反應係可在適當之溶劑中，與適當之鹼類反應即可達成。適當之溶劑有甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，較佳係甲醇。適當之鹼類有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，較佳係碳酸鉀。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳在約25℃(室溫)進行約1小時~約24小時，較佳為實施約1小時~約3小時。R2 為烷基之化合物(II)亦可依以下流程10之方法製造。
[式中，R11 係如上述定義之R1 ，X2 示鹵素原子，P係表示適當之羥基的保護基，R’係可被－OR4 所取代之C1－4 烷基]。
化合物(XXIV)之保護基P係以苯甲基、對甲氧基苯甲基，如烯丙基之乙醚系保護基為宜，更以苯甲基為最佳。
自化合物(XXIV)至化合物(XXXI)之反應係在適當之溶劑中，適當之過渡金屬觸媒、適當之配位基、適當之鹼類，更在適當之添加物存在下，與對甲醯苯基化劑(較佳係在對甲醯苯基硼酸)反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。適當之過渡金屬觸媒係鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之配位基係三苯膦、三第三丁膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。適當之鹼類有乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－重氮環[5.4.0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮雙[4.3.0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之添加物有溴化四正丁基銨、碘化四正丁基銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。上述反應通常係在約0℃~約200℃進行，較佳在約80℃~約160℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳約15分鐘~約16小時。
自化合物(XXXI)至化合物(XXXII)之反應係在適當溶劑中，與適當之鹼與適當之乙炔化試藥反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇等，較佳係THF與甲醇之混合溶劑。適當之鹼有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。適當之乙炔基化試藥可為二甲基(1－重氮－2－氧基丙基)膦酸酯。上述反應通常係在約0℃~約120℃進行，較佳在約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約16小時，較佳約3~約5小時。又，做為乙炔化試藥所用之二甲基(1－重氮－2－氧化丙基)膦酸酯可依例如文獻(Eur.J.Org.Chem.,第821頁，2003年)所記載之方法合成。
自化合物(XXXII)至化合物(XXXIII)之反應可在適當溶劑中，與適當之鹼反應，然後與適當之烷基化劑反應即可達成。適當之溶劑有THF、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯等，較佳係THF。適當之鹼有正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等，較佳係正丁基鋰。適當之烷基化劑有烷基化鹵素、醛類、酮類等，較佳係烷基化鹵。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)，實施約1小時~約5小時。
自化合物(XXXII)或化合物(XXXIII)至化合物(II)之反應係一種脫保護反應，做為保護基較佳之苯甲基係可在適當之溶劑中，與適當之脫苯甲基化試藥反應即可達成。適當之溶劑係二氯甲烷、1,2－二氯乙烷等。適當之脫苯甲基化試藥係三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼－二甲亞碸錯合物、三氟化硼－二乙醚錯合物與乙烷硫醇、三氟化硼－二乙醚錯合物與二甲亞碸、三氯化硼－五甲基苯、氰化鈉、甲烷硫醇鈉等，較佳係三氯化硼－五甲基苯。上述反應通常係在約－78℃~約25℃(室溫)進行，較佳在約－78℃~約0℃，實施約1小時~約7小時，較佳約2小時~約3小時。
R2 為烷基之化合物(II)係可依以下流程11之方法製造。
[式中R11 係如上述R1 之定義，X2 表示鹵素原子，P及P’係分別表示其適當之羥基的保護基]。
自化合物(XXIV)至化合物(XXXIV)之反應係在適當之溶劑中，適當之過渡金屬觸媒、適當之配位基、適當之鹼類，更在適當之添加物存在下，與適當之芳基硼酸反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。適當之過渡金屬觸媒係鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之配位基係三苯膦、三第三丁膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。適當之鹼類有乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－重氮環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮雙[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之添加物有溴化四正丁基銨、碘化四正丁基銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。適當之芳基硼酸之O－保護基可為三甲矽烷基、第三丁基二甲矽烷基、三異丙矽烷基、三乙矽烷基、第三丁基二苯矽烷基等矽烷保護基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫哌喃基、三苯甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基等醚保護基等，較佳係矽烷保護基。上述反應通常係在約0℃~約200℃進行，較佳在約80℃~約100℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳約1小時~約16小時。又，芳基硼酸可用適當之保護基保護市販之4－羥苯基硼酸的酚性基羥基即可得。
自化合物(XXXIV)至化合物(XXXV)之反應係做為酚羥基之保護基為較佳之矽烷保護基時，可在適當之溶劑中，與適當之脫矽烷基化劑反應即可達成。適當之溶劑可為四氫呋喃、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等，較佳係四氫呋喃。適當之脫矽烷基化劑有氟化四丁基銨、氟化鉀、氟化銫、氟化氫、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟化乙酸、對甲苯磺酸、三乙胺－氟化氫、吡啶－氟化氫等，較佳係氟化四丁基銨。上述反應通常係在約－20℃~約100℃進行，較佳在約0℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約24小時，較佳約15分鐘~約5小時。
自化合物(XXXV)至化合物(XXXVI)之反應係在適當之溶劑中，於適當之鹼存在下，與適當之三氟甲磺酸酯化試藥反應即可達成。適當之溶劑可為四氫呋喃、二乙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈等，較佳係二氯甲烷。適當之鹼係吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N－二甲胺基吡啶等，較佳係吡啶。適當之三氟甲磺酸酯化試藥係三氟甲磺酸酐。上述反應通常係在約－78℃~約25℃(室溫)進行，較佳在約－20℃~約25℃(室溫)，實施約10分鐘~約24小時，較佳約1小時~約6小時。
自化合物XXXVI至化合物XXXVII之反應係可在適當之溶劑中，適當之過渡金屬觸媒、適當之配位基、適當之鹼類及適當之添加物存在下，與三甲矽烷基乙炔反應即可達成。適當之溶劑可為THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等較佳係N,N－二甲基甲醯胺。適當之過渡金屬觸媒係鈀、鎳、鈷、鐵等，較佳係鈀。適當之配位基係三苯膦、三第三丁膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。適當之鹼類有乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－重氮環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮雙[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之添加物有碘化銅(I)。上述反應係通常在約0℃~約200℃進行，較佳係約80~約100℃下，進行約10分鐘~約24小時，更佳係實施約1小時~約6小時。
自化合物(XXXVII)至化合物(II)之反應係同時進行脫矽烷基化與脫保護，或進行脫矽烷基化後再脫保護即可達成。保護基為乙醯基、苯甲醯基、甲氧羰基、乙氧羰基等醯基時，可在適當之溶劑中，與適當之鹼類反應即可同時進行進脫矽烷基化與脫保護。適當之溶劑可為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，較佳係甲醇。適當之鹼類可為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，較佳係碳酸鉀。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳在約25℃(室溫)實施約1小時~約24小時，較佳係約1小時~約3小時。保護基為苯甲基時可依上述方法脫矽烷基化後，在適當之溶劑中，與適當之脫苯甲基化藥反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷等。適當之脫苯甲基化試藥有三氯化硼、三溴化硼、三氯化硼－二甲硫醚錯合物、三氟化硼－二乙醚錯合物與乙硫醇、三氟化硼－二乙醚錯合物與二甲硫醚、三氯化硼－五甲基苯、氰化鈉、甲硫醇鈉等，較佳係三氯化硼－五甲基苯。上述反應係通常在約－78℃~約25℃(室溫)進行，較佳在約－78℃~約0℃，實施約1小時~7小時，較佳係約2小時~約3小時。
