TWI429642B - 用於治療與醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1活性有關聯之病症之化合物，包含其之醫藥組合物及其用途 - Google Patents

用於治療與醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1活性有關聯之病症之化合物，包含其之醫藥組合物及其用途 Download PDF

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Description

用於治療與醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1活性有關聯之病症之化合物，包含其之醫藥組合物及其用途
肥胖可被視為是能量平衡病症，源自於當能量輸入超過能量輸出時，其中大部份過量卡路里係被轉化成三酸甘油酯，並儲存於脂肪組織中。目前經許可用於治療肥胖之藥療法，係企圖恢復能量平衡，主要是藉由降低能量輸入，其方式無論是抑制食慾或干擾小腸中之脂質吸收。由於全世界肥胖普及率之迅速增加與當前醫藥療法功效之缺乏，故需要對於肥胖之新穎藥理學療法。
一項可能之治療策略係涉及抑制三酸甘油酯合成。雖然三酸甘油酯為正常生理學所必須，但過量三酸甘油酯蓄積會造成肥胖，且特別是當其出現在非脂肪組織中時，係伴隨著胰島素抗藥性。DGAT為會催化三醯基甘油生物合成中最後步驟之酵素。DGAT係催化1,2－二醯基甘油與脂肪醯基－CoA之偶合，而造成輔酶A與三醯基甘油。會顯示DGAT活性之兩種酵素已被確認：DGAT1(醯基coA－二醯基甘油醯基轉移酶1，參閱Cases等人,Proc.Natl.Acad.Sci.95：13018－13023,1998)與DGAT2(醯基coA－二醯基甘油醯基轉移酶2，參閱Cases等人,J.Biol.Chem.276：38870－38876,2001)。DGAT1與DGAT2並未共有顯著蛋白質順序類同性。重要的是，DGAT1被剔除之老鼠係被保護而免於高脂肪膳食所引致之體重增加與胰島素抗藥性(Smith等人,Nature Genetics 25：87－90,2000)。DGAT1被剔除老鼠之表現型指出DGAT1抑制劑具有治療肥胖及肥胖有關聯併發症之利用性。
本發明係提供可在動物特別是人類中用於治療或預防與DGAT活性(尤其是DGAT1活性)有關聯症狀或病症之化合物。
一種具有下列結構之化合物A－Q－B－C－D及其藥學上可接受之鹽與前體藥物，其中A為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、視情況經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環基；Q為二價或三價環烷基、芳基、雜環或雜芳基；B為經取代或未經取代之二價雜芳基，選自以下基團之一： 其中X1 與X2 '係獨立選自O、NH、NR9 或S，其中R9 係選自低碳烷基、低碳烷胺基、低碳烷氧基烷基、低碳羥烷基，X1 '、X2 、X3 及X4 係獨立選自N或CH， C為 其中－R1 係選自氫、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，－R'1 、R2 及R'2 係獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、芳氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，或－C亦可為經取代或未經取代之雙環狀芳基或雜芳基，－D係選自氫、鹵素、羥基、氰基、烷醯胺基、羧基、胺甲醯基、－O－L2 －E、－S－L2 －E'、－C(O)－O－L2 －E、－L2 －E"及－NR6 －L2 －E'，－L2 為－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ －，－E為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、胺磺醯基、磺醯基胺甲醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，而當n'＋m'＋p'等於零時，E係不為磺醯氧基或磺醯胺基， －E'為烷基、醯基、烷氧羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯、磺醯氧基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，而當n'＋m'＋p'等於零時，E'係不為胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯或磺醯氧基，－E"為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－SO2 －OH、磺醯基胺甲醯基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－m'、n'及p'係互相獨立為整數0至4，－m'＋n'＋p'係在0與12之間，較佳為0,1,2,3或4，－R5 與R5’ 係互相獨立為、氫、鹵素、羥基、低碳烷氧基或低碳烷基，或R5 與R5’ 係接合在一起，以形成下式螺殘基 其中－X'為NRx 、O、S或CRx’ Rx” －r'與s'係互相獨立為零或整數1至3，－Rx 為氫或低碳烷基，－Rx’ 為氫、鹵素、羥基、烷氧基或低碳烷基，－Rx” 為氫或低碳烷基；或其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽或其前體藥物。
除非另有指出，否則於上式中所提供之化合物係意謂包括所有其藥學上可接受之鹽、前體藥物、立體異構物、結晶形式或多晶型物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含如上文定義之化合物與藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明亦提供在動物特別是人類中治療或預防與DGAT活性(較佳為DGAT1活性)有關聯症狀或病症之方法。病症較佳係選自下列：代謝病症，譬如肥胖、糖尿病、神經性厭食、善飢、惡病質、徵候簇X、胰島素抗藥性、低血糖、高血糖、血尿酸過高、胰島素過多、高膽固醇血症、血脂肪過多、脂血症障礙、混合脂血症障礙、血三酸甘油酯過多及非酒精性脂肪肝疾病；心血管疾病，譬如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心狡痛、高血壓、低血壓、中風、絕血、絕血性再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄；贅瘤疾病，譬如固態腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內皮癌症，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸道之其他癌症(例如食管癌與胰癌)、前列腺癌、腎臟癌、 肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；皮膚症狀，譬如尋常痤瘡。於又另一方面，本發明係提供使用本發明之化合物或組合物作為減食慾藥之方法。
本發明亦提供如上文所述化合物之用途。
上文列示之DGAT或DGAT1－相關病症或症狀之治療或預防係包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明中所述之化合物。治療亦可包括與其他治療劑之共同投藥。
列示於下文者為用以說明本發明化合物之各種術語之定義。此等定義係適用於該術語，當其被使用於整個本專利說明書中時，除非其在特定情況中另外受到限制，無論是個別地或作為較大基團之一部份，例如其中某一基團之連接點係受限於該基團內之特定原子。
一般而言，無論烷基何時被稱為結構之一部份，視情況經取代之烷基亦為所意欲。
"經取代或未經取代之烷基"一詞，係指直鏈或分枝鏈烴基，具有1－20個碳原子，較佳為1－10個碳原子，含有0至3個取代基。舉例之未經取代烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正－丁基、第三－丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4－二甲基戊基、辛基等。經取代之烷基包括但不限於被一或多個下列基團取代之烷基：鹵基、羥基、烷醯基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、烷醯氧基、硫醇、烷硫基、烷基硫代羰基、烷基磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、胺甲醯基、氰基、羧基、醯基、芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳烷醯基、芳烷硫基、芳基磺醯基、芳基硫 基、芳醯基、芳醯基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基、胍基、視情況經取代之胺基、雜環基。
"低碳烷基"一詞係指如上文所述之烷基，具有1－7，較佳為2－4個碳原子。
"鹵素"或"鹵基"術語係指氟基、氯基、溴基及碘基。
"烯基"一詞係指任何上述烷基，具有至少兩個碳原子，及進一步在連接點處含有碳對碳雙鍵。具有2－4個碳原子之基團為較佳。
"炔基"一詞係指任何上述烷基，具有至少兩個碳原子，及進一步在連接點處含有碳對碳參鍵。具有2－4個碳原子之基團為較佳。
"次烷基"一詞係指4－6個碳原子之直鏈橋基，藉由單鍵連接，例如－(CH2 )x－，其中x為4－6，其可被一或多個雜原子插入，雜原子選自O、S、S(O)、S(O)2 或NR，其中R可為氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、醯基、胺甲醯基、磺醯基、烷氧羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；且次烷基可進一步被一或多個取代基取代，取代基選自視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環基、酮基、鹵素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧羰基等。
"環烷基"一詞係指3－12個碳原子之視情況經取代之單環狀、雙環狀或三環狀烴基，其每一個可含有一或多個碳對碳雙鍵，或環烷基可被一或多個取代基取代，取代基譬如烷基、鹵基、酮基、羥基、烷氧基、烷醯基、醯基胺基、胺甲醯基、烷胺基、二烷胺基、硫醇、烷硫基、氰基、羧 基、烷氧羰基、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、雜環基等。
"羧醯胺"一詞係指－C(O)－NHR，其中R係選自氫、C1 －C8 烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基，且羧醯胺較佳為－C(O)－NH2 。
舉例之單環狀烴基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基等。
舉例之雙環狀烴基包括基、茚基、六氫茚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環并[2.1.1]己基、雙環并[2.2.1]庚基、雙環并[2.2.1]庚烯基、6,6－二甲基雙環并[3.1.1]庚基、2,6,6－三甲基雙環并[3.1.1]庚基、雙環并[2.2.2]辛基等。
舉例之三環狀烴基包括金剛烷基等。
"烷氧基"一詞係指烷基－O－。
"烷醯基"一詞係指烷基－C(O)－。
"環烷醯基"一詞係指環烷基－C(O)－。
"烷醯氧基"一詞係指烷基－C(O)－O－。
"烷胺基"與"二烷胺基"術語係個別指烷基－NH－與(烷基)2 N－。
"烷醯胺基"一詞係指烷基－C(O)－NH－。
"烷硫基"一詞係指烷基－S－。
"烷基硫代羰基"一詞係指烷基－S(O)－。
"烷基磺醯基"一詞係指烷基－S(O)2 －。
"烷氧羰基"一詞係指烷基－O－C(O)－。
"烷氧羰基氧基"一詞係指烷基－O－C(O)O－。
"胺甲醯基"一詞係指H2 NC(O)－、烷基－NHC(O)－、(烷基)2 NC(O)－、芳基－NHC(O)－、烷基(芳基)－NC(O)－、雜芳基－NHC(O)－、烷基(雜芳基)－NC(O)－、芳烷基－NHC(O)－、烷基(芳烷基)－NC(O)－、雜環基－NHC(O)－、環烷基－NHC(O)－等。
"胺磺醯基"一詞係指H2 NS(O)2 －、烷基－NHS(O)2 －、(烷基)2 NS(O)2 －、芳基－NHS(O)2 、烷基(芳基)－NS(O)2 －、(芳基)2 NS(O)2 －、雜芳基－NHS(O)2 －、芳烷基－NHS(O)2 －、雜芳烷基－NHS(O)2 －等。
"磺醯基胺甲醯基"一詞係指磺醯基－NHC(O)－或HO－SO2 －NHC(O)－。
"磺醯胺基"一詞係指烷基－S(O)2 －NH－、芳基－S(O)2 －NH－、芳烷基－S(O)2 －NH－、雜芳基－S(O)2 －NH－、雜芳烷基－S(O)2 －NH－、烷基－S(O)2 －N(烷基)－、芳基－S(O)2 －N(烷基)－、芳烷基－S(O)2 －N(烷基)－、雜芳基－S(O)2 －N(烷基)－、雜芳烷基－S(O)2 －N(烷基)－等。
"磺醯基"一詞係指烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、雜芳烷基磺醯基、環烷基磺醯基等。
"磺酸酯"或"磺醯氧基"術語係指烷基－S(O)2 －O－、芳基－S(O)2 －O－、芳烷基－S(O)2 －O－、雜芳基－S(O)2 －O－、雜芳烷基－S(O)2 －O－等。
"視情況經取代之胺基"一詞係指一級或二級胺基，其可視情況被取代基取代，取代基譬如烷基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、醯基、磺醯基、烷氧羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、胺甲醯基等。
"芳基"一詞係指單環狀或雙環狀芳族烴基，具有6－14或6－12個碳原子在環部份中，譬如苯基、聯苯基、萘基、蒽基及四氫萘基，其每一個可視情況被1－4個取代基取代，取代基譬如視情況經取代之烷基、三氟甲基、視情況經取代之環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、醯基、烷醯氧基、烷醯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基、視情況經取代之雜環基等。
"單環狀芳基"一詞係指視情況經取代之苯基，如芳基中所述。
"芳烷基"一詞係指直接經過烷基結合之芳基，譬如苄基。
"芳烷醯基"一詞係指芳烷基－C(O)－。
"芳烷硫基"一詞係指芳烷基－S－。
"芳烷氧基"一詞係指直接經過烷氧基結合之芳基。
"芳基磺醯基"一詞係指芳基－S(O)2 －。
"芳基硫基"一詞係指芳基－S－。
"芳醯基"一詞係指芳基－C(O)－。
"芳醯基氧基"一詞係指芳基－C(O)－O－。
"芳醯基胺基"一詞係指芳基－C(O)－NH－。
"芳氧基羰基"一詞係指芳基－O－C(O)－。
"環烷氧基羰基"一詞係指環烷基－O－C(O)－。
"雜環基氧基羰基"一詞係指雜環基－O－C(O)－。
"雜環基"或"雜環并"術語係指視情況經取代之完全飽 和或不飽和、芳族或非芳族環狀基團，例如其係為4－至7－員單環狀、7－至12－員雙環狀或10－至15－員三環狀環系統，其具有至少一個雜原子在至少一個含碳原子之環中。含有雜原子之雜環族基團之各環可具有1,2,3或4個雜原子，選自氮原子、氧原子及硫原子，其中氮與硫雜原子亦可視情況被氧化。雜環族基團可在雜原子或碳原子處連接。
舉例之單環狀雜環族基團包括四氫吡咯基、吡咯基、吡唑基、環氧丙烷基、二氫吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、三唑基、唑基、四氫唑基、異二氫唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、2－酮基六氫吡基、2－酮基六氫吡啶基、2－酮基四氫吡咯基、2－氧一氮七圜烯基、一氮七圜烯基、4－六氫吡啶酮基、吡啶基、吡啶基N－氧化物、吡基、嘧啶基、嗒基、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫基嗎福啉基、硫基嗎福啉基亞碸、硫基嗎福啉基碸、1,3－二氧伍圜及四氫－1,1－二酮基噻吩基、1,1,4－三酮基－1,2,5－噻二唑啶－2－基等。
舉例之雙環狀雜環族基團包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻基、啶基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲基、苯并呋喃基、色酮基、香豆基、苯并哌喃基、啈啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(譬如呋喃并[2,3－c]吡啶基、呋喃并[3,2－b]－吡啶基 或呋喃并[2,3－b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1,3－二酮基－1,3－二氫異吲哚－2－基、二氫喹唑啉基(譬如3,4－二氫－4－酮基－喹唑啉基)、呔基等。
舉例之三環狀雜環族基團包括咔唑基、二苯并一氮七圜烯基、二噻吩并一氮七圜烯基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、啡基、啡噻基、基、咔啉基等。
"雜環基"一詞包括經取代之雜環族基團。經取代之雜環族基團係指被1,2或3個取代基取代之雜環族基團。舉例之取代基包括但不限於下列：視情況經取代之烷基，包括三氟甲基；羥基(或經保護之羥基)；鹵基(鹵素)，例如Cl、F、Br；酮基，意即＝O；視情況經取代之胺基；烷氧基；環烷基；羧基；雜環氧基；烷氧羰基，譬如未經取代之低碳烷氧基羰基；巰基；硝基；氰基；胺磺醯基；烷醯氧基；芳醯基氧基；芳基硫基；芳氧基；烷硫基；甲醯基；胺甲醯基；芳烷基；或芳基，視情況被烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、醯基胺基、烷胺基、二烷胺基或鹵基。
"雜環氧基"一詞表示經過氧橋結合之雜環族基團。
"飽和或不飽和雜環烷基"或"雜環烷基"術語係指如上述之非芳族雜環族或雜環基。
"雜芳基"一詞係指芳族雜環，例如單環狀或雙環狀芳基，譬如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、四唑、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、吡啶基N－氧化物、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯 并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，視情況被例如低碳烷基、低碳烷氧基、三氟甲基、甲氧基或鹵基取代。
"雜芳基磺醯基"一詞係指雜芳基－S(O)2 －。
"膦酸"一詞係指－P(O2 )－OH。
"膦酸酯"一詞係指－P(O2 )－R，其中R係選自C1 －C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代之芳基，較佳為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜環基或羧酸酯基。苯基R較佳為未經取代或被鹵素或低碳烷基(例如4－Me－苯基－)取代。
"雜芳醯基"一詞係指雜芳基－C(O)－。"雜芳醯基胺基"一詞係指雜芳基－C(O)NH－。"雜芳烷基"一詞係指經過烷基結合之雜芳基。"雜芳烷醯基"一詞係指雜芳烷基－C(O)－。"雜環醯基"一詞係指雜環基－C(O)－。"雜芳烷醯基胺基"一詞係指雜芳烷基－C(O)NH－。
"醯基"一詞係指烷醯基、環烷醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、雜環醯基等。"醯基胺基"一詞係指烷醯胺基、芳醯基胺基、雜芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、雜芳烷醯基胺基等。
"二價"一詞係指經連結到至少兩個殘基，且視情況具有其他取代基之殘基。以下述作為實例，就本發明而論，措辭"經取代或未經取代之二價苯基殘基"係被視為相當於措辭"經取代或未經取代之次苯基殘基"。
對於羧基衍生物－C(O)－O－R－PRO而言，"R－PRO"一詞係指一 般酯衍生物，其可充作前體藥物。任何本發明化合物之前體藥物衍生物為該化合物之衍生物，其在投藥後，會於活體內經由某種化學或生理過程釋出母體化合物，例如前體藥物在達到生理pH或經過酵素作用時，係被轉化成母體化合物。較佳者為在生理學條件下，可藉由溶劑分解轉化成母體羧酸之藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷基酯類、環烷基酯類、低碳烯基酯類、苄基酯類，單－或二－取代之低碳烷基酯類，譬如ω－(胺基、單－或二－低碳烷胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)－低碳烷基酯類，α－(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷胺基羰基)－低碳烷基酯類，譬如三甲基乙醯基氧基甲酯及其習用於此項技藝中之類似基團。
本發明係提供具有下列結構之化合物A－Q－B－C－D及其藥學上可接受之鹽與前體藥物，其中A為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、視情況經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環基；Q為二價或三價環烷基、芳基、雜環或雜芳基；B為經取代或未經取代之二價雜芳基，選自以下基團之一： 其中；X1 與X2 '係獨立選自O、NH、NR9 或S，其中R9 係選自低碳烷基、低碳烷胺基、低碳烷氧基烷基、低碳羥烷基，X1 '、X2 、X3 及X4 係獨立選自N或CH，C為 其中－R1 係選自氫、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，－R'1 、R2 及R'2 係獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、芳氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，或－C亦可為經取代或未經取代之雙環狀芳基或雜芳基，－D係選自氫、鹵素、羥基、氰基、烷醯胺基、羧基、胺甲醯基、－O－L2 －E、－S－L2 －E'、－C(O)－O－L2 －E、－L2 －E"及 －NR6 －L2 －E'，－L2 為－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ －，－E為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、胺磺醯基、磺醯基胺甲醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，而當n'＋m'＋p'等於零時，E係不為磺醯氧基或磺醯胺基，－E'為烷基、醯基、烷氧羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯、磺醯氧基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，而當n'＋m'＋p'等於零時，E'係不為胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯或磺醯氧基，－E"為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－SO2 －OH、磺醯基胺甲醯基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－m'、n'及p'係互相獨立為整數0至4， －m'＋n'＋p'係在0與12之間，較佳為0,1,2,3或4，－R5 與R5’ 係互相獨立為、氫、鹵素、羥基、低碳烷氧基或低碳烷基，或R5 與R5’ 係接合在一起，以形成下式螺殘基 其中－X'為NRx 、O、S或CRx’ Rx” －r'與s'係互相獨立為零或整數1至3，－Rx 為氫或低碳烷基，－Rx’ 為氫、鹵素、羥基、烷氧基或低碳烷基，－Rx” 為氫或低碳烷基；或其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽或其前體藥物。
另一項具體實施例具有藉由具有下列結構之化合物所表示之本發明A－Q－B－C－D其中A為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、視情況經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之雜環基；Q為二價或三價五員雜環或雜芳基； B為經取代或未經取代之二價雜芳基，選自以下基團之一： 其中X1 與X2 '係獨立選自O、NH、NR9 或S，其中R9 係選自低碳烷基、低碳烷胺基、低碳烷氧基烷基、低碳羥烷基，X1 '、X2 、X3 及X4 係獨立選自N或CH，C為 其中－R1 係選自氫、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，－R'1 、R2 及R'2 係獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、芳氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，或－C亦可為經取代或未經取代之雙環狀芳基或雜芳基，－D係選自氫、鹵素、羥基、氰基、烷醯胺基、羧基、 胺甲醯基、－O－L2 －E、－S－L2 －E'、－C(O)－O－L2 －E、－L2 －E"及－NR6 －L2 －E'，－L2 為－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ －，－E為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、胺磺醯基、磺醯基胺甲醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，而當n'＋m'＋p'等於零時，E係不為磺醯氧基或磺醯胺基，－E'為烷基、醯基、烷氧羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯、磺醯氧基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，而當n'＋m'＋p'等於零時，E'係不為胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯或磺醯氧基，－E"為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－SO2 －OH、磺醯基胺甲醯基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基， －m'、n'及p'係互相獨立為整數0至4，－m'＋n'＋p'係在0與12之間，－R5 與R5’ 係互相獨立為、氫、鹵素、羥基、低碳烷氧基或低碳烷基，或R5 與R5’ 係接合在一起，以形成下式螺殘基 其中－X'為NRx 、O、S或CRx’ Rx” －r'與s'係互相獨立為零或整數1至3，－Rx 為氫或低碳烷基，－Rx’ 為氫、鹵素、羥基、烷氧基或低碳烷基，－Rx” 為氫或低碳烷基；或其立體異構物、對掌異構物或互變異構物，其藥學上可接受之鹽或其前體藥物。
