KR101456721B1 - 신규 화합물 - Google Patents

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마이클 에이치. 세라노-우
영-신 곽
웬밍 리우
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성과 연관된 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한, 구조 A-L1-B-C-D-L2-E를 갖는 유기 화합물을 제공한다.
DGAT1 활성, 비만, 유기 화합물

Description

신규 화합물{NEW COMPOUNDS}
비만은 에너지 투입량이 에너지 방출량을 초과하는 경우에 잉여량의 칼로리가 대부분 트리글리세리드로 전환되어 지방 조직에 저장되어 발생하는 에너지 균형 장애로 볼 수 있다. 최근 비만 치료를 위해 승인된 투약법은 주로 식욕을 억제하거나 소장에서의 지질 흡수를 저해하여 에너지 투입을 감소시킴으로써 에너지 균형을 회복시키고자 하는 것이다. 전세계에 걸친 비만 인구의 빠른 증가 및 현행 의학적 요법의 효능 결여 때문에, 비만에 사용하기 위한 신규한 약리학적 요법이 요망된다.
한 가지 가능성 있는 요법 전략은 트리글리세리드 합성 억제를 포함한다. 트리글리세리드는 정상적인 생리기능에 필수적이지만, 과도한 트리글리세리드 축적은 비만을 초래하며, 특히 비-지방 조직에서 발생한 경우에는 인슐린 내성과 연관된다. DGAT는 트리아실글리세롤 생합성의 마지막 단계를 촉매하는 효소이다. DGAT는 1,2-디아실글리세롤을 지방 아실-CoA와 커플링시키는 것을 촉매하며, 이로부터 조효소 A 및 트리아실글리세롤이 생성된다. DGAT 활성을 나타내는 2 가지 효소가 동정되었다: DGAT1 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 1 (문헌 [Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998] 참조) 및 DGAT2 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 2 (문헌 [Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001] 참조). DGAT1 및 DGAT2는 유의한 단백질 서열 상동성을 공유하지 않는다. 중요하게는, DGAT1 넉아웃(knockout) 마우스는 고지방 식이요법-유도된 체중 증가 및 인슐린 내성으로부터 보호된다 (문헌 [Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000]). DGAT1 넉아웃 마우스의 표현형은 DGAT1 억제제가 비만 및 비만-관련 합병증의 치료에 대한 유용성을 가짐을 시사한다.
WO2006113919는 DGAT 억제 활성을 갖는 아릴 알킬산 유도체를 개시하고 있다.
WO2006044775는 DGAT 억제 활성을 갖는 비페닐-4-일-카르보닐아미노산 유도체를 개시하고 있다.
WO2006134317은 DGAT 억제제 활성을 갖는 옥사디아졸 유도체를 개시하고 있다.
WO2006082952는 DGAT 억제제 활성을 갖는 아미드 유도체를 개시하고 있다.
WO2006082010은 DGAT 억제제 활성을 갖는 화합물을 개시하고 있다.
WO 2006/019020 A1 및 WO 2006/004200 A1은 DGAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체를 개시하고 있다.
WO 2005/044250 A1은 DGAT 억제 활성을 갖는 술폰아미드 화합물을 개시하고 있다.
WO 2005/013907 A2는 DGAT 억제 활성을 갖는 피롤로[1,2-b] 유도체를 개시하고 있다.
WO 2005/072740 A2는 DGAT 억제 활성을 갖는 화합물을 개시하고 있다.
JP 2005/206492 A2는 DGAT 억제 활성을 갖는 술폰아미드 화합물을 개시하고 있다.
JP 2004/067635 A2는 DGAT 억제 활성을 갖는 포스폰산 디에스테르를 개시하고 있다.
US 2004/0224997 A1은 DGAT1 억제 활성을 갖는 아릴 알킬산 유도체를 개시하고 있다.
WO 2004/04775 A2는 DGAT 억제 활성을 갖는 융합된 바이시클릭 질소-함유 헤테로고리를 개시하고 있다.
US 2005/0101660 A1은 DGAT 억제 활성을 갖는 디벤조-p-디옥산 유도체를 개시하고 있다.
EP 0573696 A1은 응집 억제 활성을 갖는 일반 구조식 R1NH-X1-X2-X3-Y1-Y1-Y3-Y4-E의 헤테로바이아릴 유도체를 개시하고 있다.
US 2005/0143422 A1은 바이아릴 술폰아미드 및 이들의 메탈로프로테이나제 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
WO 00/25780은 일반 구조식 X-N(R)-B-D의 아민 화합물 및 이들의 IMPDH 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
WO 01/42241은 사이토킨 억제 활성을 갖는 치환된 피리다진 화합물에 관한 것이다.
WO 02/055484 A1은 화학식 R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N(-X4-R2)-Z-Ar의 화합물 (식 중, A 및 B는 5-원 또는 6-원 방향족 고리를 나타냄)에 관한 것이다. 화합물은 혈중 지질 강하제로 사용될 수 있다.
WO 02/085891 A1은 베타-3 아드레날린 수용체-매개성 증상의 치료에 유용한 2,6-치환된 크로만 유도체에 관한 것이다.
WO 02/11724 A2는 허혈성 세포 사멸의 예방에 사용될 수 있는 2-피리딘아민을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
WO 03/062215 A1은 하나 이상의 단백질 키나제의 활성 억제에 사용되는 치환된 티아-/옥사-/피라졸에 관한 것이다.
WO 2004/000788 A1은 세린 프로테아제 억제제로 유용한 우레이도-치환된 아닐린 화합물에 관한 것이다.
WO 2004/032882 A2는 부적절한 단백질 키나제 활성과 연관된 질환의 치료에 유용한 옥사졸 유도체에 관한 것이다.
WO 2004/041810 A1은 단백질 키나제 매개성 장애의 치료에 유용한 질소-함유 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다.
WO 2004/046133 A1은 통증 치료를 위한 VR-1 길항제로서 유용한 아미노-헤테로고리에 관한 것이다.
WO 2004/089286 A2는 비정상적인 티로신 키나제 활성과 연관된 장애의 치료에 유용한 질소-함유 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다.
WO 2004/110350 A2는 일반 구조식 (A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D) (식 중, A, B, C 및 D는 아릴/헤테로아릴 잔기를 나타냄)의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.
WO 2005/012295 A1은 당뇨병 치료에 유용한 치환된 티아졸 벤조이소티아졸디옥소 유도체에 관한 것이다.
WO 2005/016862 A1은 프로스타글란딘 생성-억제 활성을 갖는 치환된 아릴알칸산 유도체에 관한 것이다.
WO 2005/085227 A1은 PKB/AKT 키나제 활성의 억제제로 유용하며 암 및 관절염 치료에 유용한 피리딘 화합물에 관한 것이다.
WO 2005/100344 A1은 치환된 피리다진 및 피리미딘 잔기를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 세린/트레오닌 단백질 키나제의 활성을 억제하는데 유용하다.
WO 2005/116003 A2는 당뇨병 치료에 유용한 치환된 옥사졸로벤조이소티아졸 디옥시드 유도체에 관한 것이다.
WO 98/46574는 경련억제제로서 유용한 피리다진 및 프탈라진 유도체에 관한 것이다.
WO 99/24404는 소염제로 유용한 치환된 피리딘 화합물에 관한 것이다.
<본 발명의 간단한 설명>
본 발명은 동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성과 연관된 증상 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 유도체를 제공한다.
본 발명에서 제공되는 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
A-L1-B-C-D-L2-E
상기 식에서,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기이고,
- L1은
＊ 아민기 -NH-,
＊ 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민기,
＊ 아미드기 -C(O)-NH-,
＊ 술폰아미드기 -S(O)2-NH-, 또는
＊ 우레아기 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환되거나 비치환된 2가의 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이고,
- C 및 D는 하기 시클릭 구조로부터 선택되는데, 즉
＊ C 및 D는 함께 치환되거나 비치환된 2가의 비페닐기이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 단일 결합이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 포화되거나 불포화된 2가 의 시클로알킬기 또는 포화되거나 불포화된 2가의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리이거나,
＊ C 및 D는 함께 스피로 잔기이고, 여기서
ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합된 고리가 5-원 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분으로, 임의로는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 잔기 B에 부착되고,
ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착된 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기이고,
- L2는
＊ 단일 결합,
＊ 하기 구조식을 갖는 2가의 잔기
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
(식 중,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이고,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1의 경우에 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되거나 비치환된 2가의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
단, c=1이고, d=e=f=0이며 카르보닐 탄소 원자가 잔기 E에 부착된 경우에 R1 및 R2는 둘 모두 알킬이 아님),
＊ 이중 결합을 통해 잔기 D에 연결된 알킬리데닐기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- E는
＊ 술폰산기 및 그의 유도체,
＊ 카르복실 탄소 원자가 L2에 부착된 카르복실기 및 그의 유도체,
＊ 포스폰산기 및 그의 유도체,
＊ 알파-케토 히드록시알킬기,
＊ 히드록실기에 결합된 탄소 원자가 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸기로 추가로 치환된 히드록시알킬기,
＊ 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 치환 되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
ㆍ 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합하고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자가 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자 또는 고리의 하나 이상의 헤테로원자가 수소 원자를 보유하고, 단
- 잔기 D가 단일 결합인 경우에 L2는 단일 결합 또는 2가의 알킬기가 아니고,
- 잔기 D가 비치환된 2가의 페닐기이며 E가 카르복실산 또는 그의 유도체인 경우에 L2는 단일 결합이 아니고,
- L2가 아미드기를 포함하는 경우에 E는 카르복스아미드기가 아니고,
- D가 단일 결합이며 L2가 -N(CH3)-C(O)-기 (식 중, 카르보닐 탄소 원자는 잔기 E에 부착됨)인 경우에 E는 -COOH 기가 아니고,
- 잔기 E가 피리디닐-1,2,4-트리아졸릴기인 경우에 L2는 2가의 N-메틸 피페리디닐기가 아니고,
- C가 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D가 단일 결합인 경우에 L2는 -C(O)-[R4]e-[R5]f-가 아니다.
달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 그의 제약상 허용 되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체를 모두 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 동물, 특히 인간에서 DGAT1 활성과 연관된 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 DGAT1 활성과 연관된 증상 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 DGAT1 활성과 연관된 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 장애는 대사 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 신경성 식욕부진증, 식욕항진증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 복합성 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근 경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착, 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 충실성 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 내피암, 예를 들면, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 다른 암 (예를 들면, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 및 난소암; 피부과 증상, 예컨대 여드름으로부터 선택된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물 을 식욕저하제로 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의, DGAT1 관련 장애 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
A-L1-B-C-D-L2-E
상기 식에서,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기이고,
- L1은
＊ 아민기 -NH-,
＊ 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민기,
＊ 아미드기 -C(O)-NH-,
＊ 술폰아미드기 -S(O)2-NH-, 또는
＊ 우레아 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환되거나 비치환된 2가의 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이고,
- C 및 D는 하기 시클릭 구조로부터 선택되는데, 즉
＊ C 및 D는 함께 치환되거나 비치환된 2가의 비페닐기이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 단일 결합이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 포화되거나 불포화된 2가의 시클로알킬기 또는 포화되거나 불포화된 2가의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리이거나,
＊ C 및 D는 함께 스피로 잔기이고, 여기서
ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합된 고리가 5-원 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분으로, 임의로는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 잔기 B에 부착되고,
ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착된 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기이고,
- L2는
＊ 단일 결합,
＊ 하기 구조식을 갖는 2가의 잔기
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
(식 중,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이고,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1의 경우에 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되거나 비치환된 2가의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성함),
＊ 이중 결합을 통해 잔기 D에 연결된 알킬리데닐기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- E는
＊ 술폰산기 및 그의 유도체,
＊ 카르복실 탄소 원자가 L2에 부착된 카르복실기 및 그의 유도체,
＊ 포스폰산기 및 그의 유도체,
＊ 알파-케토 히드록시알킬기,
＊ 히드록실기에 결합된 탄소 원자가 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸기로 추가로 치환된 히드록시알킬기,
＊ 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
ㆍ 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합하고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자가 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자 또는 고리의 하나 이상의 헤테로원자가 수소 원자를 보유한다.
상기 열거된 DGAT1-관련 장애 또는 증상의 예방 치료는 이를 필요로 하는 대상체에게 치료상 유효량의 본 발명에 기재된 화합물을 투여하는 것으로 구성된다. 치료는 또한 추가의 요법제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 아래 열거하였다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 기의 부분으로 특정한 경우에 달리 한정 (예를 들면, 특정 기의 부착 지점이 상기 기 내에 존재하는 특정 원자로 한정됨)되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "치환되거나 비치환된 알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 0 내지 3개의 치환기를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 비치환된 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등이 있다. 치환된 알킬기는 할로, 히드록시, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술파모일, 술폰아미도, 카르바모일, 시아노, 카르복시, 아실, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아르알카노일, 아르알킬티오, 아릴술포닐, 아릴티오, 아로일, 아로일옥시, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시, 구아니디노, 임의로는 치환된 아미노, 헤테로시클릴 중 하나 이상의 기에 의해 치환된 알킬기를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "알케닐"은 2개 이상 탄소 원자를 가지며 부착 지점에서 탄소-탄소 이중 결합을 추가로 함유하는 임의의 상기 알킬기를 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알키닐"은 2개 이상 탄소 원자를 가지며 부착 지점에서 탄소-탄소 삼중 결합을 추가로 함유하는 임의의 상기 알킬기를 나타낸다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 단일 결합에 의해 연결된 4 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 브릿지, 예를 들면 -(CH2)x- (식 중, x는 4 내지 6임)를 나타내며, 이는 O, S, S(O), S(O)2 또는 NR (여기서, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아실, 카르바모일, 술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 등일 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자가 개재될 수 있고, 알킬렌은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 옥소, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 알콕시, 알콕시카르보닐 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 각각 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있는 3 내지 12개 탄소 원자의 임의로 치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 나타내거나, 또는 시클로알킬은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "카르복스아미드"는 -C(O)-NHRα (식 중, Rα는 수소, C1-C8 알킬기, 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기로부터 선택됨)를 나타내며, 카르복스아미드는 바람직하게는 -C(O)-NH2이다.