流程10及流程11之化合物(XXXVII)、化合物(XXXII)及化合物(XXXIII)亦可依以下流程12之方法製造。
[式中，R11 係與如上述定義之R1 相同，X2 表示鹵素原子，X5 係表示分別具有取代基之硼原子、矽烷基原子、鎂原子、鋅原子、錫原子等，P係示適當之羥基的保護基，R”示可被－OR4 所取代之C1－4 烷基或甲基矽烷基]。
自化合物(XXXVII)及化合物(XXXIII)係使化合物(XXIV)與適當之對炔基取代苯基化劑，在適當之溶劑中，適當之過渡金屬觸媒、適當之配位基、適當之鹼類，更在適當之添加物存在下反應即可合成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。適當之過渡金屬觸媒係鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之配位基係三苯膦、三第三丁膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。適當之鹼類有乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－重氮環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮雙[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之添加物有溴化四正丁基銨、碘化四正丁基銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。適當之對炔基取代苯基化劑可為X5 為硼酸、硼酸酯、鹵化鎂、鋅、鋰、錫、矽烷等化合物，較佳係硼酸化合物。上述反應通常係在約25℃(室溫)~約200℃進行，較佳在約80℃~約120℃，實施約10分鐘~約24小時，較佳約1小時~16小時。
化合物(XXXII)係使化合物(XXXVII)在適當之溶劑中，與適當之鹼類反應即可合成。惟這時保護基係最好可耐於苯甲基等鹼性條件之基較適宜。適當之溶劑有甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、乙腈等，較佳係甲醇。適當之鹼類有碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉等，以碳酸鉀為宜。上述反應係通常在約0℃~約100℃進行，較佳在約25℃(室溫)實施約1小時~約24小時，較佳約1小時~約3小時。
R2 為炔基之化合物(II)亦可依以下流程13之方法製造。
[式中R11 係如上述定義之R1 ，X2 及X5 係分別示鹵素原子，P係示適當之羥基的保護基]。
自化合物(XXIV)至化合物(XXXVIII)之反應係在適當之溶劑中，適當之過渡金屬觸媒、適當之配位基、適當之鹼類、更在適當之添加劑存在下，與4－乙醯苯基硼酸反應即可達成。適當之溶劑有THF、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N,N－二甲基乙醯胺、二甲亞碸、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙醇、乙腈、水等。適當之過渡金屬觸媒係鈀、鎳、鈷、鐵等。適當之配位基係三苯膦、三第三丁膦、2,2’－雙(二苯膦基)－1,1’－聯萘(BINAP)、1,2－雙(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,3－雙(二苯膦基)丙烷(dppp)、1,4－雙(二苯膦基)丁烷(dppb)、1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)等。適當之鹼類有乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8－重氮環[5,4,0]－7－十一碳烯(DBU)、1,5－重氮雙[4,3,0]－5－壬烯(DBN)、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四甲基胍等。適當之添加物有溴化四正丁基銨、碘化四正丁基銨、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀等。上述反應通常係在約25℃(室溫)~約200℃進行，較佳在約80℃~約120℃，實施約10分鐘~約24小時。較佳約1小時~約16小時。
自化合物(XXXVIII)至化合物(XXXIX)之反應係可在適當之溶劑中，與磷醯氯反應即可達成。適當之溶劑有二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、甲苯、二甲苯等，上述反應係通常在約25℃(室溫)~約200℃進行，較佳在約60℃~約120℃實施約10分鐘~約24小時。
自化合物(XXXIX)至化合物(XXXII)之反應係在適當溶劑中，與適當之鹼類反應即可達成。適當之溶劑可為四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲醇、乙醇、第三丁醇等。適當之鹼係氫氧化鉀、氫氧化鈉、第三丁醇鉀、胺基化鈉等。上述反應係通常在約25℃(室溫)~約200℃進行，較佳在約25℃(室溫)~約80℃，實施約10分鐘~約24小時。又，保護基係最好可耐於苯甲基等之鹼性條件的基較佳。保護基為乙醯基、苯甲醯基、甲氧羰基、乙氧羰基等醯基時亦可同時進行脫保護反應，得到化合物(II)。
化合物(XXXII)可以適當地組合上述流程10~13記載之步驟予以實施，即可變換為所希望之化合物(II)。
本發明之化合物的製造方法並不限定於上述方法。發明之化合物可以適當地組合例如流程1~13所含步驟即可合成。
以下述實施例及試驗例再詳細說明本發明內容，惟本發明並不受此內容之限定。
以下實施例中，各符號係具有以下含義者：NMR：核磁共振光譜(TMS內部標準)，MS：質量分析值，HPLC：高速液相層析儀。
NMR、MS、及HPLC係用以下機器測定。
NMR：JEOL JNM－EX－270(270MHz)，或Brucker ARX300(300MHz)、或Varian Mercury300(300MHz)、或JEOL JNM－ECP400(400MHz)。
MS：Thermo Finnigan公司LCQ、或Waters公司micromassZQ、或Q－micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer。
HPLC：Waters公司2690/2996(檢出器)。
實施例1
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇；
1)合成乙酸(4－乙醯氧基甲基－2－溴－5－氯)苯甲酯在10.0g(45.5毫莫耳)1－溴－4－氯－2,5－二甲基苯之45ml乙酸乙酯溶液中加入21.0g(118.4毫莫耳)N－溴代琥珀醯亞胺與300mg 2,2’－偶氮雙(異丁腈)，於100~120℃攪拌20分鐘。冷卻反應液至室溫後，加入乙酸乙酯，依序以水及飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得20.8g粗生成物成為100ml DMF溶液，加入11.2g(136.5毫莫耳)乙酸鈉，於80℃攪拌3小時。冷卻反應至室溫後，加入二氯甲烷，依序以水及飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。殘渣中加入100ml乙酸乙酯，於室溫攪拌15小時後，濾取不溶物，得5.9g(38.6%)標題化合物。1 H－NMR(CDCl3 )δ ：2.15(3H，s)，2.16(3H，s)，5.14(2H，s)，5.16(2H，s)，7.42(1H，s)，7.61(1H，s)。
2)合成(2－溴－5－溴－4羥甲苯基)甲醇在28.6g(85.2毫莫耳)乙酸(4－乙醯氧基甲基－2－溴－5－氯)－苯甲酯之250ml THF－250ml乙醇－125ml水混合溶液中，加入14.3g(256毫莫耳)氫氧化鉀，於80℃攪拌3小時。冷卻反應液至室溫後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣中加入200ml水及100ml乙酸乙酯，於室溫攪拌1小時。濾取不溶物，乾燥後得20.7g(96.6%)標題化合物。1 H－NMR(CD3 OD)δ：4.61(2H，s)，4.66(2H，s)，7.52(1H，s)，7.70(1H，s)。
3)合成1－溴－4－氯－2,5－雙[(1－甲氧基－1－甲基)乙氧基甲基]苯在20.7g(82.3毫莫耳)(2－溴－5－溴－4羥甲苯基)甲酯之500ml無水THF溶液中，氮氣氛下，於0℃加入78.8ml(823.1毫莫耳)2－甲氧基丙烯及207mg(0.823毫莫耳)對甲苯磺酸鹽，攪拌2小時。在反應液中加入200ml 1M碳酸鉀水溶液後，以含有2.5ml三乙胺之800ml乙酸乙酯萃取。依序以500ml水及500ml飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得33.2g(100%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.45(12H，s)，3.22(6H，s)，4.48(2H，s)，4.53(2H，s)，7.51(1H，s)，7.68(1H，s)。
4)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6,6’－雙(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇在24.7g(62.53毫莫耳)1－溴－4－氯－2,5－雙[(1－甲氧基－1－甲基)乙氧基甲基]苯之500ml無水THF溶液中，於氮氣氛下，－78℃用5分鐘之時間滴下39.1ml(62.53毫莫耳)，1.6M正己烷溶液)正丁基鋰。維持於該狀態下攪拌20分鐘後，以5分鐘之時間滴下26.54g(56.85毫莫耳)2,3,4,6－四個－O－(三甲矽烷基)－D－葡萄酸－1,5－內酯之40ml THF溶液。再予攪拌1小時後，加入水予反應液中。以二乙醚萃取，依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。使46.97g所得殘渣成為94ml THF與47ml MeOH之混合溶液，加入2.16g對甲苯磺酸。於室溫攪拌15小時後，冰冷反應液，加入188ml MTBE，濾取析出物，減壓下乾燥所得固體，得12.7g(67.1%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：3.44－3.50(1H，m)，3.63－3.84(5H，m)，4.71(2H，s)，5.11(2H，dd，12.3，19.1Hz)，7.33(1H，s)，7.55(1H，s)。