除非另有指出，否則於上式中所提供之化合物係意謂包括所有其藥學上可接受之鹽、前體藥物、立體異構物、結晶形式或多晶型物。
於一項較佳具體實施例中，部份基團A係選自包括C1－4 烷基、經取代或未經取代之C6 單環狀芳基、經取代或未經取代之6－員單環狀雜芳基、經取代或未經取代之9或10－員雙環狀芳基、經取代或未經取代之聯苯基、經取代或未經取代之5或6－員單環狀雜環基、視情況經取代之胺基或9或10－ 員雙環狀雜環基。
當部份基團A為經取代或未經取代之烷基時，其在第一項較佳具體實施例中為低碳烷基。
當部份基團A為經取代或未經取代之烷氧基時，其在第一項較佳具體實施例中為低碳烷氧基。
當部份基團A為經取代或未經取代之環烷基時，其在第一項較佳具體實施例中為經取代或未經取代之5或6－員單環狀環烷基或經取代或未經取代之金剛烷基。
於一項較佳具體實施例中，部份基團A係選自包括經取代或未經取代之芳基，較佳為苯基或萘基，與經取代或未經取代之單環狀或雙環狀雜環基。部份基團A之較佳取代基為鹵素、烷基、苯基、環烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羥基、視情況經取代之胺基、醯基、烷醯氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、酮基、硝基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基及雜環基。部份基團A之取代基更佳係選自鹵素、未經取代或經取代之低碳烷基、烷醯基、－C(O)－NH烷基、－C(O)－N(烷基)2 、－C(O)－NH苯基、環烷基、氰基、酮基、三氟甲基、未經取代或經取代之低碳烷氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、芳氧基、羥基、未經取代或經取代之5－員單環狀雜芳基、5或6－員單環狀雜環醯基、胺甲醯基、視情況經取代之胺基。
當部份基團A為經取代或未經取代之芳基時，其在第一項較佳具體實施例中為經取代或未經取代之苯基、經取代 或未經取代之萘基或經取代或未經取代之聯苯基。
部份基團A之其他取代基係互相獨立選自氫、視情況經取代之烷基；羥基(或經保護之羥基)；鹵基(鹵素)，例如Cl、F、Br；酮基，意即＝O；視情況經取代之胺基；烷氧基；環烷基；羧基；雜環氧基；烷氧羰基，譬如未經取代之低碳烷氧基羰基；巰基；硝基；氰基；胺磺醯基；烷醯氧基；芳醯基氧基；芳基硫基；芳氧基；烷硫基；甲醯基；胺甲醯基；芳烷基；或芳基，視情況被烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、醯基胺基、烷胺基、二烷胺基或鹵基、三氟甲基、醯基、烷醯基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基、雜環基等取代。
當部份基團A為單環狀雜環基時，其在第一項較佳具體實施例中為經取代或未經取代之5或6－員單環狀雜芳基。
當部份基團A為單環狀雜芳基時，其較佳為經取代或未經取代之咪唑、吡唑、三唑、噻唑、吡啶、吡啶N－氧化物、嗒、嘧啶、三或吡殘基。
當部份基團A為6－員單環狀雜芳基時，其較佳為經取代或未經取代之吡啶、嘧啶、嗒、吡啶N－氧化物或吡殘基。
當部份基團A為雙環狀雜環基時，其較佳為經取代或未經取代之9或10－員雙環狀雜環基，較佳係選自經取代或未經取代之苯并咪唑、苯并吡咯、苯并唑、苯并噻唑、唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、吲哚、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、啈啉、喹唑啉、香豆素、喹啉或呔殘基。雙環狀雜環基更佳係選自經取代或未 經取代之苯并咪唑、苯并唑、喹啉、異喹啉、苯并噻唑、唑并吡啶、噻唑并吡啶或咪唑并吡啶基團。
在進一步較佳具體實施例中，部份基團A為經取代或未經取代之苯基。
於一項較佳具體實施例中，部份基團A為經取代或未經取代之芳基，或經取代或未經取代之單環狀或雙環狀雜環基，選自包括： 其中，R7 、R'7 及R"7 係獨立選自氫、視情況經取代之烷基；羥基(或經保護之羥基)；鹵基(鹵素)，例如Cl、F、Br；酮基，意即＝O；視情況經取代之胺基；烷氧基；環烷基；羧基；雜環氧基；烷氧羰基，譬如未經取代之低碳烷氧基羰基；巰基；硝基；氰基；胺磺醯基；烷醯氧基；芳醯基氧基；芳基硫基；視情況經取代之芳氧基；烷硫基；甲醯基；胺甲醯基； 視情況經取代之芳烷基；視情況經取代之苯基或視情況經取代之芳基，例如視情況被烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、醯基胺基、烷胺基、二烷胺基或鹵基取代，較佳為只有一個或兩個取代基R7 、R'7 及R"7 不為氫，且R8 、R'8 及R"8 係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、鹵基、經基、烷氧基、醯基、烷醯氧基、烷醯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基、視情況經取代之雜環基等，例如較佳為5－員單環狀雜芳基，且較佳為只有一個或兩個取代基R8 、R'8 及R"8 不為氫，且R9 、R10 、R11 及R12 係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、醯基、烷醯氧基、烷醯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基、視情況經取代之雜環基等，例如較佳為5－員單環狀雜芳基。
於一項較佳具體實施例中，部份基團A為經取代或未經取代之芳基，或經取代或未經取代之單環狀或雙環狀雜環基，選自包括： 其中，R7 、R'7 及R"7 係獨立選自氫、鹵基、視情況經取代之低碳烷基；三氟甲基，較佳為只有一個或兩個取代基R7 、R'7 及R"7 不為氫，且R8 、R'8 及R"8 係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵基、羥基、視情況經取代之烷氧基、醯基、烷醯基、視情況經取代之苯基氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之苯基、氰基、胺甲醯基，且較佳為只有一個或兩個取代基R8 、R'8 及R"8 不為氫，且R9 、R10 、R11 及R12 係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、醯基、烷醯氧基、烷醯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷 基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基、視情況經取代之雜環基等，例如較佳為5－員單環狀雜芳基。
於本發明之另一方面，Q為二價或三價五員雜環或雜芳基，具有一或多個選自N、S或O之雜原子。
於本發明之另一方面，部份基團Q為二價或三價五員雜環基或雜芳基，選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、四唑、異噻唑基、呋喃基或噻吩基。
於另一項具體實施例中，部份基團Q係選自包括
另一方面係為其中Q為
根據本發明，部份基團B為經取代或未經取代之雙環狀9－員雜芳基。正如上文所解釋者，"二價"一詞係指被連接到至少兩個其他殘基之殘基。
除了部份基團B所連接之部份基團A－Q－與－C－D以外，其可視情況具有1至4，較佳為0、1或2個如上文關於雜環基所述之其他取代基。較佳取代基包括鹵素、烷基、環烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羥基及視情況經取代之胺基。
部份基團B可具有下列取向
部份基團B可選自包括如本文中所述之經取代或未經取代之雙環狀9－員雜芳基，其中；X1 、X2 '係獨立選自O、NH、NR9 或S，其中R9 係選自低碳烷基、低碳烷胺基、低碳烷氧基烷基、低碳羥烷基，X1 '、X2 、X3 、X4 係獨立選自N或CH。
於一項較佳具體實施例中，部份基團B為如本文中所述之經取代或未經取代之雙環狀9－員雜芳基，其中5－員環係連結至部份基團C。
部份基團B較佳係選自包括如本文中所述之經取代或未經取代之雙環狀9－員雜芳基，其中；X1 、X2 '係獨立選自O或NH， X1 '、X2 係獨立選自N或CH，且X3 、X4 為CH。
於一項較佳具體實施例中，部份基團B係選自；
於一項較佳具體實施例中，部份基團B為如本文中所述之經取代或未經取代之雙環狀9－員雜芳基，其中5－員環係連結至部份基團C，意即
於一項較佳具體實施例中，部份基團B為經取代或未經取代之雙環狀雜芳基，選自： 最佳為其中5－員環係如上述連結至部份基團C。
在另一項較佳具體實施例中，部份基團B為經取代或未經取代之雙環狀雜芳基，選自：，最佳為其中5－員環係如上述連結至部份基團C。
在本專利說明書中，以下兩個部份基團B應被認為是相等的
較佳情況是，部份基團B係選自包括如本文中所述之經取代或未經取代之雙環狀雜芳基，其中視情況選用之1至4個取代基係選自上文關於雜環基所述之取代基，且較佳係選自鹵素、經取代或未經取代之低碳烷基、低碳烷氧基、氰基、硝基、視情況經取代之胺基。經取代之低碳烷基係例如被羥基取代。
於一項較佳具體實施例中，部份基團C為： 其中－R1 係選自氫、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，－R'1 、R2 及R'2 係獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、芳氧 基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，或－R'1 與R'2 係接合在一起，以形成經取代或未經取代之5至7－員單環狀芳基、經取代或未經取代之5至7－員單環狀雜環基或經取代或未經取代之5至7－員單環狀環烷基，或－R1 與R2 係接合在一起，以形成經取代或未經取代之5至7－員單環狀芳基、經取代或未經取代之5至7－員單環狀雜環基或經取代或未經取代之5至7－員單環狀環烷基。
於一項較佳具體實施例中，部份基團C為： 其中－R1 係選自氫、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，－R'1 、R2 及R'2 係獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、芳氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，或 －R'1 與R'2 係接合在一起，以形成經取代或未經取代之6－員芳基。
於一項較佳具體實施例中，部份基團C為： 其中－R1 係選自鹵素、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，－R'1 係選自氫、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，－R2 與R'2 為氫。
於另一項較佳具體實施例中，部份基團C為： 其中－R1 係選自鹵素、三氟甲基及低碳烷基，－R'1 係選自氫、硝基、鹵素、三氟甲基及低碳烷基，－R2 與R'2 為氫。
於另一項較佳具體實施例中，部份基團C為： 其中－R1 係選自鹵素、三氟甲基及低碳烷基，－R'1 係選自硝基、鹵素、三氟甲基及低碳烷基，－R2 與R'2 為氫。
於一項較佳具體實施例中，部份基團D係選自氫、羥基、氰基、烷醯胺基、羧基、胺甲醯基、－O－L2 －E、－S－L2 －E'、－C(O)－O－L2 －E、－L2 －E"及－NR6 －L2 －E'，其中；－L2為－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ －，－E為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、胺磺醯基、磺醯基胺甲醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，而當n'＋m'＋p'等於零時，E係不為磺醯氧基或磺醯胺基，－E'為烷基、醯基、烷氧羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、經取代或未經取代之芳基、磺醯基胺甲醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯、磺醯氧基、－SO2 －OH、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之雜環基或經取代 或未經取代之雜芳基，而當n'＋n'＋p'等於零時，E'係不為胺磺醯基、磺醯胺基、膦酸、膦酸酯或磺醯氧基，－E"為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、胺甲醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、－SO2 －OH、磺醯基胺甲醯基、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－m'、n'及p'係互相獨立為整數0至4，－m'＋n'＋p'係在0與12之間，較佳為0,1,2,3或4，－R5 與R5’ 係互相獨立為、氫、鹵素、羥基、低碳烷氧基或低碳烷基，或R5 與R5’ 係接合在一起，以形成下式螺殘基 其中；－X'為NRx 、O、S或CRx’ Rx” ，－r'與s'係互相獨立為整數0至3，－Rx 為氫或低碳烷基，－Rx’ 為氫、鹵素、羥基、烷氧基或低碳烷基，－Rx” 為氫或低碳烷基；在進一步較佳具體實施例中，部份基團D係選自氫、鹵 素、羥基、氰基、烷醯胺基、羧基、－O－L2 －E、－L2 －E"、－C(O)－O－L2 －E及－NR6 －L2 －E'，其中，－L2 為－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ －，－E為：烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－E'為：烷基、醯基、烷氧羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－E"為：烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、磺醯氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－m'、n'及p'係互相獨立為整數0至4，－m'＋n'＋p'係在0與12之間，或為0,1,2,3或4，或較佳為0,1或2，－R5 與R5’ 係互相獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷氧基或低碳烷基，或R5 與R5’ 係接合在一起，以形成下式螺殘基 其中；－X'為NRx 、O、S或CRx’ Rx” ，－r'與s'係互相獨立為整數0至3，－Rx 為氫或低碳烷基，－Rx’ 為氫、鹵素、羥基、烷氧基或低碳烷基，－Rx” 為氫或低碳烷基。
在進一步較佳具體實施例中，部份基團D係選自氫、鹵素、羥基、氰基、烷醯胺基、羧基、－O－L2 －E、－L2 －E"、－C(O)－O－L2 －E及－NR6 －L2 －E'，其中，－L2 為－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ －，－E為：烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－E'為：烷基、醯基、烷氧羰基、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、－SO2 －OH、－C(O)－O－R－PRO、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基， －E"為：烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、磺醯氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－m'、n'及p'係互相獨立為整數0至4，－m'＋n'＋p'係在0與12之間，或為0,1,2,3或4，或較佳為0,1或2，－R5 與R5’ 係互相獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷氧基或低碳烷基，－R6 為氫或低碳烷基。
在第二項進一步較佳具體實施例中，部份基團D係選自：氫、鹵素、羥基、氰基、烷醯胺基、羧基、胺甲醯基、－L2 －(經取代或未經取代之低碳烷基)、－L2 －烷氧羰基、－L2 －醯基、－L2 －(經取代或未經取代之雜芳基)或－O－L2 －E，其中－L2 為－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ －，－E為經取代或未經取代之低碳烷基、醯基、經取代或未經取代之低碳烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基，－m'、n'及p'係互相獨立為整數0至4，－m'＋n'＋p'係在0與12之間，或為0,1,2,3或4，或較佳為0,1或2， －R5 與R5’ 係互相獨立為氫。
二價殘基－L2 －較佳具有下列取向：－O－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ →E、－S－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ →E'、－C(O)－O－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ →E'、－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ →E"、－NR6 －(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ →E"。
於二價殘基－L2 －之另一方面係具有下列取向：－(CH2 )n’ －(CR5 R5’ )p’ －(CH2 )m’ E"，其中n'為1，p'為1，且m'為0；R5 R5’ 係獨立為氫或C1－4 烷基。例如，－CH2 －CH2 －E"、－CH2 －C(H)(CH3 )－E"或－CH2 －C(CH3 )2 －E"。
當E為磺酸或其衍生物時，其較佳係選自－S(O)2 －OH基團、－S(O)2 －NHR10 基團或－S(O)2 －R10 基團，其中R10 係選自氫、C1 －C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代之芳基，較佳為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜環基或羧酸酯基。E最佳係選自－S(O)2 －OH基團或－S(O)2 －R10 基團。苯基R10 較佳為未經取代或被鹵素或低碳烷基(例如4－Me－苯基－)取代。
磺酸基或其衍生物可經由其硫原子或經由其氮原子連接至部份基團L2。其較佳係經由其硫原子連接至部份基團L2。
較佳具體實施例之化學式亦示於下文： 其中R具有如上文所定義R10 之相同意義。
當E為醯基時，其較佳為雜環醯基或烷醯基，其係如前 文定義為未經取代或經取代。較佳取代基為一或多個取代基，例如1,2,3,4或5個取代基，選自酮基、羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、視情況經取代之胺基、氰基、羧基及/或硫醇基。
當E為"雜環醯基"，意即雜環基－C(O)－時，羰基部份基團"－C(O)－"較佳係經由環員胺基連結至經取代或未經取代之單環狀5或6－員雜環基或雙環狀9或10－員雜環基。"雜環醯基"可為未經取代或如本文關於雜環基環所定義經取代。較佳取代基為一或多個取代基，例如1,2,3,4或5個取代基，選自酮基、羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、視情況經取代之胺基、氰基、羧基及/或硫醇基。
在具體實施例中，"雜環醯基"含有完全飽和雜環基。較佳雜環基之實例，其可為經取代或未經取代，係為：
當E為烷醯基時，烷基部份基團較佳為經取代或未經取代之低碳烷基。較佳取代基例如1,2,3,4或5個取代基係選自－CF3 、鹵素、羥基、環烷基、芳基、雜環基、硝基、視情況經取代之胺基、氰基、羧基及/或硫醇基。
當E為胺甲醯基時，烷基部份基團較佳為經取代或未經取代之低碳烷基，芳基部份基團較佳為經取代或未經取代之苯基，雜環基部份基團較佳為經取代或未經取代之6或5－員雜環基或經取代或未經取代之9或10－員雜環基。
較佳胺甲醯基為－C(O)－NRaRb，其中Ra與Rb係獨立選自氫與經取代或未經取代之低碳烷基。
當E為烷氧羰基時，烷基部份基團較佳為經取代或未經取代之低碳烷基。較佳取代基例如1,2,3,4或5個取代基係為－CF3 、鹵素、羥基、環烷基、芳基、雜環基、硝基、視情況經取代之胺基、氰基、羧基及/或硫醇基。
當E含有芳基，例如"E"為芳基或芳氧基羰基時，芳基係為經取代或未經取代，且較佳為苯基。較佳取代基為一或多個取代基，例如1,2,3,4或5個取代基，選自羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、視情況經取代之胺基、氰基、羧基及/或硫醇基。
當E含有雜環基，例如"E"為雜環基、雜環基－NHC(O)－或雜環基氧基碳時，雜環基部份基團係視情況經取代。較佳取代基為一或多個取代基，例如1,2,3,4或5個取代基，選自酮基、羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、視情況經取代之胺基、氰基、羧基及/或硫醇基。
當E為經取代或未經取代之雜環基時，其較佳為5－員雜環基殘基，且較佳係選自包括：四唑殘基、三唑殘基、二 唑殘基、噻二唑殘基、二氮唑殘基、唑殘基、噻唑殘基、噻二唑殘基、四氫吡咯(四氫吡咯)。
較佳取代基為一或多個取代基，例如1,2,3,4或5個取代基，選自酮基、羥基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、視情況經取代之胺基、氰基、羧基及/或硫醇基。
當E為5－員雜環基殘基時，代表性部份基團E亦示於下文：
在進一步具體實施例中，部份基團E係選自膦酸、－P(O2 )－(經取代或未經取代之低碳烷基)、－P(O2 )－(經取代或未經取代之苯基)、羧基、－S(O)2 －OH、－S(O)2 －(經取代或未經取代之低碳烷基)、－S(O)2 －(經取代或未經取代之苯基)、－S(O)2 －三氟甲基、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之雜環醯基、經取代或未經取代之烷醯基、經取代或 未經取代之烷氧羰基、經取代或未經取代之苯基氧基羰基、－C(O)－NH－(經取代或未經取代之低碳烷基)、－C(O)－N(經取代或未經取代之低碳烷基)2 、－C(O)－NH2 、經取代或未經取代之5－員單環狀雜環基。
在進一步具體實施例中，部份基團D為氫、低碳烷醯基胺基或羧基。
本發明包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之式(I)化合物，其中一或多個原子係被具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於通常在天然中所發現之原子質量或質量數之原子置換。
適合加入本發明化合物中之同位素之實例，包括以下同位素，氫，譬如2 H與3 H，碳，譬如11 C、13 C及14 C，氯，譬如36 Cl，氟，譬如18 F，碘，譬如123 I與125 I，氮，譬如13 N與15 N，氧，譬如15 O、17 O及18 O，磷，譬如32 P，及硫，譬如35 S。
以較重質同位素取代，譬如氘，意即2 H，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較佳。
以同位素方式標識之式(I)化合物可一般性地藉熟諳此藝者已知之習用技術，或藉由類似在隨文所附之實例與製備段落中所述之方法，使用適當以同位素方式標識之試劑替代先前所採用之未經標識試劑而製成。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含如上文定義之化合物 與藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明亦提供一種治療DGAT1有關聯病症之方法，其方式是投予治療上有效量之上述化合物。
於一項較佳具體實施例中，用於製造藥劑之化合物係為如本文定義者之一，尤其是本文特別描述之化合物。
在較佳DGAT尤其是DGAT1有關聯之病症中，可指出下列： 代謝病症，譬如肥胖、糖尿病、神經性厭食、善飢、惡病質、徵候簇X、胰島素抗藥性、低血糖、高血糖、血尿酸過高、胰島素過多、高膽固醇血症、血脂肪過多、脂血症障礙、混合脂血症障礙、血三酸甘油酯過多、胰腺炎及非酒精性脂肪肝疾病；心血管疾病，譬如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心狡痛、高血壓、低血壓、中風、絕血、絕血性再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄；贅瘤疾病，譬如固態腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內皮癌症，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸道之其他癌症(例如食管癌與胰癌)、前列腺癌、腎臟癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；皮膚症狀，譬如尋常痤瘡。
DGAT1有關聯之病症較佳為減弱之葡萄糖容許度、第2型糖尿病及肥胖。
於又另一方面，本發明係提供使用本發明之化合物或組合物作為減食慾藥之方法。
本發明化合物，依取代基之性質而定，具有一或多個立 體原中心。所形成之非對映異構物，光學異構物，意即對掌異構物，及幾何異構物，以及其混合物，係被本發明所涵蓋。
本文中所述關於製備上述化合物之方法可在惰性大氣下，較佳係在氮大氣下進行。
在以本文中所述之方式被轉化成本發明化合物之起始化合物與中間物中，所存在之官能基，譬如胺基、硫醇、羧基及羥基，係視情況藉由常用於製備有機化學之習用保護基保護。經保護之胺基、硫醇、羧基及羥基係為可在溫和條件下被轉化成自由態胺基、硫醇、羧基及羥基者，而不會破壞分子架構或發生其他不想要之副反應。
引進保護基之目的係為保護官能基，而免於與反應成份在用於進行所要化學轉變之條件下之不想要反應。關於特定反應之保護基之需要與選擇係為熟諳此藝者所已知，且係依欲被保護官能基(羥基、胺基等)之性質、取代基為其一部份之分子之結構與安定性及反應條件而定。
符合此等條件之習知保護基，及其引進與移除，係例如描述於McOmie,"有機化學上之保護基",Plenum出版社,London,NY(1973)；與Greene與Wuts,"有機合成上之保護基",John Wiley and Sons公司,NY(1999)中。
上文所提及之反應係根據標準方法，於稀釋劑，較佳為譬如對試劑呈惰性，且為其溶劑，觸媒、縮合劑或其他藥劑存在或不存在下，個別及/或惰性大氣，在低溫、室溫或高溫下，較佳為在於或接近所使用溶劑之沸點，及在大氣 或超大氣壓力下進行。較佳溶劑、觸媒及反應條件係在隨文所附之說明例中提出。
本發明進一步包括本發明方法之任何變型，其中可在其任何階段下獲得之中間產物係作為起始物質使用，並進行其餘步驟，或其中起始物質係當場於反應條件下形成，或其中反應成份係以其鹽或光學上純對映體之形式使用。
本發明化合物與中間物亦可根據一般本質上已知之方法互相轉化。
本發明亦關於任何新穎起始物質、中間物及其製造方法。