모노시클릭 탄화수소기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
바이시클릭 탄화수소기의 예로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸 등이 있다.
트리시클릭 탄화수소기의 예로는 아다만틸 등이 있다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 나타낸다.
용어 "알카노일"은 알킬-C(O)-를 나타낸다.
용어 "알카노일옥시"는 알킬-C(O)-O-를 나타낸다.
용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 알킬-NH- 및 (알킬)2N-를 나타낸다.
용어 "알카노일아미노"는 알킬-C(O)-NH-를 나타낸다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 나타낸다.
용어 "알킬티오노"는 알킬-S(O)-를 나타낸다.
용어 "알킬술포닐"은 알킬-S(O)2-를 나타낸다.
용어 "알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(O)-를 나타낸다.
용어 "알콕시카르보닐옥시"는 알킬-O-C(O)O-를 나타낸다.
용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아르알킬-NHC(O)-, 알킬(아르알킬)-NC(O)- 등을 나타낸다.
용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 나타낸다.
용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아르알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아르알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아르알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아르알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 나타낸다.
용어 "술포닐"은 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 헤테로아르알킬술포닐 등을 나타낸다.
용어 "임의로 치환된 아미노"는 아실, 술포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 헤테로아르알콕시카르보닐, 카르바모일 등과 같은 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 1급 또는 2급 아미노기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸을 나타내며, 이들은 각각 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 아릴옥시, 임의로는 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등과 같은 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "모노시클릭 아릴"은 아릴에 대해 기재된 바와 같은 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
용어 "아르알킬"은 벤질과 같은 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아르알카노일"은 아르알킬-C(O)-를 나타낸다.
용어 "아르알킬티오"는 아르알킬-S-를 나타낸다.
용어 "아르알콕시"는 알콕시기를 통해 직접 결합된 아릴기를 나타낸다.
용어 "아릴술포닐"은 아릴-S(O)2-를 나타낸다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S-를 나타낸다.
용어 "아로일"은 아릴-C(O)-를 나타낸다.
용어 "아로일옥시"는 아릴-C(O)-O-를 나타낸다.
용어 "아로일아미노"는 아릴-C(O)-NH-를 나타낸다.
용어 ""아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 임의로는 치환되고 완전히 포화되거나 불포화된 방향족 또는 비-방향족 시클릭기, 예를 들면 4-원 내지 7-원 모노시클릭, 7-원 내지 12-원 바이시클릭 또는 10-원 내지 15-원 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 고리는 각각 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 이 때 상기 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 있다.
바이시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 있다.
트리시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 치환된 헤테로시클릭기를 포함한다. 치환된 헤테로시클릭기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 치환기의 예로는
(a) 임의로는 치환된 알킬;
(b) 히드록실 (또는 보호된 히드록실);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 임의로는 치환된 아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시;
(j) 알콕시카르보닐, 예컨대 비치환된 저급 알콕시카르보닐;
(k) 머캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일;
(o) 알카노일옥시;
(p) 아로일옥시;
(q) 아릴티오;
(r) 아릴옥시;
(s) 알킬티오;
(t) 포르밀;
(u) 카르바모일;
(v) 아르알킬; 또는
(w) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록실, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 임의로 치환된 아릴
이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타낸다.
용어 "포화되거나 불포화된 헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 비-방향족 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 예를 들면 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환된, 방향족 헤테로고리, 예를 들면 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-S(O)2-를 나타낸다.
용어 "헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로아로일아미노"는 헤테로아릴-C(O)NH-를 나타낸다.
용어 "헤테로아르알킬"은 알킬기를 통해 결합된 헤테로아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로아르알카노일"은 헤테로아르알킬-C(O)-를 나타낸다.
용어 "헤테로아르알카노일아미노"는 헤테로아르알킬-C(O)NH-를 나타낸다.
용어 "아실"은 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일 등을 나타낸다.
용어 "아실아미노"는 알카노일아미노, 아로일아미노, 헤테로아로일아미노, 아르알카노일아미노, 헤테로아르알카노일아미노 등을 나타낸다.
용어 "2가"는 2개 이상 잔기에 연결되며 임의로는 추가의 치환기를 갖는 잔기를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 내용에서 "치환되거나 비치환된 2가의 페닐 잔기"라는 표현은 "치환되거나 비치환된 페닐렌 잔기"라는 표현과 동일한 것으로 간주된다.
본 발명은 하기 구조식을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다.
A-L1-B-C-D-L2-E
상기 식에서,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기이고,
- L1은
＊ 아민기 -NH-,
＊ 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민기,
＊ 아미드기 -C(O)-NH-,
＊ 술폰아미드기 -S(O)2-NH-, 또는
＊ 우레아기 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환되거나 비치환된 2가의 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이고,
- C 및 D는 하기 시클릭 구조로부터 선택되는데, 즉
＊ C 및 D는 함께 치환되거나 비치환된 2가의 비페닐기이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 단일 결합이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 포화되거나 불포화된 2가의 시클로알킬기 또는 포화되거나 불포화된 2가의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리이거나,
＊ C 및 D는 함께 스피로 잔기이고, 여기서
ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합된 고리가 5-원 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분으로, 임의로는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 잔기 B에 부착되고,
ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착된 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기이고,
- L2는
＊ 단일 결합,
＊ 하기 구조식을 갖는 2가의 잔기
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
(식 중,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이고,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1의 경우에 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되거나 비치환된 2가의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
단, c=1이고, d=e=f=0이며 카르보닐 탄소 원자가 잔기 E에 부착된 경우에 R1 및 R2는 둘 모두 알킬이 아님),
＊ 이중 결합을 통해 잔기 D에 연결된 알킬리데닐기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- E는
＊ 술폰산기 및 그의 유도체,
＊ 카르복실 탄소 원자가 L2에 부착된 카르복실기 및 그의 유도체,
＊ 포스폰산기 및 그의 유도체,
＊ 알파-케토 히드록시알킬기,
＊ 히드록실기에 결합된 탄소 원자가 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸기로 추가로 치환된 히드록시알킬기,
＊ 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
ㆍ 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합하고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자가 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자 또는 고리의 하나 이상의 헤테로원자가 수소 원자를 보유하고, 단
- 잔기 D가 단일 결합인 경우에 L2는 단일 결합 또는 2가의 알킬기가 아니고,
- 잔기 D가 비치환된 2가의 페닐기이며 E가 카르복실산 또는 그의 유도체인 경우에 L2는 단일 결합이 아니고,
- L2가 아미드기를 포함하는 경우에 E는 카르복스아미드기가 아니고,
- D가 단일 결합이며 L2가 -N(CH3)-C(O)-기 (식 중, 카르보닐 탄소 원자는 잔기 E에 부착됨)인 경우에 E는 -COOH 기가 아니고,
- 잔기 E가 피리디닐-1,2,4-트리아졸릴기인 경우에 L2는 2가의 N-메틸 피페리디닐기가 아니다.
본 발명은 하기 구조식을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 제공한다.
A-L1-B-C-D-L2-E
상기 식에서,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기이고,
- L1은
＊ 아민기 -NH-,
＊ 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민기,
＊ 아미드기 -C(O)-NH-,
＊ 술폰아미드기 -S(O)2-NH-, 또는
＊ 우레아기 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환되거나 비치환된 2가의 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이고,
- C 및 D는 하기 시클릭 구조로부터 선택되는데, 즉
＊ C 및 D는 함께 치환되거나 비치환된 2가의 비페닐기이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 단일 결합이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 포화되거나 불포화된 2가의 시클로알킬기 또는 포화되거나 불포화된 2가의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리이거나,
＊ C 및 D는 함께 스피로 잔기이고, 여기서
ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합된 고리가 5-원 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분으로, 임의로는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 잔기 B에 부착되고,
ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착된 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기이고,
- L2는
＊ 단일 결합,
＊ 하기 구조식을 갖는 2가의 잔기
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
(식 중,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이고,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1의 경우에 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되거나 비치환된 2가의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
단, c=1이고, d=e=f=0이며 카르보닐 탄소 원자가 잔기 E에 부착된 경우에 R1 및 R2는 둘 모두 알킬이 아님),
＊ 이중 결합을 통해 잔기 D에 연결된 알킬리데닐기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- E는
＊ 술폰산기 및 그의 유도체,
＊ 카르복실 탄소 원자가 L2에 부착된 카르복실기 및 그의 유도체,
＊ 포스폰산기 및 그의 유도체,
＊ 알파-케토 히드록시알킬기,
＊ 히드록실기에 결합된 탄소 원자가 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸기로 추가로 치환된 히드록시알킬기,
＊ 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
ㆍ 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합하고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자가 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자 또는 고리의 하나 이상의 헤테로원자가 수소 원자를 보유하고, 단
- 잔기 D가 단일 결합인 경우에 L2는 단일 결합 또는 2가의 알킬기가 아니고,
- 잔기 D가 비치환된 2가의 페닐기이며 E가 카르복실산 또는 그의 유도체인 경우에 L2는 단일 결합이 아니고,
- L2가 아미드기를 포함하는 경우에 E는 카르복스아미드기가 아니고,
- D가 단일 결합이며 L2가 -N(CH3)-C(O)-기 (식 중, 카르보닐 탄소 원자는 잔기 E에 부착됨)인 경우에 E는 -COOH 기가 아니고,
- 잔기 E가 피리디닐-1,2,4-트리아졸릴기인 경우에 L2는 2가의 N-메틸 피페리디닐기가 아니고,
- C가 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D가 단일 결합인 경우에 L2는 -C(O)-[R4]e-[R5]f-가 아니다.
달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체를 모두 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 잔기 A는 치환되거나 비치환된 페닐기 및 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 치환기는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 히드록실, 임의로 치환된 아미노, 아실, 알카노일옥시, 알카노일아미노, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도 및 헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는, 잔기 A의 치환기는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 알카노일아미노, 히드록실, 임의로 치환된 아미노로부터 선택된다. 또는, 바람직하게는, 잔기 A의 치환기는 할로겐, 저급 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 저급 알카노일아미노, 히드록실, 임의로는 치환된 아미노로부터 선택된다.
잔기 A가 모노시클릭 헤테로시클릴인 경우, 이는 가장 바람직한 실시양태에서 헤테로아릴이다.
잔기 A가 모노시클릭 헤테로아릴인 경우, 이는 바람직하게는 피리딘, 옥사디아졸, 피리딘 N-옥시드, 피라졸, 이속사졸, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 잔기이다.
잔기 A가 바이시클릭 헤테로시클릴인 경우, 이는 바람직하게는 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다졸로피리딘, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 또는 프탈라진 잔기이다. 보다 바람직하게는, 바이시클릭 헤테로시클릴기는 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘 또는 이미다졸로피리딘기로부터 선택된다.
잔기 A가 시클로알킬기인 경우, 이는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
바람직한 실시양태에서, 링커 잔기 L1은 헤테로원자를 함유하는 바이시클릭 헤테로아릴기의 고리에 부착된다.
바람직한 실시양태에서, L1기는 아민기 -NH-이다.
다른 바람직한 실시양태에서, L1기는 아미드기 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이다.
L1을 나타내는 아미드기는 다음과 같은 배향을 가질 수 있다:
A←C(O)-NH→B 또는 A←NH-C(O)→B
그러나, 바람직한 실시양태에서, 카르보닐 탄소 원자는 잔기 A에 부착된다.
L1을 나타내는 치환된 아민기 -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 잔기 B에 부착될 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 탄소 원자는 잔기 A에 부착된다.
L1을 나타내는 술폰아미드기는 다음과 같은 배향을 가질 수 있다:
A←S(O)2-NH→B 또는 A←NH-S(O)2→B
그러나, 바람직한 실시양태에서, 황 원자는 잔기 A에 부착된다.
본 발명에 있어서, 잔기 B는 치환되거나 비치환된 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이다. 상기 설명한 바와 같이, 용어 "2가"는 2개 이상의 추가의 잔기에 부착된 잔기를 나타낸다. 본 발명의 내용에서, "비치환되거나 치환된 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아렌디일기"라는 표현은 상기 사용된 표현과 동일한 것으로 간주한다.
L1 및 이에 부착된 C-D 잔기 이외에, 잔기 B는 1 내지 3개의 추가의 치환기를 가질 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 히드록실, 및 임의로는 치환된 아미노를 포함한다.
바람직하게는, 잔기 B는 헤테로원자가 질소인 치환되거나 비치환된 2가의 6-원 헤테로아릴기, 또는 헤테로원자가 질소, 산소 및/또는 황인 치환되거나 비치환된 2가의 5-원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 잔기 B는 피리딘, 피리딘 N-옥시드, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 옥사졸 또는 티아졸기로부터 선택된다.
본 발명에 있어서, 구조적 성분 C 및 D 내의 잔기 C는 2가의 페닐기이다. 상기 논의된 바와 같이, "페닐렌" 또는 "벤젠디일"이라는 표현은 동일한 것으로 간주된다.