5)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(乙醯氧基)－6’－乙醯氧甲基－5－氯－6－氯甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]在1.0g(3.0毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6,6’－雙(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇之1.7ml(24.0毫莫耳)DMSO溶液中，於室溫加入1.1ml(8.4毫莫耳)氯化三甲基矽烷，直接攪拌4小時。減壓下濃縮反應混合物，減壓下乾燥殘渣15小時。所得到殘渣之20ml THF溶液中，於0℃加入3.7ml(30毫莫耳)N－甲基嗎福啉及385mg(3.15毫莫耳)4－(二甲胺基)吡啶後，滴下1.7ml(18毫莫耳)醋酸酐。維持該狀態下攪拌反應液30分鐘後，再於室溫攪拌30分鐘。反應液中加入過量之磷酸水溶液後，以乙酸乙酯萃取。依序以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))，得840mg(53.9%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.77(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.08(3H，s)，4.01－4.06(1H，m)，4.25－4.33(2H，m)，4.70(2H，d，J＝2.3Hz)，5.17(2H，dd，J＝21.0，13.4Hz)，5.25－5.31(1H，m)，5.55－5.64(2H，m)，7.32(1H，s)，7.51(1H，s)。
6)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(乙醯氧基)－6’－乙醯氧甲基－5－氯－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]在300mg(0.58毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(乙醯氧基)－6’－乙醯氧甲基－5－氯－6－氯甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之2.85ml DMF及0.15ml水之溶液中，加入174mg(1.16毫莫耳)4－乙苯基硼酸，34mg(0.029毫莫耳)四(三苯膦)鈀，184mg(1.74毫莫耳)碳酸鈉及39mg(0.116毫莫耳)溴化四丁基銨，於85℃攪拌15小時。冷卻反應液為室溫，加入10ml水後，以100ml乙酸乙酯萃取。依序以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：3))，得236mg(69.1%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，4.01－4.13(3H，m)，4.22－4.33(2H，m)，5.13(2H，dd，J＝12.2，13.0Hz)，5.26(1H，dd，J＝8.8，9.5Hz)，5.52－5.63(2H，m)，7.10(4H，dd，J＝8.4，13.7Hz)，7.26(2H，s)。
7)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇在236mg(0.40毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(乙醯氧基)－6’－乙醯氧甲基－5－氯－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之16ml甲醇溶液中，加入166mg(1.20毫莫耳)碳酸鉀，於室溫攪拌1小時。反應液中加5ml水，以50ml乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝二氯甲烷：甲醇(15：1))精製，得110mg(65.3%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ ：1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.39－3.45(1H，m)，3.62－3.82(5H，m)，4.09(2H，d，J＝3.4Hz)，5.10(2H，dd，J＝13.0,20.6Hz)，7.10(4H，s)，7.25(1H，s)，7.35(1H，s)。
MS(ESI＋ )：443[M＋Na]＋ ，863[2M＋Na]＋ 。
參考例1
合成4－(2－氟乙基)苯基硼酸
氮氣流下，在412mg(2.03毫莫耳)1－溴－4－(2－氟化乙基)－苯(Tetrahedron：Asymmetry,1993年，4(10)，第2183頁)之9ml THF溶液中，於－78℃加入2.71M之0.87ml(2.36毫莫耳)正丁基鋰之正己烷溶液，於同溫度攪拌0.5小時。在此溶液中加入0.36ml(3.21毫莫耳)三甲氧基甲硼烷，於室溫攪拌4.5小時。其後加入20%鹽酸，以二氯甲烷萃取三次。減壓下濃縮有機層，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))精製，得216mg(63%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ ：2.99－3.18(2H，m)4.55－4.80(2H，m)7.28－8.19(4H，m)。
表1－1至表1－3所記載化合物係與實施例1或製造方法所記載方法一樣，或適用斯業者自明之若干變通方法於其中，即可極易製造。
實施例16
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
1)合成5－溴－2－氟－4－(羥甲基)苯甲醛將0.68g(4.87毫莫耳)四甲基六氫吡啶溶解於4.5ml四氫呋喃，於0℃加入4.88ml正丁基鋰之1.0Mn己烷溶液，攪拌15分鐘。冷卻為－78℃，滴下0.50g(2.43毫莫耳)(2－溴－5－氟化苯基)甲醇之2.5ml四氫呋喃溶液。花2小時之時間昇溫至－40℃，再度冷卻至－78℃加入0.47ml(6.07毫莫耳)二甲基甲醯胺。昇溫至室溫攪拌30分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得604.3mg(定量地)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ ：4.78(2H，s)，7.46(1H，d，J＝10.6Hz)，8.01(1H，d，J＝6.2Hz)，10.29(1H，s)。
2)合成[2－溴－5－氟－4－(羥甲基)苯基]甲醇將604.3mg(2.59毫莫耳)5－溴－2－氟－4－(羥甲基)苯甲醛溶解於5ml甲醇，於0℃加入98.1mg(2.59毫莫耳)氫化硼鈉。攪拌10分鐘後，餾去約3ml甲醇，加入水以乙酸乙酯萃取。減壓下濃縮有機層，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷(3：100))精製，得247.3mg(43%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：4.61(2H，s)，4.64(2H，s)，7.28(1H，d，J＝11.0Hz)，7.64(1H，d，J＝7.0Hz)。
3)合成1－溴－4－氟－2,5－雙[(1－甲氧基－1－甲基乙氧基)甲基]苯將71.3mg(0.303毫莫耳)[2－溴－5－氟－4－(羥甲基)苯基]甲醇溶解於1ml四氫呋喃，加入214.7mg(2.97毫莫耳)2－甲氧基丙烯。冷卻為0℃，加入1.0mg(0.0029毫莫耳)對甲苯磺酸攪拌40分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，得111.7mg(97%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.43(6H，s)，1.45(6H，s)，3.22(3H，s)，3.24(3H，s)，4.48(2H，s)，4.50(2H，s)，7.26－7.28(1H，m)，7.59(1H，d，J＝6.6Hz)。
4)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧基甲基)－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]將340.5mg(0.850毫莫耳)1－溴－4－氟－2,5－雙[(1－甲氧基－1－甲基乙氧基)甲基]苯溶解於2.5ml四氫呋喃，冷卻為－78℃。滴下1.02ml正丁基鋰(1.0Mn－己烷溶液)，攪拌30分鐘。滴下溶解於1.0ml四氫呋喃之0.642g(1.191毫莫耳(3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三(苯甲氧基)－6－(苯甲氧基甲基)四氫哌喃－2－酮，攪拌50分鐘。於－78℃加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，得0.968g粗生成物。
將0.968g粗生成物溶解於1.0ml甲醇與1.5ml四氫呋喃之混合溶劑，加入29.3mg(0.170毫莫耳)對甲苯磺酸水合物，於室溫攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(15：100~1：4))精製，得0.29g標題化合物之立體異構物混合物。