依起始物質與方法之選擇而定，新穎化合物可呈其可能異構物或混合物之一之形式，例如以實質上純幾何(順式或反式 )異構物、非對映異構物、光學異構物(對映體)、外消旋物或其混合物。前述可能之異構物或其混合物係在本發明範圍內。
任何所形成異構物之混合物可以組成之物理化學差異為基礎，被分離成純幾何或光學異構物、非對映異構物、外消旋物，例如藉層析及/或分級結晶。
最後，本發明化合物係為無論是以其自由態形式或以鹽形式，較佳係以其藥學上可接受之鹽形式或以其前體藥物衍生物獲得。
含有酸性基團之本發明化合物可被轉化成與藥學上可接受鹼之鹽。此種鹽包括鹼金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣與鎂鹽；與有機鹼之銨鹽，例如三甲胺鹽、二乙胺鹽、參(羥甲基)甲胺鹽、二環己基胺鹽及N－甲基 －D－葡萄糖胺鹽；與胺基酸例如精胺酸、離胺酸等之鹽。鹽可使用習用方法，有利地於醚性或醇性溶劑，譬如低碳烷醇存在下形成。自後者之溶液，此等鹽可以醚類例如乙醚沉澱。所形成之鹽可經由以酸處理而被轉化成自由態化合物。此等或其他鹽亦可用於所獲得化合物之純化。
本發明化合物，一般而言，可被轉化成酸加成鹽，尤其是藥學上可接受之鹽。其係以下述方式形成，例如使用無機酸類，譬如礦酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，或使用有機羧酸類，譬如(C1 －C4 )－烷羧酸類，其例如係為未經取代或被鹵素取代，例如醋酸，譬如飽和或不飽和二羧酸類，例如草酸、琥珀酸、順丁烯二酸或反丁烯二酸，譬如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，譬如胺基酸，例如天門冬胺酸或麩胺酸，或使用有機磺酸，譬如(C1 －C4 )－烷基磺酸，例如甲烷磺酸；或芳基磺酸，其係為未經取代或經取代(例如被鹵素)。
任何本發明化合物之前體藥物衍生物係為該化合物之衍生物，其在投藥後，係於活體內經由某種化學或生理過程釋出母體化合物，例如前體藥物在達到生理pH或經過酵素作用時，係被轉化成母體化合物。舉例之前體藥物衍生物為例如自由態羧酸類之酯類，及硫醇類、醇類或酚類之S－醯基與O－醯基衍生物，其中醯基具有如本文定義之意義。較佳者為可在生理學條件下，藉由溶劑分解轉化成母體羧酸之藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷基酯類、環烷基酯類、低碳烯基酯類、苄基酯類，單－或二－取代之低碳 烷基酯類，譬如ω－(胺基、單－或二－低碳烷胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)－低碳烷基酯類，α－(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷胺基羰基)－低碳烷基酯類，譬如三甲基乙醯基氧基甲酯及其習用於此項技藝中之類似基團。
鑒於自由態化合物、前體藥物衍生物及呈其鹽形式之化合物間之密切關係，關於此點，無論何時化合物被指稱，前體藥物衍生物及相應之鹽亦為所意欲，條件是其在此等狀況下為可能或適當的。
此等化合物，包括其鹽，亦可以其水合物形式獲得，或包含用於其結晶化作用之其他溶劑。
如上文所述，本發明化合物可被採用於治療藉由DGAT尤其是DGAT1活性所媒介之症狀。此種化合物可因此於治療上被採用於治療減弱之葡萄糖容許度、第2型糖尿病及肥胖。
於又另一方面，本發明係提供使用本發明之化合物或組合物以治療或預防與DGAT尤其是DGAT1有關聯疾病或症狀之方法。與脂質代謝作用和細胞增生及其併發症有關聯之疾病與症狀，可以主題化合物與組合物治療。在一組具體實施例中，人類及其他物種之疾病與症狀，包括慢性疾病，其可以DGAT尤其是DGAT1功能之抑制劑治療，係包括但不限於代謝病症，譬如肥胖、糖尿病、神經性厭食、善飢、惡病質、徵候簇X、胰島素抗藥性、低血糖、高血糖、血尿酸過高、胰島素過多、高膽固醇血症、血脂肪過多、脂血症障礙、混合脂血症障礙、血三酸甘油酯過多、胰腺炎 及非酒精性脂肪肝疾病；心血管疾病，譬如動脈粥瘤硬化、動脈硬化、急性心臟衰竭、鬱血性心衰竭、冠狀動脈疾病、心肌病、心肌梗塞、心狡痛、高血壓、低血壓、中風、絕血、絕血性再灌注損傷、動脈瘤、再狹窄及血管狹窄；贅瘤疾病，譬如固態腫瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤及內皮癌症，例如乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸道之其他癌症(例如食管癌與胰癌)、前列腺癌、腎臟癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌及卵巢癌；皮膚症狀，譬如尋常痤瘡。
於又另一方面，本發明係提供使用本發明之化合物或組合物作為減食慾藥之方法。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之具藥理學活性之本發明化合物，單獨或併用一或多種藥學上可接受之載劑。
根據本發明之醫藥組合物係為適合經腸，譬如口腔或直腸；經皮及非經腸投予哺乳動物，包括人類者，用於治療藉由DGAT尤其是DGAT1活性所媒介之症狀。此種症狀包括減弱之葡萄糖容許度、第2型糖尿病及肥胖。
因此，本發明之藥理學活性化合物可被採用於製造醫藥組合物，包含其有效量，搭配或混合適用於無論是經腸或非經腸應用之賦形劑或載劑。較佳為片劑與明膠膠囊，包含活性成份，伴隨著：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、花楸醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑，例如矽石、滑石粉，硬脂酸，其鎂或鈣鹽，及/或聚乙二醇；對片劑，亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫吡咯酮；若需要，則包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂，海藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑及增甜劑。
可注射組合物較佳為等滲水溶液或懸浮液，而栓劑可有利地製自脂肪乳化液或懸浮液。
該組合物可經滅菌及/或含有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該組合物係個別根據習用混合、粒化或塗覆方法製成，且含有約0.1－75%，較佳為約1－50%活性成份。
供經皮塗敷之適當配方包括治療上有效量之本發明之化合物與載劑。有利載劑包括可被吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。在特徵上，經皮裝置係呈繃帶形式，包含背襯構件，儲器，含有化合物，視情況具有載劑，選用之速率控制障壁，以在受控與預定速率下傳輸化合物至宿主皮膚，歷經長期時間，及固定此裝置至皮膚之設施。
因此，本發明係提供如上文所述之醫藥組合物，用於治療藉由DGAT尤其是DGAT1活性所媒介之症狀，較佳為減弱 之葡萄糖容許度、第2型糖尿病及肥胖。
醫藥組合物可含有治療上有效量之如上文定義之本發明化合物，無論是單獨或併用另一種治療劑，例如各在有效治療劑量下，如此項技藝中所報告者。此種治療劑包括：a)抗糖尿病劑，譬如胰島素、胰島素衍生物及擬似物；胰島素促分泌素，譬如磺醯基脲類，例如葛利皮再得(Glipizide)、葛來布賴得(glyburide)及阿馬利爾(Amaryl)；向胰島素磺醯脲受體配位體，譬如美革里汀奈(meglitinide)，例如拿貼葛奈(nateglinide)與瑞巴葛奈(repaglinide)；蛋白質酪胺酸磷酸酶－1B(PTP－1B)抑制劑，譬如PTP－112；膽固醇酯轉移蛋白質(CETP)抑制劑，譬如妥西卓比(torcetrapib)、GSK3(糖原合成酶激酶－3)抑制劑，譬如SB－517955、SB－4195052、SB－216763、NN－57－05441及NN－57－05445；RXR配位體，譬如GW－0791與AGN－194204；鈉依賴性葡萄糖共輸送子抑制劑，譬如T－1095；肝糖磷酸化酶A抑制劑，譬如BAY R3401；雙縮胍類，譬如二甲雙胍(metformin)；α－葡萄糖苷酶抑制劑，譬如阿卡糖(acarbose)；GLP－1(似胰高血糖素肽－1)，GLP－1類似物，譬如乙先素(exendin)－4，及GLP－1擬似物；以及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，譬如威達葛菌素(vildagliptin)；b)血脂肪過少劑，譬如3－羥基－3－甲基－戊二醯基輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐制菌素(lovastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、些利伐制菌素(cerivastatin)、美伐制菌素(mevastatin)、威洛制菌素(velostatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、 達伐制菌素(dalvastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)及利伐制菌素(rivastatin)；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(類法呢素X受體)與LXR(肝臟X受體)配位體；消膽胺(cholestyramine)；纖維酸酯；菸鹼酸及阿斯匹靈；c)抗肥胖劑，譬如奧麗斯特(orlistat)或利夢那班(rimonabant)；及d)抗高血壓劑，例如循環利尿劑，譬如利尿酸、利尿磺胺及托西麥得(torsemide)；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，譬如貝那皆普利(benazepril)、卡普脫普利(captopril)、安那拉普利(enalapril)、弗新諾普利(fosinopril)、利辛諾普利(lisinopril)、莫約克西普利(moexipril)、陪利諾多利(perinodopril)、奎那普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)及特蘭多普利(trandolapril)；Na－K－ATPase膜泵之抑制劑，譬如異羥基洋地黃毒苷；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，譬如歐馬巴列特(omapatrilat)、山巴三列特(sampatrilat)及法多三爾(fasidotril)；血管收縮素II拮抗劑，譬如坎地沙坦(candesartan)、伊普洛沙坦(eprosartan)、愛貝沙坦(irbesartan)、若沙坦(losartan)、貼米沙坦(telmisartan)及法沙坦(valsartan)，特別是法沙坦(valsartan)；腎浩素抑制劑，譬如二貼吉倫(ditekiren)、真吉倫(zankiren)、特拉吉倫(terlakiren)、阿利吉倫(aliskiren)、RO 66－1132及RO－66－1168；β－腎上腺素能受體阻斷劑，譬如醋丁醯心安(acebutolol)、胺醯心安(atenolol)、貝他克梭羅(betaxolol)、必梭普羅(bisoprolol)、美多心安(metoprolol)、萘羥心安(nadolol)、丙喏羅(propranolol)、梭達羅(sotalol)及替莫羅(timolol)；影響收縮力劑，譬如異羥 基洋地黃毒苷、多巴酚丁胺及米爾利農(milrinone)；鈣通道阻斷劑，譬如胺若地平(amlodipine)、貝普利迪(bepridil)、迪耳替阿簡(diltiazem)、非若地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)及異博停(verapamil)；醛固酮受體拮抗劑；及醛固酮合成酶抑制劑。
e)過氧化物酶體增生物－活化劑受體之催動劑，譬如非諾纖酸酯(fenofibrate)、皮歐葛塔宗(pioglitazone)、若西葛塔宗(rosiglitazone)、帖沙葛塔札(tesaglitazar)、BMS－298585、L－796449，詳細地描述於專利申請案WO 2004/103995中之化合物，意即實例1至35之化合物或特別列示於請求項21中之化合物，或詳細地描述於專利申請案WO 03/043985中之化合物，意即實例1至7之化合物或特別列示於請求項19中之化合物，及尤其是(R)－1－{4－[5－甲基－2－(4－三氟甲基－苯基)－唑－4－基甲氧基]－苯磺醯基}－2,3－二氫－1H－吲哚－2－羧酸或其鹽。
於各情況中，特別是在化合物請求項及實施例之最後產物中，最後產物之主題物質、醫藥製劑及請求項，均據此參考此等公報與專利申請案併入本申請案中。
其他專一抗糖尿病化合物係由Patel Mona描述於Expert Opin Investig Drugs ,2003,12(4),623－633，在圖1至7中，其係併於本文供參考。本發明化合物可無論是與另一種活性成份同時、之前或之後投藥，無論是個別地藉由相同或不同投藥途徑，或一起在相同醫藥配方中。
藉由代號、總稱或商標名鑒別之治療劑結構，可取自標 準綱要"Merck索引"之實際版本，或得自資料庫，例如國際專利(例如IMS世界公報)。其相應內容係據此併於本文供參考。
因此，本發明係提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物，併用治療上有效量之另一種治療劑，較佳係選自抗糖尿病劑、血脂肪過少劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，最佳為如上述之抗糖尿病劑或血脂肪過少劑。
本發明進一步關於如上述之醫藥組合物，作為藥劑使用。
本發明進一步關於如上述醫藥組合物或組合於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療藉由DGAT活性(較佳為DGAT1活性)所媒介之症狀，較佳為減弱之葡萄糖容許度、第2型糖尿病及肥胖。
因此，本發明亦關於如請求項中所定義及上文所述之化合物作為藥劑使用；如請求項中所定義及上文所述之化合物於醫藥組合物製備上之用途，該組合物係用於預防及/或治療藉由DGAT活性較佳為DGAT1活性所媒介之症狀，及供使用於藉由DGAT活性較佳為DGAT1活性所媒介症狀中之醫藥組合物，其包含如請求項中所定義及上文所述之化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著供其使用之藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明進一步提供一種預防及/或治療藉由DGAT活性較佳為DGAT1活性所媒介症狀之方法，其包括投予治療上有效量之本發明化合物。
對約50－70公斤哺乳動物之單位劑量可含有約1毫克與 1000毫克之間，有利地在約5－500毫克間之活性成份。活性化合物之治療上有效劑量係依溫血動物(哺乳動物)之物種、體重、年齡及個體狀態、投藥形式及所涉及化合物而定。
根據前文，本發明亦提供治療組合，例如套組，配件套組，例如供使用於如本文定義之任何方法中，其包含如請求項中所定義及上文所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，欲共同地或依序地與包含至少另一種治療劑之至少一種醫藥組合物一起使用，該另一種治療劑較佳係選自抗糖尿病劑、血脂肪過少劑、抗肥胖劑及抗高血壓劑，或其藥學上可接受之鹽。此套組可包含其投藥說明書。
同樣地，本發明係提供一種配件套組，其包含：(i)本發明之醫藥組合物；與(ii)一種醫藥組合物，其包含化合物，選自抗糖尿病劑、低脂血劑、抗肥胖劑及抗高血壓劑，或其藥學上可接受之鹽，呈組件(i)至(ii)之兩種個別單位形式。
同樣地，本發明係提供一種如上文定義之方法，其包括例如共同地或依序地共投予治療上有效量之如請求項中所定義及上文所述之化合物或其藥學上可接受之鹽，與第二種藥物物質，該第二種藥物物質為抗糖尿病劑、低脂血劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，例如上文所指出者。
較佳係將本發明化合物投予有需要之哺乳動物。
本發明化合物較佳係用於治療對於DGAT尤其是DGAT1活性之調制有回應之疾病。
與DGAT尤其是DGAT1活性有關聯之症狀，較佳係選自減弱之葡萄糖容許度、第2型糖尿病及肥胖。
最後，本發明係提供一種方法或用途，其包括投予如請求項中所定義及上文所述之化合物，且併用治療上有效量之抗糖尿病劑、低脂血劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。
最終，本發明係提供一種方法或用途，其包括以如本文中所述之醫藥組合物形式投予如請求項中所定義及上文所述之化合物。
當於整個本專利說明書中及在請求項中使用時，"治療"一詞包含治療之所有不同形式或模式，如相關技藝者所已知，且特別是包括預防、治癒、進展之延遲及姑息治療。
上文引述之性質可於活體外與活體內試驗中証實，有利地使用哺乳動物，例如老鼠、大白鼠、兔子、狗、猴子，或經單離之器官、組織及其製劑。該化合物可於活體外以溶液形式施用，例如較佳為水溶液，而於活體內無論是以經腸方式、以非經腸方式，有利地以靜脈內方式，例如作成懸浮液或在水溶液中。活體外之劑量可涵蓋約10－2 莫耳濃度與10－9 莫耳濃度間之範圍。活體內治療上有效量，依投藥途徑而定，可涵蓋約0.1與1000毫克/公斤間之範圍，較佳係在約1與100毫克/公斤之間。
根據本發明化合物之活性可藉下述方法或於此項技藝中充分描述之方法進行評估：使用於此項檢測中之酵素製劑為得自過度表現人類(His)6 DGAT1之Sf9細胞之細胞膜製劑。在所有步驟期間，係 使試樣急冷至4℃。將表現人類(His)6 DGAT1之Sf9細胞在室溫下解凍，並在10：1比例(毫升緩衝劑/細胞之克數)下，再懸浮於50 mM HEPES,1x完全蛋白酶抑制劑,pH 7.5中。
將已再懸浮之丸粒使用具有20毫米發電機之Brinkman PT 10/35均化器均化1分鐘。將細胞使用Avestin Emulsiflex(經急冷至4℃)，在10000－15000 psi下溶解。使溶胞產物於4℃下，在100,000 x克下離心1小時。移除上層清液，並使丸粒在1/6上層清液之體積下，再懸浮於50 mM HEPES,1x完全蛋白酶抑制劑,pH 7.5中。將再懸浮之丸粒匯集，並以10個衝程之Glas－Col馬達驅動之鐵弗龍杵棒，於設定70下進行均化。將細胞膜製劑之蛋白質濃度使用具有1% SDS之BCA蛋白質檢測定量。將細胞膜製劑分成數液份，於乾冰上冷凍，並儲存於－80℃下。
對50毫升，將25毫升0.2 M HEPES儲備緩衝劑、0.5毫升1M MgCl2 (5 mM最後濃度)及24.5毫升milli－Q H2 O添加至55毫升wheaton Potter－Elvehjem均化器中。將酵素製劑(0.1毫升)添加至緩衝劑中，並使混合物以5個衝程，在冰上，使用Glas－Col可變速度均化器系統，於設定70下進行均化。
對50毫升，於50毫升Falcon螺帽圓錐形離心管中，將0.5毫升10 mM二油酸甘油酯添加至9.5毫升EtOH中。添加五毫升10 mM醋酸鈉pH 4.5，接著為0.5毫升10 mM油醯基－CoA。最後，添加其餘4.5毫升10 mM醋酸鈉pH 4.5，接著為30毫升milli－Q H2 O。應將溶液以手溫和地攪拌，以引致混合。EtOH與醋酸鈉之最後濃度係個別為20%與2 mM。
使無水化合物溶於適當體積之DMSO中，達最後濃度為10 mM。使用10－點3－倍劑量回應，以評估化合物功效。所有稀釋液係於Greiner 384－井微板中之DMSO內進行。
1.將2微升在DMSO中之化合物添加至適當井中。將2微升DMSO添加至100%活性與100%抑制對照組中。
2.將25微升酵素混合物添加至所有井中，並將板在室溫下培養10分鐘。
3.將10微升20%醋酸淬滅劑添加至100%抑制對照井中。使用Troemner多管件旋渦器(設定7，歷經10秒)使板渦旋。
4.將25微升受質混合物添加至所有井中。使用Troemner多管件旋渦器(設定7，歷經10秒)使板渦旋。將板在室溫下培養30分鐘。
5.將10微升20%醋酸淬滅劑添加至所有井中。使用Troemner多管件旋渦器(設定7，歷經10秒)使板渦旋。
6.將50微升具有三棕櫚油酸甘油酯內標準物之1－丁醇添加至所有井中。
7.將板以超穿孔強板封閉器，使用熱封閉器密封。
8.使用Troemner多管件旋渦器(設定10，歷經5分鐘)使板渦旋。
9.使用Beckman GS－6R桌上離心機，使板在162 x克(對GH－3.8轉子為1000 rpm)下離心5分鐘。
將試樣藉由LC/MS/MS，使用Waters 1525 μLC與Quattro Micro API MS分析。在需要之情況下，係使用三棕櫚油酸甘油酯作為內標準物，以控制儀器偏差。
在曲線吻合之前，使用下列方程式將數據轉化成%抑制：
使用上述方法，本發明化合物係顯示具有抑制活性，其中IC50 值範圍為0.001 uM至100 uM。
對於DGAT2受體之活性可按國際專利申請案WO03/053363中所述進行評估。
製備方法： 在製備與合成之一般方法之下文描述中；＊ Ar可表示D－C－，其中D與C係如前文定義。
＊ ArCHO可表示D－C－CHO，其中D與C係如前文定義。
＊ RNH2 可表示H2 N－(CH2 )n －(CR4 R4’ )p －(CH2 )m －A或A－(CH2 )n －(CR4 R4’ )p－(CH2 )m －NH2 ，其中A,R4 ,R4’ ,p,n及m均具有如同關於上文所定義L1之相同定義。
＊ RCOCl可表示Cl－C(O)－(CH2 )n －(CR4 R4’ )p －(CH2 )m －A或A－(CH2 )n －(CR4 R4’ )p －(CH2 )m －C(O)－Cl，其中A,R4 ,R4’ ,p,n及m均具有如同關於上文所定義L1之相同定義。
＊ Y可表示A－L1－。
＊ R,R'可表示A，其中A係為如前文所定義。
3,4－二胺基－苯甲酸或其甲酯與經取代苯甲醛之氧化環縮合作用，係提供苯并咪唑核心。反應係在開放空氣中，於氧化媒質中，譬如DMSO或硝基苯，較佳為前者，於觸媒存在下進行，譬如生氧劑(Oxone)、FeCl3、Sc(OTf)3/Cu(OTf)2或Yb(OTf)3/Cu(OTf)2。在酯之皂化作用後，所形成之羧酸係藉由氯化草醯之作用被轉化成氯化醯，及接著進行以肼之醯胺化作用，於鹼存在下，譬如但不限於TEA、DIPEA、吡啶或Na2 CO3 ，獲得化合物4。化合物4係以下述方式被轉化成化合物5，與多種烷基或芳族羧酸類之醯胺化反應，藉由偶合試劑，譬如但不限於EDCI或HATU。或者，化合物5係以類似方式，藉由與多種醯基醯肼之醯胺化反應，得自化合 物3。化合物5係藉由環縮合作用而被轉化以形成化合物7。此外，使化合物4轉變成硫脲，且接著進行環化作用，使用EDCI，獲得化合物6。
以類似方式，化合物2係藉由與多種1,2－胺基醇類，於偶合試劑譬如但不限於HATU或EDCI存在下之醯胺化作用反應，而被轉化成化合物8。在化合物8中之羥基之氧化作用係獲得化合物9，其係接受環縮合作用，以提供化合物10。或者，化合物9係藉由與多種胺基酮類之醯胺化反應，得自化合物3。
於另一種合成形式中，藉由環縮合作用之苯并咪唑形成可在後期階段下進行，其中最後5－取代基係預先安裝在環上。市購可得之4－胺基－3－硝基苯甲酸係類似圖式2，被轉化成化合物11。
化合物14係被轉化成化合物17，藉由轉變，譬如Wittig烯化作用與還原性環化作用，使用P(OEt)3 ，接著為圖式1中所述之程序。
HPLC方法10：4.6毫米x 5公分Inersil C8－3逆相，3.0微米粒子大小，進行10－90% MeCN/水(5 mM甲酸銨)之梯度液，歷經2分鐘期間，在4毫升/分鐘之流率下，於50℃下。DAD－UV偵測，220－600毫微米。
 中間物之合成
下述中間物係被使用於實例之製備中。
中間物1
2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼
A. 2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯 將FeCl3 (1.46克，9.02毫莫耳)在DMSO(10毫升)中之溶液慢慢添加至2,6－二氯－苯甲醛(5.27克，30.1毫莫耳)與3,4－二胺基－苯甲酸甲酯(5.00克，30.1毫莫耳)在DMSO(90毫升)中之正在攪拌溶液內。將反應物開放至空氣，攪拌17小時。添加另外之FeCl3 (0.73克，4.51毫莫耳)。再攪拌24小時。以EtOAc(600毫升)稀釋，並以水(3 x 50毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。將殘留物以DCM研製，而得所要之產物，為淡黃褐色固體：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.96(s,3H)7.55－7.63(m,3H)7.71(d,J＝8.21 Hz,1H)8.04(dd,J＝8.53,1.58 Hz,1H)8.37(寬廣s.,1H)；(M＋H)＋ 320.9.
B. 2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸 使2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯(1.00克，3.11毫莫耳)溶於MeOH(6毫升)與1N NaOH(6毫升)中，並攪拌24小時。添加另外之1N NaOH(6毫升)，且再攪拌30小時。在減壓下濃縮。於0℃下，藉由逐滴添加1N HCl(12毫升)使濃縮物中和。收集所形成之沉澱物，並以水，接著以Et2 O洗滌。使固體在真空烘箱中乾燥，而得所要之酸，為黃褐色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.60－7.67(m,1H)7.68(s,2H)7.70(d,J＝2.15 Hz,1H)7.89(d,J＝8.46 Hz,1H)8.24(寬廣s.,1H) 12.83(寬廣s.,1H)13.23(寬廣s.,1H)；(M＋H)＋ 306.9.
C. 2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼 使2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸(2.50克，8.14毫莫耳)懸浮於DCM(35毫升)中，並於N2 下冷卻至0℃。添加DMF(0.2毫升)。以逐滴方式添加氯化草醯(0.75毫升，8.55毫莫耳)。30分鐘後，使反應物溫熱至室溫，於室溫下攪拌1小時後，添加TEA(238毫升，17.1毫莫耳)。在0℃及N2 下，將反應混合物添加至裝有肼(2.56毫升，81.4毫莫耳)、DCM(40毫升)及THF(10毫升)之燒瓶中。於添加時，使反應混合物溫熱至室溫，17小時後，以飽和NaHCO3 稀釋反應物，並收集所形成之固體。使固體溶於EtOAc(800毫升)中，且以水(50毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。過濾所形成之沉澱物，並以Et2 O洗滌，而產生所要之醯肼，為黃褐色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 4.52(寬廣s.,2H)7.58－7.66(m＋互變異構物,1H)7.68(s,1H)7.70(d,J＝2.02 Hz,1H)7.74(寬廣s.,1H)7.80(互變異構物,d,J＝8.46 Hz,1H)8.04(互變異構物,寬廣s.,1H)8.21(互變異構物,寬廣s.,1H)9.78(d,J＝12.88 Hz,1H)13.08(寬廣s.,1H)；(M＋H)＋ 320.9.