2가의 페닐 잔기는 비치환될 수 있거나 또는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다. 바람직한 치환기는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 시아노, 트리플루오로메틸, 알콕시, 히드록실, 및 임의로 치환된 아미노를 포함한다.
구조적 성분 C-D가 2가의 비페닐기인 경우, 페닐 잔기 D는 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 잔기 C에 대해 상기 열거된 것이다.
잔기 D가 포화되거나 불포화된 2가의 시클로알킬기 또는 포화되거나 불포화된 2가의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리인 경우, 이는 바람직하게는 치환되거나 비치환된 2가의 시클로헥실기, 또는 헤테로원자가 질소인 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 6-원 헤테로시클로알킬기로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 6-원 헤테로시클로알킬기는 피페리딘기 또는 테트라히드로-피리딘기로부터 선택된다.
2가의 비-방향족 모노시클릭 고리의 바람직한 치환기는 잔기 C에 대해 상기 열거된 것이다.
잔기 D가 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리, 특히 시클로헥실인 경우, 잔기 A-L1-B-C- 및 잔기 -L2-E는 트랜스 형태, 예를 들면
Figure 112008068137850-pct00001
이다.
구조적 성분 C-D가 스피로 잔기인 경우, 스피로 잔기의 제1 시클릭 성분은 바람직하게는 인다닐기, 벤조-테트라히드로푸라닐기, 벤조-피롤리디닐기, 벤조-피롤리디노닐기 또는 벤조-피페리디닐기로부터 선택된다.
스피로 잔기의 제2 시클릭 성분은 바람직하게는 시클로헥실기 또는 시클로헥실리데닐기로부터 선택된다.
바람직한 스피로 잔기는 하기 주어진 바와 같은 것일 수 있다.
Figure 112008068137850-pct00002
다른 바람직한 실시양태에서, 제2 시클릭 성분은 하기 나타낸 시클로헥실리데닐기일 수 있다:
Figure 112008068137850-pct00003
스피로 잔기의 제2 시클릭 성분이 시클로알킬리데닐기인 경우, 잔기 L2는 바람직하게는 =CH-이다.
잔기 L2가 2가의 잔기 -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-인 경우, 이는 바람직하게는
- 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가의 알킬기,
- 2 및 3개의 탄소 원자를 갖는 2가의 알케닐기,
- -C(O)-기
- -C(O)-[R4]e-R5-기
(식 중,
＊ e는 0이고, R5는 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기, C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
＊ e는 1이고, R4는 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기이고, R5는 2가의 치환되거나 비치환된 C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기임),
- -R1-R2-기 (식 중, R1은 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기이고, R2는 2가의 치환되거나 비치환된 C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기임),
- -C(O)-NH-기,
- -(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-기,
- -C(O)-NH-R4-기 (식 중, R4는 2가의 치환되거나 비치환된 C1 -7 알킬기, 시클로헥실기 또는 시클로펜틸기로부터 선택됨),
- -C(O)-N(R3)-R4-기 (식 중, R3 및 R4 및 N-원자는 함께 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성함)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
잔기 R1, R2, R4 및 R5에 대해 바람직한 치환기는 히드록실, 알콕시, 케토, 임의로 치환된 아미노, 및 알킬을 포함한다.
바람직하게는, 2가의 잔기 -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-는 다음과 같은 배향을 갖는다:
C-D←[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f→E
E가 카르복실기 또는 그의 유도체인 경우, 이는 바람직하게는 -COOH기, 카르복실산 에스테르기 또는 카르복스아미드기로부터 선택된다.
바람직한 카르복실기 유도체의 화학식은 하기 주어진 바와 같다.
Figure 112008068137850-pct00004
상기 카르복실기 유도체의 경우, "P-PRO"는 전구약물로 사용될 수 있는 통상적인 에스테르 유도체를 나타낸다.
본 발명의 임의의 화합물의 전구약물 유도체는 투여 후에 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 모 화합물을 방출하는 상기 화합물의 유도체이며, 예를 들면 전구약물은 생리학적 pH가 되었을 때 또는 효소 작용을 통해 모 화합물로 전환된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는, 생리학적 조건하에 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들면 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다.
E가 술폰산기 또는 그의 유도체인 경우, 이는 바람직하게는 -S(O)2-OH기 또는 -S(O)2-NHR6기 (식 중, R6은 수소, C1-C8 알킬기, 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기 또는 카르복실산 에스테르기로부터 선택됨)로부터 선택된다.
술폰산기 또는 그의 유도체는 그의 황 원자 또는 질소 원자를 통해 잔기 L2에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 이는 그의 황 원자를 통해 잔기 L2에 부착된다.
바람직한 실시양태의 화학식은 또는 하기 나타낸 바와 같다.
Figure 112008068137850-pct00005
상기 식에서, R은 상기 정의된 R6과 동일한 의미를 갖는다.
E가 알파-케토 히드록시알킬기인 경우, 히드록실기를 보유하는 탄소 원자는 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 바람직한 실시양태에서, 히드록실-보유 탄소 원자는 함께 연결된 2개의 치환기를 가져 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기를 형성한다.
바람직한 실시양태의 화학식은 또한 하기 나타낸 바와 같다.
Figure 112008068137850-pct00006
상기 식에서, R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 잔기 R 및 R'는 둘이 함께 연결되어 치환되거나 비치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
E가 히드록실기에 결합된 탄소 원자가 1 또는 2개의 트리플루오로메틸기로 추가로 치환된 히드록시알킬기인 경우, 바람직한 실시양태는 하기 나타낸 바와 같은 구조를 가질 수 있다:
Figure 112008068137850-pct00007
E가 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기인 경우, 이는 바람직하게는
- 테트라졸 잔기,
- 트리아졸 잔기,
- 옥사디아졸 잔기,
- 티아디아졸 잔기,
- 디아졸 잔기,
- 옥사졸 잔기,
- 티아졸 잔기,
- 옥사티아디아졸 잔기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
헤테로시클릴 잔기는 임의로는 옥소기, 히드록실기 및/또는 티올기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는다.
잔기 E를 나타내는 바람직한 헤테로시클릴 잔기의 화학식은 또한 하기 나타낸 바와 같다.
Figure 112008068137850-pct00008
추가의 실시양태에서, 본 발명은 각각 SIGMA 기 및 SIGMA' 기로 지칭되는 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008068137850-pct00009
식 중, 잔기 A, L1, B 및 -L2-E는 구조식 A-L1-B-C-D-L2-E에 대해 본원에서 상기 기재된 바람직한 잔기와 동일하다.
- 잔기 B가 치환되거나 비치환된 피리딘기, 치환되거나 비치환된 피리다진기, 치환되거나 비치환된 피리미딘기, 치환되거나 비치환된 피라진기, 치환되거나 비치환된 옥사졸기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- L1기가 아민기 -NH-, 아미드기 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- 잔기 A가 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기이며, 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 시클로헥실, 치환되거나 비치환된 이속사졸, 치환되거나 비치환된 옥사디아졸 또는 치환되거나 비치환된 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- 잔기 -L2-, 즉 2가의 잔기 -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-가
- 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가의 알킬기,
- 2 및 3개의 탄소 원자를 갖는 2가의 알케닐기,
- -C(O)-기,
- -C(O)-[R4]e-R5-기
(식 중,
＊ e는 0이고, R5는 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기, C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
＊ e는 1이고, R4는 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기이고, R5는 2가의 치환되거나 비치환된 C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기임),
- -R1-R2-기 (식 중, R1은 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기이고, R2는 2가의 치환되거나 비치환된 C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기임),
- -C(O)-NH-기,
- -(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-기,
- -C(O)-NH-R4-기 (식 중, R4는 2가의 치환되거나 비치환된 C1 -7 알킬기, 시클로헥실기 또는 시클로펜틸기로부터 선택됨),
- -C(O)-N(R3)-R4-기 (식 중, R3 및 R4 및 N-원자는 함께 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성함)
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- 잔기 E가
- COOH,
- 카르복실산 에스테르기,
- 카르복스아미드기,
- -S(O)2-OH기,
- -S(O)2-NHR6기 (식 중, R6은 수소, C1-C8 알킬기, 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기 또는 카르복실산 에스테르기로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
SIGMA 및 SIGMA' 기의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체가 바람직하다.
본 발명은 잔기 -L2-E가 하기 기재된 E' 기와 동일한 SIGMA 및 SIGMA' 기의 화합물을 포함한다.
각각 ALPHA 기 및 ALPHA' 기로 지칭되는 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물
Figure 112008068137850-pct00010
Figure 112008068137850-pct00011
, 또는
각각 BETA 기 및 BETA' 기로 지칭되는 하기 화학식 III 또는 화학식 IV의 화 합물
Figure 112008068137850-pct00012
Figure 112008068137850-pct00013
, 또는
각각 GAMMA 기 및 GAMMA' 기로 지칭되는 하기 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물
Figure 112008068137850-pct00014
Figure 112008068137850-pct00015
, 또는
각각 DELTA 기 및 DELTA' 기로 지칭되는 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIII 의 화합물
Figure 112008068137850-pct00016
Figure 112008068137850-pct00017
, 또는
각각 EPSILON 기 및 EPSILON' 기로 지칭되는 하기 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물
Figure 112008068137850-pct00018
Figure 112008068137850-pct00019
, 또는
각각 THETA 기 및 THETA' 기로 지칭되는 하기 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물
Figure 112008068137850-pct00020
Figure 112008068137850-pct00021
, 또는
각각 KAPPA 기 및 KAPPA' 기로 지칭되는 하기 화학식 XIII 또는 화학식 XIV의 화합물
Figure 112008068137850-pct00022
Figure 112008068137850-pct00023
,
각각 ZETA 기 및 ZETA' 기로 지칭되는 하기 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 화 합물
Figure 112008068137850-pct00024
Figure 112008068137850-pct00025
(상기 식에서,
- A는 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기이고,
- E'는 -L2-E임),
또는 이들의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체가 바람직하다.
잔기 A 및 잔기 -L2-E가 구조식 A-L1-B-C-D-L2-E에 대해 상기 본원에서 기재된 바람직한 잔기와 동일한, ALPHA, ALPHA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA' 기의 화 합물이 바람직하다.
- 잔기 -L2-, 즉 2가의 잔기 -[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-가
- 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가의 알킬기,
- 2 및 3개의 탄소 원자를 갖는 2가의 알케닐기
- -C(O)-기,
- -C(O)-[R4]e-R5-기
(식 중,
＊ e는 0이고, R5는 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기, C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
＊ e는 1이고, R4는 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기이고, R5는 2가의 치환되거나 비치환된 C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기임),
- -R1-R2-기 (식 중, R1은 2가의 치환되거나 비치환된 C1-C4 알킬기이고, R2는 2가의 치환되거나 비치환된 C4-C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 5-원 또는 6-원 헤테 로시클릴기임),
- -C(O)-NH-기,
- -(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-기,
- -C(O)-NH-R4-기 (식 중, R4는 2가의 치환되거나 비치환된 C1 -7 알킬기, 시클로헥실기 또는 시클로펜틸기로부터 선택됨),
- -C(O)-N(R3)-R4-기 (식 중, R3 및 R4 및 N-원자는 함께 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성함)
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- 잔기 E가
- COOH,
- 카르복실산 에스테르기,
- 카르복스아미드기,
- -S(O)2-OH기,
- -S(O)2-NHR6기 (식 중, R6은 수소, C1-C8 알킬기, 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기 또는 카르복실산 에스테르기로부터 선택됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- 잔기 A가 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또 는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴기이며, 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 시클로헥실, 치환되거나 비치환된 이속사졸, 치환되거나 비치환된 옥사디아졸 또는 치환되거나 비치환된 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
ALPHA, ALPHA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA' 기의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체가 바람직하다.
- E'가 -C(O)OH, -CH2-C(O)OH, -C2H4-C(O)OH, -CH2-헤테로시클릴인,
ALPHA, ALPHA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA', SIGMA 및 SIGMA' 기의 화합물이 바람직하다.
- A가 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 시클로헥실, 치환되거나 비치환된 이속사졸 또는 치환되거나 비치환된 피라졸로부터 선택된 것인,
ALPHA, ALPHA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA', SIGMA 및 SIGMA' 기의 화합물이 바람직하다.
- A가 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 시클로헥실, 치환되거나 비치환된 이속사졸, 치환되거나 비치환된 옥사디아졸 또는 치환되거나 비치환된 피라졸로부터 선택되고,
- E'가 -C(O)OH, -CH2-C(O)OH, -CH2-헤테로시클릴인,
ALPHA, ALPHA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA', SIGMA 및 SIGMA' 기의 화합물이 바람직하다.
E'가 -CH2-헤테로시클릴인 경우, 이는 바람직하게는
Figure 112008068137850-pct00026
로부터 선택된다.