將0.29g所得立體異構物再次溶解於0.59ml甲醇，0.86ml四氫呋喃之混合溶劑，加入14.7mg(0.013毫莫耳)對甲苯磺酸水合物，回流攪拌2.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮得0.29g(50%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，d，J＝11.0，3.0Hz)，3.81－3.88(2H，m)，4.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.11－4.17(1H，m)，4.25(1H，d，J＝11.7Hz)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.57(1H，d，J＝12.1Hz)，4.61－4.68(4H，m)，4.88(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90－4.96(2H，m)，5.16(2H，s)，6.81(2H，d，J＝7.0Hz)，6.93(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11－7.20(6H，d，J＝6.6Hz)，7.26－7.34(13H，m)。
5)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧基甲基)－6－(氯甲基)－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]將0.29g(0.43毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧基甲基)－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於4.0ml二氯甲烷，加入0.33g(2.15毫莫耳)四氯化碳，0.56g(2.15毫莫耳)三苯膦，於室溫攪拌1.5小時。餾去約1.5ml二氯甲烷後，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(17：100))精製，得218.1mg(70%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：3.64(1H，dd，J＝11.2，1.6Hz)，3.77－3.86(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝10.3，1.1Hz)，4.10－4.15(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11.4Hz)，4.45－4.64(6H，m)，4.87－4.96(3H，m)，5.14(2H，s)，6.82(2H，d，J＝6.6Hz)，6.96(1H，d，J＝9.2Hz)，7.11－7.34(19H，m)。
6)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧基甲基)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]將0.19g(0.273毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧基甲基)－6－(氯甲基)－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]，86.9mg(0.819毫莫耳)碳酸鈉，15.7mg(0.013毫莫耳)四個三苯膦鈀，17.6mg(0.054毫莫耳)溴化四丁基銨，81.9mg(0.546毫莫耳)4－乙苯基硼酸溶解於1.3ml二甲基甲醯胺，0.07ml水之混合溶劑中，使用微波照射反應裝置加熱為140℃，攪拌20分鐘。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(15：100))精製，得143.8mg(68%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.15(3H，t，J＝7.7Hz)，2.54(2H，q，J＝7.7Hz)，3.64(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78－4.15(8H，m)，4.44－4.51(2H，m)，4.55－4.63(2H，m)，4.86－4.92(3H，m)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.15(1H，d，J＝13.0Hz)，6.75(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98－7.20(10H，m)，7.26－7.30(13H，m)。
7)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇將143.8mg(0.187毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧基甲基)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－氟－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]溶解於4.5ml乙酸乙酯，4.5ml甲醇之混合溶劑中，加入30.0mg 10%鈀－碳，1N－鹽酸(1滴)，在氫環境下攪拌2小時。過濾後，將減壓下濃縮，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷(1：10))精製，得56.6mg(74%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.43(1H，t，J＝9.3Hz)，3.64－3.78(5H，m)，3.93(1H，d，J＝14.8Hz)，3.99(1H，d，J＝14.8Hz)，5.06(1H，d，J＝12.8Hz)，5.12(1H，d，J＝12.8Hz)，7.02(1H，d，J＝9.5Hz)，7.09－7.14(4H，m)，7.22(1H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI＋ )：405[M＋1]＋ 。
表1－4記載之化合物係與實施例16或製造法所記載方法一，樣或適用此等業者自明之若干變法即可極易地製造。
實施例21
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
1)合成乙酸(4－乙醯氧甲基－2－溴－5－甲基)苯甲酯在29.2g(108.96毫莫耳)1－溴－2,5－雙(氯甲基)－4－甲苯之150ml DMF溶液中，加入26.8g(326.89毫莫耳)乙酸鈉，於80℃攪拌3小時。冷卻反應液為室溫後加入水，以二氯甲烷萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。殘渣中加入70ml乙酸乙酯與100ml正己烷，於室溫攪拌15小時後，濾取不溶物，得23.4g(67.9%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.12(3H，s)，2.14(3H，s)，2.30(3H，s)，5.07(2H，s)，5.15(2H，s)，7.22(1H，s)，7.54(1H，s)。
2)合成(2－溴－5－甲基－4－羥甲苯基)甲醇在23.4g(74.0毫莫耳)乙酸(4－乙醯氧甲基－2－溴－5－甲基)苯甲酯之200ml THF－200ml乙醇－100ml水之混合溶液中，加入12.5g(222.0毫莫耳)氫氧化鉀，於80℃攪拌5小時。冷卻反應液至室溫後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣中加入200ml水與100ml乙酸乙酯，於室溫攪拌1小時。濾取不溶物後，進行乾燥，得15.1g(88.3%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：2.28(3H，s)，4.58(2H，s)，4.61(2H，s)，7.31(1H，s)，7.53(1H，s)。
3)合成1－溴－4－甲基－2,5－雙[(1－甲氧基－1－甲基)乙氧基甲基]苯在18.0g(77.9毫莫耳)(2－溴－5－甲基－4－羥甲基苯基)甲醇之500ml無水THF溶液中，於氮氣氛，0℃下，加入74.6ml(779.0毫莫耳)2－甲氧基丙烯及196mg(0.78毫莫耳)對甲苯磺酸酯，攪拌30分鐘。反應液中加入200ml 1M碳酸鉀水溶液後，以含有2.5ml三乙胺之800ml乙酸乙酯萃取。有機層依序以500ml水及500ml飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑，得29.2g(100%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.44(6H，s)，1.45(6H，s)，2.27(3H，s)，3.23(3H，s)，3.25(3H，s)，4.42(2H，s)，4.50(2H，s)，7.29(1H，s)，7.57(1H，s)。
4)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6,6’－雙(羥甲基)－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇在26.8g(71.3毫莫耳)1－溴－4－甲基－2,5－雙[(1－甲氧基－1－甲基)乙氧基甲基]苯之500ml無水THF溶液中，於氮氣氛下，－78℃下以5分鐘時間滴下31.4ml(78.43毫莫耳)正丁基鋰(2.5M正己烷溶液)。維持該情況下攪拌30分鐘後，以5分鐘之時間滴下38.4g(71.3毫莫耳)2,3,4,6－O－四苯甲基－D－葡萄酸－1,5－內酯之40ml THF溶液。再攪拌1小時後，反應液中加入飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取，依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。所得殘渣做為130ml THF與65ml MeOH之混合溶液，加入2.71g對甲苯磺酸。於室溫攪拌2小時後，在反應液中加入乙酸乙酯，依序以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：4))精製，得8.9g(18.9%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.34(1H－OH，brs)，2.36(3H，s)，3.63－3.92(4H，m)，4.06－4.24(2H，m)，4.42－4.65(7H，m)，4.87－4.96(3H，m)，5.17(2H，s)，6.78(2H，d，J＝6.9Hz)，7.07－7.37(20H，m)。