中間物2
2－(2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸
A. 2－(2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯 於10.0克(60.2毫莫耳)3,4－二胺基苯甲酸甲酯、10.5320(60.2毫莫耳)2,6－二氯苯甲醛及100毫升DMSO中之溶液內，分次添加1.9642克(9.64毫莫耳)FeCl3 ，歷經5分鐘。將深褐色溶液開放至空氣，於室溫下攪拌48小時。將反應混合物以EtOAc萃取，接著以水、鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中移除大部份溶劑，直到固體沉澱析出為止。濾出固體，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.15(s,6H)3.93(s,3H)7.26(d,J＝7.45 Hz,2H)7.37－7.42(m,1H)7.65(d,J＝8.34 Hz,0.5H)7.80－7.83(m,0.5H)7.87－7.95(m,1H)8.16(d,J＝1.14 Hz,0.4H)8.33(s,0.5H)13.00(d,J＝15.28 Hz,1H).MS(m/z)281.1 M(＋1),tR ＝1.30,方法10
B. 2－(2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸 於7.23克(25.8毫莫耳)2－(2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯在50毫升MeOH中之黃褐色懸浮液內，添加80毫升NaOH(1N)。將其在室溫下攪拌48小時。使帶紅色/褐色溶液乾燥，於殘留物中添加50毫升水，並達到pH 4。濾出固體，獲得幾乎定量產率之標題化合物，為灰白色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.03(s,6H)7.14(d,J＝7.58 Hz,2H)7.27(t,J＝7.64 Hz,1H)7.50(d,J＝8.46 Hz,0.5H)7.67(d,J＝8.46 Hz,0.5H)7.78(dd,J＝15.09,8.40 Hz,1H)8.03(s,0.5H)8.20(s,0.5H)12.64(寬廣s.,1H)12.85(d,J＝16.29 Hz,1H).MS(m/z)267.1 M(＋1),tR ＝0.87,方法10
實例
下述實例係意欲說明本發明，而非欲被解釋為其上之限 制。若未另外提及，則所有蒸發係在減壓下進行，較佳係在約50毫米Hg與100毫米Hg之間。最後產物、中間物及起始物質之結構係藉標準分析方法確認，例如微量分析、熔點(m.p)及光譜特徵，例如MS、IR及NMR。所使用之縮寫係為此項技藝中所習用者。
實例1－1
6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
A. 4－氯－苯甲酸N'－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼 於1.00克(3.26毫莫耳)2－(2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸、0.5554克(3.26毫莫耳)4－氯－苯甲酸醯肼及18毫升DMF之黃色溶液中，添加0.7501克(3.91毫莫耳)EDCI與0.5280克(3.91毫莫耳)HOBt。將其在室溫下攪拌6小時。添加20毫升水，並藉過濾收集所形成之沉澱物，而得標題化合物，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.59－7.72(m,5H)7.81－7.89(m,1.5H)7.93－7.99(m,2.5H)8.17(s,0.5H)8.34(s,0.5H)10.51－10.66(m,2H)13.23(d,J＝28.67 Hz,1H).MS(m/z)460.9 M(＋1),tR ＝＝1.18(寬廣),方法10
B. 6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑 於20毫升微波小玻瓶中，添加0.500克(1.09毫莫耳)4－氯－苯甲酸N'－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼13毫升THF及0.5187克(2.18毫莫耳)Burgess試劑。將此懸浮液在微波中，於150℃下放置20分鐘。濃縮粗製溶液，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(ACN/DCM，1：9至6：4)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.62－7.67(m,1H)7.68－7.74(m,4.5H)7.78－7.81(m,0.6H)7.94(d,J＝8.46 Hz,0.5H)8.02－8.10(m,1H)8.17－8.22(m,2H)8.33(d,J＝1.01 Hz,0.4H)8.49－8.52(m,0.6H)13.36(d,J＝10.36 Hz,1H).MS(m/z)442.9 M(＋1),tR ＝1.49,方法10
實例1－2
6－(5－第三－丁基－[1,3,4] 二唑－2－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1，使用三甲基醋酸醯肼合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.46(s,9H)7.62－7.67(m,1H)7.69－7.73(m,2H)7.77(d,J＝8.59 Hz,0.5H)7.90(s,1H)7.95(dd,J＝8.46,1.39 Hz,0.5H)8.18(s,0.5H)8.34(s,0.5H)13.28(d,J＝6.57 Hz,1H).MS(m/z)387.1 M(＋1),tR ＝1.36,方法10
實例1－3
6－(5－環己基－[1,3,4] 二唑－2－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.18－1.28(m,1H)1.31－1.41(m,2H)1.51－1.64(m,3H)1.68－1.75(m,2H)2.00－2.07(m,2H)2.95－3.03(m,1H)7.56－7.61(m,1H)7.62－7.66(m,2H)7.71(寬廣s.,1H)7.84(寬廣s.,1H)8.16(d,J＝56.46 Hz,1H)13.24(s,1H).MS(m/z)413.1 M(＋1),tR ＝1.50,方法10
實例1－4
2－(2,6－二氯－苯基)－6－(5－間－甲苯基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(MeOH/DCM，0.5：9.5至1：9)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.46(s,3H)7.46－7.50(m,1H)7.54(t,J＝7.64 Hz,1H)7.64－7.69(m,1H)7.70－7.75(m,2H)7.82(寬廣s.,0.5H)7.97－8.04(m,2H)8.07(寬廣s.,1H)8.35(寬廣s.,0.3H)8.52(寬廣s.,0.5H)13.36(寬廣s.,1H).MS (m/z)421.1 M(＋1),tR ＝1.47,方法10
實例1－5
2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(3－氟苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.73－7.79(m,1H)7.86－7.92(m,1H)7.93－7.98(m,2.8H)8.05(寬廣s.,0.5H)8.17(寬廣s.,0.3H)8.23－8.30(m,2H)8.32(d,J＝6.32 Hz,1H)8.60(寬廣s.,0.4H)8.78(寬廣s.,0.5H)13.60(寬廣s.,1H).MS(m/z)425.0 M(＋1),tR ＝1.46,方法10
實例1－6
6－(5－第三－丁基－[1,2,4] 二唑－3－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
A. 2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－甲腈 於20毫升閃爍小玻瓶中，添加0.500克(2.86毫莫耳)2,6－二氯－苯甲醛、0.3804克(2.86毫莫耳)3,4－二胺基－苯甲腈及6毫升 DMSO。於褐色溶液中，添加0.1995克(1.23毫莫耳)FeCl3 。將其開放至空氣，在室溫下攪拌18小時。以EtOAc萃取，並以水與鹽水洗滌。乾燥，及在矽膠管柱層析上純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.62－7.72(m,4H)7.79(寬廣s.,1H)8.27(寬廣s.,1H)13.48(寬廣s.,1H).MS(m/z)288.1 M(＋1),tR ＝1.18,方法10
B. 2－(2,6－二氯－苯基)－N－羥基－3H－苯并咪唑－5－羧甲脒 於25毫升rbf中，添加0.100克(0.347毫莫耳)2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－甲腈、2毫升EtOH、0.0482克(0.694毫莫耳)羥胺HCl及0.048毫升(0.694毫莫耳)Et3 N。將其在80℃及回流下攪拌4小時。使其在真空中減體積，並將粗製物直接使用於下一反應。MS(m/z)321.1 M(＋1),tR ＝0.93,方法10
C. 6－(5－第三－丁基－[1,2,4] 二唑－3－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑 於25毫升rbf中，添加0.111克(0.347毫莫耳)2－(2,6－二氯－苯基)－N－經基－3H－苯并咪唑－5－羧甲脒、2.5毫升三甲基醋酸酐(溶劑)。將其在100℃下攪拌18小時。使其冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。將有機層以水、1N KOH及鹽水洗滌。使其以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中移除揮發性物質。使粗製物於矽膠管柱層析上純化(EtOAc/庚烷，1：9至5：5)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.48(s,9H)7.62－7.67(m,1H)7.68－7.76(m,2.5H)7.84－7.98(m,1.5H)8.18(寬廣s.,0.5H)8.32(寬廣s.,0.5H)13.20(寬廣s.,1H).MS(m/z)387.1 M(＋1),tR ＝1.55,方法10
實例1－7
6－(5－環丙基－[1,3,4] 二唑－2－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至10：0)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.14－1.23(m,4H)2.30－2.37(m,1H)7.63－7.68(m,1H)7.69－7.77(m,2.5H)7.85－7.94(m,1.4H)8.13(s,0.4H)8.29(s,0.5H)13.30(s,1H).MS(m/z)371.0 M(＋1),tR ＝1.24,方法10
實例1－8
6－(5－苄基－[1,3,4] 二唑－2－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至10：0)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 4.40(s,2H)7.30－7.34(m,1H)7.38－7.46(m,4H)7.64－7.69(m,1H)7.70－7.74(m,2H)7.77(d,J＝8.46 Hz,0.5H)7.85－7.93(m,1.5H)8.13(s,0.5H)8.28(s,0.4H)13.32(寬廣s.,1H).MS(m/z)421.1 M(＋1),tR ＝1.38,方法10
實例1－9
2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(4－甲氧基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－ 苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至6：4)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.94(s,3H)7.25(d,J＝8.84 Hz,2H)7.69－7.74(m,1H)7.76－7.80(m,2H)7.86(d,J＝8.46 Hz,0.5H)7.99(d,J＝7.07 Hz,0.4H)8.06－8.15(m,1H)8.18(d,J＝8.72 Hz,2H)8.37(寬廣s.,0.4H)8.54(寬廣s.,0.5H)13.40(寬廣s.,1H).MS(m/z)437.1 M(＋1),tR ＝1.45,方法10
實例1－10
6－[5－(4－溴苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至 7.5：2.5)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.68－7.74(m,1H)7.76－7.80(m,2H)7.86(d,J＝8.21 Hz,0.5H)7.93(d,J＝8.59 Hz,2H)8.00(d,J＝6.82 Hz,0.4H)8.08－8.16(m,1H)8.19(d,J＝8.46 Hz,2H)8.40(寬廣s.,0.4H)8.57(寬廣s.,0.5H)13.42(寬廣s.,1H).MS(m/z)486.9 M(＋1),tR ＝1.57,方法10
實例1－11
2－(2,6－二氯－苯基)－6－(5－對－甲苯基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.57(s,3H)6.61(d,J＝7.96 Hz,2H)6.77－6.83(m,1H)6.84－6.88(m,2H)6.94(d,J＝8.34 Hz,0.5H)7.08(d,J＝8.46 Hz,0.4H)7.16－7.25(m,3H)7.46(s,0.4H)7.64(s,0.5H)12.49(d,J＝7.33 Hz,1H).MS(m/z)421.1 M(＋1),tR ＝1.52,方法10
實例1－12
2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(4－氟苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.41－7.47(m,2H)7.57－7.62(m,1H)7.63－7.67(m,2H)7.74(d,J＝8.46 Hz,0.6H)7.88(d,J＝8.59 Hz,0.5H)7.96－8.04(m,1H)8.16－8.22(m,2H)8.27(d,J＝0.88 Hz,0.4H)8.45(s,0.6H)13.30(d,J＝11.24 Hz,1H).MS(m/z)424.9 M(＋1),tR ＝1.47,方法10
實例1－13
6－(5－丁基－[1,3,4] 二唑－2－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.01(t,J＝7.39 Hz,3H)1.44－1.53(m,2H)1.80－1.88(m,2H)3.02(t,J＝7.45 Hz,2H)7.69－7.74(m,1H)7.75－7.79(m,2H)7.83(d,J＝8.46 Hz,0.6H)7.93－8.02(m,1.4H)8.21(s,0.4H)8.35(s,0.5H)13.38(s,1H).MS(m/z) 387.3 M(＋1),tR ＝1.43,方法10
實例1－14
6－(5－環戊基－[1,3,4] 二唑－2－基)－2－(2,6－二氯－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至7：3)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.66－1.84(m,4H)1.91－2.01(m,2H)2.09－2.18(m,2H)3.43－3.51(m,1H)7.65－7.69(m,1H)7.71－7.79(m,2.5H)7.88－7.97(m,1.5H)8.17(s,0.4H)8.31(s,0.6H)13.32(寬廣s.,1H).MS(m/z)399.1 M(＋1),tR ＝1.43,方法10
實例1－15
2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(5－甲基－吡啶－3－基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑
A. 5－甲基－菸鹼酸N'－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼 於0.200克(0.623毫莫耳)2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(中間物1)、0.0854克(0.623毫莫耳)5－甲基菸鹼酸及5毫升DMF之黃色溶液中，添加0.1453克(0.747毫莫耳)EDCI及 0.1010克(0.747毫莫耳)HOBt。將其在室溫下攪拌18小時。添加5毫升水、EtOAc，並濾出固體，獲得0.1680克標題化合物。直接使用於下一反應。MS(m/z)440.0 M(＋1),tR ＝1.00,方法10
B. 2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(5－甲基－吡啶－3－基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑 標題化合物係類似實例1－1中之步驟B合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/庚烷，1：9至10：0)，獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.58(s,3H)7.76－7.81(m,1H)7.83－7.87(m,2H)7.94(d,J＝8.46 Hz,0.6H)8.08(d,J＝8.46 Hz,0.4H)8.18－8.26(m,1H)8.48－8.55(m,1.4H)8.68(s,0.6H)8.81(s,1H)9.29(s,1H)13.50(d,J＝11.37 Hz,1H).MS(m/z)422.1 M(＋1),tR ＝1.31,方法10
實例1－16
2－(2,6－二甲基－苯基)－6－[5－(4－甲氧基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑
於5毫升微波小玻瓶中，添加0.2225克(0.537毫莫耳)4－甲氧基－苯甲酸N'－[2－(2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼、4毫升THF及0.2558克(1.07毫莫耳)Burgess試劑。將此懸浮液在微波中，於150℃下放置15分鐘。濃縮粗製溶液，並使殘 留物藉矽膠管柱層析純化(EtOAc/DCM，1：9至6：4)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.28(s,6H)4.02(s,3H)7.35(dd,J＝15.73,8.27 Hz,4H)7.50(t,J＝7.64 Hz,1H)7.87(d,J＝8.34 Hz,0.5H)8.04(d,J＝8.46 Hz,0.5H)8.15(dd,J＝12.19,8.65 Hz,1H)8.24－8.29(m,2H)8.38(s,0.4H)8.60(s,0.5H)13.15(d,J＝14.27 Hz,1H).MS(m/z)397.2 M(＋1),tR ＝1.48,方法10
實例1－17
2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(2－甲氧基－吡啶－4－基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑
A. 2－甲氧基－異菸鹼酸N'－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼(4b) 標題化合物係類似實例1－15中之步驟A合成。直接使用於下一反應。MS(m/z)456.0 M(＋1),tR ＝1.06,方法10
B. 2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(2－甲氧基－吡啶－4－基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑(3b) 標題化合物係類似實例1－1中之步驟B合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉由酸性HPLC純化(ACN/H2 O，3：7至10：0)(0.1% TFA在水中)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 4.15(s,3H)7.73(s,1H)7.82－7.92(m,4H)8.06(d,J＝8.46 Hz,1H)8.29(dd,J＝8.53,1.58 Hz,1H)8.63(d,J＝5.31 Hz,1H) 8.68(s,1H).MS(m/z)438.0M(＋1),tR ＝1.39,方法10
實例1－18
2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑
A. 2－甲氧基－菸鹼酸N'－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼(4c) 標題化合物係類似實例1－15中之步驟A合成。直接使用於下一反應。MS(m/z)456.0M(＋1),tR ＝1.05,方法10
B. 2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑(3c) 標題化合物係類似實例1－1合成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物藉由酸性HPLC純化(ACN/H2 O，3：7至10：0)(0.1% TFA在水中)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1H 4.20(s,3H)7.40(dd,J＝7.52,4.99 Hz,1H)7.77－7.82(m,1H)7.86(d,J＝2.02 Hz,1H)7.85(s,1H)8.01(d,J＝8.46 Hz,1H)8.17(dd,J＝8.53,1.58 Hz,1H)8.51(s,1H)8.61(ddd,J＝8.94,7.11,1.89 Hz,2H).MS(m/z)438.0 M(＋1),tR ＝1.32,方法10
實例1－19
2－(2,6－二氯－苯基)－6－[5－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑
將氯化6－三氟甲基－菸鹼醯(119微升，0.817毫莫耳)添加至2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(250毫克，0.778毫莫耳)在THF(10毫升)與EDIPA(149微升，0.856毫莫耳)中之溶液內。將反應物攪拌17小時。以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(20毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物溶於DMF(3毫升)中，且轉移至裝有Burgess試劑(555毫克，2.33毫莫耳)之微波小玻瓶。將反應物藉由微波照射加熱至150℃，歷經15分鐘。以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物藉矽膠管柱層析純化(15－40% ACN/DCM)，並將所形成之無色薄膜以MeOH/DCM研製，而得標題化合物(214毫克)：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.64－7.68(m,1H)7.71(s,1H)7.73(d,J＝2.02 Hz,1H)7.83(互變異構物,d,J＝8.46 Hz,1H)7.97(互變異構物,d,J＝8.59 Hz,1H)8.12(dd,J＝14.15,8.72 Hz,1H)8.21(d,J＝8.34 Hz,1H)8.41(互變異構物s,1H)8.60(互變異構物s,1H)8.85(d,J＝8.34 Hz,1H)9.54(s,1H)13.41(d,J＝14.15 Hz,1H)；LCMS tR ＝1.53分鐘,MS(m/z)476.7.
實例1－20
4－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－ 苯甲腈
將4－氰基－苯甲酸(120毫克，0.817毫莫耳)、2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(250毫克，0.778毫莫耳)、HATU(445毫克，1.17毫莫耳)、EDIPA(204微升，1.17毫莫耳)及DMF(5毫升)合併，且攪拌25小時。以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使濃縮物溶於DMF(3毫升)中，並添加Burgess試劑(555毫克，2.33毫莫耳)。將反應物藉由微波照射加熱至150℃，歷經20分鐘。以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，且以水(20毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使濃縮物藉矽膠層析純化(10－40% ACN/DCM)，而得白色固體。使固體懸浮於水中，並攪拌6小時。藉過濾收集固體，且以Et2 O洗滌。使固體在真空及40℃下乾燥2天，而得標題化合物(138毫克)，為白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.63－7.68(m,1H)7.70－7.74(m,2H)7.79－7.85(互變異構物,m,1H)7.96(互變異構物,d,J＝8.59 Hz,1H)8.06－8.15(m,3H)8.35－8.40(m＋互變異構物,2H)8.52－8.60(m,1H)13.39(d,J＝12.76 Hz,1H)；LCMS tR ＝1.35分鐘,MS(m/z)432.0.
實例1－21
6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－1H－苯并咪唑
A. 2－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯 將3.65克3,4－二胺基苯甲酸甲酯與3.3克2,6－二甲基－4－羥基苯甲醛在25毫升DMSO中，於室溫下攪拌。經由吸量管添加170毫克FeCl3 在5毫升DMSO中之溶液，並將反應物在相同溫度下攪拌5天。然後，以水稀釋反應物，且藉過濾收集所形成之沉澱物。將濾餅以水與庚烷洗滌，及在抽氣漏斗中藉由空氣乾燥，而得標題化合物。LCMS滯留時間＝1.01分鐘。(M＋H)＋＝297.01,方法10.
B. 2－(2,6－二甲基－4－三氟甲烷磺醯氧基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯 將2.9克2－(4－羥基－2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯在20毫升無水DMF中，於室溫及氮氣大氣下攪拌。將其以1.9毫升二異丙基乙胺與3.8克PhNTf2 處理，並將反應物在相同溫度下攪拌3天。以水稀釋反應物，且藉過濾收集所形成之沉澱物。將濾餅以水洗滌，及在抽氣漏斗中藉由空氣乾燥，而得標題化合物。LCMS滯留時間＝1.50分鐘。MS(m/z)＝429.0.方法10.
C. 2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯 於2.4克2－(2,6－二甲基－4－三氟甲烷磺醯氧基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯在6毫升甲苯中之經攪拌溶液內，添加4毫升嗎福啉、280毫克Pd2 (dba)3 、400毫克P(聯苯基)t－Bu2 及2.0克K3 PO4 。將反應容器密封，並在80℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，且以水與庚烷稀釋。藉過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物。LCMS滯留時間＝1.14分鐘,m/z＝366.2,方法10.
D. 2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸 於1.83克粗製2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲醋在20毫升THF中之經攪拌溶液內，添加20毫升水與400毫克LiOH，並將其在室溫下攪拌過夜。以100毫升水稀釋反應混合物，且藉由6N HCl中和。藉過濾收集所形成之沉澱物，及乾燥，而得標題化合物。LCMS滯留時間＝0.75分鐘。m/z＝352.1.方法10.
E. 4－氯－苯甲酸N'－[2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼 於粗製2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸在10毫升DMF中之經攪拌溶液內，添加900毫克4－氯苯甲酸醯肼、1.1克EDCI及700毫克HOBT。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌5小時。以水稀釋反應混合物，並藉過濾收集所形成之沉澱物，且藉管柱層析純化(DCM：MeOH＝20：1)，而得標題化合物。LCMS滯留時間＝1.19分鐘,m/z＝504.1,方法10.
F. 6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－ 基－苯基)－1H－苯并咪唑 將252毫克4－氯－苯甲酸N'－[2－(2,6－二甲基－4－嗎福啉－4－基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－碳基]－醯肼置於微波管件中，並溶於4毫升THF中。添加300毫克(甲氧羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨(Burgess試劑)，且將管件密封，及在150℃下微波30分鐘。然後，將反應物以水與庚烷稀釋。藉過濾收集沉澱物，並藉管柱層析純化(庚烷：醋酸乙酯＝1：1至1：2)，以提供標題化合物。LCMS滯留時間＝1.44分鐘,m/z＝486.1,方法10.1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm2.29(寬廣s.,6H)3.36(寬廣s.,5H)3.99(寬廣s.,4H)6.95(寬廣s.,2H)7.81(s,2H)7.95(寬廣s.,1H)8.25(寬廣s.,1H)8.32(寬廣s.,2H)8.56(寬廣s.,1H).
實例1－22
6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(3,5－二氯－吡啶－4－基)－1H－苯并咪唑
A. 2－(3,5－二氯－吡啶－4－基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯 標題化合物係類似中間物2中之步驟A製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.88(s,3H)7.76(寬廣s.,1H)7.92(d,J＝6.32 Hz,1H)8.32(寬廣s.,1H)8.90(s,2H)13.44(s,1H).MS(m/z)322.0 M(＋1),tR ＝1.08,方法10
B. 2－(3,5－二氯－吡啶－4－基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸 標題化合物係類似中間物2中之步驟B製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.73(寬廣s.,1H)7.91(d,J＝6.95 Hz,1H)8.29(寬廣s.,1H)8.90(s,2H)12.87(寬廣s.,1H)13.41(寬廣s.,1H).MS(m/z)308.0 M(＋1),tR ＝0.77,方法10.