본 발명은 또한 ALPHA, ALPHA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA', SIGMA 및 SIGMA' 기의 상기 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 입체이성질체, 결정질 형태 또는 다형체를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학적 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의, DGAT1 관련 장애 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
A-L1-B-C-D-L2-E
상기 식에서,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기이고,
- L1은
＊ 아민기 -NH-,
＊ 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민기,
＊ 아미드기 -C(O)-NH-,
＊ 술폰아미드기 -S(O)2-NH-, 또는
＊ 우레아기 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환되거나 비치환된 2가의 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이고,
- C 및 D는 하기 시클릭 구조로부터 선택되는데, 즉
＊ C 및 D는 함께 치환되거나 비치환된 2가의 비페닐기이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 단일 결합이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 포화되거나 불포화된 2가의 시클로알킬기 또는 포화되거나 불포화된 2가의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리이거나,
＊ C 및 D는 함께 스피로 잔기이고, 여기서
ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합된 고리가 5-원 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분으로, 임의로는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 잔기 B에 부착되고,
ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착된 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기이고,
- L2는
＊ 단일 결합,
＊ 하기 구조식을 갖는 2가의 잔기
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
(식 중,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이고,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1의 경우에 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되거나 비치환된 2가의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성함),
＊ 이중 결합을 통해 잔기 D에 연결된 알킬리데닐기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- E는
＊ 술폰산기 및 그의 유도체,
＊ 카르복실 탄소 원자가 L2에 부착된 카르복실기 및 그의 유도체,
＊ 포스폰산기 및 그의 유도체,
＊ 알파-케토 히드록시알킬기,
＊ 히드록실기에 결합된 탄소 원자가 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸기로 추가로 치환된 히드록시알킬기,
＊ 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
ㆍ 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합하고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자가 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자 또는 고리의 하나 이상의 헤테로원자가 수소 원자를 보유한다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학적 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의, DGAT1 관련 장애 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
A-L1-B-C-D-L2-E
상기 식에서,
- A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴기이고,
- L1은
＊ 아민기 -NH-,
＊ 화학식 -N(CH3)-, -CH2-NH- 또는 -CH2-CH2-NH-의 치환된 아민기,
＊ 아미드기 -C(O)-NH-,
＊ 술폰아미드기 -S(O)2-NH-, 또는
＊ 우레아기 -NHC(O)-NH-
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
- B는 치환되거나 비치환된 2가의 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이고,
- C 및 D는 하기 시클릭 구조로부터 선택되는데, 즉
＊ C 및 D는 함께 치환되거나 비치환된 2가의 비페닐기이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 단일 결합이거나,
＊ C는 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D는 포화되거나 불포화된 2가의 시클로알킬기 또는 포화되거나 불포화된 2가의 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환되거나 비치환된 2가의 비-방향족 모노시클릭 고리이거나,
＊ C 및 D는 함께 스피로 잔기이고, 여기서
ㆍ 제1 시클릭 성분은 페닐 부분에 융합된 고리가 5-원 또는 6-원 고리인 벤조-융합된 시클릭 성분으로, 임의로는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 이 제1 시클릭 성분은 그의 페닐 부분을 통해 잔기 B에 부착되고,
ㆍ 제2 시클릭 성분은 L2에 부착된 시클로알킬 또는 시클로알킬리데닐 잔기이고,
- L2는
＊ 단일 결합,
＊ 하기 구조식을 갖는 2가의 잔기
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
(식 중,
a는 0 또는 1이고,
b는 0 또는 1이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이고,
단, (a+b+c+d+e+f) > 0이고, d=1의 경우에 c=1이고,
R1, R2, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환되거나 비치환된 2가의 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 아릴 또는 헤테로시클릴 잔기이고,
R3은 H 또는 히드로카르빌이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성함),
＊ 이중 결합을 통해 잔기 D에 연결된 알킬리데닐기
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, C가 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기이며 D가 단일 결합인 경우에 L2는 -C(O)-[R4]e-[R5]f-가 아니고,
- E는
＊ 술폰산기 및 그의 유도체,
＊ 카르복실 탄소 원자가 L2에 부착된 카르복실기 및 그의 유도체,
＊ 포스폰산기 및 그의 유도체,
＊ 알파-케토 히드록시알킬기,
＊ 히드록실기에 결합된 탄소 원자가 1 또는 2개의 트리플루오로-메틸기로 추가로 치환된 히드록시알킬기,
＊ 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
ㆍ 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 2개의 헤테로원자에 결합하고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자가 고리의 구성원이고;
ㆍ 고리의 탄소 원자가 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로원자 또는 고리의 하나 이상의 헤테로원자가 수소 원자를 보유한다.
바람직한 실시양태에서, 의약 제조에 사용되는 화합물은 특허청구범위 제1항 내지 제24항에 정의된 것들 중 하나이거나 또는 ALPHA, ALPHA', BETA, BETA', GAMMA, GAMMA', DELTA, DELTA', EPSILON, EPSILON', THETA, THETA', KAPPA, KAPPA', ZETA, ZETA' 기로 정의된 것들 중 하나이다.
바람직한 DGAT1 관련 장애 중에서, 대사 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 신경성 식욕부진증, 식욕항진증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 복합성 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 췌장염, 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근 경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착, 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 충실성 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 내피암, 예를 들면, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 다른 암 (예를 들면, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 및 난소암; 피부과 증상, 예컨대 여드름을 언급할 수 있다.
바람직하게는, DGAT1 관련 장애는 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 식욕저하제로 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 치환기의 특성에 따라 하나 이상의 입체형성 중심을 보유한다. 생성된 부분입체이성질체, 광학적 이성질체, 즉 거울상이성질체, 및 기하 이성질체, 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 잔기 A는 치환되거나 비치환된 페닐기 또는 고리에 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴기이고, L1은 -NH-이고, 잔기 B는 치환되거나 비치환된 2가의 피리미딘 잔기이고, 잔기 C 및 D는 단일 결합 (즉, D)과 조합된 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (즉, C)로부터 선택되거나 또는 5-원 또는 6-원 시클로알킬기 (즉, D)와 조합된 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (즉, C)로부터 선택되고, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 2가의 -C(O)-C1-C4 알킬기로부터 선택되고, E는 카르복실기 또는 그의 유도체로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 잔기 A는 치환되거나 비치환된 페닐기이고, L1은 -NH-이고, 잔기 B는 치환되거나 비치환된 2가의 옥사졸 잔기이고, 잔기 C 및 D는 5-원 또는 6-원 시클로알킬기 (즉, D)와 조합된 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (즉, C), 치환되거나 비치환된 2가의 비페닐기 (즉, C=D=페닐), 또는 2가의 5-원 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릴기, 바람직하게는 테트라히드로-피리딘기 (즉, D)와 조합된 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (즉, C)로부터 선택되고, L2는 2가의 C1-C4 알킬기, 2가의 C1-C4 알킬-C(O)-N(R)-C1-C4 알킬기 (식 중, R은 H 또는 C1-C4 알킬기임), 2가의 -C(O)-C1-C4 알킬기, 2가의 -C(O)-C5-C6 시클로알킬기, 2가의 -C(O)-페닐기, -C(O)-기 또는 2가의 -R1-R2-기 (식 중, R1은 시클로헥실이고, R2는 C1-C4 알킬임)로부터 선택되고, E는 카르복실기 또는 그의 유도체 또는 술폰산 또는 그의 유도체, 바람직하게는 술폰아미드기로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 잔기 A는 치환되거나 비치환된 페닐기이고, L1 은 -NH-이고, 잔기 B는 치환되거나 비치환된 2가의 티아졸 잔기이고, 잔기 C 및 D는 5-원 또는 6-원 시클로알킬기 (즉, D)와 조합된 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (즉, C) 또는 치환되거나 비치환된 비페닐기 (즉, C=D=페닐)로부터 선택되고, L2는 2가의 C1-C4 알킬기 또는 2가의 -C(O)-C1-C4 알킬기로부터 선택되고, E는 카르복실기 또는 그의 유도체로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 잔기 A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 페닐, 또는 고리에 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기, 바람직하게는 피리딘, 피라졸 또는 이속사졸로부터 선택되고, L1은 -N(H)-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고, 잔기 B는 치환되거나 비치환된 2가의 피리딘이고, 잔기 C 및 D는 5-원 또는 6-원 시클로알킬 (즉, D)과 조합된 2가의 치환되거나 비치환된 페닐 (즉, C)이고, L2는 C1-C4 알킬기 또는 스피로 잔기이고, E는 카르복실기 또는 그의 유도체이다. 바람직하게는, L1을 나타내는 아미노기는 고리 위치 2 또는 고리 위치 3을 통해 잔기 B를 나타내는 피리딘 잔기에 부착된다.
다른 바람직한 실시양태에서, 잔기 A는 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬, 페닐, 또는 고리에 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴기, 바람직하게는 피리딘으로부터 선택되고, L1은 -N(H)-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고, 잔기 B는 2가의 치환되거나 비치환된 피리다진기이고, 잔기 C 및 D는 단일 결합 (즉, D)과 조합된 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (즉, C), 또는 임의로는 질소와 같은 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원 시클로알킬기 (즉, D)와 조합된 치환되거나 비치환된 2가의 페닐기 (즉, C)로부터 선택되고, L2는 C1-C4 알킬기, -C(O)-N(R1)-R2-기 (식 중, R1 및 R2는 연결되어 5-원 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릴기를 형성함), -C(O)-N(R1)-R2-기 (식 중, R1은 C1-C4 알킬기이고, R2는 5-원 또는 6-원 시클로알킬기 또는 C1-C4 알킬기임)로부터 선택되고, E는 카르복실기 또는 그의 유도체, 또는 고리에 2개 이상 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 5-원 헤테로시클릴 잔기, 바람직하게는 테트라졸 잔기 또는 옥소-치환된 옥사디아졸 잔기로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는
(4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(2-페닐아미노피리미딘-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산,
(1S,2S)-2-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-벤조일}-시클로펜탄카르복실산,
(1S,2S)-2-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-벤조일}-시클로펜탄 카르복실산,
(4-{4-[2-(3-메톡시페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(2-클로로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3-시아노페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
3-{4'-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-비페닐-4-일}-프로피온산,
{4'-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-비페닐-4-일}-아세트산,
(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(4-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(4-메톡시페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(2-플루오로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(2-페닐아미노옥사졸-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트 산,
(4-{4-[2-(2-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3-시아노페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(2-시클로헥실아미노옥사졸-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[2-(3,4-디클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3,5-디클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)- 아세트산,
{4-[4-(2-p-톨릴아미노옥사졸-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부티르산,
(E)-4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부트-2-엔산,
3-[2-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세틸아미노]-프로피온산,
{[2-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세틸]-메틸-아미노}-아세트산,
{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산,
3-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-프로피온산,
4-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산,
4-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-4-옥소-부티르산,
4-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥 산카르복실산,
(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-옥소-아세트산,
4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술폰산 아미드,
4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술폰산 아미드-N-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
4-(4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산,
4-(4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-4-옥소-부티르산,
2-(4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르보닐)-벤조산,
(1R,2R)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥산카르복실산,
(트랜스)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥산카르복실산,
(트랜스)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로펜탄카르복실산,
(4-{4'-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로헥실)- 아세트산,
(4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산,
(4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실-1,1'-인다닐}-아세트산,
(4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-메톡시페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(2-플루오로페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(2-메톡시페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(2-메톡시페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 ,
(4-{4-[5-(피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(5-페닐아미노피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[5-(5-시아노피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아 세트산,
(4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
(4-{4-[5-(5-클로로피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-아세틸아미노피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(3-메톡시-5-페닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
{4-[4-(3-메톡시-5-(3-플루오로페닐)아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실} -아세트산,
{4-[4-(3-메톡시-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
{4-[4-(3-메톡시-5-(3-클로로페닐)아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[5-(3-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(3-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(이속사졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산,
(4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-플루오로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세 트산,
{4-[4-(6-m-톨릴아미노-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-시아노-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(6-p-톨릴아미노-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-클로로-2-메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)- 아세트산,
{4-[4-(6-페닐아미노-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[6-(3-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(4-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(4-플루오로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(6-아미노-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(메틸-m-톨릴-아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{6-[(3-클로로-페닐)-메틸-아미노]-피리다진-3-일}-페닐)-시클로헥실] -아세트산,
[4-(4-{6-[(3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-피리다진-3-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
(4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(3-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-3-메틸-부티르산,
(S)-1-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일}-피롤리딘-2-카르복실산,
(1S,2R)-2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-시클로펜탄카르복실산,
3-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-프로피온산,
(S)-3-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-5-메틸-헥산산,
(1S,2R)-2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-시클로헥산카르복실산,
(S)-1-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일}-피페리딘-2-카 르복실산,
2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-2-메틸-프로피온산,
4-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥산카르복실산,
2-(4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트아미드,
(6-{4-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-페닐}-피리다진-3-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민,
3-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
(1-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-피페리딘-4-일)-아세트산,
(4-{4-[4-메틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[4-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)- 아세트산,
(4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-플루오로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(5-아세틸아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
(4-{4-[5-(3-o-톨릴-우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[(1-메틸-1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로 헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-브로모-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-이소부틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-이소프로필-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
{4-[4-(5-이소부톡시카르보닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트 산,
[4-(4-{5-[((S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
(4-{4-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
(4-{4-[5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-메톡시-1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시 클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
{4-[4-(5-{[4-(모르폴린-4-술포닐)-1H-피롤-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[5-(2-플루오로-2-메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르,
(4-{4-[5-(2-메틸-2-피라졸-1-일-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-이소프로필-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-시클로프로필-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(5-시클로프로필-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르,
[4-(4-{5-[(5-시클로프로필-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페 닐)-시클로헥실]-아세트산,
[4-(4-{5-[(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
(4-{4-[5-(2,2-디메틸-부티릴아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
(4-{4-[5-(테트라히드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
{4-[4-(5-시클로프로필메톡시카르보닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[5-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(테트라히드로-피란-2-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(테트라히드로-피란-4-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페 닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
[4-(4-{5-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
{4-[4-(5-이소프로필카르바모일-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
{4-[4-(6-카르바모일-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
{4-[4-(6-이소프로필카르바모일-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥 실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-([1,2,4]트리아진-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-메틸술파닐-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
(4-{4-[5-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클 로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-디플루오로메틸-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[3-플루오로-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
(4-{4-[5-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥 실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-클로로-6-메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[5-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
(4-{4-[2-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산,
(4-히드록시-4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산,
(4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
인 화합물, 또는 임의의 경우에 이들의 제약상 허용되는 염이다.