5)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－6－(氯甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]在8.9(13.2毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－6－(羥甲基)－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之300ml二氯甲烷溶液中，於0℃加入2.2ml(30.4毫莫耳)亞磺醯基氯，於同溫下攪拌1小時。反應液中加入10%碳酸氫鈉水溶液，液液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：4))精製，得5.88g(64.4%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.46(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝1.9，11.1Hz)，3.77－3.90(3H，m)，4.04－4.19(2H，m)，4.44－4.65(7H，m)，4.87－4.97(3H，m)，5.15(2H，s)，6.77－6.82(2H，m)，7.07－7.36(20H，m)。
6)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－異丙苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]在300mg(0.43毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－6－(氯甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之2.85ml DMF－0.15ml水之混合溶液中，加入142mg(0.87毫莫耳)4－異丙基硼酸，25mg(0.022毫莫耳)四個三苯膦鈀，138mg(1.3毫莫耳)碳酸鈉，及29mg(0.087毫莫耳)溴化四丁基銨，於85℃攪拌15小時。冷卻反應液至室溫，加入10ml水，以100ml乙酸乙酯萃取。有機層飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：8))精製，得160mg(47.6%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ ：1.15(3H，s)，1.17(3H，s)，2.28(3H，s)，2.74－2.89(1H，m)，3.62－3.68(1H，m)，3.77－3.96(5H，m)，4.06－4.15(3H，m)，4.43－4.65(4H，m)，4.84－4.94(3H，m)，5.11－5.21(2H，m)，6.72－7.31(26H，m)。
7)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇在160mg(0.21毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－異丙苯基)甲基]－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之0.5ml乙酸乙酯及2ml甲醇之混合溶液中，加入100mg 10%鈀－碳，1滴1N鹽酸，氫氣下攪拌13小時。過濾後減壓濃縮，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝甲醇：二氯甲烷(1：10))精製，得10.3mg(12.1%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.18－1.24(6H，m)，2.23(3H，s)，2.79－2.88(1H，m)，3.40－3.47(1H，m)，3.63－3.85(5H，m)，3.98(2H，s)，5.09(2H，dd，J＝12.2Hz，10.0Hz)，7.02－7.15(6H，m)。MS(ESI＋ )：437[M＋Na]＋ 。
表1－5記載之化合物係與實施例21或與製造方法所記載方法一樣，或適用此等斯業者自明之若干變通方法即可極易製造。
表1－6所記載化合物可以與實施例1或實施例21、或製造法所記載之方法一樣，或適用此等斯業者自明之若干變法即可極容易地製造。
實施例31
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－乙炔基－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
1)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－5－三甲基矽烷基乙基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]氮氣流下，於室溫下攪拌0.5小時97mg(0.165毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(乙醯氧基)－6’－乙醯氧甲基－5－氯－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]，9mg(0.035毫莫耳)二氯雙(乙腈)鈀(II)，53mg(0.111毫莫耳)2－二環己膦－2’,4’,6’－三異丙基聯苯酯，141mg(0.433毫莫耳)碳酸銫之3.35ml乙腈溶液。在此溶液中加入0.26ml(1.84毫莫耳)三甲矽烷基乙炔，於90℃攪拌2小時。減壓濃縮反應液所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：2))精製，得96mg(81%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.24(9H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.71(3H，s)，2.00(3H，s)2.05(3H，s)，2.06(3H，s)2.58－2.66(2H，m)，4.02－4.33(5H，m)，5.05－5.30(3H，m)，5.53－5.62(2H，m)，7.08－7.16(4H，m)，7.23(1H，s)，7.34(1H，s)。
2)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－6－[(4－乙苯基)甲基]－5－乙炔基－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇在101mg(0.155毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－5－三甲矽烷基乙炔基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之1ml甲醇溶液中，加入14mg碳酸鉀。於室溫攪拌1.5小時後，減壓下餾去溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝二氯甲烷：甲醇(85：15))，得23mg(36%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.69Hz)，2.58(2H，q，J＝7.41，7.69Hz)，3.38－3.45(1H，m).3.60－3.82(6H，m)，4.15(2H，dd，J＝14.82Hz，23.06Hz)，5.03－5.14(2H，m)7.1(4H，dd，J＝8.23Hz，20.58Hz)，7.19(1H，s)，7.41(1H，s)。
MS(ESI＋ )：411[M＋1]＋ 。
實施例32
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙炔苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
1)合成4－(第三丁基二甲矽烷氧基)苯基硼酸於室溫攪拌一晚1g(7.25毫莫耳)4－羥苯基硼酸，3.28g(21.76毫莫耳)第三丁基二甲矽烷基氯及2.47g(36.3毫莫耳)咪唑之DMF溶液。以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))精製，得1.1g(60.2%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：0.21(6H，s)，0.99(9H，s)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)。
2)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－6－[(4－(第三丁基二甲矽烷氧基)苯基)甲基]－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]依實施例1之步驟6一樣之方法進行(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(乙醯氧基)－6’－乙醯氧甲基－5－氯－6－氯甲基－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]與4－(第三丁基二甲矽烷氧基)苯基硼酸之反應，得收率15.5%標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.18(6H，s)，0.97(9H，s)，1.74(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.92－4.16(3H，m)，4.19－4.36(2H，m)，5.10(1H，d，J＝12.6Hz)，5.18(1H，d，J＝12.6Hz)，5.22－5.32(1H，m)，5.48－5.65(2H，m)，6.73－6.82(2H，m)，6.98－7.09(2H，m)，7.21－7.30(2H，m)。