C. 4－氯－苯甲酸N'－[2－(3,5－二氯－吡啶－4－基)－3H－苯并咪唑－5－羰基]－醯肼 標題化合物係類似實例1－1步驟A製成。將粗製物直接使用於下一反應。MS(m/z)461.9 M(＋1),tR ＝1.10(寬廣),方法10
D. 6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(3,5－二氯－吡啶－4－基)－1H－苯并咪唑 標題化合物係類似實例1－1步驟B製成。濃縮最後反應混合物，並使殘留物於矽膠管柱層析上純化(ACN/DCM，1：9至6：4)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.69－7.76(m,2H)7.91(d,J＝6.82 Hz,1H)8.09(d,J＝8.21 Hz,1H)8.17－8.23(m,2H)8.49(寬廣s.,1H)8.92(s,2H)13.50(寬廣s.,1H).MS(m/z)443.9 M(＋1),tR ＝1.42,方法10
實例1－23
6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(2,6－二甲基－苯基)－1H－苯并咪唑
標題化合物係類似實例1－16製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.12(s,6H)7.22(d,J＝7.58 Hz,2H)7.35(t,J＝7.58 Hz,1H)7.68－7.75(m,2.5H)7.89(d,J＝8.46 Hz,0.5H)7.98－8.05(m,1H)8.19(t,J＝7.71 Hz,2H)8.25(s,0.5H)8.47(s,0.5H)13.01(d,J＝16.04 Hz,1H).MS(m/z)401.1 M(＋1),tR ＝1.44,方法10
實例1－24
2－(2,6－二氯－苯基)－6－(4,5－二苯基 唑－2－基)－1H－苯并咪唑
A. 2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸((1R,2S)－2－羥基－1,2－二苯基－乙基)－醯胺 於20毫升閃爍小玻瓶中，添加0.200克(0.651毫莫耳)中間物1、0.0825克(0.716毫莫耳)2－胺基環己醇、5毫升DMF、0.1815毫升(1.30毫莫耳)Et3 N及0.4952克(1.3毫莫耳)HATU。將其在室溫下攪拌18小時。以EtOAc萃取，以水、鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。標題化合物係類似實例1－24步驟A製成。直接使用於下一反應。MS(m/z)502.1M(＋1),tR ＝1.34,方法10B. 2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸((R)－2－酮基－1,2－二苯基－乙基)－醯胺
標題化合物係類似實例1－24步驟B製成。將粗製物直接使用於下一反應。MS(m/z)500.1 M(＋1),tR ＝1.46,方法10
C. 2－(2,6－二氯－苯基)－6－(4,5－二苯基－ 唑－2－基)－1H－苯并咪唑 標題化合物係類似實例1－24製成，惟濃縮褐色溶液，並使殘留物於矽膠管柱層析上純化(EtOAc/DCM，1：9至6：4)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.42－7.56(m,6.5H)7.64－7.80(m,8H)7.91(d,J＝8.59 Hz,0.6H)8.04－8.12(m,1H)8.29(d,J＝0.88 Hz,0.5H)8.46(d,J＝0.76 Hz,0.5H)13.27(s,1H).MS(m/z)482.1 M(＋1),tR ＝1.79,方法10
實例1－25
6－[5－(4－氯苯基)－4－甲基 唑－2－基]－2－(2,6－二氯苯基)－1H－苯并咪唑
A. 2－溴基－1－(4－氯苯基)－丙－1－酮 將對－氯基苯丙酮(2.0克，11.9毫莫耳)在二氯甲烷(35毫升)中之經攪拌溶液以一滴48% HBr與一滴溴處理。當顏色已脫色時，逐滴添加溴(608微升，1.90克，11.9毫莫耳)。將溶液攪拌，直到15分鐘後，顏色已完全脫色為止。接著，使混合物在減壓下濃縮，而得標題化合物。
B. N,N－二甲醯基－2－胺基－1－(4－氯苯基)－苯丙酮 將得自步驟A之2－溴基－1－(4－氯苯基)－丙－1－酮與鈉二甲醯基胺(1.24克，13.0毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液，於室溫 下攪拌18小時。將溶液倒入醋酸乙酯中，並以水萃取一次，且以鹽水五次。使有機相脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物藉層析，使用20－50%庚烷/醋酸乙酯之梯度液純化，而得標題化合物。
C. 1－(4－氯苯基)－2－胺基苯丙酮鹽酸鹽 將N,N－二甲醯基－2－胺基－1－(4－氯苯基)－苯丙酮(2.36克，9.85毫莫耳)在40毫升19：1乙醇/濃HCl中之溶液，於室溫下攪拌18小時。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物。
D. 2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸[2－(4－氯苯基)－1－甲基－2－酮基乙基]－醯胺 將1－(4－氯苯基)－2－胺基苯丙酮鹽酸鹽(365毫克，1.66毫莫耳)、2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－氯化碳醯鹽酸鹽(600毫克，1.66毫莫耳)(實例1－27步驟E)及三乙胺(924微升，671毫克，6.63毫莫耳)在THF(25毫升)中之混合物，於室溫下攪拌18小時。將溶液倒入醋酸乙酯中，並以水與鹽水萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物使用50－90%庚烷/醋酸乙酯之梯度液層析，而得標題化合物。MS：m/z 473.9(M＋1)；H1 －NMR(丙酮－d6)：δ 8.57(m,寬廣,1H),8.37(m,3H),8.11(m,寬廣,1H),7.83(m,5H),5.92(五重峰,J＝7.2 Hz,1H),1.75(d,J＝7.0 Hz,3H).
E. 6－[5－(4－氯苯基)－4－甲基 唑－2－基]－2－(2,6－二氯苯基)－1H－苯并咪唑 將2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸[2－(4－氯苯基)－1－甲基－2－酮基乙基]－醯胺(480毫克，1.02毫莫耳)與Burgess試劑(848 毫克，4.06毫莫耳)在THF(10毫升)中之混合物，於微波裝置中，在150℃下加熱30分鐘。將混合物倒入醋酸乙酯中，並以水與鹽水萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留油以乙腈研製，而得標題化合物。
H1 －NMR(DMSO－d6)：δ 8.40(s,寬廣,0.5H),8.22(s,寬廣,0.5H),8.0(m,1H),7.72(m,8H),2.47(s,3H).MS：m/z 455.9(M＋1)；高解析MS(M＋H)：理論值：454.0281,度量值：454.0279.
實例1－26
6－[5－(4－氯苯基) 唑－2－基]－2－(2,6－二氯苯基)－1H－苯并咪唑
A. N,N－二甲醯基－2－胺基－1－(4－氯苯基)－苯乙酮 將2－溴基－1－(4－氯苯基)－苯乙酮(500毫克，2.14毫莫耳)與鈉二甲醯基胺(244毫克，2.57毫莫耳)在DMF(5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌18小時。將混合物倒入醋酸乙酯中，以水萃取一次，並以鹽水五次。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物使用20－60%庚烷/醋酸乙酯之梯度液層析，而得標題化合物。
B. 1－胺基－2－(4－氯苯基)－苯乙酮鹽酸鹽 將N,N－二甲醯基－2－胺基－1－(4－氯苯基)－苯乙酮(490毫克，2.14毫莫耳)在20毫升19：1乙醇/濃HCl中之溶液，於室溫下攪拌18小時。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物。
C. 2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯 於3,4－二胺基苯甲酸甲酯(3.32克，20毫莫耳)與2,6－二氯苯 甲醛(3.5克，20毫莫耳)在DMF(20毫升)＋水(2毫升)中之溶液內，添加生氧劑(oxone)(2.46克，4毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後添加EtOAc。以水與鹽水洗滌混合物，接著以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色固體。
D. 2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸 於2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯(5.8克)在40毫升MeOH/THF(1：1)中之溶液內，添加1N NaOH(20毫升)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後添加1N HCl，直到pH 3為止。過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，及在減壓下乾燥，獲得標題化合物。
E. 2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－氯化碳醯鹽酸鹽 將2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸(5克)在含有催化量DMF之二氯化亞硫醯(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌18小時。添加二氯甲烷，並過濾所形成之固體，以二氯甲烷洗滌，且於減壓下乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體。
F. 2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸[2－(4－氯苯基)－2－酮基－乙基]－醯胺 將1－胺基－2－(4－氯苯基)－苯乙酮鹽酸鹽(320毫克，1.55毫莫耳)、2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－氯化碳醯鹽酸鹽(562毫克，1.55毫莫耳)及三乙胺(866毫升，629毫克，6.21毫莫耳)在THF(20毫升)中之混合物，於室溫下攪拌18小時。將混合物倒入醋酸乙酯中，並以水與鹽水萃取。使有機相脫水乾 燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物藉由層析，使用50－90%庚烷/醋酸乙酯之梯度液純化，而得標題化合物，為固體。MS：m/z 460.0(M＋1).H1 －NMR(DMSO－d6)：δ 13.21(s,0.45H),13.15(s,0.55H),8.93(m,1H),8.32(s,0.55H),8.14(s,0.45H),8.08(d,J＝8.6 Hz,2H),7.82(m,2H),7.66(m,5H),4.79(d,J＝5.4 Hz,2H).
G. 6－[5－(4－氯苯基) 唑－2－基]－2－(2,6－二氯苯基)－1H－苯并咪唑 將2－(2,6－二氯苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸[2－(4－氯苯基)－2－酮基－乙基]－醯胺(310毫克，0.68毫莫耳)與Burgess試劑(644毫克，2.70毫莫耳)在THF(10毫升)中之混合物，於微波裝置中，在150℃下加熱30分鐘。將混合物倒入醋酸乙酯中，並以水與鹽水萃取。使有機相脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物藉由層析，使用40－75%庚烷/醋酸乙醋之梯度液純化，接著使用二氯甲烷/丙酮(0－20%梯度液)第二次層析，而得標題化合物。H1 －NMR(DMSO－d6)：δ 8.69(m,寬廣,1H),8.34(d,J＝8.5 Hz,1H),8.13(d,J＝8.2,Hz,2H),8.04(s,寬廣,1H),7.95(s,1H),7.84(m,3H),7.75(d,J＝8.6 Hz,2H).MS：m/z 441.9(M＋1)；高解析MS(M＋H)：理論值440.0124,度量值440.0126.
實例1－27
6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(2,6－二氯－4－嗎福啉－4－基－苯基)－1H－苯并咪唑
A. 4－氯－苯甲酸N'－(4－胺基－3－硝基－苯甲醯基)－醯肼 於DMF(100毫升)中之4－氯－苯甲酸醯肼(5.0克，29毫莫耳)與4－胺基－3－硝基－苯甲酸(5.3克，29毫莫耳)內，添加HOBT(3.9克，29毫莫耳)與EDCI(5.5克，29毫莫耳)，接著為三乙胺(12.1毫升，87毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌18小時。將水(50毫升)添加至反應混合物中。藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥，以提供標題化合物，為黃色固體。1 H NMR(DMSO－d6,400 MHz)δ ppm 7.08(d,J＝8.97 Hz,1H)7.61(m,2H)7.82－7.97(m,5H)8.66(d,J＝2.15 Hz,1H)10.52(s,1H)10.57(s,1H)；(M＋H)＋ ＝335.0
B. 2,6－二氯－4－嗎福啉－4－基－苯甲醛 於N2 及－78℃下，將第二－BuLi(1.4M，在環己烷中，5.44毫升)以逐滴方式添加至4－(3,5－二氯－苯基)－嗎福啉(Tetrahedron(2001),57(36),7657－7664，1.60克，6.93毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之溶液內。將其攪拌30分鐘。將DMF(2.68毫升，34.7毫莫耳)慢慢添加至冷溶液中。在藉TLC，起始物質消失時，使反應物溫熱至0℃。藉由添加H2 O(15毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(150毫升)萃取混合物。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。將所形成之固體以Et2 O研製，產生標題化合物。蒸發濾液，而產生另一份收取之標題化合物，為黃色固體：1 H NMR(400 MHz,乙腈－d3)δ ppm 3.46－3.54(m,4H)3.85－3.93(m,4H)7.06(s,2H)10.44(s,1H)；MS(m/z)260.0(M＋1).
C. 4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－硝基－苯胺 於20毫升微波小玻瓶中，添加1.00克(2.99毫莫耳)4－氯－苯甲酸N'－(4－胺基－3－硝基－苯甲醯基)－醯肼、12毫升THF及1.9934克(8.36毫莫耳)Burgess試劑。將此懸浮液在微波中，於150℃下放置30分鐘。於橘色/黃色懸浮液中，添加5毫升MeOH，並藉過濾收集所形成之沉澱物，及乾燥，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.31(d,J＝8.97 Hz,1H)7.80(d,J＝8.59 Hz,2H)8.12－8.19(m,2.7H)8.25(d,J＝8.59 Hz,2H)8.77(d,J＝2.02 Hz,1H).MS(m/z)317.0 M(＋1),tR ＝1.33,方法10
D. 4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－苯－1,2－二胺 於25毫升rbf中，添加0.4137克(1.31毫莫耳)4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－硝基－苯胺4毫升THF/EtOH(1：1)。真空沖洗3x，然後添加在2毫升THF/EtOH(1：1)中作成漿液之0.1655克PtO2 (40重量%)。將其以H2 沖洗3x，並將其在室溫下攪拌18小時。添加10毫升DCM與矽藻土，且將其攪拌1小時。接著，使混合物經過矽藻土墊過濾，及以20毫升DCM沖洗濾餅。使濾液在真空中減體積，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 4.85(寬廣s.,1.7H)5.31(寬廣s.,1.7H)6.62(d,J＝8.08 Hz,1H)7.19(dd,J＝8.08,1.89 Hz,1H)7.26(d,J＝2.02 Hz,1H)7.66－7.70(m,2H)8.02－8.06(m,2H).MS(m/z)287.2 M (＋1),tR ＝1.18,方法10
E. 6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－(2,6－二氯－4－嗎福啉－4－基－苯基)－1H－苯并咪唑 於50毫升rbf中，添加0.2250克(0.785毫莫耳)4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－苯－1,2－二胺、0.2041克(0.785毫莫耳)2,6－二氯－4－嗎福啉－4－基－苯甲醛及5毫升DMSO。於此深褐色溶液中，添加0.0190克(0.118毫莫耳)FeCl3 。將其開放至空氣，攪拌18小時。然後，以EtOAc萃取粗製物，並將合併之萃液以水、鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中移除揮發性物質，及使濃縮物於矽膠上純化(ACN/DCM，1：9至10：0)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.30(d,J＝5.05 Hz,4H)3.71－3.77(m,4H)7.17(s,2H)7.70－7.75(m,2H)7.90(d,J＝8.72 Hz,1H)7.99－8.07(m,1H)8.19(d,J＝8.21 Hz,2H)8.27(寬廣s.,1H)8.47(s,1H)13.17(d,J＝8.97 Hz,1H).MS(m/z)528.0 M(＋1),tR ＝1.41,方法10
實例1－28
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－吡啶－4－基－胺
將4－胺基吡啶(30毫克，0.312毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(56毫克，0.312毫莫耳)在DMF(0.3毫升)中合併，且攪 拌2天。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(77毫克，0.240毫莫耳)，並以DMF(1.5毫升)稀釋。將反應物加熱至80℃，歷經1小時。添加EDCI(92毫克，0.480毫莫耳)，且在80℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，及以水稀釋反應物。藉過濾收集所形成之沉澱物。使固體藉逆相HPLC純化(20－50% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.63－7.68(m,1H)7.71(s,1H)7.73(d,J＝2.02 Hz,1H)7.76－7.97(m,4H)8.05－8.27(m,1H)8.58(d,J＝6.44 Hz,2H)13.34(寬廣s.,1H)；MS(m/z)423.0(M＋1).
實例1－29
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－吡啶－3－基－胺
將3－胺基吡啶(30毫克，0.312毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(56毫克，0.312毫莫耳)在DMF(0.3毫升)中合併，且攪拌2天。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(77毫克，0.240毫莫耳)，並以DMF(1.5毫升)稀釋。將反應物加熱至80℃，歷經l小時。添加EDCI(92毫克，0.480毫莫耳)，且在80℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，及以水稀釋反應物。藉過濾收集所形成之沉澱物。使固體藉逆相HPLC純化(25－65% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物：1 H NMR (400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.44(dd,J＝8.34,4.80 Hz,1H)7.63－7.67(m,1H)7.70(s,1H)7.72(d,J＝1.77 Hz,1H)7.87(寬廣s.,2H)8.13(ddd,J＝8.40,2.59,1.39 Hz,2H)8.25(dd,J＝4.80,1.26 Hz,1H)8.80(d,J＝2.53 Hz,1H)10.98(s,1H)13.30(寬廣s.,1H)；MS(m/z)423.1(M＋1).
實例1－30
金剛烷－1－基－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－胺
將2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(100毫克，0.310毫莫耳)與1－異硫氰基－金剛烷(78毫克，0.403毫莫耳)在DMF(2毫升)中合併，且加熱至70℃，歷經1小時。添加EDCI(119毫克，0.620毫莫耳)，並將反應物加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，並以水(10毫升)稀釋。藉過濾收集所形成之沉澱物，及使固體藉逆相HPLC純化(35－65% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物，為白色固體：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.74－1.82(m,6H)2.12(s,6H)2.15(寬廣s.,3H)7.55－7.63(m,3H)7.76(寬廣s.,1H)7.93(寬廣s.,1H)8.18(寬廣s.,1H)；MS(m/z)480.1(M＋1).
實例1－31
雙環并[2.2.1]庚－2－基－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－ 基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－胺
將二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(72毫克，0.403毫莫耳)添加至雙環并[2.2.1]庚－2－基胺(48微升，0.403毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，並攪拌3小時。將2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(100毫克，0.310毫莫耳)與DMF(1毫升)添加至反應物中。將混合物加熱至80℃，歷經1.5小時。添加EDCI(119毫克，0.620毫莫耳)，且加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，並以水(15毫升)稀釋。藉過濾收集所形成之沉澱物。使固體懸浮於煮沸之ACN中。使此懸浮液冷卻至室溫，接著4℃。過濾收集白色固體。使固體懸浮於1N NaOH(3毫升)中，並攪拌20分鐘。過濾，且將固體以1N NaOH、水及Et2 O洗滌。使固體在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為白色固體：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.17－1.35(m,3H)1.42－1.49(m,1H)1.50－1.64(m,3H)1.87(ddd,J＝12.98,8.05,2.08 Hz,1H)2.33(寬廣s.,1H)2.40(d,J＝＝4.04 Hz,1H)3.54(dd,J＝7.77,2.84 Hz,1H)7.55－7.63(m,3H)7.77(d,J＝8.34 Hz,1H)7.92(dd,J＝8.53,1.20 Hz,1H)8.17(s,1H)；MS(m/z)439.9(M＋1).
實例1－32
2－(2,6－二氯－苯基)－6－(5－嗎福啉－4－基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑
於0℃下，將光氣在甲苯中之20%溶液(163微升，0.310毫莫耳)逐滴添加至嗎福啉(27微升，0.310毫莫耳)在DCM(3毫升)與EDIPA(108微升，0.620毫莫耳)中之溶液內。將反應物攪拌25分鐘，然後添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(50毫克，0.155毫莫耳)與DMF(1毫升)。使冰浴中之冰熔解，使反應物慢慢溫熱至室溫。將反應物攪拌4天。將反應物轉移至裝有Burgess試劑(110毫克，0.465毫莫耳)之微波小玻瓶，並將混合物藉由微波照射加熱至150℃，歷經15分鐘。以EtOAc(50毫升)稀釋反應物，且以水(10毫升)萃取。使有機相濃縮成黃色油，及藉逆相HPLC純化(20－45% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.66－3.72(m,4H)3.90－3.96(m,4H)7.63－7.72(m,3H)7.87(d,J＝7.96 Hz,1H)8.03(dd,J＝8.59,1.26 Hz,1H)8.30(寬廣s.,1H)；MS(m/z)416.1(M＋1).
實例1－33
2－(2,6－二氯－苯基)－6－(5－六氫吡啶－1－基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑
於0℃及N2 下，將光氣在甲苯中之20%溶液(163微升，0.310毫莫耳)逐滴添加至六氫吡啶(31微升，0.310毫莫耳)在DCM(2毫升)與EDIPA(108微升，0.620毫莫耳)中之溶液內。將反應物攪拌40分鐘，然後添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(50毫克，0.155毫莫耳)與DMF(1毫升)。使冰浴中之冰熔解，使反應物慢慢溫熱至室溫，將反應物攪拌4天。以EtOAc(60毫升)稀釋反應物，且以水(10毫升)萃取。使有機相濃縮成黃色油。將黃色油添加至裝有THF(1.5毫升)與Burgess試劑之微波小玻瓶中。將混合物藉由微波照射加熱至150℃，歷經15分鐘。使反應物濃縮，並以水稀釋濃縮物。藉過濾收集所形成之沉澱物，及藉逆相HPLC純化(25－60% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.74(寬廣s.,6H)3.57－3.64(m,4H)7.55－7.63(m,3H)7.78(d,J＝8.59 Hz,1H)7.94(dd,J＝8.53,1.33 Hz,1H)8.20(寬廣s.,1H)；MS(m/z)414.1(M＋1).
實例1－34
2－(2,6－二氯－苯基)－6－(5－四氫吡咯－1－基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑
於0℃及N2 下，將光氣在甲苯中之20%溶液(163微升，0.310毫莫耳)逐滴添加至四氫吡咯(51微升，0.620毫莫耳)在THF(2毫升)與EDIPA(216微升，1.24毫莫耳)中之溶液內。將反應物攪拌20分鐘，然後添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(100毫克，0.310毫莫耳)與NMP(1毫升)。2小時後，移除冰浴，並將反應物攪拌過夜。將反應物加熱至60℃，歷經1.5小時，接著濃縮。將濃縮物添加至裝有Burgess試劑(220毫克，0.930毫莫耳)之微波小玻瓶中，並將混合物藉由微波照射加熱至150℃，歷經15分鐘。使反應物於EtOAc與H2 O之間作分液處理。濃縮有機相，及藉逆相HPLC純化(25－50% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.05－2.14(m,4H)3.58－3.67(m,4H)7.55－7.64(m,3H)7.79(寬廣s.,1H)7.94(d,J＝8.34 Hz,1H)8.19(寬廣s.,1H)；MS m/z＝400.1(M＋1).
實例1－35
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－間－甲苯基－胺
於2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加間－異硫氰酸甲苯酯(69微升，0.512毫莫耳)，並攪拌3.5小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，且加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻至室溫時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。蒸發有機相，及自甲苯/EtOAc再結晶。使固體懸浮於1N NaOH中。收集固體，以水與Et2 O洗滌，而得標題化合物，為白色固體：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.38(s,3H)6.90(d,J＝7.58 Hz,1H)7.26(t,J＝7.77 Hz,1H)7.37(d,J＝1.77 Hz,1H)7.43(s,1H)7.56－7.65(m,3H)7.82(d,J＝8.59 Hz,1H)8.01(dd,J＝8.53,1.33 Hz,1H)8.27(s,1H)；MS m/z＝436.1(M＋1).
實例1－36
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－苯基－胺
於2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加異硫氰酸苯 酯(97微升，0.512毫莫耳)，並攪拌3.5小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，且加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻至室溫時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。蒸發有機相，及使所形成之殘留物懸浮於1N NaOH(5毫升)中。收集固體，並以水洗滌。使固體溶於煮沸之甲苯/EtOAc中。使其冷卻。收集固體，以Et2 O洗滌，及在真空烘箱中乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.03(t,J＝7.39 Hz,1H)7.39(t,J＝7.96 Hz,2H)7.63－7.69(m,3H)7.71(d,J＝1.26 Hz,1H)7.73(t,J＝1.89 Hz,1H)7.77(互變異構物A,d,J＝8.59 Hz,1H)7.83(互變異構物B,dd,J＝8.46,1.52 Hz,1H)7.91(dd,J＝8.46,1.52 Hz,1H)8.05(互變異構物B,d,J＝1.01 Hz,1H)8.17(互變異構物A,s,1H)10.68(s,1H)13.30(d,J＝4.17 Hz,1H)；MS(m/z)＝422.0(M＋1).
實例1－37
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(3－甲氧基－苯基)－胺
於2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加異硫氰酸3－甲氧苯酯(69微升，0.512毫莫耳)，並攪拌1.5小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，且加熱至80℃，歷經50分鐘。在 冷卻至室溫時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。蒸發有機相，且使固體懸浮於1N NaOH中。收集固體，以水與Et2 O洗滌。使固體懸浮於煮沸之甲苯/EtOAc中。使此懸浮液冷卻至4℃，並過濾。以Et2 O洗滌固體。使固體再一次懸浮於1N NaOH中，及攪拌1小時。收集固體，並以水與Et2 O洗滌。乾燥而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.78(s,3H)6.61(dd,J＝8.15,1.83 Hz,1H)7.14－7.19(m,1H)7.28(t,J＝8.15 Hz,1H)7.34(t,J＝2.15 Hz,1H)7.64(dd,J＝9.35,6.69 Hz,1H)7.70(s,1H)7.84(寬廣s.,2H)7.72(d,J＝1.89 Hz,1H)8.11(寬廣s.,1H)10.67(寬廣s.,1H)13.29(寬廣s.,1H)；MS m/z＝452.1(M＋1).
實例1－38
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(6－甲基－吡啶－3－基)－胺
將3－胺基－6－甲基－吡啶(66毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌4小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1毫升)。攪拌3天。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經45分鐘。在冷卻時，以EtOAc(50毫升)稀釋反應物，且以水(10 毫升)與1N NaOH(10毫升)萃取。合併水層，及使其靜置過夜。過濾合併之水層，並將已收集之固體以Et2 O洗滌。使固體懸浮於煮沸之甲苯/EtOAc中。使此懸浮液冷卻至4℃，且收集固體。以Et2 O洗滌。使固體藉逆相HPLC純化(20－65% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.46(s,3H)7.33(d,J＝8.34 Hz,1H)7.64－7.68(m,1H)7.71(s,1H)7.73(d,J＝2.02 Hz,1H)7.86(寬廣s.,2H)8.04(dd,J＝8.40,2.46 Hz,1H)8.13(寬廣s.,1H)8.70(d,J＝2.53 Hz,1H)10.88(寬廣s.,1H)；MS m/z＝437.0(M＋1).