추가의 실시양태에서, 상기 열거된 화합물은 이들의 상응하는 칼륨, 나트륨, 염산, 메탄술폰산, 인산 또는 황산 염의 형태이다. 염은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 잔기 D가 치환되거나 비치환된 2가의 시클로헥실기인 상기 열거된 화합물은 도 "B"로 나타낸 트랜스 형태이다.
Figure 112008068137850-pct00027
DGAT1 관련 장애 치료용 의약의 제조에 있어서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본원에 기재된 상기 화합물의 제조 과정은 비활성 대기, 바람직하게는 질소 대기하에서 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기는 제조 유기 화학에 널리 사용되는 통상적인 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기는 분자 골격 구조를 훼손시키거나 다른 원치않는 부가 반응을 일으키지 않고 온화한 조건하에 유리 티올, 카르복실 및 히드록실기로 전환될 수 있는 것이다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변형을 수행하는데 사용되는 조건하에 관능기가 반응 성분과 원치않는 반응을 일으키는 것을 방지하기 위한 것이다. 특정 반응에 대해 필요하여 선택되는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 보호될 관능기 (히드록실기, 아미노기 등)의 특성, 치환기가 그의 일부인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.
이러한 조건을 만족시키는 공지의 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는, 예를 들면 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기-언급된 반응은 저온, RT 또는 승온, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 또는 이에 가까운 온도, 및 대기압 또는 초대기압에서, 각각 촉매, 축합제 또는 상기 다른 제제의 희석제 (예컨대, 바람직하게는 시약에 비활성이며 그의 용매임) 및/또는 비활성 대기의 존재 또는 부재하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 하기 설명적 실시예에 열거되어 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 과정의 임의의 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물을 출발 물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건하에 계내에서 형성하거나, 또는 반응 성분을 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 거울상이성질체의 형태로 사용하는, 본 발명의 과정의 임의의 변형을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 그 자체로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 신규한 출발 물질, 중간체, 및 이들의 제조 과정에 관한 것이다.
출발 물질 및 방법의 선택에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성질체들 중 하나 또는 이들의 혼합물 형태, 예를 들면 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (거울상이성질체), 라세메이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 언급된 가능한 이성질체 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분의 이화학적 차이에 기초하여, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트로 분리될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 그의 유리 형태 또는 염 형태, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염 형태, 또는 그의 전구약물 유도체로 수득된다.
산성 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들면 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염은 유리하게는 에테르성 또는 알콜성 용매, 예컨대 저급 알칸올의 존재하에 통상적인 방법을 사용하여 형성될 수 있다. 알콜성 용매의 용액으로부터, 염은 에테르, 예를 들면 에테르 또는 아세토니트릴로 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로의 처리에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다. 상기 염 또는 다른 염이 또한 수득한 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
다르게는, 산성 화합물의 알칼리 금속 염은 또한 상응하는 에스테르, 즉 메틸 또는 에틸 카르복실산 에스테르로부터 제조할 수 있다. 적절한 에스테르를 에테르성 또는 알콜성 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리성 염기로 처리하면 알칼리 금속 염이 직접 제공될 수 있으며, 이는 디에 틸 에테로 또는 아세토니트릴과 같은 공용매를 첨가하여 반응 혼합물로부터 침전시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은, 예를 들면 무기산, 예컨대 미네랄산, 예를 들면 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 또는 유기 카르복실산, 예컨대 (C1-C4)-알칸카르복실산 (예를 들면, 비치환거나, 또는 할로겐에 의해 치환됨), 예를 들면, 아세트산, 예컨대 포화되거나 불포화된 디카르복실산, 예를 들면 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들면 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 또는 유기 술폰산, 예컨대 (C1-C4)-알킬술폰산, 예를 들면 메탄술폰산; 또는 아릴술폰산 (비치환되거나 또는 (예를 들면, 할로겐에 의해) 치환됨)을 사용하여 형성된다. 염산, 말레산 및 메탄술폰산과 형성된 염이 바람직하다.
이들 염은 바람직한 화합물을 유기 용매 또는 물, 또는 이 둘의 적절한 혼합물에 현탁화 또는 용해시킨 후에 적절한 산을 첨가하여 제조할 수 있다. 생성된 염은 침전 및/또는 용매의 제거에 의해 단리될 수 있다. 염의 침전은 공용매, 예컨대 에테르성 용매 또는 아세토니트릴의 첨가, 냉각, 시딩, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 향상시킬 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물의 전구약물 유도체는 투여 후에 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내에서 모 화합물을 방출하는 상기 화합물의 유도체이 며, 예를 들면 전구약물은 생리학적 pH가 되었을 때 또는 효소 작용을 통해 모 화합물로 전환된다. 예시적인 전구약물 유도체는, 예를 들면 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건하에 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들면 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등 (당업계에서 통상적으로 사용됨)이 바람직하다.
유리 화합물, 전구약물 유도체 및 이들의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관련성 측면에서, 화합물이 본원 내용에서 언급된 경우에 모두 전구약물 유도체 및 상응하는 염이 또한 포함되며, 단 이는 상황하에 가능하거나 적절해야 한다.
화합물 (이들의 염 포함)은 또한 이들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
상기 본원에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만의 치료를 위해 치료적으로 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 DGAT1과 연관된 질환 또는 증상을 치료 또는 예 방하기 위해 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 지질 대사 및 세포 증식과 연관된 질환 및 증상, 및 이들의 합병증은 대상 화합물 및 조성물로 치료할 수 있다. 일군의 실시양태에서, DGAT1의 기능 억제제로 치료될 수 있는, 인간 및 다른 종의 질환 및 증상 (만성 질환 포함)으로는 대사 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 신경성 식욕부진증, 식욕항진증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 복합성 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 췌장염, 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근 경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착, 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 충실성 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 내피암, 예를 들면, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 다른 암 (예를 들면, 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 및 난소암; 피부과 증상, 예컨대 여드름이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 식욕저하제로 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 약리학상 활성 화합물을 단독으로 포함하거나 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상의 치료를 위해, 인간을 비롯한 포유동물에게 장 투여, 예컨대 경구 또는 직장 투여; 경피 투여 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 이러한 증상은 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만을 포함한다.
따라서, 본 발명의 약리학상 활성 화합물은 이들의 유효량이 장 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 조합되거나 또는 혼합되어 포함된 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
a) 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들면 이산화규소, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한
c) 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라
d) 붕해제, 예를 들면 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제이며, 좌약은 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다.
상기 조성물은 멸균되고/거나 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 그 밖에, 이들은 또한 다른 치료상 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 제제는 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부 통과를 돕는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 배킹(backing) 구성원, 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
따라서, 본 발명은 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하게는 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 치료상 유효량의 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 요법제와 함께 함유할 수 있으며, 예를 들면 이들 각각의 효과적인 요법제 투여량은 당업계에 보고된 바와 같다. 이러한 요법제는
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방제; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들면 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린분비 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들면 나테글리니드 및 레파글리니드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 동시수송자 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 빌다글립틴;
b) 지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들면 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 담즙산 결합 수지, 예컨대 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 다른 GPR109 효능제; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 아제티미드; CETP 억제제 (콜레스테롤-에스테르-수송-단백질 억제제), 및 아스피린;
c) 항비만제, 예컨대 오를리스타트, 시부트라민 및 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 길항베, 예를 들면 리모나반트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들면 환상 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미 프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디그옥신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린작용성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 근수축제, 예컨대 디그옥신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제;
e) 퍼록시좀 증식인자-활성인자 수용체의 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, 테사글라타자르, BMS-298585, L-796449, 특히 특허 출원 WO 2004/103995에 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 35의 화합물 또는 특허청구범위 제21항에 구체적으로 열거된 화합물, 또는 특히 특허 출원 WO 03/043985에 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 7의 화합물 또는 특허청구범위 제19항에 구체적으로 열거된 화합물, 특히 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 또는 그의 염
을 포함한다.
각각의 경우에, 특히 특허청구범위의 화합물 및 실시예의 최종 생성물에서, 최종 생성물, 제약 제제 및 청구항의 대상 물질은 상기 공개문헌 및 특허 출원을 참조하여 본 출원에 포함된다.
따라서, 본 발명은
i) 특허청구범위 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
ii) a) 항당뇨병제,
b) 지질저하제,
c) 항비만제,
d) 항고혈압제,
e) 퍼록시좀 증식인자-활성인자 수용체의 효능제,
로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및
iii) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다른 특정 항당뇨병성 화합물은 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633] (그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)의 도 1 내지 7에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 그 전에 또는 후에 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 별도로 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인된 요법제의 구조는 표준 개론서 ["The Merck Index"]의 최신 개정판, 또는 데이타베이스, 예를 들면 국제 특허 (예를 들면, IMS 세계 간행물)로부터 찾아볼 수 있다. 이들의 상응하는 내용이 본원 에 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명은 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 치료상 유효량의 다른 요법제, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제, 가장 바람직하게는 항당뇨병제 또는 지질저하제로부터 선택된 요법제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상, 바람직하게는 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만 치료용 의약의 제조에 있어 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물; DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상의 예방 및/또는 치료용 제약 조성물의 제조에 있어 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도; 및 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이에 대해 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료상 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, DGAT1 활성에 의해 매개되는 증상을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
약 50 내지 70 kg의 포유동물에 사용되는 단위 투여량은 약 1 mg 내지 1000 mg, 유리하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 화합물의 치료상 유효량은 온혈 동물 (포유동물) 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 투여 형태, 및 관련 화합물에 의존한다.
이에 따라, 본 발명은 또한 적어도 다른 요법제, 바람직하게는 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 및 항고혈압제로부터 선택된 요법제, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 제약 조성물과 동시에 또는 순차적으로 사용될, 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 예를 들면 본원에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한, 치료 조합물, 예를 들면 키트, 부분 키트를 제공한다. 키트는 투여 지침서를 포함할 수 있다. 조합물은 고정 조합물 (예를 들면, 동일한 제약 조성물에 포함됨) 또는 자유 조합물 (예를 들면, 별도의 제약 조성물에 포함됨)일 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명은 (i) 본 발명의 제약 조성물; 및 (ii) 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 및 항고혈압제로부터 선택된 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함하는, 상기 성분 (i) 내지 (ii)의 2 개의 독립적 단위 형태의 부분 키트를 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 치료상 유효량의 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 예를 들면 상기 나타낸 바와 같은 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제인 제2의 약물 물질을, 예를 들면 동시에 또는 순차적으로 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 DGAT1 활성의 조절에 반응하는 질환을 치료하는데 사용된다.
바람직하게는, DGAT1 활성과 연관된 증상은 손상된 글루코스 내성, 제2형 당뇨병 및 비만으로부터 선택된다.
마지막으로, 본 발명은 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물을 치료상 유효량의 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제 또는 항고혈압제와 함께 투여하는 것을 포함하는 방법 및 용도를 제공한다.
최종적으로, 본 발명은 특허청구범위에서 정의되고 상기 기재된 바와 같은 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 형태로 투여하는 것을 포함하는 방법 및 용도를 제공한다.
명세서 및 특허청구범위에 걸쳐 사용되는 용어 "치료"는 관련 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같은 모든 상이한 형태 또는 방식의 치료를 포함하며, 특히 예방적, 치유적, 진행 지연 및 완화적 치료를 포함한다.
상기-언급된 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들면 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험으로 결정할 수 있다. 상기 화합물은 용액, 예를 들면 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 예를 들면 현탁액 또는 수용액으로 장, 비경구, 유 리하게는 정맥내 경로로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-2 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료상 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 1000　mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 방법 또는 당업계에 잘 설명된 방법에 의해 평가할 수 있다.
본 분석에 사용되는 효소 제제는 인간 (His)6DGAT1을 과다발현시키는 Sf9 세포로부터 수득한 막 제제이다. 모든 단계 동안, 샘플을 4 ℃로 냉각시킨다. 인간 (His)6DGAT1을 과다발현하는 Sf9 세포를 RT에서 해동시키고, 50 mM HEPES, 1× 완전 프로테아제 억제제 (pH 7.5) 중에 10:1 비 (세포 1 g 당 완충액 부피 mL)로 재현탁시킨다.
재현탁된 펠렛을 20 mm 발전기가 장착된 브린크만(Brinkman) PT 10/35 균질기를 이용하여 1 분 동안 균질화시킨다. 세포를 10000 내지 15000 psi에서 아베스틴 에멀시플렉스 (Avestin Emulsiflex) (4 ℃로 냉각)를 이용하여 용해시킨다. 용해물을 4 ℃에서 1 시간 동안 100,000×g으로 원심분리한다. 상층액을 제거하고, 펠렛을 50 mM HEPES, 1× 완전 프로테아제 억제제 (pH 7.5)에 상층액의 1/6 부피로 재현탁시킨다. 재현탁된 펠렛을 모으고, 글라스-콜(Glas-Col) 모터 구동 테플론 막자 (세팅 70)의 10 스트로크로 균질화시킨다. 막 제제의 단백질 농도를 1％ SDS 를 사용하는 BCA 단백질 분석을 사용하여 정량화시킨다. 막 제제를 분취하고, 드라이 아이스 상에서 동결시키고, -80 ℃에 보관한다.