3)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－羥苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]在62mg(0.090毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－6－[(4－(第三丁基二甲矽烷氧基)苯基)甲基]－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之2ml無水THF溶液中，氮氣氛下，冰冷下滴下0.12ml(0.12毫莫耳)1.0M氟化四丁基銨THF溶液。在該情形下攪拌15分鐘後，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))精製，得44mg(84.9%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.92－4.16(3H，m)，4.19－4.35(2H，m)，4.71(1H，s)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.21－5.31(1H，m)，5.48－5.65(2H，m)，6.73－6.82(2H，m)，7.01－7.09(2H，m)，7.19－7.30(2H，m)。
4)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－(三氟化甲磺醯氧基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]冰冷42.4mg(0.073毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－羥苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之2ml無水二氯甲烷溶液，氮氣氛下，滴下17.8 μ l(0.220毫莫耳)吡啶後，滴下18.5 μ l(0.110毫莫耳)無水三氟化甲磺酸。維持於該情況下攪拌2小時反應液後，以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：1))精製，得49mg(94.0%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：1.74(3H，s)，2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.97－4.37(5H，m)，5.11(1H，d，J＝13.0Hz)，5.19(1H，d，J＝13.0Hz)，5.22－5.32(1H，m)，5.50－5.66(2H，m)，7.14－7.33(6H，m)。
5)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－(2－三甲矽烷基乙炔基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]於氮氣氛下，在90℃攪拌2小時49mg(0.069毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－(三氟化甲磺醯氧基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]，19.5 μ l(0.141毫莫耳)三甲矽烷基乙炔，2.63mg(0.014毫莫耳)碘化銅(I)，0.05ml(0.358 μ mol)三乙胺及3.99mg(3.45 μ mol)二氯雙(三苯膦)鈀之1ml DMF懸濁液。以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：2))精製，得13mg(28.6%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：0.23(9H，s)，1.75(3H，s)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，3.97－4.17(3H，m)，4.19－4.35(2H，m)，5.10(1H，d，J＝13.0Hz)，5.18(1H，d，J＝13.0Hz)，5.21－5.31(1H，m)，5.47－5.66(2H，m)，7.06－7.16(2H，m)，7.19－7.31(2H，m)，7.36－7.45(2H，m)。
6)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－氯－6－[(4－乙炔苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇藉由實施例1之最後步驟一樣的製法，自(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三乙醯氧基－6’－(乙醯氧甲基)－5－氯－3’,4’,5’,6’－四氫－6－[(4－(2－三甲矽烷基乙炔基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]得收率54.4%之標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：3.39－3.50(2H，m)，3.59－3.85(5H，m)，4.10－4.20(2H，m)，5.07(1H，d，J＝13.0Hz)，5.14(1H，d，J＝13.0Hz)，7.14－7.46(6H，m)。
MS(ESI＋ )：439[M＋Na]＋ 。
實施例33
(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－5－甲基－－6－[(4－丙炔－1－基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇
1)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－6－[(4－甲醯苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]於氮氣流下，於150℃(以微波照射)下攪拌20分鐘568mg(0.822毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－6－(氯甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]，246mg(1.641毫莫耳)4－甲醯苯基硼酸，261mg(2.46毫莫耳)碳酸鈉，53mg(0.164毫莫耳)溴化四丁基銨，47mg(0.041毫莫耳)四[三苯膦]鈀，2.14ml甲苯，0.21ml蒸餾水之混合物。冷卻反應液至室溫後，以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：3))精製，得255mg(41%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.27(3H，s)3.66(1H，dd，J＝1.92，10.98Hz)3.79－3.87(3H，m).4.05－4.17(4H，m)，4.44－4.67(5H，m)4.86－4.94(3H，m)5.16－5.20(2H，m)，6.75－6.78(2H，m)，7.05－7.34(22H，m)，7.62(2H，dd，J＝1.65，6.59Hz)，9.88(1H，s)。
2)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－6－[(4－乙炔苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]在氮氣流下，於室溫攪拌4.5小時255mg(0.335毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－6－[(4－甲醯苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]，93mg(0.673毫莫耳)碳酸鉀，116mg(0.604毫莫耳)二甲基(1－重氮－2－側氧丙基)膦酸酯，4.2ml甲醇，0.8ml THF之混合物。減壓下濃縮反應液，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：3))精製，得187mg(74%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ：2.25(3H，s)，3.02(1H，s)，3.64－3.68(1H，m)，3.78－4.16(9H，m)，4.44－4.65(4H，m)，4.85－4.94(3H，m)，5.13－5.22(2H，m)，6.76－6.79(2H，m)，6.95－7.32(24H，m)。
3)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－6－[(4－(丙炔－1－基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]在氮氣流下，於－78℃在144mg(0.19毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－6－[(4－乙炔苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]之1.9ml THF溶液中加入，78 μ l(0.208毫莫耳)正丁基鋰之正己烷溶液(2.67M)，於同溫度下攪拌2小時。繼而加入59 μ l(0.948毫莫耳)甲基碘，於同溫度下攪拌0.5小時。再於室溫攪拌0.5小時。反應液中加入蒸餾水，以二氯甲烷萃取二次。減壓下濃縮有機層，所得殘渣以矽膠快速管柱層析(展開液＝乙酸乙酯：正己烷(1：4))精製，得133mg(90%)標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )δ ：2.03(3H，s)2.25(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝1.65，11.25Hz)，3.78－4.16(9H，m)，4.44－4.65(4H，m)，4.86－4.94(3H，m)，5.17(2H，dd，J＝1.65，11.25Hz)，6.76－6.80(2H，m)，6.91－7.32(24H，m)。