實例1－39
(6－氯－吡啶－3－基)－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－胺
將3－胺基－6－氯－吡啶(78毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌4小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1毫升)。攪拌3天。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經45分鐘。在冷卻時，以EtOAc(50毫升)稀釋反應物，且以水(10毫升)與1N NaOH(10毫升)萃取。合併水層，及使其靜置過夜。蒸發有機相。過濾合併之水層，並將已收集之固體以Et2 O洗 滌。將固體與得自有機相之殘留物合併，及使此物質藉逆相HPLC純化(20－65% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.56(d,J＝8.72 Hz,1H)7.63－7.68(m,1H)7.70(s,1H)7.72(d,J＝2.02 Hz,1H)7.86(寬廣s.,2H)8.13(寬廣s.,1H)8.16(dd,J＝8.78,2.97 Hz,1H)8.64(d,J＝2.91 Hz,1H)11.16(s,1H)13.31(寬廣s.,1H)；MS m/z＝458.9(M＋1).
實例1－40
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－胺
將3－胺基－6－甲氧基－吡啶(64微升，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌3小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1毫升)。加熱至80℃，歷經1小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻時，以EtOAc(50毫升)稀釋反應物，且以水(10毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。將濃縮物以熱EtOAc/甲苯研製，獲得白色固體。使固體懸浮於飽和NaHCO3 中，並激烈攪拌。收集固體，及藉矽膠層析純化(10－100% EtOAc/庚烷，0－50% MeOH/DCM)，而得標題化合物，為白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.84(s,3H)6.89(d,J＝8.84 Hz,1H)7.62－7.67(m,1H)7.70(s,1H)7.72(d,J＝1.64 Hz,1H)7.76(互變異構物,d,J＝8.46 Hz,1H)7.81(互變異構物,dd,J＝8.46,1.26 Hz,1H)7.85－7.92(互變異構物之混合物,m,1H)7.96－8.01(m,1H)8.03(互變異構物s,1H)8.16(互變異構物s,1H)8.44(s,1H)10.63(s,1H)13.28(s,1H)；MS m/z＝453.0(M＋1).
實例1－41
(3－氯苯基)－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－胺
於2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加異硫氰酸3－氯苯酯(69微升，0.512毫莫耳)，並攪拌1.75小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，且加熱至80℃，歷經30分鐘。將其在室溫下攪拌過夜。以EtOAc(50毫升)稀釋反應物，且以水(10毫升)與1N NaOH(10毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。合併水相，冷卻至4℃，並過濾。合併固體，及使其懸浮於煮沸之甲苯/EtOAc中。使此懸浮液冷卻至4℃，並過濾。以Et2 O洗滌固體。乾燥而得標題化合物，為白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.07(ddd,J＝7.96,2.02,0.76 Hz,1H)7.40(t,J＝8.15 Hz,1H)7.50－7.55(m,1H)7.62－7.67(m,1H)7.70(s,1H)7.72(d,J＝2.02 Hz,1H)7.75－7.91(m,3H) 8.11(寬廣s.,1H)10.99(寬廣s.,1H)13.28(寬廣s.,1H)；MS m/z＝457.9(M＋1).
實例1－42
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(2－甲基－吡啶－4－基)－胺
將4－胺基－3－甲基－吡啶(66毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌過夜。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1.5毫升)。加熱至80℃，歷經1小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物溶於煮沸之甲苯/EtOAc中，並冷卻至4℃。收集所形成之沉澱物，及藉逆相HPLC純化(20－45% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物，為淡黃色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6,100℃)δ ppm 2.46(s,3H)7.36(dd,J＝5.75,2.14 Hz,1H)7.42(s,1H)7.59－7.67(m,3H)7.81(d,J＝8.68 Hz,1H)7.87(dd,J＝8.44,1.47 Hz,1H)8.16(s,1H)8.27(d,J＝5.69 Hz,1H)；MS m/z＝437.0(M＋1).
實例1－43
(2－氯－吡啶－4－基)－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－胺
將4－胺基－3－氯－吡啶(78毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌過夜。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1.5毫升)。加熱至80℃，歷經1小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，且以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物藉逆相HPLC純化(25－40% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物，為黃色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.51(d,J＝4.17 Hz,1H)7.62－7.68(m,1H)7.70(s,1H)7.73(dd,J＝7.39,1.96 Hz,2H)7.75－7.87(m,1H)7.87－7.95(m,1H)8.07(互變異構物,寬廣s.,1H)8.19(互變異構物,寬廣s.,1H)8.29(d,J＝5.68 Hz,1H)11.58(寬廣s.,1H)13.32(寬廣s.,1H)；MS m/z＝456.9(M＋1).
實例1－44
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－胺
將3－胺基－6－三氟甲基－吡啶(98毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌過夜。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1毫升)。攪拌6.5小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，且以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化(3－6% MeOH/DCM)，而得標題化合物，為灰白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.62－7.68(m,1H)7.71(d,J＝1.01 Hz,1H)7.73(t,J＝1.77 Hz,1H)7.78(互變異構物,d,J＝8.59 Hz,1H)7.82－7.87(互變異構物,m,1H)7.90－7.94(m,1H)7.96(d,J＝8.72 Hz,1H)8.08(互變異構物,d,J＝0.88 Hz,1H)8.21(互變異構物s,1H)8.38(d,J＝8.59 Hz,1H)8.90(d,J＝2.27 Hz,1H)11.51(s,1H)13.32(d,J＝2.91 Hz,1H)；MS m/z＝490.9(M＋1).
實例1－45
3,5－二甲基－4－{6－[5－(4－三氟甲基－苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－酚
A. 4－[5－(4－三氟甲基－苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－苯－1,2－二胺 於30毫升小玻瓶中，添加0.5克(3.01毫莫耳)3,4－二胺基苯并醯肼、25毫升DCM及0.61克(3.01毫莫耳)4－三氟甲基－異硫氰酸苯酯。將其在室溫下攪拌72小時。使粉紅色懸浮液在真空中濃縮，並直接使用於下一反應。MS(m/z)370.0 M(＋1),tR ＝1.10,方法10。於20毫升閃爍小玻瓶中，添加1.03克(2.61毫莫耳)粗製10毫升DMF與0.55克(2.87毫莫耳)EDCI。將其在60℃下攪拌3小時。添加水，且濾出固體。直接使用於下一反應。MS(m/z)336.0 M(＋1),tR ＝1.24,方法10
B. 3,5－二甲基－4－{6－[5－(4－三氟甲基－苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－酚 標題化合物係類似中間物2步驟A製成。惟於反應混合物中，添加EtOAc與水，並過濾固體，其獲得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.04(s,6H)6.59(s,2H)7.73－7.84(m,5H)8.05(寬廣s.,1H)9.62(s,1H)11.15(s,1H)12.85(寬廣s.,1H).MS(m/z)466.0 M(＋1),tR ＝1.37,方法10
實例1－46
(2－第三－丁基－吡啶－4－基)－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－胺
將4－胺基－3－第三－丁基－吡啶(91毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌過夜。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1毫升)。攪拌6.5小時。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，且以水(10毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠層析(3－6% MeOH/DCM)，接著逆相HPLC(20－60% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)純化，而得標題化合物，為淡黃色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.33(s,9H)7.41(dd,J＝5.49,1.33 Hz,1H)7.63－7.73(m,4H)7.78(互變異構物,d,J＝8.46 Hz,1H)7.81－7.86(互變異構物,m,1H)7.91(m,1H)8.06(互變異構物,d,J＝0.88 Hz,1H)8.19(互變異構物s,1H)8.41(d,J＝5.56 Hz,1H)11.13(s,1H)13.31(d,J＝4.29 Hz,1H)；MS m/z＝479.8(M＋1).
實例1－47
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(5－氟－吡啶－2－基)－胺
使2－胺基－5－氟－吡啶(68毫克，0.606毫莫耳)溶於CHCl3 (15毫升)與飽和NaHCO3 (15毫升)之兩相溶液中。將硫代光氣(46微升，0.606毫莫耳)添加至有機相中，並將反應物激烈攪拌1小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(146毫克，0.455毫莫耳)，且攪拌7小時。添加另外之2－胺基－5－氟－吡啶(68毫克，0.606毫莫耳)，並攪拌過夜。過濾反應物，及將已收集之固體以DCM洗滌。使濾液之有機相濃縮，且與固體合併。添加DMF(3毫升)與EDCI(174毫克，0.910毫莫耳)，並將反應物加熱至80℃，歷經1小時。使反應物冷卻至室溫。以EtOAc(75毫升)稀釋，且以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物藉矽膠層析(3－6% MeOH/DCM)，接著逆相HPLC(20－60% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)純化，而得標題化合物，為白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.62－7.68(m,1H)7.70(s,1H)7.72(d,J＝1.77 Hz,1H)7.74－7.94(m,3H)8.01(dd,J＝9.22,3.66 Hz,1H)8.05(互變異構物s,1H)8.19(互變異構物s,1H)8.35(d,J＝3.03 Hz,1H)11.37(寬廣s.,1H)13.29(s,1H)；MS m/z＝441.7(M＋1).
實例1－48
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(4－甲基－吡啶－3－基)－胺
將3－胺基－4－甲基－吡啶(66毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌7.5小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1毫升)。攪拌3天。添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，且以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物藉逆相HPLC純化(30－45% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物，為淡黃色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.35(s,3H)7.30(d,J＝4.80 Hz,1H)7.62－7.68(m,1H)7.72(d,J＝2.02 Hz,1H)7.70(s,1H)7.83(寬廣s.,2H)7.98－8.19(m,1H)8.24(d,J＝4.80 Hz,1H)8.98(s,1H)9.95(寬廣s.,1H)13.28(寬廣s.,1H)；MS m/z＝436.9(M＋1).
實例1－49
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(2－甲氧基－吡啶－3－基)－胺
將2－甲氧基－3－胺基－吡啶(75毫克，0.606毫莫耳)與二－咪唑－1－基－甲烷硫酮(108毫克，0.606毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中合併，且攪拌7.5小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.466毫莫耳)與DMF(1毫升)。攪拌3天。 添加EDCI(179毫克，0.932毫莫耳)，並加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，且以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物藉逆相HPLC純化(35－50% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物，為淡黃褐色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.98(s,3H)7.07(dd,J＝7.77,4.99 Hz,1H)7.62－7.68(m,1H)7.72(d,J＝1.89 Hz,1H)7.70(s,1H)7.74－7.92(m,3H)8.00－8.23(m,1H)8.42(dd,J＝7.83,1.64 Hz,1H)10.12(寬廣s.,1H)13.30(寬廣s.,1H)；MS m/z＝452.9(M＋1).
實例1－50
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(5－三氟甲基－吡啶－2－基)－胺
使2－胺基－5－三氟甲基－吡啶(164毫克，1.01毫莫耳)溶於CHCl3 (25毫升)與飽和NaHCO3 (25毫升)之兩相溶液中。將硫代光氣(78微升，1.01毫莫耳)添加至有機相中，並將反應物激烈攪拌2.5小時。分離液相，且以CHCl3 (25毫升)萃取水相。濃縮合併之有機物質，及使濃縮物溶於DMF(3毫升)中。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(250毫克，0.778毫莫耳)，並攪拌過夜。添加EDCI(298毫克，1.56毫莫耳)，且加熱至80℃，歷經4小時。在冷卻至室溫時，以EtOAc(75 毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物藉逆相HPLC純化(35－50% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物，為乳黃色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.63－7.68(m,1H)7.70(s,1H)7.72(d,J＝1.77 Hz,1H)7.76－7.87(m,1H)7.88－7.94(m,1H)8.04－8.30(m,3H)8.72(寬廣s.,1H)11.87(寬廣s.,1H)13.31(寬廣s.,1H)；MS m/z＝491.8(M＋1).
實例1－51
3－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基胺基}－苯甲腈
A. 3－[5－(3,4－二胺基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基胺基]－苯甲腈 標題化合物係類似實例1－45步驟A製成。MS(m/z)293.0 M(＋1),tR ＝1.03,方法10
B. 3－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基胺基}－苯甲腈 標題化合物係類似中間物1步驟B製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.61(d,J＝7.58 Hz,1H)7.70－7.79(m,2H)7.81－7.85(m,2H)7.89(d,J＝8.34 Hz,0.5H)7.94－8.05(m,2.5H)8.16－8.24(m,1.5H)8.31(寬廣s.,0.5H)11.28(寬廣s.,1H)13.43(寬廣s.,1H).MS(m/z)446.9 M(＋1),tR ＝1.28,方法10
實例1－52
3,5－二甲基－4－{6－[5－(3－三氟甲基－苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－酚
A. 4－[5－(3－三氟甲基－苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－苯－1,2－二胺 標題化合物係類似實例1－45步驟A製成。MS(m/z)336.0 M(＋1),tR ＝1.24,方法10
B. 3,5－二甲基－4－{6－[5－(3－三氟甲基－苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－酚 標題化合物係類似中間物1步驟B製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.98(d,J＝2.91 Hz,6H)6.53(s,2H)7.31(d,J＝7.58 Hz,1H)7.53－7.62(m,1.5H)7.67－7.72(m,0.5H)7.77(t,J＝7.58 Hz,2H)7.91(s,0.5H)8.05(d,J＝3.79 Hz,1.5H)9.56(d,J＝5.05 Hz,1H)11.02(s,1H)12.74(d,J＝8.34 Hz,1H).MS(m/z)465.7 M(＋1),tR ＝1.35,方法10
實例1－53
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－基)－胺
A. 4－[5－(6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－苯－1,2－二胺 標題化合物係類似實例1－45步驟A製成。MS(m/z)353.9 M(＋1),tR ＝0.77,方法10
B.{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－(6－嗎福啉－4－基－吡啶－3－基)－胺 標題化合物係類似中間物1步驟B製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.34－3.39(m,4H)3.67－3.74(m,4H)6.92(d,J＝9.09 Hz,1H)7.61－7.66(m,1H)7.68－7.80(m,3H)7.83－7.91(m,2H)8.01(寬廣s.,0.5H)8.13(s,0.5H)8.39(d,J＝2.65 Hz,1H)10.43(s,1H)13.26(寬廣s.,1H).MS(m/z)507.7M(＋1),tR ＝1.12,方法10
實例1－54
(5－氯－吡啶－2－基)－{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－胺
使2－胺基－5－氯－吡啶(130毫克，1.01毫莫耳)溶於CHCl3 (25毫升)與飽和NaHCO3 (25毫升)之兩相溶液中。將硫代光氣(46 微升，0.606毫莫耳)添加至有機相中，並將反應物激烈攪拌2小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(250毫克，0.778毫莫耳)，且攪拌過夜。過濾反應物。以CHCl3 (25毫升)萃取水相。濃縮合併之有機物質，及與固體合併。蒸發溶劑，而產生黃色固體。添加DMF(3毫升)與EDCI(307毫克，1.60毫莫耳)，並將反應物加熱至80℃，歷經1.5小時。使反應物冷卻至室溫。以EtOAc(75毫升)稀釋，且以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物溶於DMSO(2毫升)中，並以水(50毫升)稀釋。使混合物冷卻至4℃，且收集沉澱物。自甲苯/ACN/MeOH再結晶，而得標題化合物，為乳黃色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.62－7.68(m,1H)7.70(s,1H)7.72(d,J＝2.02 Hz,1H)7.75－7.85(m,1H)7.85－7.93(m,1H)7.97－8.03(m,2H)8.06(互變異構物s,1H)8.19(互變異構物s,1H)8.39(dd,J＝2.21,0.95 Hz,1H)11.50(寬廣s.,1H)13.30(寬廣s.,1H)；MS m/z＝456.9(M＋1).
實例1－55
{5－[2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－基]－[1,3,4] 二唑－2－基}－喹啉－2－基－胺
使2－胺基－喹啉(88毫克，0.607毫莫耳)溶於CHCl3 (15毫升)與飽和NaHCO3 (15毫升)之兩相溶液中。將硫代光氣(47微升，0.607毫莫耳)添加至有機相中，並將反應物激烈攪拌3 小時。添加2－(2,6－二氯－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸醯肼(150毫克，0.467毫莫耳)，且攪拌過夜。過濾反應物。以CHCl3 (20毫升)萃取水相。濃縮合併之有機物質，及與固體合併。蒸發溶劑。添加EDCI(96毫克，0.500毫莫耳)與DMF(3毫升)。加熱至80℃，歷經1小時。在冷卻至室溫時，以EtOAc(75毫升)稀釋反應物，並以水(15毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使濃縮物藉逆相HPLC純化(35－65% ACN/H2 O＋5mM NH4 OH)，而得標題化合物，為黃色固體：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.19(寬廣s.,1H)7.45(m,1H)7.55－7.64(m,3H)7.69－7.75(m,2H)7.82(d,J＝7.83 Hz,2H)8.05(dd,J＝8.46,1.52 Hz,1H)8.16(d,J＝9.35 Hz,1H)8.32(寬廣s.,1H)；MS m/z＝473.0(M＋1).
實例1－56
(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯氧基)－醋酸(16a)
A.(4－{6－[N'－(4－氯－苯甲醯基)－肼基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯氧基)－醋酸甲酯 於0.300克(0.847毫莫耳)2－(4－甲氧羰基甲氧基－2,6－二甲基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸與6毫升DMF之溶液中，添加 0.1338毫升(0.847毫莫耳)第三－丁基苯胺、0.1953克(1.02毫莫耳)EDCI及0.1374克(1.02毫莫耳)HOBt。將褐色溶液於室溫下攪拌18小時。於混合物中，添加EtOAc與水，濾出固體，而得標題化合物。直接使用於下一反應。MS(m/z)507.1 M(＋1),tR ＝1.13,方法10
B.(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯氧基)－醋酸甲酯 於5毫升微波小玻瓶中，添加0.2010克(0.369毫莫耳)(4－{6－[N'－(4－氯－苯甲醯基)－肼基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯氧基)－醋酸甲酯、5毫升THF及0.1890克(0.793毫莫耳)Burgess試劑。將此懸浮液在微波中，於150℃下放置20分鐘。濃縮褐色溶液，並使殘留物藉由矽膠純化(ACN/DCM，1：9至5：5)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.10(s,6H)3.72(s,4H)4.86(s,2H)6.81(s,2H)7.68－7.74(m,2.5H)7.87(d,J＝8.46 Hz,0.5H)7.97－8.04(m,1H)8.15－8.24(m,2.5H)8.45(s,0.5H)12.93(d,J＝15.66 Hz,1H).MS(m/z)489.1 M(＋1),tR ＝1.40,方法10
C.(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯氧基)－醋酸 標題化合物係類似中間物2步驟B製成。使用LiOH替代。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.10(s,6H)4.72(s,2H)6.78(s,2H)7.71(d,J＝8.72 Hz,2.5H)7.82－7.91(m,0.5H)8.00(寬廣s.,1H)8.14－8.27(m,2.5H)8.45(寬廣s.,0.5H)12.97(d,J＝17.68 Hz,1.7H).MS(m/z)475.1 M(＋1),tR ＝1.06,方法10
實例1－57
(3,5－二氯－4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯氧基)－醋酸
A. 4－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－2,6－二氯－苯甲醛 於250毫升rbf中，在0℃下添加10.0克(61.3毫莫耳)3,5－二氯酚、120毫升DMF，並將其攪拌10分鐘。然後添加9.1887克(135毫莫耳)咪唑，且將暗黃色溶液在0℃下攪拌10分鐘。接著添加10.1770克(67.5毫莫耳)t－BDMS－Cl，在1分鐘內，從淡黃色至透明，將其從0℃攪拌至室溫，歷經18小時。來到0℃，並添加120毫升水，且攪拌10分鐘。以EtOAc萃取，以水、鹽水洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。於矽膠上純化(EtOAc/庚烷，0：10至1：9)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm－0.00(s,6H)0.73(s,9H)6.70(d,J＝1.89 Hz,2H)6.99(t,J＝1.83 Hz,1H).
B. 2,6－二氯－4－羰基－苯甲醛 於500毫升rbf中，在－78℃下添加80毫升THF、15.5054克(55.9毫莫耳)4－(第三－丁基－二甲基－矽烷基氧基)－2,6－二氯－苯甲醛，攪拌10分鐘。然後逐滴添加41.1423毫升(57.6毫莫耳)第二－丁基鋰，歷經25分鐘，並將其在－78℃下攪拌1.5小時。於主要黃色懸浮液中，添加6.4682毫升(83.9毫莫耳)DMF。將 黃色溶液在－78℃下攪拌5小時。於反應混合物中，添加1毫升MeOH與60毫升1N HCl，且使其溫熱至室溫，歷經18小時。使褐色溶液達到pH 4，以EtOAc萃取，以水、鹽水洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。固體自有機物脫出，過濾，並以DCM沖洗，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 6.93(s,2H)10.24(s,1H)11.45(s,1H).MS(m/z)191.0 M(＋1),tR ＝1.07,方法10
C. 3,5－二氯－4－甲醯基苯氧基)－醋酸甲酯 於1.0346克(5.42毫莫耳)2,6－二氯－4－羥基－苯甲醛與4毫升DMSO之溶液中，添加0.6176毫升(6.50毫莫耳)溴醋酸甲酯。接著為0.5315克(0.710毫莫耳)K2 CO3 ，並添加0.1235克(0.0710毫莫耳)Cs2 CO3 。將其在室溫下攪拌72小時。添加50毫升水，濾出固體，以300毫升水沖洗，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.71(s,3H)5.03(s,2H)7.27(s,2H)10.27(s,1H).MS(m/z)263.0 M(＋1),tR ＝1.21,方法10
D. 2－(2,6－二氯－4－甲氧羰基甲氧基－苯基)－3H－苯并咪唑－5－羧酸 於0.7854克(5.16毫莫耳)1,2－二胺基苯甲酸、1.3580(5.16毫莫耳)3,5－二氯－4－甲醯基苯氧基)－醋酸甲酯在10毫升DMSO中之溶液內，分次添加0.1255克(0.774毫莫耳)FeCl3 。將深褐色溶液開放至空氣，於室溫下攪拌6小時。以EtOAc萃取反應混合物，接著以水、鹽水洗滌，及固體係濾出有機層與水層兩者，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.75(s,3H)5.06(s,2H)7.37(s,2H)7.54－7.96(m,2H)8.08－8.35(m,1H)12.79(寬廣s.,1H)13.23(d,J＝16.42 Hz,1H).MS(m/z)395.0 M(＋1),tR ＝ 0.81,方法10
E.(3,5－二氯－4－{6－[N'－(4－氯－苯甲醯基)－肼基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯氧基)－醋酸甲酯 標題化合物係類似實例1－56步驟A製成。MS(m/z)549.0 M(＋1),tR ＝1.12,方法10
F.(3,5－二氯－4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯氧基)－醋酸甲酯 標題化合物係類似實例1－56步驟B製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 3.73(s,3H)5.04(s,2H)7.37(s,2H)7.72(d,J＝8.59 Hz,2H)7.77(d,J＝8.46 Hz,0.5H)7.92(d,J＝8.46 Hz,0.5H)8.00－8.09(m,1H)8.17－8.22(m,2H)8.31(s,0.5H)8.49(s,0.5H)13.28(d,J＝11.12 Hz,1H).MS(m/z)531.0 M(＋1),tR ＝1.43,方法10
G.(3,5－二氯－4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯氧基)－醋酸 標題化合物係類似實例1－56步驟C製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 5.01(s,2H)7.43(s,2H)7.83(d,J＝8.59 Hz,2H)7.90(寬廣s.,1H)8.04(d,J＝6.95 Hz,1H)8.17(d,J＝7.45 Hz,1H)8.31(d,J＝8.46 Hz,2H)8.43(寬廣s.,1H)8.61(d,J＝3.66 Hz,1H)13.45(d,J＝12.76 Hz,1H).MS(m/z)516.9 M(＋1),tR ＝1.08,方法10
實例1－58
3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸
A. 4－甲氧基－苯甲酸N'－(4－胺基－3－硝基苯甲醯基)－醯肼 於4－胺基－3－硝基苯甲酸(3.64克，20毫莫耳)在DMF(50毫升)中之溶液內，添加HOBT(2.70克，20毫莫耳)與EDCI(3.83克，20毫莫耳)。於添加後，將溶液於25℃下攪拌10分鐘，然後添加4－甲氧基苯甲酸醯肼(3.32克，20毫莫耳)，接著添加NEt3 (8.35毫升，60毫莫耳)。將溶液於25℃下攪拌過夜，並添加水。過濾所形成之懸浮液，且以水洗滌固體。使黃色固體在減壓下乾燥，及藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc＝1：3)，而得標題化合物。MS：m/z 331(M＋1).