50 mL의 경우, 0.2 M HEPES 완충액 원액 25 mL, 1 M MgCl2 0.5 mL (5 mM 최종 농도) 및 milli-Q H20 24.5 mL를 55 mL 위톤 포터-엘베헴 균질기(Wheaton Potter-Elvehjem homogenizer)에 첨가한다. 효소 제제 (0.1 mL)를 완충액에 첨가하고, 혼합물을 글라스-콜 변속 균질기 시스템 (세팅 70)을 이용하여 얼음 상에서 5 스트로크로 균질화시킨다.
50 mL의 경우, 10 mM 디올레인 0.5 mL를 50 mL 팔콘(Falcon) 스크류 캡 원추형 원심분리 튜브 중 EtOH 9.5 mL에 첨가한다. 10 mM 나트륨 아세테이트 (pH 4.5) 5 mL를 첨가한 후에 10 mM 올레오일-CoA 0.5 mL를 첨가한다. 마지막으로, 나머지 10 mM 나트륨 아세테이트 (pH 4.5) 4.5 mL를 첨가한 후에 milli-Q H20 30 mL를 첨가한다. 용액은 부드럽게 수동으로 교반하여 혼합되도록 해야 한다. EtOH 및 나트륨 아세테이트의 최종 농도는 각각 20％ 및 2 mM이다.
건조 화합물은 10 mM의 최적 농도로 적절한 부피의 DMSO에 용해시킨다. 10-포인트 3-배 투여량 반응이 화합물 평가에 사용된다. 모든 희석은 그라이너(Greiner) 384개-웰 마이크로플레이트에서 수행한다.
1. DMSO 중 화합물 2 ㎕를 적절한 웰에 첨가하였다. DMSO 2 ㎕를 100％ 활성 및 100％ 억제 대조군에 첨가하였다.
2. 효소 혼합물 25 ㎕를 모든 웰에 첨가하고, 플레이트(들)을 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다.
3. 20％ 아세트산 켄칭물 10 ㎕를 100％ 억제 대조군 웰에 첨가하였다. 트로엠너(Troemner) 다중-튜브 볼텍서(vortexer) (10초간 세팅 7)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다.
4. 기질 혼합물 25 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 트로엠너 다중-튜브 볼텍서 (10초간 세팅 7)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다. 플레이트(들)을 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다.
5. 20％ 아세트산 켄칭물 10 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다. 트로엠너 다중-튜브 볼텍서 (10초간 세팅 7)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다.
6. 1-부탄올 w/글리세릴 트리팔미톨레에이트 내부 표준 50 ㎕를 모든 웰에 첨가하였다.
7. 플레이트(들)을 열-실러(sealer)를 사용하는 초-관통성 (super pierce) 강한 플레이트 실러로 실링하였다.
8. 트로엠너 다중-튜브 볼텍서 (5분간 세팅 10)를 사용하여 플레이트(들)을 볼텍싱하였다.
9. 플레이트(들)을 베크만(Beckman) GS-6R 탁상형 원심분리를 사용하여 5 분 동안 162×g (GH-3.8 로터의 경우 1000 rpm)에서 원심분리하였다.
샘플은 워터스(Waters) 1525μ LC 및 쿼트로 마이크로(Quattro Micro) API MS를 이용하여 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 지시되는 경우, 트리팔미톨레인이 기 기 편차를 제어하기 위한 내부 표준으로 사용된다.
데이타는 다음과 같은 식을 이용하여 곡선 피팅 이전에 억제％로 전환시킨다:
Figure 112008068137850-pct00028
상기 기재된 방법을 이용하여, 본 발명의 화합물은 0.001 uM 내지 100 uM 범위의 IC50 값을 나타내는 억제 활성을 보유하는 것으로 나타났다.
표 1은 인간 DGAT1에 대한 대표적인 화합물의 억제 활성 (IC50 값)을 보여준다.
Figure 112008068137850-pct00029
제조 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 일반적인 합성 기술을 사용하여 상업적으로 입수가능한 시약으로부터 제조할 수 있다. 그러한 화합물을 제조하기 위한 적합한 반응식이 하기에 개략된다. 추가의 예시는 제공된 특정 실시예에서 발견된다.
Figure 112008068137850-pct00030
반응식 1에 제시된 바와 같이, B가 피리미딘 고리인 본 발명의 화합물은 적합하게 관능화된 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 제시된 합성 경로에서, Y는 할로겐 원자, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트일 수 있다. 아민 유도체 (상기에 R1NH2로서 기재됨)를 통상적으로는 승온의 유기 또는 수성 용매 중에서, 산 (즉, 농축된 HCl, 황산 또는 염화암모늄) 또는 염기 (나트륨 히드라이드, 알킬 리튬, 리튬 아미드, 트리에틸아민, DBU)의 존재 하에 관능화된 피리미딘과 축합시켜 아미노피리미딘 부가물을 수득할 수 있다. 이러한 전환은 또한 전이금속 촉매를 통해 촉진될 수 있는데, 예를 들어, 염기의 존재 하에 추가의 리간드 (예를 들어, BINAP, X-Phos, 트리-t-부틸 포스핀과 같은 포스핀 리간드, 또는 N,N-시클로헥산 디아민 유도체와 같은 아미노 리간드)와 착화될 수 있는 구리 또는 팔라듐 시약이 아미노피리미딘의 합성을 촉진시킬 수 있다.
이어서, 생성된 아미노피리미딘을 적합하게 관능화된 아렌 중간체에 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, X가 할로겐 원자, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트인 경우, 상기 반응식에서 W는 당업자에게 공지된 전이금속 가교 커플링 조건이 적용될 수 있는 유기금속 치환기 (예를 들어, 보론, 주석, 아연, 마그네슘)일 수 있다. 그러한 가교-커플링 현상은 리간드 (포스핀, N-헤테로시클릭 카르벤)에 의해 추가로 지지될 수 있는 팔라듐 착물, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4에 의해 촉진될 수 있다. 이 반응은 수성 또는 무수 조건 하에서 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
Q가 보호된 카르복실산 유도체인 경우, 가수분해는 수성 염기 (예컨대, 수산화리튬)에 의하거나, 또는 별법으로 산성 조건 하에서 촉진되어 최종 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008068137850-pct00031
반응식 2에 제시된 바와 같이, B가 티아졸 고리인 본 발명의 화합물은 적절한 페닐 유도체에서부터 출발하여 제조할 수 있다. 알루미늄 트리클로라이드와 같은 루이스산의 존재 하에, 활성화된 카르복실산 유도체 (산 클로라이드 또는 산 브로마이드)로 아실화시켜 상기 제시된 브로모아세토페논 유도체를 수득할 수 있다. 이 중간체를 염기 (예컨대, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 적합하게 관능화된 티오우레아와 축합시켜 상기 제시된 아미노티아졸을 생성할 수 있다.
Figure 112008068137850-pct00032
B가 옥사졸 고리인 본 발명의 화합물에 대해서는, 반응식 3에 기재된 일반적인 합성 경로를 사용할 수 있다. 브로모아세토페논 유도체의 상응하는 아지도 중간체로의 전환은 물을 함유하거나 함유하지 않는 유기 용매 중에서 나트륨 아지드 또는 리튬 아지드와의 반응을 통해 일어날 수 있다. 이어서, 아지도 케톤 중간체를 이소티오시아네이트의 존재 하에 트리아릴- 또는 트리알킬포스핀 (예컨대, 트리페닐포스핀)으로 처리하여 상응하는 아미노옥사졸을 수득할 수 있다. 이러한 고리화 반응은 종종 가열을 필요로 하며, 문헌 [Dhar et al, Bioorg. Med. Chem. Lett 12 (2002) 3125-3128]에 기재되어 있다.
Figure 112008068137850-pct00033
B가 피리딘 고리인 본 발명의 화합물에 대해서는, 반응식 4에 기재된 일반적인 합성 경로를 사용할 수 있다. 아미노 유도체를 적절한 피리딘 유도체와 반응시켜 상응하는 아미노피리딘 중간체를 수득할 수 있다. 예를 들어, Y가 적합하게 위치한 (즉, 2- 또는 4-위치의) 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트인 경우, 산 (예컨대, HCl 또는 황 산) 또는 염기 (예컨대, 나트륨 히드라이드, 트리에틸아민 또는 DBU)의 존재 하에서 아미노 유도체인 R1NH2와 반응시켜 아미노피리딘 중간체를 수득할 수 있다. 팔라듐 또는 구리와 같은 전이금속의 사용은 또한, Y가 배치된 위치와 상관없이 이러한 전환을 촉진시킬 수 있다. 별법으로, 구리 염은 Y가 보론산 또는 에스테르 유도체인 경우의 공정을 매개할 수 있다 (문헌 [Tet. Lett. (1998) vol. 39, p. 2941] 참조). 이어서, 생성된 아미노피리딘 유도체를 전이금속-촉매된 가교-커플링 방법론을 사용하여 상기 아릴-W 중간체에 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, W가 보론산/에스테르, 트리알킬주석 또는 트리알킬실란인 경우, 지지 리간드를 가지거나 가지지 않는 팔라듐과 같은 전이금속의 존재 하에, 적절한 아릴-X 파트너 (여기서, X는 할로겐 원자 또는 술포네이트임)와 반응시켜 상기 탄소-탄소 결합 구조물을 달성할 수 있다. 별법으로, W 및 X는 상기 결합의 해리에서 바뀌어질 수 있다.
별법으로, 상기 경로는 하기와 같이 순서를 바꿀 수 있다:
Figure 112008068137850-pct00034
상기 반응식에서, W는 보론산 에스테르 또는 적합한 등가물일 수 있고, X는 할로겐 또는 적절한 술포네이트일 수 있고, Y는 질소 전구체, 예컨대 니트로 또는 보호된 질소, 예컨대 NHBoc일 수 있다. 이어서, Y를 상응하는 아미노 유도체로 고안한 다음, 상기 기재된 바와 같은 산성, 염기성 또는 금속-촉진된 조건 하에서 적절한 R1-X 유도체와 커플링시킬 수 있다.
Figure 112008068137850-pct00035
B가 피리다진 고리인 본 발명의 화합물에 대해서는, 반응식 5에 제시된 합성 경로를 적용할 수 있다. 2관능화된 피리다진 중간체, 예를 들어 3,6-디클로로피리다진을 산 (예컨대, HCl 또는 황산) 또는 염기 (예컨대, 나트륨 히드라이드, 트리에틸아민 또는 DBU)의 존재 하에, 아미노 친핵체인 R1NH2와 반응시켜 아미노피리다진 중간체를 수득할 수 있다. 팔라듐 또는 구리와 같은 전이금속의 사용은 또한, X 및 Y가 배치된 위치와 상관없이 이러한 전환을 촉진시킬 수 있다. 이어서, 생성된 아미노피리다진 유도체를 전이금속-촉매된 가교-커플링 방법론을 사용하여 상기 아릴-W 중간체에 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, W가 보론산/에스테르, 트리알킬주석 또는 트리알킬실란인 경우, 지지 리간드를 가지거나 가지지 않는 팔라듐과 같은 전이금속의 존재 하에, 적절한 아릴-X 파트너 (여기서, X는 할로겐 원자 또는 술포네이트임)와 반응시켜 상기 탄소-탄소 결합 구조물을 달성할 수 있다. 별법으로, W 및 X는 상기 결합의 해리에서 바뀌어질 수 있다.
Figure 112008068137850-pct00036
B가 피리다진 고리인 본 발명의 화합물은 또한 반응식 6에 제시된 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 알루미늄 트리클로라이드와 같은 루이스산의 존재 하에, 적절한 카르복실산 유도체 (즉, 산 클로라이드)로 출발 아렌 유도체를 아실화시켜 제시된 아세토페논 유도체를 생성할 수 있다. 피리다존 고리 구조물은 상기 문헌과 유사하게 수행될 수 있다 (문헌 [Synthesis (1993) p. 334]). 클로로 또는 브로모 피리다진을 통한 피리다존 중간체의 활성화는 옥시염화인, 브롬화인 또는 등가의 활성화제를 통해 달성될 수 있다. 이어서, 아민 R1-NH2와의 치환은 산성, 염기성 또는 전이금속-촉진된 조건 하에서 일어날 수 있다.