4)合成(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－5－甲基－6－[(4－(丙炔－1－基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇在氮氣流下，於－78℃在133mg(0.173毫莫耳)(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－3’,4’,5’－三(苯甲氧基)－6’－(苯甲氧甲基)－3’,4’,5’,6’－四氫－5－甲基－6－[(4－(丙炔－1－基)苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]及258mg(1.74毫莫耳)五甲基苯之9.4ml二氯甲烷溶液中，加1.7ml(1.7毫莫耳)三氯化硼之1.0M二氯甲烷溶液。於同溫度攪拌2小時。反應液中加入9.4ml甲醇後，昇溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。以無水碳酸鉀乾燥有機層後，減壓下餾去溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析精製(展開液＝二氯甲烷：甲醇(9：1))，得14mg(20%)標題化合物。
1 H－NMR(CD3 OD)δ：1.99(3H，s)，2.22(3H，s)，3.41－3.47(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝5.76，12.08Hz)，3.71－3.84(4H，m)，4.00(2H，s)，5.03－5.15(2H，m)，7.03－7.23(6H，m)。
MS(ESI＋ )：411[M＋1]＋ 。
試驗例
確認人類Na＋ －葡萄糖同向共同運輸體(SGLT1及SGLT2)活性阻斷作用之試驗(1)製作人類SGLT1表現載體以人小腸由來之cDNA資料庫(Clontech公司製)為模板，使用合成DNA引子，藉由KOD＋DNA Polymerase(東洋紡公司製)進行PCR，增幅人SGLT1 cDNA。其次使用Topo TA Cloning Dual Promoter組套(Invitrogen公司製)選殖增幅之片斷為pcRII－Topo載體，導入至大腸菌之反應潛能細胞(Invitrogen公司製TOP10)，在含有胺苄青黴素耐性(50mg/l)之LB培養基中增殖示有胺苄青黴素耐性之純種系。依標準方式(Maniatis等，Molecular Cloning參照)自增殖之大腸菌精製質體。以此質體為模板、使用導入有限制酶認別部位之合成DNA引子，藉由KOD＋DNA Polymerase進行PCR，增幅人SGLT1 cDNA(在上游付加Eco RI識別部位，下游付加Hind III識別部位之片斷)。以Eco RI與Hind III消化此增幅片斷，使用Rapid DNA Ligation kit(Roche Diagnostics公司製)將消化片斷連結於表現載體pcDNA3.1(－)(Invitrogen公司製)之同識別部位。將連結之表現載體導入大腸菌之反應潛能細胞(Invitrogen公司製，DH5 α)，在含有胺苄青黴素之LB培養基中增殖，依標準方式取得人SGLT1表現載體。
2)製作人SGLT2表現載體以人腎臟由來之cDNA資料庫(Clontech公司製)為模板，使用合成DNA引子，藉由KOD＋DNA Polymerase進行PCR，增幅人SGLT2 cDNA。其次使用Topo TA Cloning Dual Promoter組套選殖增幅之片斷為pcRII－Topo載體，導入至大腸菌之反應潛能細胞(TOP10)，在含有胺苄青黴素耐性(50mg/l)之LB培養基中增殖示有胺苄青黴素耐性之純種系。依標準方式自增殖之大腸菌精製質體。以此質體為模板、使用導入有限制酶認別部位之合成DNA引子，藉由KOD＋DNA Polymerase進行PCR，增幅人SGLT2 cDNA(在上游付加Xho I識別部位，下游付加Hind III識別部位之片斷)。以Xho I與Hind III消化此增幅片斷，使用Rapid DNA Ligation kit將消化片斷連結於表現載體pcDNA3.1(－)之同識別部位。將連結之表現載體導入大腸菌之反應潛能細胞(DH5 α)，在含有胺苄青黴素之LB培養基中增殖，依標準方式取得人SGLT2表現載體。
3)製作人SGLT1安定表現細胞與人SGLT2安定表現細胞使用FuGENE(Roche Diagonostics公司製)將限制酶Pvu I消化之人SGLT1表現載體或人SGLT2表現載體導入CHO－K1細胞。導入基因後，在含有青黴素(50U/mL，SIGMA公司製)，鏈黴素(50mg/l，SIGMA公司製)，Geneticin(200mg/l，Nacalaitesque公司製)與20%牛胎兒血清之DMEM培養基(Gibco公司製)中，於37℃，5% CO2 存在下培養細胞約3週左右，得Geneticin耐性之純種系。自此純種系中，以鈉依賴性糖(甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷)攝入活性為指標選擇，取得可安定表現人SGLT1或人SGLT2之細胞。
4)測定甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷攝入阻斷活性在96孔培養盤中，以30000~40000 cell/well之密度放入人SGLT1安定表現CHO細胞或人SGLT2安定表現CHO細胞，培養4~6天。其次、除去此等培養盤中之培養基，每一孔加入150 μ l預處理用緩衝液[含140mM氯化膽鹼，2mM氯化鉀，1mM氯化鈣，1mM氯化鎂，10mM 2－[4－(2－羥乙基)－1－哌基]乙磺酸，三(羥甲基)胺基甲烷之緩衝液pH7.4)，於37℃靜置20分鐘。除去預處理用緩衝液，於每一孔中再加入50 μ l預處理用緩衝液，靜置於37℃，20分鐘。在100ml緩衝液(含140mM氯化鈉，2mM氯化鉀，1mM氯化鈣，1mM氯化鎂，1mM甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷，10mM[4－(2－羥乙基)－1－哌基]乙磺酸，三(羥甲基)胺基甲烷之緩衝液，pH7.4)中加入6.3ml之甲基－α－D－(U－14 C)吡喃葡萄糖苷(Amersham Pharmacia Biotech公司製，200mCi/L)予以混合，做為攝入用緩衝液，在此將攝入用緩衝液中溶入試驗化合物所得溶液做為阻斷活性測定用緩衝液使用。又，做為對照則使用試驗化合物中不含攝入用緩衝液。另外，做為試驗化合物及鈉不存在下之基礎攝入測定用，代替氯化鈉以含140mM之氯化膽鹼同樣地調製基礎攝入用緩衝液，做為測定加以使用。自培養盤之孔除去前處置用緩衝液，每一孔各加入35 μ l阻斷活性測定用緩衝液，於37℃靜置45分鐘。除去阻斷活性測定用緩衝液，每一孔各加入300 μ l洗淨用緩衝液(含140mM氯化膽鹼，2mM氯化鉀，1mM氯化鈣，1mM氯化鎂，10mM甲基－α－D－吡喃葡萄糖苷，10mM 2－[4－(2－羥乙基)－1－哌基]乙磺酸，三(羥甲基)胺基甲烷之緩衝液，pH7.4)，馬上將其除去。再作一次此洗淨操作，每一孔加入30 μ l之細胞溶解液(氫氧化鈉1M，月桂基硫酸鈉0.1%)，使細胞可溶化。在其中添加15 μ l 2M鹽酸，將40 μ l此溶液移至Luma－plate(Packard公司製)，放置於室溫一夜，使溶劑蒸發。以Topcount(Packard公司製)計測盤上試料之輻射活性。以自對照之攝入量減去基礎攝入量之值為100%。自濃度－阻斷曲線藉由演算程式(ELfit ver.3)算出可阻斷攝入量50%之試驗化合物濃度(IC50 值)。結果，本發明化合物示有顯著之SGLT2阻斷作用。在表2－1及表2－2示本發明代表性化合物之SGLT2的阻斷上之IC50 值。
又，試驗化合物中，做為比較化合物係使用本發明人等先前發明之PCT/JP2006/301284號說明書中記載之實施例43化合物(比較化合物1)的1,1－脫水－1－C－[5－(4－乙苯基)甲基－2－(羥甲基)－4－甲苯基]－β－D－吡喃葡萄糖(別名：(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)－5－甲基－6－[(4－乙苯基)甲基]－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇。
試驗例2
db/db小鼠降血糖試驗使用II型糖尿病試驗小鼠之db/db小鼠(日本Clea(公司)，雄性，9~11週齡)進行降血糖試驗。在試驗當天之試驗開始前，體重測定及以簡易血糖測定器(Dexiter Z II：Bayer Healthcare股份有限公司)進行血糖值測定，在不偏視之情況下，依各群之體重、血糖值分成每群5隻。採血係採用在尾先端部施加切傷，採取貯留之血液之方法。試驗化合物係試驗當天懸濁於0.5%羧甲基纖維素水溶液(CMC水溶液)，調製為0.3mg/10ml或3mg/10ml濃度，做為試驗化合物投予。以10ml/kg之試驗化合物投予液做為用量，使用小鼠用胃管灌食管經口投予，對照群係只用10ml/kg用量經口投予0.5% CMC水溶液。依上述方法在試驗化合物投予前及試驗化合物投予後經一段時間予以採血，使用己糖激酶(Autosera S GLU，第一化學藥品)測定血糖值。依以下式算出試驗化合物投予後之各時間對於對照群的血糖下降率。
血糖下降率(%)＝{對照群血糖值(mg/dL)－試驗化合物投予群血糖值/(mg/dL)}÷對照群血糖值(mg/dL)×100
又，試驗化合物中，做為比較化合物係用本發明人等先前發明之PCT/JP2006/301284號說明書中記載之實施例4化合物(比較化合物2)的1,1－脫水－1－C－[5－(4－異丙苯基)甲基－2－(羥甲基)苯基]－β－D－吡喃葡萄糖(別名：(1S,3’R,4’R,5’S,6’R)－3’,4’,5’,6’－四氫－6’－(羥甲基)－6－[(4－異丙苯基)甲基]－螺[異苯并呋喃－1(3H),2’－[2H]哌喃]－3’,4’,5’－三醇)。結果示於表3－1及表3－2。
由此等之結果可知，本發明化合物係投予6小時後之血糖下降率為25%以上，示有極強力之血糖下降作用。又，投予24小時後之血糖下降率亦示25%以上，可知有持續性的血糖下降作用。
又，實施例6、10、13、14、16、18~20、22~27、30及31之化合物亦與實施例11、12及17之化合物一樣，投予0.3mg/kg時，投予6小時後的血糖下降率也有25%以上。
另外，實施例2~4、28及29之化合物係與表3－2之化合物一樣，在投予0.3mg/kg時亦在投予24小時後有25%以上之血糖下降率。
產業上可利用性
依本發明可提供具有優異之SGLT2活性阻斷作用之螺環酮縮醇化合物或藥物前體或此等之藥理學上可被容許之鹽。又，本發明化合物係做為糖尿病、糖尿病相關疾病或糖尿病性合併症之預防或治療藥係極有用者。

Claims (14)