B. 4－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－硝基苯基胺 將4－甲氧基苯甲酸N'－(4－胺基－3－硝基苯甲醯基)－醯肼(750毫克，2.27毫莫耳)與Burgess試劑(1.62克，6.81毫莫耳)在THF(15毫升)中之溶液，於150℃下微波20分鐘。在減壓下移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc＝1：3)，而得標題化合物，為黃色固體。MS：m/z 313(M＋1).
C. 4－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－苯－1,2－二胺 使4－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－硝基苯基胺(1.0克，3.21毫莫耳)在80毫升EtOH/THF(1：1)中之溶液，於PtO2 (100毫克)上，在一大氣壓下氫化2－4小時。經過矽藻土過濾觸媒，並以EtOH與THF洗滌。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色固體。MS：m/z 283(M＋1).
D.(E)－3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙烯酸甲酯 於4－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－苯－1,2－二胺(564毫 克，2.0毫莫耳)與3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙烯酸甲酯(436毫克，2.0毫莫耳)(實例1－60步驟C)在10毫升DMF與1毫升水中之溶液內，添加生氧劑(oxone)(824毫克，1.34毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加醋酸乙酯，且攪拌一會兒，然後添加水。分離有機層，並將水層以EtOAc萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物。MS：m/z 481(M＋1).
E. 3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯 使(E)－3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙烯酸甲酯(1.0克)在40毫升EtOH/THF(1：1)中之溶液，於5% Pd/C(300毫克)上，在一大氣壓下氫化3小時。經過矽藻土過濾觸媒，並以EtOH與THF洗滌。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc＝1：2)，而得標題化合物。MS：m/z 483(M＋1).
F. 3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸 於3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯在MeOH(10毫升)中之溶液內，添加1N NaOH(10毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後，以1N HCl使所形成之溶液小心地酸化至pH 3－4。過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，及在減壓下乾燥，而得標題化合物。MS：m/z 469.1(M＋1).H1 －NMR(MeOD)：δ 8.40(s,寬廣,1H),8.15－8.08(m,3H),7.81(s,寬廣,1H),7.16(d,J＝8.97 Hz,2H),7.10 (s,2H),3.91(s,3H),2.93(t,2H),2.55(t,2H),2.15(s,6H).
實例1－59
3－(4－{6－[5－(3－氯苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸
A. 2,2,2－三氟－N－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－乙醯胺 於N－(4－溴基－3,5－二甲基苯基)－2,2,2－三氟乙醯胺(美國專利6,391,865)(14.0克47.3毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液內，在氮大氣及－78℃下，慢慢添加甲基鋰/LiBr(44.1毫升在Et2 O中之1.5M溶液，66.2毫莫耳)。在攪拌5分鐘後，於－78℃下，將第二－BuLi(47.3毫升在環己烷中之1.4M溶液，66.2毫莫耳)慢慢添加至反應溶液中。5分鐘後，慢慢添加無水DMF(25.5毫升，331毫莫耳)，接著，使溶液溫熱至25℃。30分鐘後，以水使反應混合物淬滅。以CH2 Cl2 萃取水層，且將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，而得標題化合物，為黃色固體。MS：m/z 246(M＋1).
B. 4－胺基－2,6－二甲基苯甲醛 將上文2,2,2－三氟－N－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－乙醯胺在MeOH(30毫升)與1N NaOH(30毫升)中之混合物，於室溫下攪拌過夜。於此懸浮液中，添加100毫升水，並將固體過濾，以水洗滌，及乾燥。以EtOAc萃取水層，且將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑， 及使殘留物藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc＝4：1)，而得標題化合物。MS：m/z 150(M＋1).
C. 3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙烯酸甲酯 於4－胺基－2,6－二甲基苯甲醛(1.0克，6.71毫莫耳)在足夠42% HBF4 中，已於0℃下攪拌之懸浮液內，慢慢添加NaNO2 (463毫克，6.71毫莫耳)在水(5毫升)中之溶液。在0℃下30分鐘後，添加MeOH(20毫升)，接著為Pd(OAc)2 (229毫克)與丙烯酸甲酯(1155毫克，13.42毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱30分鐘，然後，使此懸浮液經過矽藻土過濾，並以CH2 Cl2 洗滌。以CH2 Cl2 萃取濾液，且將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc＝10：1至5：1)，而得標題化合物。MS：m/z 219(M＋1).
D. 3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯 使3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙烯酸甲酯(900毫克，4.1毫莫耳)與10% Pd/C(90毫克)在CH2 Cl2 (20毫升)中之混合物，於一大氣壓下氫化過夜。經過矽藻土過濾觸媒，並以CH2 Cl2 洗滌。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉急驟式層析純化(庚烷/EtOAc＝5：1)，而得標題化合物。MS：m/z 221(M＋1).
E. 4－胺基－3－硝基苯甲酸醯肼 於4－胺基－3－硝基苯甲酸(1.64克，9毫莫耳)在THF(25毫升)中之懸浮液內，添加二異丙基碳化二亞胺(1.13克，9毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，並於所形成之黃色溶液中，添加肼(600毫克，18毫莫耳)。將所形成之橘色懸浮 液在室溫下攪拌2小時。過濾固體，且以THF洗滌兩次，而得標題化合物：MS：m/z 195.1(M－1).
F.[5－(4－胺基－3－硝基苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－(3－氯苯基)－胺 於4－胺基－3－硝基苯甲酸醯肼(320毫克，1.63毫莫耳)在DMF(8毫升)中之溶液內，添加3－氯基異硫氰酸酯(277毫克，1.63毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加EDCI(627毫克，3.26毫莫耳)，並將混合物在65℃下攪拌5小時。使混合物冷卻，接著倒入水中。過濾沉澱物，以水洗滌，及在減壓下乾燥，獲得標題化合物，為橘色固體。MS：m/z 330.1(M－1).
G. 4－[5－(3－氯苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－苯－1,2－二胺 使[5－(4－胺基－3－硝基苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－(3－氯苯基)－胺(245毫克，0.74毫莫耳)與PtO2 (50毫克)在MeOH(30毫升)中之懸浮液，於一大氣壓下氫化4小時。於矽藻土上過濾觸媒，並在減壓下蒸發濾液，而得標題化合物。將其直接使用於下一反應。
H. 3－(4－{6－[5－(3－氯苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯 於4－[5－(3－氯苯基胺基)－[1,3,4]二唑－2－基]－苯－1,2－二胺(210毫克，0.7毫莫耳)與3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯(169毫克，0.77毫莫耳)(得自步驟D)在DMSO(2.5毫升)中之溶液內，添加Yb(OTf)3 (86毫克，0.14毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物倒入水中，且過濾所形成之沉澱物，及以水洗滌。使固體藉急驟式層析純化，使用10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離劑，而得標題化合物，為黃褐色固體。MS：m/z 502.0(M＋1).H1 －NMR(DMSO－d6)：δ ppm 12.91(m,0.6H),10.93(s,0.3H),10.48(dd,0.3H),8.33(s,0.4H),8.13(s,0.6H),7.89－7.73(m,2.3H),7.68(d,0.3H),7.59(d,0.4H),7.52(m,1H),7.46－7.35(m,1H),7.08(s,3H),3.61(s,3H),2.87(t,2H),2.69(t,2H),2.10(s,3H),2.09(s,3H).
I. 3－(4－{6－[5－(3－氯苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸 於3－(4－{6－[5－(3－氯苯基胺基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯(190毫克，0.38毫莫耳)在MeOH(10毫升)中之溶液內，添加1.0N NaOH(1.14毫升，1.14毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌24小時。於減壓下移除溶劑，及添加水。將所形成之溶液以EtOAc洗滌，並將1.0N HCl(1.14毫升)添加至水相中。以EtOAc萃取混合物，且使有機相以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及將所形成之膠質以MeCN研製，而得標題化合物，為米黃色固體。MS：m/z 488.1(M＋1).H1 －NMR(DMSO－d6)：δ ppm 12.91(s,寬廣,0.6H),12.12(s,寬廣,0.7H),10.93(s,0.6H),8.17－7.95(m,1H),7.90－7.65(m,3H),7.53(d,J＝9.47 Hz,1H),7.41(t,1H),7.12－7.05(m,3H),2.84(t,2H),2.59(t,2H),2.10(s,6H).
實例1－60
3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸
A. 4－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－硝基苯基胺 標題化合物係類似實例1－59步驟E、F及G製成，於步驟F中，使用異硫氰酸4－甲氧苯酯。
B. 3－(4－{6－[5－(4－甲氧基－苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－丙酸甲酯 於4－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－硝基苯基胺(320毫克，0.98毫莫耳)與3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯(215毫克，0.98毫莫耳)(得自實例1－60步驟D)在EtOH(10毫升)中之混合物內，添加二亞硫酸鈉(511毫克，2.94毫莫耳)在水(4毫升)中之溶液，並將混合物在70℃下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫後，添加氫氧化銨。將混合物以EtOAc萃取(2x)，且使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉層析純化，使用80至100% EtOAc/庚烷之梯度液作為溶離劑，而得標題化合物。MS：m/z 498.1(M＋1).
C. 3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基胺基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸 標題化合物係類似實例1－59步驟I製成。MS：m/z 482.1(M＋1).H1 －NMR(DMSO－d6)：δ ppm 13.00(s,寬廣,1H),10.47(s,1H),8.04(s,1H),7.78(m,2H),7.56(d,J＝8.97 Hz,2H),7.07(s,2H),6.97(d,J＝8.97 Hz,2H),3.74(s,3H),2.82(t,2H),2.50(t,2H),2.09(s,6H).
實例1－61
3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸
標題化合物係類似實例1－58製成，於步驟A中，使用4－氯苯甲酸醯肼，且於步驟D中，使用3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯(實例1－60步驟D)。MS：m/z 473.7(M＋1).H1 －NMR(MeOD)：δ ppm 8.43(s,1H),8.17(d,J＝8.72 Hz,2H),8.13(d,J＝8.46 Hz,1H),7.82(d,J＝＝8.46 Hz,1H),7.65(d,J＝8.84 Hz,2H),7.10(s,2H),2.93(t,2H),2.64(t,2H),2.16(s,6H).
實例1－62
3－(4－{5－[5－(4－甲氧基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸
A. 3－(4－甲醯基－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯 於3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯(按實例1－60中所述製成，2.2克，10毫莫耳)與乙烷－1,2－二醇(1.86克，30毫莫耳)在甲苯(50毫升)中之經攪拌溶液內，添加p－TsOH．H2 O(38毫克，0.2毫莫耳)，並將溶液使用Dean－Stark裝置回流過夜。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉急驟式層析純化，使用庚烷/EtOAc(5：1)作為溶離劑，獲得3－(4－[1,3]二氧伍圜－2－基－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯，為無色油。
於3－(4－[1,3]二氧伍圜－2－基－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯(2.0克，7.55毫莫耳)在已於N2 保護下冷卻至－78℃之THF(30毫升)中之溶液內，慢慢添加LDA(16.8毫升在THF中之1.8M溶液，30.2毫莫耳)。30分鐘後，將MeI(4.29克，30.2毫莫耳)慢慢添加至溶液中。將溶液於－78℃下攪拌30分鐘，然以水使反應混合物淬滅。以EtOAc萃取水層，並將有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉急驟式層析純化，使用庚烷/EtOAc(5：1)作為溶離劑，獲得3－(4－[1,3]二氧伍圜－2－基－3,5－二甲基苯基)－2,2－二甲基丙酸甲酯，為無色油。
於3－(4－[1,3]二氧伍圜－2－基－3,5－二甲基苯基)－2,2－二甲基丙酸甲酯(1.7克，5.8毫莫耳)在丙酮(20毫升)與水(0.3毫升)中之經攪拌溶液內，添加Amberlyst－15(233毫克)。將此懸浮液於環境溫度下攪拌過夜，並過濾此懸浮液，且以丙酮洗滌。於減壓下移除溶劑，及將殘留物藉急驟式層析，使用庚烷/EtOAc(5：1)純化，獲得3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－2,2－二甲基丙酸甲酯，為淡黃色油。
標題化合物之替代合成法係如下述。
將Zn－Cu對在無水甲苯與二甲基乙醯胺(12.5：1 v/v)中，於室溫下激烈攪拌，並使氮氣起泡經過混合物，歷經15分鐘。經由注射器添加3－碘基－2,2－二甲基丙酸甲酯(1.35當量)，且將反應混合物在110℃(油浴溫度)及氮大氣下加熱5小時。使其冷卻至70℃，並添加1.0當量之三氟甲烷磺酸4－甲醯基－3,5－二甲基苯酯，接著為Pd(PPh3 )4 (3莫耳%)在無水甲苯中之溶液 之後續添加。將反應物在相同溫度下攪拌4小時，直到LCMS分析顯示起始三氟甲烷磺酸鹽完全消耗為止。使其冷卻至室溫，並藉過濾移除不溶物。將濾液置於分離漏斗中，且以1N HCl與鹽水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使濃縮物藉管柱層析純化(庚烷/醋酸乙酯)，提供所要之產物。LCMS：方法10,滯留時間＝1.41分鐘,(M＋H)＋＝249.2.
B. 3－(4－{5－[5－(4－甲氧基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯 將生氧劑(oxone)(420毫克，0.683毫莫耳)添加至3－(4－甲醯基－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯(250毫克，1.00毫莫耳)與4－[5－(4－甲氧基－苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－苯－1,2－二胺(按實例1－59中所述製成，300毫克，1.06毫莫耳)在DMF(8毫升)與水(0.8毫升)中之混合物內，並將混合物於室溫下攪拌18小時。使混合物於EtOAc與水之間作分液處理。將EtOAc萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮，及層析，而得標題化合物。m/z 511.3(MH＋).
C. 3－(4－{5－[5－(4－甲氧基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸 將3－(4－{5－[5－(4－甲氧基－苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯(340毫克，0.667毫莫耳)與1M NaOH水溶液(5毫升，5毫莫耳)在MeOH(5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌18小時，然後在50℃下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫後，藉由添加3M HCl使混合 物慢慢酸化至pH 2~3。產物係沉澱，並自溶液分離。使固體溶於少量DMSO中，及藉HPLC純化(鹼性)，而得標題化合物，為固體。1 H NMR(CD3OD,400 MHz)δ ppm 8.55－8.45(m,1H),8.23(d,J＝8 Hz,2H),8.22(d,J＝8 Hz,1H),7.95－7.85(m,1H),7.26(d,J＝8 Hz,2H),7.15(s,2H),4.02(s,3H),2.99(s,2H),2.26(s,6H),1.30(s,6H).m/z 497.2(MH＋).
實例1－63
[3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙基]－膦酸
A.[(E)－3－(4－甲醯基－3,5－二甲基－苯基)－烯丙基]－膦酸二乙基酯 於4－胺基－2,6－二甲基苯甲醛(3.0克，20.1毫莫耳)(實例1－60步驟B)在足夠42% HBF4 中，已於0℃下攪拌之懸浮液內，慢慢添加NaNO2 (1.39克，20.1毫莫耳)在水(10毫升)中之溶液。在0℃下30分鐘後，添加MeOH(50毫升)，接著為Pd(OAc)2 (677毫克)與烯丙基膦酸二乙酯(5.38克，30.2毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱30分鐘，並使此懸浮液經過矽藻土過濾，以CH2 Cl2 洗滌。以CH2 Cl2 萃取濾液，且將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及過濾。於減壓下移除溶劑，及使殘留物藉急驟式層析純化，使用庚烷/EtOAc之梯度液(10：1至5：1，接著為100% EtOAc)，而得標題化合物，為淡黃色油。MS：m/z 311(M＋1).
B.[(E)－3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－烯丙基]－膦酸二乙基酯 標題化合物係類似實例1－59(步驟A－E)製成，於步驟A中，使用4－氯苯甲酸醯肼，且於步驟D中，使用[(E)－3－(4－甲醯基－3,5－二甲基－苯基)－烯丙基]－膦酸二乙基酯。
C.[3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙基]－膦酸 於[(E)－3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－烯丙基]－膦酸二乙基酯(1.44克，2.5毫莫耳)在CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液內，添加溴化三甲基矽烷(1.62毫升，12.5毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。於減壓下移除溶劑，及將殘留物藉逆相HPLC，使用0－80% MeCN/含有0.7% NH4 OH之水之梯度液純化，而得標題化合物。MS：m/z 523.1(M＋1).H1 －NMR(DMSO－d6)：δ ppm 8.46(s,0.6H),8.19(d,J＝8.59 Hz,2H),8.0(d,J＝8.21 Hz,1H),7.88(s,寬廣,0.4H),7.72(d,J＝8.59 Hz,2H),7.05(s,2H),2.64(t,2H),2.11(s,6H),1.78(m,2H),1.41(m,2H).
實例1－64
(3－{3,5－二甲基－4－[6－(5－苯基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－苯基}－丙基)－膦酸
標題化合物係以得自實例1－63(步驟B與C)之氫化及水解 步驟之副產物單離。MS：m/z 489.1(M＋1).H1 －NMR(DMSO－d6)：δ ppm 13.06(s,寬廣,1H),8.45(s,寬廣,0.6H),8.28－8.15(m,2.4H),8.01(d,J＝8.21 Hz,1H),7.94－7.62(m,4H),7.05(s,2H),2.65(t,2H),2.11(s,6H),1.78(m,2H),1.42(m,2H).
實例1－65
[3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙基]－膦酸
標題化合物係類似實例1－58製成，於步驟D中，使用[(E)－3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－烯丙基]－膦酸二乙基酯(實例1－63步驟A)。MS：m/z 519.1(M＋1).H1 －NMR(MeOD)：δ ppm 8.53(s,1H),8.32(d,J＝10.23 Hz,1H),8.13(d,J＝8.97 Hz,2H),7.98(d,J＝7.96 Hz,1H),7.18(s,3H),7.16(s,1H),3.92(s,3H),2.78(t,2H),2.23(s,6H),1.97(m,2H),1.71(m,2H).
實例1－66
3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸
A. 4－溴基甲基－3－硝基苯甲酸苄基酯 於4－溴基甲基－3－硝基苯甲酸(2.0克，7.69毫莫耳)、苄醇(796微升，832毫克，7.69毫莫耳)及4－二甲胺基吡啶(9.4毫克，77 微莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，添加DCC(1.59克，7.71毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌3小時。過濾混合物，且使濾液濃縮。將殘留物藉層析，使用庚烷/醋酸乙酯之0－30%梯度液純化，而得標題化合物，為油狀物。
B. 4－{(E)－2－[4－((E)－2－甲氧羰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－乙烯基}－3－硝基苯甲酸苄酯 將4－溴基甲基－3－硝基苯甲酸苄基酯(2.06克，5.88毫莫耳)與三苯膦(1.54克，5.87毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物，於100℃下加熱1小時。然後於此溶液中，添加3－(4－甲醯基－3,5－二甲基苯基)－丙烯酸甲酯(1.28克，5.86毫莫耳)(實例1－60步驟C)與碳酸鉀(1.63克，11.8毫莫耳)，並將混合物在100℃下攪拌18小時。將混合物倒入醋酸乙酯中，且以水萃取一次，及鹽水五次。使有機層脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑。將殘留物藉層析，使用庚烷/醋酸乙酯之0－40%梯度液純化，而得標題化合物。
C. 2－[4－((E)－2－甲氧羰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－1H－吲哚－6－羧酸苄酯 將4－{(E)－2－[4－((E)－2－甲氧羰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－乙烯基}－3－硝基苯甲酸苄酯(1.87克，3.97毫莫耳)與亞磷酸三甲酯(5.0毫升，5.26克，42毫莫耳)之混合物在110℃下加熱3小時。於減壓下移除溶劑，並將殘留物使用庚烷/醋酸乙酯之10－50%梯度液層析，而得標題化合物。
D. 2－[4－(2－甲氧羰基乙基)－2,6－二甲基苯基]－1H－吲哚－6－羧酸 將2－[4－((E)－2－甲氧羰基乙烯基)－2,6－二甲基苯基]－1H－吲哚－6－ 羧酸苄酯(950毫克，2.16毫莫耳)與10%鈀/碳(95毫克)在100毫升1：1醋酸乙酯/乙醇中之混合物，於氫氣瓶下攪拌18小時。經過矽藻土過濾觸媒，並在減壓下移除濾液，留下標題化合物。MS：m/z 352.2(M＋1)；滯留時間＝1.35分鐘(方法10).
E. 3－(4－{6－[N'－(4－甲氧苯甲醯基)－肼基羰基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－丙酸甲酯 於2－[4－(2－甲氧羰基乙基)－2,6－二甲基苯基]－1H－吲哚－6－羧酸(200毫克，570微莫耳)與HOBT(85毫克，630微莫耳)在THF(10毫升)中之混合物內，添加EDCI(164毫克，860微莫耳)，並將此溶液在室溫下攪拌10分鐘。然後添加4－甲氧基苯甲酸醯肼(104毫克，630微莫耳)在THF(5毫升)中之溶液，且將混合物在室溫下攪拌18小時。於減壓下移除溶劑，及將殘留物質使用庚烷/醋酸乙酯之50－90%梯度液層析，而得標題化合物。
F. 3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯 將3－(4－{6－[N'－(4－甲氧苯甲醯基)－肼基羰基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－丙酸甲酯(220毫克，440微莫耳)與Burgess試劑(210毫克，880微莫耳)在THF(10毫升)中之混合物，於微波裝置中，在150℃下加熱30分鐘。於減壓下移除溶劑，並將殘留物使用庚烷/醋酸乙酯之30－70%梯度液層析，而得標題化合物。
G. 3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸 將3－(4－{6－[5－(4－甲氧苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基苯基)－丙酸甲酯(35毫克，73微莫耳)與1N NaOH(174微升，174微莫耳)在5毫升2：1水/甲醇與5毫升THF中之混合物，於50℃下加熱4小時。於減壓下移除溶劑，並將殘留物與水一起攪拌，且以174微升1N HCl中和。過濾沉澱物，以水洗滌，及乾燥成標題化合物。H1 －NMR(DMSO－d6)：δ ppm 12.17(s,寬廣,1H),11.62(s,1H),8.08(m,3H),7.76(m,2H),7.19(d,J＝8.8 Hz,2H),7.06(s,2H),6.46(s,1H),3.88(s,3H),2.82(t,J＝7.4 Hz,2H),2.58(t,J＝7.6 Hz,2H),2.12(s,6H).MS：m/z 468.2(M＋1)；滯留時間＝1.33分鐘(方法10).高解析MS(M＋H)：理論值468.1923,度量值468.1918.
實例1－67
3－(3,5－二氯－4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯基)－丙酸
A. 3－(3,5－二氯－4－甲醯基苯基)－丙酸第三－丁酯 將在DMF(50毫升)中作成溶液之3,5－二氯－碘－苯(5克，18毫莫耳)，於室溫下攪拌5小時，其含有丙烯酸第三丁酯(6.5毫升，2.5當量)、四丁基氯化銨水合物(5.1克，1當量)、醋酸鉀(5.4克，3當量)及醋酸鈀(II)(~200毫克，30莫耳%)。使反應混合物在真空中減體積，於水與醋酸乙酯之間作分液 處理。使醋酸乙酯離份以硫酸鎂脫水乾燥，於小矽膠充填柱上過濾。將矽膠填充柱以10%醋酸乙酯/正－庚烷洗滌，於蒸發後，獲得3－(3,5－二氯－苯基)－丙烯酸第三丁酯，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.46(s,9H)6.69(d,J＝16.04 Hz,1H)7.49(d,J＝16.04 Hz,1H)7.59(t,J＝1.89 Hz,1H)7.81(d,J＝1.77 Hz,2H)。在以氮滌氣反應混合物後，於3－(3,5－二氯－苯基)－丙烯酸第三丁酯(4克，14毫莫耳)在乙醇(100毫升)中之溶液內，添加氧化鉑(800毫克)。連接氫氣瓶，並在室溫下激烈攪拌過夜。在移除過量氫後，於矽藻土墊上，藉由過濾混合物移除觸媒，及使所形成之溶液蒸發，而得3－(3,5－二氯－苯基)－丙酸第三－丁酯，為油狀物(3.8克；94%經單離之產率)。1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.41(s,9H)2.52(s,2H)2.85(s,2H)7.08(s,2H)7.18(s,1H).