Figure 112008068137850-pct00037
B가 피라진 고리인 본 발명의 화합물에 대해서는, 반응식 7에 제시된 합성 경로를 적용할 수 있다. 2관능화된 피라진 중간체를 산 (예컨대, HCl 또는 황산) 또는 염기 (예컨대, 나트륨 히드라이드, 트리에틸아민 또는 DBU)의 존재 하에, 아미노 친핵체인 R1NH2와 반응시켜 아미노피라진 중간체를 수득할 수 있다. 팔라듐 또는 구리와 같은 전이금속의 사용은 또한, X 및 Y가 배치된 위치와 상관없이 이러한 전환을 촉진시킬 수 있다. 이어서, 생성된 아미노피라진 유도체를 할로겐 또는 술포네이트와 같은 X 기로 관능화시킨 후에 전이금속-촉매된 가교-커플링 방법론을 사용하여 상기 아릴-W 중간체에 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, W가 보론산/에스테르, 트리알킬주석 또는 트리알킬실란인 경우, 지지 리간드를 가지거나 가지지 않는 팔라듐과 같은 전이금속의 존재 하에, 적절한 아릴-X 파트너와 반응시켜 상기 탄소-탄소 결합 구조물을 달성할 수 있다. 별법으로, W 및 X는 상기 결합의 해리에서 바뀌어질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 의도된 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발 공정은 감압 하에서, 바람직하게는 약 50 mmHg 내지 100 mmHg에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석법, 융점 (m.p.) 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR 및 NMR에 의해 확인되었다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
HPLC 조건:
A: 이네르트실(Inertsil) 4.6 mm x 5 cm C8-3 컬럼, 5 mM 암모늄 포르메 이트 중의 10 → 90％ 아세토니트릴, 2분 구배, 4 mL/분, 50℃
B: 이네르트실 4.6 mm x 5 cm C8-3 컬럼, 5 mM 암모늄 포르메이트 중의 40 → 90％ 아세토니트릴, 2분 구배, 4 mL/분, 50℃
C: 이네르트실 4.6 mm x 5 cm C8-3 컬럼, 0.1％ 아세트산 중의 40 → 90％ 아세토니트릴, 2분 구배, 4 mL/분, 50℃
D: 컬럼: 아틀란티스(Atlantis) C18 (워터스, 인크.(Waters, Inc.)),
15 cm x 4.6 mm x 5 μm
컬럼 온도: 주변 온도
유속: 1.4 mL/분
주입 부피: 3.0 μL
구배: A = 물 중의 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)
B = 아세토니트릴 중의 0.05％ 트리플루오로아세트산 (TFA)
19.0분에 걸쳐 0 - 95％ B, 1.8분 동안 유지
E: 게미니(Gemini) C18 4.6 x 50 mm, 5 um 입자 크기;
5-100％ ACN/H2O + 5 mM NH4OH / 8분
실시예 1-1
(4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00038
A. (5-브로모피리미딘-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민
마이크로웨이브 바이알 안에 3-플루오로페닐아민 (0.293 mL, 2.58 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘 (500 mg, 2.58 mmol), EtOH (10 mL) 및 농축된 HCl (0.2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15분 동안 50℃에서 가열하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00039
B. (4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
(5-브로모피리미딘-2-일)-(3-플루오로페닐)-아민 (75 mg, 0.28 mmol), {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (특허 제WO2004047755호) (100 mg, 0.28 mmol), PdCl2dppf (12 mg, 0.014 mmol), 탄산나트륨 (2 M 용액, 0.35 mL) 및 DME (2 mL)의 혼합물을 15분 동안 125℃에서 마이크로웨이브 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 이를 다 음 단계에서 직접 사용하였다: (M+H)+ 420.3.
C. (4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
DMF (2.5 mL) 중 (4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (상기로부터의 조 물질)의 용액에 LiOH (10％ 용액, 1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 HPLC 정제하여 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00040
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
하기 실시예는 (단계 B에서) 문헌에 공지된 보로네이트 에스테르, 예를 들어 2,2-디메틸-4-옥소-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-부티르산 (미국 특허 제2004 0224997호) 및 (1S,2S)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조일]-시클로펜탄카르복실산 (미국 특허 제2004 0224997호)을 사용하여 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112008068137850-pct00041
실시예 1-6
(4-{4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00042
{4-[4-(2-클로로-피리미딘-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르.
{4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.79 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리미딘 (540 mg, 2.79 mmol), 2 M Na2CO3 (2.8 mL) 및 DME (7.5 mL)의 탈기된 혼합물에 PdCl2dppf (120 mg, 0.140 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 유리 튜브 안에 씰링하고 마이크로웨이브 조사에 의해 20분 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 1 N HCl (25 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (20％ EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 {4-[4-(2-클로로-피리미딘-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00043
(4-{4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산.
유리 바이알에 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (35 mg, 0.217 mmol), {4-[4-(2-클로로-피리미딘-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.145 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 5％ mol), X-Phos (7 mg, 10％ mol) 및 Cs2CO3 (118 mg, 0.363 mmol)을 첨가하였다. N2로 플러쉬하였다. tBuOH (0.25 mL) 및 톨루엔 (0.75 mL)을 첨가하고 튜브를 씰링하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 30분 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 (25-50％ EtOAc / 헥산) 90％ 순수한 (4-{4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. (4-{4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (45 mg, 0.096 mmol)를 DMF (1.5 mL) 및 4 M LiOH (0.5 mL)에 녹이고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 12시간 동안 50℃로 가열한 후에 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 1 N HCl (2 mL) 및 H2O (2 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, HPLC (엑스테라(Xterra) C8 30 x 100 mm, 22-50％ ACN / H2O + 5 mM NH4OH)에 의해 정제하여 (4-{4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00044
유사한 절차를 사용하여, 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00045
실시예 2-1
(4-{4-[2-(3-메톡시페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00046
A. {4-[4-(2-브로모아세틸)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르
0℃의 DCM (100 mL) 중 (4-페닐시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (10.0 g, 40.6 mmol) (특허 제WO2004 047755호)의 용액에 AlCl3 (9.94 g, 74 mmol)을 분획식으로 첨가하였다. 10분 동안 -1.8℃에서 교반한 후, 브로모아세틸 브로마이드 (3.59 mL, 40.6 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -1.8℃에서 교반하였다. 이어서, 물/얼음 혼합물 (200 mL)에 천천히 붓고 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, NaHCO3 (3 x 100 mL) 및 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (12.8 g)을 황색 고체로서 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00047
B. (4-{4-[2-(3-메톡시페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르
EtOH/THF (4:1 v/v, 5 mL) 중 {4-[4-(2-브로모아세틸)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.272 mmol)의 용액에 3-메톡시페닐티오우레아 (99.6 mg, 0.272 mmol) 및 Na2CO3 (58 mg, 0.545 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다: (M+H)+ 451.1.
C. (4-{4-[2-(3-메톡시페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트 산 - 일반적인 비누화 절차.
단계 B로부터의 (4-{4-[2-(3-메톡시페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르의 반응 혼합물에 LiOH (10％ 용액, 1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이어서, HCl 용액 (1 N)을 사용하여 상기 혼합물을 pH = 5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (26.8 mg)을 고체로서 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00048
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00049
실시예 2-6
(4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00050
A. [4-(4-브로모페닐)-티아졸-2-일]-(3-플루오로페닐)-아민
표제 화합물은 2-브로모-1-(4-브로모페닐)-에타논 및 3-플루오로페닐티오우레아를 사용하여 실시예 2-1의 단계 B와 유사하게 제조하였다: (M+H)+ 350.9.
B. 2,2-디메틸-4-옥소-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-부티르산
마이크로웨이브 바이알에 4-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산 (150 mg, 0.526 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (160 mg, 0.631 mmol), KOAc (155 mg, 1.58 mmol) 및 PdCl2dppf·CH2Cl2 (13 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DME (2 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물에 2분 동안 질소를 살포하였다. 이어서, 바이알을 씰링하고 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다: (M+H)+ 333.1.
C. (4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
마이크로웨이브 바이알에 [4-(4-브로모페닐)-티아졸-2-일]-(3-플루오로페 닐)-아민 (92 mg, 0.26 mmol), 2,2-디메틸-4-옥소-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-부티르산 (마지막 단계로부터의 조 물질의 절반), 탄산나트륨 (2 M 용액, 0.526 mL) 및 수지-결합된 Pd(PPh3)4 (130 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 2분 동안 질소를 살포한 다음, 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브 하에 가열하였다. 이어서, 수지를 여과제거하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 적정하였다. 생성된 황색 고체를 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00051
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00052
실시예 3-1
(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00053
A. {4-[4-(2-아지도아세틸)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르
아세톤/물 (4:1, v/v, 5 mL) 중 {4-[4-(2-브로모아세틸)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르 (166 mg, 0.451 mmol)의 용액에 NaN3 (44 mg, 0.676 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (154 mg)을 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00054
B. (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르
1,4-디옥산 (5 mL) 중 {4-[4-(2-아지도아세틸)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르 (154 mg, 0.967 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (122 mg, 0.967 mmol) 및 1-클로로-3-이소티오시아네이토벤젠 (0.051 mL, 0.389 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 90℃에서 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (20 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 상을 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (109 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00055
C. (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
THF/물 (2:1) 6 mL 중 (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (0.10 g)의 용액에 10％ LiOH 수용액 2 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로웨이브 하에 150℃로 가열하였다. 농축된 HCl을 사용하여 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00056
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00057
실시예 3-20
4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부티르산
Figure 112008068137850-pct00058
A. (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트알데히드
-78℃의 DCM (20 mL) 중 (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.14 mmol)의 용액에 DIBAL-H (톨루엔 중의 1 M, 2.14 mL, 2.14 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 및 로셸(Rochelle) 염 (4 g)에 부었다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (253 mg)을 백색 고체로서 제공하였다: (M+H)+ 395.2.
B. (E)-4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부트-2-엔산 벤질 에스테르
0℃의 THF (6 mL) 중 (벤질옥시카르보닐메틸)-트리페닐포스포늄 브로마이드 (315 mg, 0.642 mmol)의 혼합물에 NaH (광유 중의 60％, 27 mg, 0.642 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. THF (4 mL) 중의 (4-{4- [2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트알데히드 (253 mg, 0.642 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후에 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물 (10 mL) 및 HCl 용액 (1 N, 15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (1 x 15 mL) 및 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (279 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00059
C. 4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부티르산
EtOAc/EtOH (5:1 v/v, 6 mL) 중 (E)-4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부트-2-엔산 벤질 에스테르 (139 mg, 0.283 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (100 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 72시간 동안 1 atm에서 교반하며 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (107 mg)을 백색 고체로서 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00060
실시예 3-21
(E)-4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부트-2-엔산
Figure 112008068137850-pct00061
THF/물 (2:1) 3 mL 중 (E)-4-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-부트-2-엔산 벤질 에스테르 (139 mg, 0.283 mmol)의 용액에 10％ 수성 LiOH 1 mL를 첨가하였다. 균질 반응물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 농축된 HCl을 사용하여 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과한 다음 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00062
실시예 3-22
3-[2-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세틸아미노]-프로피온산
Figure 112008068137850-pct00063
A. 3-[2-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
3-아미노프로피온산 에틸 에스테르 (41 mg, 0.268 mmol) 및 Et3N (0.082 mL, 0.730 mmol)의 용액에 DMF (4 mL) 중 (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 (100 mg, 0.243 mmol)의 용액, HATU (102 mg, 0.268 mmol) 및 iPr2NEt (0.127 mL, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (140 mg)을 황갈색 고체로서 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00064
B. 3-[2-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세틸아미노]-프로피온산
표제 화합물은 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00065
실시예 3-23
{[2-(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세틸]-메틸-아미노}-아세트산
Figure 112008068137850-pct00066
표제 화합물은 메틸아미노-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 3-22와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00067
실시예 3-24
{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산
Figure 112008068137850-pct00068
표제 화합물은 출발 물질로서 2-브로모-1-(4-브로모페닐)-에타논 및 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산을 사용하여 실시예 3-1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00069
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00070
실시예 3-29
(4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-옥소-아세트산
Figure 112008068137850-pct00071
A. 4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조는 문헌 [Tet. Lett. 41(19), 3705-3708, 2000]에 기재되어 있다. 보로네이트 에스테르 (1.1 g, 3.6 mmol, 1.5 당량) 및 [5-(4-브로모-페닐)-옥사졸-2-일]-(3-클로로-페닐)-아민 (0.84 g, 2.4 mmol, 1.0 당량)을 DME 12 mL 중에 용해시킨 후, 여기에 2 M Na2CO3 용액 3 mL를 채웠다. 폴리스티렌 수지 상의 Pd(Ph3)4 (0.72 g, 0.072 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액에 10 분 동안 질소를 살포한 후에 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하여 촉매를 제거한 다음 용매를 제거하고, 생성물을 헥산 및 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다: (M+H)+ 452.1.
B. (3-클로로페닐)-{5-[4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민
MeOH (1 mL) 중 4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.5 g, 5.5 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl (3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시키고, 다음 단계에서 비스 HCl 염으로서 사용하였다: (M+H)+ 352.1.
C. (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-옥소-아세트산 에틸 에스테르
0℃의 DCM (1 mL) 중 (3-클로로페닐)-{5-[4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민 비스 HCl 염 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIEA (0.052 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 후에 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.016 mL, 0.14 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00072
D. (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-옥소-아세트산
상기 기재된 비누화 절차를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00073
실시예 3-30
4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술폰산 아미드
Figure 112008068137850-pct00074
표제 화합물은 N-Boc 클로로술폰아미드를 사용하여 (3-클로로페닐)-{5-[4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민 비스 HCl 염으로부터 유사한 방식으로 제조한 다음 TFA-매개된 탈보호를 수행하였다:
Figure 112008068137850-pct00075
적절한 아실화제를 사용하여, 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00076
실시예 3-35
(1R,2R)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥산카르복실산
Figure 112008068137850-pct00077
A. (3-클로로-페닐)-{5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-옥사졸-2-일}-아민
표제 화합물은 [5-(4-브로모페닐)-옥사졸-2-일]-(3-클로로페닐)-아민으로부터 DME 중의 비스(피나콜레이토)디보론, KOAc 및 PdCl2dppf·CH2Cl2를 사용하고 마이크로웨이브 하에서 20분 동안 120℃에서 가열하여 제조하였다. 이어서 반응 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다: (M+H)+ 397.1.