  1. 一種式(II)所示化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽， [式中R1 係氯原子、氟原子、甲基或乙炔基；Ar係示以下式(a)、式(b)、式(c)或式(d)所示基； R2 係可被1以上之鹵素原子所取代之C1-6 烷基，可被1以上之鹵素原子所取代之C1-6 烷氧基、C1-3 烷硫基、鹵素原子、C1-3 烷羰基、或可被-OR4 所取代之C2-5 炔基；R3 係氫原子或C1-3 烷基；R4 係氫原子或C1-3 烷基；惟R1 為氟原子、甲基或乙炔基時，Ar係式(a)所示基；且 R1 為甲基時，R2 係甲氧基、乙氧基、異丙基、丙基、三氟化甲基、三氟化甲氧基、2-氟化乙基、或1-丙炔基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其係式(III)所示， [式中Ar係以下式(a)、式(b)、式(c)或式(d)所示基； R2a 係甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、三氟化甲氧基、三氟化甲基、2-氟化乙基、2,2-二氟化乙基、甲硫基、氯基、乙醯基、或乙炔基；R3 係氫原子或乙基]。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其係式(IV)所示， [式中R1a 係氟原子或乙炔基；R2b 係甲基、乙基、異丙基、甲氧基、或乙氧基]。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其係式(V)所示， [式中R2c 係甲氧基、乙氧基、丙基、異丙基、三氟化甲基、三氟化甲氧基、2-氟化乙基、或1-丙炔基]。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其係式(VI)所示， [式中Ar示以下式(a)或式(b)； R2a 示乙基、丙基、異丙基、乙氧基、2-氟化乙基]。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其係式(VII)所示，
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其為選自：(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-乙苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-甲苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-甲氧苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-乙氧苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-氯苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-(2-萘甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-(2,2-二氟化乙基)苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-三氟化甲氧苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-乙醯苯基)甲基]-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-三氟化甲基苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-第三丁苯基)甲基]-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-異丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-乙苯基)甲基]-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-乙氧苯基)甲基]-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-甲苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-異丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氟-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-甲氧苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-異丙苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-5-甲基-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-乙氧苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇； (1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-三氟化甲基苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-三氟化甲氧基苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇，(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[噻吩-2-基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(4-乙苯基)甲基]-5-乙炔基-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-乙炔苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-5-甲基-6-[(4-(丙炔-1-基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其為選自：(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-乙苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-甲苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-(甲硫基)苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-(甲氧苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-乙氧苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-(2-萘甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇，(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-(2-氟化乙基)苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’- (羥甲基)-6-[(4-(丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-異丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-異丙苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-6-[(苯并噻吩-2-基)甲基]-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其為選自：(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-(乙苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-(2-萘甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-(2-氟乙基)苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋 喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-6-[(4-乙氧苯基)甲基]-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-5-氯-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-異丙苯基)甲基]-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇；(1S,3’R,4’S,5’S,6’R)-3’,4’,5’,6’-四氫-6’-(羥甲基)-6-[(4-異丙苯基)甲基]-5-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H),2’-[2H]哌喃]-3’,4’,5’-三醇。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其可做為Na+ -葡萄糖同向共同輸送體阻斷劑予以使用。
  11. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽，其可被使用於預防或治療糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、或肥滿症者。
  12. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽者。
  13. 一種醫藥組成物，其特徵為含有被使用做為預防或治療糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、或肥滿症之 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，或做為醫藥可被容許之其鹽者。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中糖尿病為胰島素依賴性糖尿病(I型糖尿病)或胰島素非依賴性糖尿病(II型糖尿病)者。
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