於3－(3,5－二氯－苯基)－丙酸第三丁酯(1克，3.6毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內，在－78℃下逐滴添加第二－丁基鋰(1.4M環己烷；5.7毫升，2.2當量)。將所形成之紅色均勻溶液於氮氣及－78℃下攪拌一小時，此時添加DMF(560毫升，2當量)。30分鐘後，於－78℃下，以飽和氯化銨溶液使反應淬滅。移除冰浴，並使反應物達到室溫。在真空中蒸發揮發性物質，於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使合併之醋酸乙酯離份以硫酸鎂脫水乾燥，且適當地裝填至矽膠管柱上。於層析後，單離600毫克標題化合物(恒定組成20%醋酸乙酯/正－庚烷)。1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.35－1.44(m,10H)2.55(t,J＝7.45 Hz,2H)2.90(t,J＝7.45 Hz,2H)7.23(s,2H)10.45(s,1H).
B. 4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－硝基－苯胺 於20毫升微波小玻瓶中，添加1.00克(2.99毫莫耳)4－氯－苯甲酸N'－(4－胺基－3－硝基－苯甲醯基)－醯肼(實例1－28中之A)、12毫升THF及1.9934克(8.36毫莫耳)Burgess試劑。將此懸浮液在微波中，於150℃下放置30分鐘。於橘色/黃色懸浮液中，添加5毫升MeOH，並藉過濾收集沉澱物，產生標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 7.31(d,J＝8.97 Hz,1H)7.80(d,J＝8.59 Hz,2H)8.12－8.19(m,2.7H)8.25(d,J＝8.59 Hz,2H)8.77(d,J＝2.02 Hz,1H).MS(m/z)317.0 M(＋1),tR ＝1.33,方法10
C. 4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－苯－1,2－二胺 於25毫升rbf中，添加0.4137克(1.31毫莫耳)4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－硝基－苯胺、4毫升THF/EtOH(1：1)。真空沖洗3x，然後添加在2毫升THF/EtOH(1：1)中作成漿液之0.1655克PtO2 (40重量%)。以H2 沖洗3x。將其在室溫下攪拌18小時。添加10毫升DCM，並將矽藻土攪拌1小時，接著於矽藻土墊上過濾，且以20毫升DCM沖洗。在真空中減體積，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 4.85(寬廣s.,1.7H)5.31(寬廣s.,1.7H)6.62(d,J＝8.08 Hz,1H)7.19(dd,J＝8.08,1.89 Hz,1H)7.26(d,J＝2.02 Hz,1H)7.66－7.70(m,2H)8.02－8.06(m,2H).MS(m/z)287.2 M(＋1),tR ＝1.18,方法10
D. 3－(3,5－二氯－4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯基)－丙酸第三－丁酯 於20毫升閃爍小玻瓶中，添加0.3783克(1.32毫莫耳)4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－苯－1,2－二胺、0.4000克(0.1.32毫莫 耳)3－(3,5－二氯－4－甲醯基苯基)－丙酸第三－丁酯(步驟A)及6毫升DMSO。於此深褐色溶液中，添加0.0321克(0.198毫莫耳)FeCl3 。將其開放至空氣，攪拌72小時。以EtOAc萃取，並以水、鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。於矽膠上純化(ACN/DCM，1：9至4：6)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.39(s,9H)2.64(t,J＝7.33 Hz,2H)2.92(t,J＝7.26 Hz,2H)7.60(s,2H)7.72(d,2H)7.78(d,J＝8.59 Hz,0.5H)7.92(d,J＝8.46 Hz,0.5H)8.00－8.09(m,1H)8.17－8.22(m,2H)8.31(s,0.5H)8.50(s,0.5H)13.32(d,J＝11.24 Hz,1H).MS(m/z)571.1 M(＋1),tR ＝1.59,方法10
E. 3－(3,5－二氯－4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯基)－丙酸 於100毫升rbf中，添加0.090克(0.157毫莫耳)3－(3,5－二氯－4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－苯基)－丙酸第三－丁酯、數滴甲苯醚及3毫升在1,4－二氧陸圜中之4M HCl。將紫色溶液在室溫下攪拌72小時。濃縮反應混合物，並使殘留物藉鹼性HPLC純化(ACN/0.005mM H2 O－NH4 OH，2.5：7.5至8：2)，而得標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 2.78(t,J＝7.45 Hz,2H)3.07(t,J＝7.33 Hz,2H)7.75(s,2H)7.84－7.89(m,2H)7.99(d,J＝7.45 Hz,1H)8.20(dd,J＝8.46,1.39 Hz,1H)8.32－8.37(m,2H)8.56(寬廣s.,1H).MS(m/z)515.0 M(＋1),tR ＝1.19,方法10
實例1－68
3－{3,5－二甲基－4－[6－(5－鄰－甲苯基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－苯基}－2,2－二甲基－丙酸
A. 2－[4－(2－甲氧羰基－2－甲基－丙基)－2,6－二甲基－苯基]－3H－苯并咪唑－5－羧酸 將7.6克3,4－二胺基苯甲酸在120毫升DMF中，於室溫下攪拌。將其以12.4克3－(4－甲醯基－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯(實例1－62中之中間物A)處理，接著添加15克生氧劑(oxone)在60毫升DMF中之漿液。將反應物在室溫下攪拌3小時，並添加60毫升水，且調整pH值至6。添加另外150毫升水，並藉過濾收集所形成之沉澱物。將已收集之沉澱物以水洗滌，及在真空下乾燥，而得標題化合物。
B. 3－{3,5－二甲基－4－[6－(5－鄰－甲苯基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－苯基}－2,2－二甲基－丙酸甲酯 於N2 下，將EDC(380毫克，1.98毫莫耳)與HOBt(268毫克，1.98毫莫耳)添加至2－[4－(2－甲氧羰基－2－甲基－丙基)－2,6－二甲基－苯基]－3H－苯并咪唑－5－羧酸(626毫克，1.65毫莫耳)與2－甲基－苯甲酸醯肼(248毫克，1.65毫莫耳)在DMF(6毫升)中之正在攪拌溶液內。於藉LC/MS，羧酸之消失時，以EtOAc(60毫升)稀釋反應物，並以水(20毫升)，接著以鹽水(10毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物溶於DMF(6毫升)中，並添加Burgess試劑(1.18克，4.95毫莫耳)。 將混合物藉由微波照射加熱至150℃，歷經15分鐘。以EtOAc(100毫升)稀釋反應物，且以水(25毫升)萃取。將有機相以飽和NaHCO3 (2 x 25毫升)，接著以鹽水(20毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化(10－45% ACN/DCM)，而得標題化合物，為黃色油：(M＋H)＋ 495.3.
C. 3－{3,5－二甲基－4－[6－(5－鄰－甲苯基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－苯基}－2,2－二甲基－丙酸 此3－{3,5－二甲基－4－[6－(5－鄰－甲苯基－[1,3,4]二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－苯基}－2,2－二甲基－丙酸甲酯(286毫克，0.578毫莫耳)溶於THF(2.9毫升)/MeOH(2.9毫升)中。添加1N NaOH(2.9毫升)，並攪拌4小時。添加水(1毫升)中之NaOH(102毫克，2.55毫莫耳)。於藉LC/MS，酯之消失時，濃縮反應物。藉由添加1N HCl(5.4毫升)酸化至pH 1.5。藉過濾收集固體，及在真空烘箱中，於40℃下乾燥。以DCM研製固體，而得標題化合物，為白色固體：(M＋H)＋ 481.0.
D. 3－{3,5－二甲基－4－[6－(5－鄰－甲苯基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－苯基}－2,2－二甲基－丙酸之鈉鹽 使3－{3,5－二甲基－4－[6－(5－鄰－甲苯基－[1,3,4]二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－苯基}－2,2－二甲基－丙酸(162毫克，0.337毫莫耳)懸浮於EtOH(2毫升)中，並添加1N NaOH(337微升)。添加EtOH(2毫升)，且加熱至50℃，歷經1.5小時。在減壓下濃縮此懸浮液。使殘留物再懸浮於水中，及蒸發溶劑。使固體在真空烘箱中，於40℃下乾燥，而得標題化合物，為黃褐色粉 末：1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.12(s,6H)2.15(s,6H)2.77(s,3H)2.86(s,2H)7.08(s,2H)7.40－7.55(m,3H)7.82(寬廣s.,1H)8.07－8.15(m,2H)8.41(寬廣s.,1H)；(M＋H)＋ 481.3.
實例1－69
3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸
A. 2－(4－溴基甲基－3－硝基－苯基)－5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑 於100毫升圓底燒瓶中，添加2.1克(12.3毫莫耳)4－氯苯甲酸醯肼、3.20克(12.3毫莫耳)4－溴基甲基－3－硝基苯甲酸、3.54克(18.5毫莫耳)EDC及200毫升DCM。將其在室溫下攪拌18小時。移除2/3 DCM，添加水，並濾出白色固體，且以Et2 O洗滌，獲得3－硝基－4－溴基甲基－苯甲酸N'－(4－氯－苯甲醯基)－醯肼，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 4.99(s,1H)5.12(s,1H)7.59－7.64(m,2H)7.91－7.95(m,2H)7.96(d,J＝8.21 Hz,1H)8.22－8.29(m,1H)8.57(dd,J＝6.57,1.77 Hz,1H)10.76(s,1H)10.94(dd,J＝5.18,0.88 Hz,1H)MS(m/z)413.9 M(＋1),tR ＝1.28,方法10。於500毫升圓底燒瓶中，添加4.95克(12.0毫莫耳)3－硝基－4－溴基甲基－苯甲酸N'－(4－氯－苯甲醯基)－醯肼、6.09克(36.0毫莫耳)DMC及100毫升DCE。於此淡黃色溶液中，慢慢添加6.70毫升(48.0 毫莫耳)Et3 N，歷經5分鐘。將深綠色溶液在40℃下攪拌30分鐘。然後冷卻至室溫，攪拌18小時。移除溶劑，及在矽膠填充柱10－30% EtOAc/庚烷上純化，而得標題化合物，為黃色固體。MS(m/z)350.0 M(＋1),滯留時間＝1.51,方法10.
B. 3－[4－((E)－2－{4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－2－硝基－苯基}－乙烯基)－3,5－二甲基－苯基]－2,2－二甲基－丙酸甲酯 將2－(4－溴基甲基－3－硝基－苯基)－5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑(894毫克，2.27毫莫耳)與PPh3 (656毫克，2.50毫莫耳)在DMF(13毫升)中合併，且於N2 下加熱至95℃，歷經4.5小時。添加3－(4－甲醯基－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯(實例1－62中之中間物A，675毫克，2.72毫莫耳)與K2 CO3 (627毫克，4.54毫莫耳)，在95℃下持續加熱6.5小時。使反應物冷卻至室溫。以EtOAc(150毫升)稀釋已冷卻之反應物，且以水(50毫升)萃取。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。使所形成之油狀物藉矽膠層析純化(10－45% EtOAc/庚烷)，而得黃色固體：(M＋H)＋ 546.1.
C. 3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯 將3－[4－((E)－2－{4－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－2－硝基－苯基}－乙烯基)－3,5－二甲基－苯基]－2,2－二甲基－丙酸甲酯(245毫克，0.449毫莫耳)在亞磷酸三乙酯(6毫升)中配成漿液，並於N2 下加熱至160℃，歷經2小時。在減壓下濃縮反應物。使濃縮物藉矽膠層析純化(5－35% EtOAc/庚烷)，而得3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯 基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯，為黃色固體：(M＋H)＋ 514.3.
D. 3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸 使3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸甲酯(262毫克，0.510毫莫耳)懸浮於MeOH(2.6毫升)/1N NaOH(2.6毫升)中，並加熱至50℃，歷經3小時。添加THF(2.6毫升)，且加熱至50℃，歷經15小時。將1N NaOH(2.6毫升)、THF(2.6毫升)及NaOH(225毫克，5.63毫莫耳)添加在水(1毫升)中。將反應物在50℃下加熱，直到藉LC/MS，未發現酯為止。在減壓下濃縮反應物，以1N HCl調整pH至2。藉過濾收集所形成之沉澱物，且以Et2 O沖洗固體，而得淡黃色固體：(M＋H)＋ 500.2.
E. 3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸之鈉鹽 使3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸(183毫克，366微莫耳)懸浮於EtOH(2毫升)中，並慢慢添加1N NaOH(336微升)。攪拌2小時，然後於N2 氣流下蒸發溶劑。使殘留物再懸浮於Et2 O/DCM中，且於N2 氣流下蒸發溶劑。使所形成之固體在真空烘箱中，於40℃下乾燥過夜，而得3－(4－{6－[5－(4－氯苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－吲哚－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸之鈉鹽，為黃褐色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.93(s,6H)2.08(s,6H)2.67(s,2H)6.45(寬廣s.,1H)6.98(s,2H)7.64－7.87(m,4H)8.08(s,1H)8.13－8.24(m,2H)11.69(寬廣s.,1H)；(M＋H)＋ 500.1.
實例1－70
3－{4－[6－(5－環己基－[1,3,4] 二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－3,5－二甲基－苯基}－2,2－二甲基－丙酸
標題化合物之製備係類似實例1－68之製備。使用環己烷羧酸醯肼。關於3－{4－[6－(5－環己基－[1,3,4]二唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－3,5－二甲基－苯基}－2,2－二甲基－丙酸之鈉鹽之光譜數據；1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.11(s,6H)1.32－1.61(m,3H)1.66－1.83(m,3H)1.90(dt,J＝13.04,3.33 Hz,2H)2.14(s,6H)2.16－2.26(m,2H)2.86(s,2H)3.03－3.12(m,1H)7.08(s,2H)7.77(d,J＝8.46 Hz,1H)7.99(dd,J＝8.46,1.52 Hz,1H)8.29(s,1H)；(M＋H)＋ 473.3.
實例1－71
3－(4－{6－[5－(2－甲氧基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸
標題化合物之製備係類似實例1－68之製備。使用2－甲氧基苯甲酸醯肼。關於3－(4－{6－[5－(2－甲氧基－苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸之鈉 鹽之光譜數據；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.96(s,6H)2.07(s,6H)2.72(s,2H)3.97(s,3H)6.99(s,2H)7.17(td,J＝7.55,0.95 Hz,1H)7.31(d,J＝8.08 Hz,1H)7.63(ddd,J＝8.65,7.26,1.77 Hz,1H)7.74(寬廣s.,1H)7.89(d,J＝8.34 Hz,1H)7.99(dd,J＝7.70,1.77 Hz,1H)8.23(寬廣s.,1H)13.20(寬廣s.,1H)；(M＋H)＋ 497.0.
實例1－72
3－(4－{6－[5－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)－[1,3,4] 二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸
標題化合物之製備係類似實例1－68之製備。使用4－甲氧基－2－甲基－苯甲酸醯肼。關於3－(4－{6－[5－(4－甲氧基－2－甲基－苯基)－[1,3,4]二唑－2－基]－1H－苯并咪唑－2－基}－3,5－二甲基－苯基)－2,2－二甲基－丙酸之鈉鹽之光譜數據；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 0.96(s,6H)2.07(s,6H)2.71(s,5H)3.86(s,3H)6.95－7.08(m,4H)7.74(寬廣s.,1H)7.93(d,J＝8.84 Hz,1H)8.07(d,J＝8.72 Hz,1H)8.28(寬廣s.,1H)13.13(寬廣s.,1H)；(M＋H)＋ 511.2.
自前文，應明瞭的是，雖然本發明之特殊具體實施例已於本文中描述，以達說明之目的，但各種修正可在未偏離本發明之精神與範圍下施行。因此，本發明並不受其所限，惟係被隨文所附之請求項所限。

Claims (22)

  1. 一種具有下列結構之化合物A-Q-B-C-D其中A為經取代或未經取代之芳基； Q為；B為下列經取代或未經取代之二價雜芳基： C為 其中- R1 係選自氫、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ；- R'1 、R2 及R'2 係獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、芳氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ；- D係氫或-L2 -E"；- L2 為-(CH2 )n' -(CR5 R5' )p' -(CH2 )m' ， m'為0；n'及p'為1；- E"為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、胺甲醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯氧基、磺醯胺基、-SO2 -OH、磺醯基胺甲醯基、-C(O)-O-R-PRO、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基；- R5 與R5' 係互相獨立為氫、鹵素、羥基、低碳烷氧基或低碳烷基；其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中，芳基係指具有6-14個碳原子之單環狀芳族烴基或雙環狀芳族烴基；雜環基係指未經取代或經取代之完全飽和或不飽和、芳族或非芳族環狀基團，其係為4-至7-員單環狀、7-至12-員雙環狀或10-至15-員三環狀環系統，其在含至少一個碳原子之環中具有至少一個雜原子；含有雜原子之雜環族基團之各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮與硫雜原子亦可未被氧化或被氧化；該雜環族基團可在雜原子或碳原子處連接；烷基係指具有1-20個碳原子之直鏈或分枝鏈烴基；低碳烷基係指如上文所述之具有1-7個碳原子之烷基； 膦酸酯係指-P(O2 )-R，其中R係選自C1 -C8 烷基、環烷基、經取代或未經取代之芳基；環烷基係指3-12個碳原子之未經取代或經取代之單環狀、雙環狀或三環狀烴基，其每一個可含有一或多個碳對碳雙鍵，或該環烷基可被一或多個取代基取代；經取代芳基係被1-4個獨立選自下列之取代基取代：未經取代或經取代之烷基、三氟甲基、未經取代或經取代之環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、醯基、烷醯氧基、烷醯基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之芳氧基、未經取代或經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基及未經取代或經取代之雜環基；經取代雜環基係被1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：未經取代或經取代之烷基，三氟甲基，羥基，或經保護之羥基，鹵基，酮基，未經取代或經取代之胺基，烷氧基，環烷基，羧基，雜環氧基，烷氧羰基，巰基，硝基，氰基，胺磺醯基，烷醯氧基，芳醯基氧基，芳基硫基，芳氧基，烷硫基，甲醯基，胺甲醯基，芳烷基，及未經取代或被烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、醯基胺基、烷胺基、二烷胺基及鹵基取代之芳基。
  2. 如請求項1之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中A係選自經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基或經取代或未經取代之聯苯基。
  3. 如請求項1之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中A為經取代或未經取代之苯基。
  4. 如請求項1之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中A係選自由下列所組成之群組： 其中，R8 、R'8 及R"8 係獨立選自氫、未經取代或經取代之烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、鹵基、羥基、未經取代或經取代之烷氧基、醯基、烷醯氧基、烷醯基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之芳氧基、未經取代或經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基或未經取代或經取代之雜環基，且R9 、R10 、R11 及R12 係獨立選自氫、未經取代或經取代之烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、鹵基、羥基、烷氧基、醯基、烷醯氧基、烷醯基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之芳氧基、未經取代或經取代之胺基、 硫醇、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、烷基硫代羰基、磺醯基、磺醯胺基或未經取代或經取代之雜環基。
  5. 如請求項4之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中取代基R8 、R'8 及R"8 之一或兩個不為氫。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中部份基團B為未經取代者。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中部份基團C為； 其中- R1 係選自氫、氰基、低碳烷基磺醯基胺基、烷醯胺基、鹵素、低碳烷基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷胺基、低碳二烷胺基及NO2 ，且- R2 及R'2 係氫。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中部份基團C為 其中- R1 係選自鹵素與低碳烷基，- R'1 係選自氫、硝基、鹵素及低碳烷基，- R2 與R'2 為氫。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中部份基團D係-L2 -E"，其中，- E"為烷基、醯基、烷氧羰基、膦酸、膦酸酯、環烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環基氧基羰基、羧基、磺醯氧基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中部份基團D係選自：-L2 -(經取代或未經取代之低碳烷基)、-L2 -烷氧羰基、-L2 -醯基、-L2 -(經取代或未經取代之雜芳基)。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中二價殘基-L2 -具有下列取向：-(CH2 )n' -(CR5 R5' )p' -(CH2 )m' → E"。
  12. 如請求項1之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變 異構物或藥學上可接受之鹽，其係選自6-[5-(4-氯苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑；2-(2,6-二氯-苯基)-6-(5-間-甲苯基-[1,3,4]二唑-2-基)-1H-苯并咪唑；2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(3-氟苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑；2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑；6-[5-(4-溴苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-2-(2,6-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑；2-(2,6-二氯-苯基)-6-(5-對-甲苯基-[1,3,4]二唑-2-基)-1H-苯并咪唑；2-(2,6-二氯-苯基)-6-[5-(4-氟苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑；2-(2,6-二甲基-苯基)-6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑；4-{5-[2-(2,6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-[1,3,4]二唑-2-基}-苯甲腈；3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙酸；3-(4-{6-[5-(3-氯苯基胺基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基苯基)-丙酸；3-(4-{6-[5-(4-甲氧苯基胺基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪 唑-2-基}-3,5-二甲基苯基)-丙酸；3-(4-{6-[5-(4-氯苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-丙酸；3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸；3-(3,5-二氯-4-{6-[5-(4-氯苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯基)-丙酸；3-{3,5-二甲基-4-[6-(5-鄰-甲苯基-[1,3,4]二唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-2,2-二甲基-丙酸；3-(4-{6-[5-(2-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸；3-(4-{6-[5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸。
  13. 如請求項1之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其係3-(4-{5-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3,5-二甲基-苯基)-2,2-二甲基-丙酸。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  15. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其係用於治療醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1有關聯之病症。
  16. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其係用於治療代 謝病症，肥胖，糖尿病，神經性厭食，善飢，惡病質，徵候簇X，胰島素抗藥性，低血糖，高血糖，血尿酸過高，胰島素過多，高膽固醇血症，血脂肪過多，脂血症障礙，混合脂血症障礙，血三酸甘油酯過多，非酒精性脂肪肝疾病，心血管疾病，動脈粥瘤硬化，動脈硬化，急性心臟衰竭，鬱血性心衰竭，冠狀動脈疾病，心肌病，心肌梗塞，心狡痛，高血壓，低血壓，中風，絕血，絕血性再灌注損傷，動脈瘤，再狹窄及血管狹窄，贅瘤疾病，固態腫瘤，皮膚癌，黑色素瘤，淋巴瘤，內皮癌症，乳癌，肺癌，結腸直腸癌，胃癌，食管癌，胰癌，前列腺癌，腎臟癌，肝癌，膀胱癌，子宮頸癌，子宮癌，睪丸癌，卵巢癌，皮膚症狀，或尋常痤瘡。
  17. 如請求項1至5中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中係用於治療減弱之葡萄糖容許度、第2型糖尿病或肥胖。
  18. 如請求項1之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中膦酸酯-P(O2 )-R定義中之R係經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之雜環基或羧酸酯基。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療醯基coA-二醯基甘油醯基轉移酶1有關聯之病症。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，與醫藥可接受之載劑或賦形劑。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，與治療有效量之額外治療劑。
  22. 一種醫藥組合物，其包含：i)如請求項1至13中任一項之化合物、其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，及ii)至少一種選自下列之化合物：a)抗糖尿病劑，b)血脂肪過少劑，c)抗肥胖劑，d)抗高血壓劑，e)過氧化物酶體增生物-活化劑受體之催動劑。
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