B. (1R,2R)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥산카르복실산
(1R,2R)-2-(4-브로모-벤조일)-시클로헥산카르복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00078
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00079
실시예 4-1
(4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산
Figure 112008068137850-pct00080
A. {4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)]-스피로시클로헥 실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 메틸 에스테르
디메톡시에탄 35 mL 중 (5-브로모-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐)-아세트산 메틸 에스테르 (제WO2004 047755호에 보고됨, 6.9 g, 20.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (6.4 g, 24.8 mmol, 1.2 당량), 아세트산칼륨 (5.0 g, 51.8 mmol, 2.5 당량) 및 PdCl2dppf(디클로로메탄) 착물 (0.67 g, 0.83 mmol, 0.04 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 다음 씰링하고, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 5-15％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00081
B. (5-브로모-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
1-부탄올 2 mL 중 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.5 g, 3.0 mmol, 1.0 당량) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘 (0.47 mL, 4.6 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 (디옥산 중의) 4.0 M HCl 0.15 mL를 채우고, 마이크로웨이브를 통해 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산염 사이에 분배하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00082
C. (4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 메틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에 디메톡시에탄 4 mL 중의 (5-브로모-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 (0.23 g, 0.71 mmol, 1.0 당량) 및 {4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 메틸 에스테르 (0.30 g, 0.78 mmol, 1.0 당량)를 채웠다. 상기 용액에 2 M Na2CO3 (0.89 mL, 2.5 당량)을 첨가한 다음 PdCl2dppf(디클로로메탄) 착물 (0.023 g, 0.028 mmol, 0.04 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 5분 동안 질소를 살포한 후 30분 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00083
D. (4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산
(4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 메틸 에스테르 (0.36 g, 0.73 mmol, 1.0 당 량)를 THF/MeOH (2:1) 3 mL 중에 용해시키고, 여기에 10％ 수성 LiOH 1 mL를 채웠다. 반응물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 휘발성 유기 물질을 제거한 다음, 몇 방울의 농축된 HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00084
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
실시예 4-2
(4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실-1,1'-인다닐}-아세트산
Figure 112008068137850-pct00085
EtOH 5 mL 중 (4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 (0.15 g, 0.31 mmol, 1.0 당 량)의 용액에 산화백금 20 mg을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 수소로 퍼징한 후에 밤새 풍선 압력 하에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 2개의 분리가능한 부분입체이성질체 (시스 및 트랜스)를 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00086
실시예 4-3
(4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00087
A. (5-브로모-피리딘-2-일)-(3-클로로페닐)-아민
1-드램 용량의 바이알에 2,5-디브로모피리딘 (0.5 g, 2.1 mmol, 1.0 당량) 및 3-클로로페닐 아민 (0.89 mL, 8.4 mmol, 4 당량)을 채웠다. 순수한 반응 혼합물을 3시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (M+H)+ 285.0.
B. (4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
표제 화합물은 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 및 상기 기재된 절차를 사용하여 합성하였다:
Figure 112008068137850-pct00088
적절한 아닐린을 사용하여, 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00089
상응하는 아닐린 및 할로아렌으로부터, 유사한 방식으로 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00090
실시예 4-12
(4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00091
A. (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
2,5-디브로모피리딘 (474 mg, 2 mmol) 및 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (352 g, 2 mmol)을 압력 용기 안의 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시켰다. Pd2dba3 (55 mg, 0.06 mmol) 및 XANTPHOS (46 mg, 0.08 mmol)를 첨가한 다음, 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, 용기를 씰링하고 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배한 다음 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헥산 (7-60％)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물을 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00092
B. (4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
(5-브로모-피리딘-2-일)-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 (290 mg, 0.87 mmol) 및 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (312 mg, 0.87 mmol)를 압력 용기 안의 무수 DME (3 mL) 중에 용해시켰다. PdCl2dppf (21 mg, 0.026 mmol)를 첨가한 다음 수성 탄산나트륨 (2 M, 0.870 mL, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, 용기를 씰링하고 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헥산 (7-50％)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표적 화합물을 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00093
C. (4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
(4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (332 g, 0.69 mmol)를 THF/MeOH (3:1, 4 mL) 중에 용해시키고, 여기에 수성 LiOH (4 M, 1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 유기 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 잔류 조 물질을 물로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00094
실시예 4-13
옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00095
A. 4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (8 mL) 중 4-(4-브로모-페닐)-피페리딘 (1 g, 4.2 mmol)의 용액에 NaH (168 mg, 4.2 mmol, 광유 중의 60％)를 첨가하였다. 상기 슬러리를 15분 동안 교반한 후에 디-t부틸 디카르보네이트 (915 mg, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음 메탄올을 사용하여 켄칭시키고, 30％ EtOAc/헥산과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다:
Figure 112008068137850-pct00096
B. 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 4.1 mmol) 및 비스피나콜레이토디보론 (1.15 g, 4.53 mmol)을 압력 용기 안의 DME (3 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 PdCl2dppf (100 mg, 0.12 mmol) 및 KOAc (808 mg, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, 용기를 씰링하고 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헥산 (5-20％)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표적 화합물을 수득하였다: MS (M+H)+ 388.3.
C. 4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.56 g, 4.1 mmol) 및 (5-브로모-피리딘-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 (1.28 g, 4.0 mmol)을 압력 용기 안의 DME (8 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 PdCl2dppf (100 mg, 0.12 mmol) 및 Na2CO3 (2.0 M, 4.0 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, 용기를 씰링하고 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc/헥산 (10-50％)의 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표적 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00097
D. [5-(4-피페리딘-4-일-페닐)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.02 g, 2.0 mmol)를 1,4-디옥산/MeOH (5:1, 6 mL) 중에서 슬러리로 만들고, HCl (1,4-디옥산 중의 4 M, 2 mL)로 처리하였다. 18시간 후, HCl (1,4-디옥산 중의 4 M, 3 mL)을 더 첨가하고 2일 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 조 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 황색의 점착성 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: MS (M+H)+ 399.4.
E. 옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
[5-(4-피페리딘-4-일-페닐)-피리딘-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 히드로클로라이드 (200 mg, 0.46 mmol)를 DCM (2 mL) 중에서 슬러리로 만들고, 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.320 mL, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 클로로-옥소-아세트산 에틸 에스테르 (0.076 mL, 0.69 mmol)를 적가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 조 오일로서 표제 화합물 229 mg을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다: MS (M+H)+ 499.2.
F. 옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산
옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (229 mg, 0.46 mmol)를 THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 수성 LiOH (4 M, 1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하고, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00098
실시예 4-14
(4-히드록시-4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00099
A. (4-히드록시-4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-4-올 (153 mg, 0.37 mmol, 상기 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 여기에 K2CO3 (128 mg, 0.93 mmol)을 첨가한 후에 브로모-아세트산 에틸 에스테르 (0.050 mL, 0.44 mmol)를 적가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40％ EtOAc/헥산과 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 표제 화합물을 조 오일로서 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다: MS (M+H)+ 499.4.
B. (4-히드록시-4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산
(4-히드록시-4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (137 mg, 0.27 mmol)를 THF/MeOH/DMF (3:1:1, 5 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액에 수성 LiOH (4 M, 1 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다:
Figure 112008068137850-pct00100
실시예 5-1
(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00101
A. {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르
톨루엔/에탄올 (1:1) 50 ml 중 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (4.0 g, 11.2 mmol, 1.0 당량) 및 2,5-디브로모피리딘 (3.2 g, 13.4 mmol, 1.2 당량)의 용액에 2 M Na2CO3 (16.8 ml, 3 당량)을 첨가한 후에 Pd(PPh3)4 (0.38 g, 0.34 mmol, 0.03 당량)를 첨가하였다. 이상(biphasic) 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, 3일 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 포화 염화암 모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 7-40％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00102
B. (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에 톨루엔/t-부탄올 (9:1) 20 ml 중의 {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (3.4 g, 8.8 mmol, 1.0 당량), 3-아미노-6-트리플루오로메틸 피리딘 (2.1 g, 13.1 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (7.1 g, 21.9 mmol, 2.5 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (X-Phos, 0.42 g, 0.88 mmol, 0.1 당량) 및 팔라듐 아세테이트 (0.30 g, 0.44 mmol, 0.05 당량)를 채웠다. 상기 현탁액에 10분 동안 질소를 살포한 후, 45분 동안 마이크로웨이브 하에 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00103
C. (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
THF 중 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르의 용액을 10％ 수성 LiOH로 처리하고 밤새 50℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 농축된 HCl을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00104
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF와 물의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후, THF를 감압 하에 제거하여 불투명한 백색 슬러리를 수득하였고, 이를 여과하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
Figure 112008068137850-pct00105
적절한 아미노 유도체를 사용하여, 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00106
Figure 112008068137850-pct00107
실시예 5-13
{4-[4-(3-메톡시-5-페닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산
Figure 112008068137850-pct00108
A. {4-[4-(3-메톡시-5-니트로-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르
DME 5 ml 중 2-클로로-3-메톡시-5-니트로-피리딘 (0.10 g, 0.53 mmol, 1.0 당량) 및 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.2 g, 0.56 mmol, 1.05 당량)의 용액에 포화 탄산칼륨 용액 0.5 ml 및 촉매 Pd(PPh3)4 10 mg을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시킨 다음 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다. 30％ EtOAc/헥산으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00109
B. {4-[4-(5-아미노-3-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르
EtOAc 10 ml 중 {4-[4-(3-메톡시-5-니트로-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.14 g)의 용액에 Pd/C 30 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 수소로 퍼징한 다음 수소 풍선 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 다음, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00110
C. {4-[4-(3-메톡시-5-페닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄 5 ml 중 {4-[4-(5-아미노-3-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.12 g, 0.3 mmol, 1.0 당량) 및 페닐 보론산 (0.082 g, 0.67 mmol, 2.0 당량)의 용액에 피리딘 (0.054 ml, 0.67 mmol, 2.0 당량), 구리(II) 아세테이트 (0.092 g, 0.50 mmol, 1.5 당량) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 18시간 동안 대기에 개방시킨 채 교반하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 40％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00111
D. {4-[4-(3-메톡시-5-페닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산
THF 5 ml 중 {4-[4-(3-메톡시-5-페닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.082 g)의 용액에 4 M LiOH 용액 5 ml를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00112
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00113
실시예 5-17
(4-{4-[5-(3-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00114
A. {4-[4-(5-니트로-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르
DME 20 ml 중 2-브로모-5-니트로피리딘 (0.81 g, 4.0 mmol, 1.0 당량) 및 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.0 mmol, 1.05 당량)의 용액에 포화 탄산칼륨 용액 2 ml를 첨가한 후에 촉매 Pd(PPh3)4 50 mg을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주말 동안 80℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00115
B. {4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르
EtOH 20 ml 중 {4-[4-(5-니트로-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (1.4 g, 4.0 mmol)의 용액에 Pd/C (0.4 g)를 첨가한 후에 암모늄 포르메이트 (2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00116
C. (4-{4-[5-(3-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
디클로로메탄 5 ml 중 {4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.3 mmol, 1.0 당량) 및 3-플루오로페닐 보론산 (0.086 g, 0.61 mmol, 2.0 당량)의 용액에 피리딘 (0.05 ml, 0.61 mmol, 2.0 당량), 구리(II) 아세테이트 (0.084 g, 0.46 mmol, 1.5 당량) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 18시간 동안 대기에 개방시킨 채 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20-45％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하 였다:
Figure 112008068137850-pct00117
D. (4-{4-[5-(3-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
THF 5 ml 중 (4-{4-[5-(3-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (0.10 g)의 용액에 4 M LiOH 용액 5 ml를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에 밤새 60℃로 가열하였다. 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00118
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00119
실시예 5-19
(4-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)- 아세트산
Figure 112008068137850-pct00120
A. (6-브로모-피리딘-3-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
디클로로메탄 10 ml 중 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 (0.23 g, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 2-브로모피리딜-5-보론산 (0.70 g, 3.5 mmol, 1.5 당량)의 용액에 피리딘 (0.43 ml, 5.4 mmol, 2.4 당량), 구리(II) 아세테이트 (0.63 g, 3.5 mmol, 1.5 당량) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 밤새 공기에 개방시킨 채 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00121
B. (4-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
DME 5 ml 중 (6-브로모-피리딘-3-일)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (0.15 g, 0.6 mmol, 1.0 당량) 및 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.23 g, 0.7 mmol, 1.1 당량)의 용액에 포화 탄산칼륨 용액 0.5 ml를 첨가한 후에 촉매 Pd(PPh3)4 5 mg을 첨가하였 다. 이어서, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00122
C. (4-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
THF 5 ml 중 (4-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (0.12 g)의 용액에 4 M LiOH 용액 5 ml를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에 밤새 60℃로 가열하였다. 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00123
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00124
실시예 5-21
(4-{4-[5-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00125
A. (6-브로모-피리딘-3-일)-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-아민
디클로로메탄 10 ml 중 6-브로모-피리딘-3-일아민 (0.20 g, 1.2 mmol, 1.0 당량) 및 2-메톡시-3-플루오로피리딜-5-보론산 (0.39 g, 2.3 mmol, 2.0 당량)의 용액에 피리딘 (0.24 ml, 3.0 mmol, 2.5 당량), 구리(II) 아세테이트 (0.32 g, 1.7 mmol, 1.5 당량) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 밤새 공기에 개방시킨 채 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00126
B. (4-{4-[5-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
DME 15 ml 중 (6-브로모-피리딘-3-일)-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)-아민 (0.17 g, 0.6 mmol, 1.0 당량) 및 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.22 g, 0.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포화 탄산나트륨 용액 1 ml를 첨가한 다음, 촉매 Pd(PPh3)4 10 mg을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거한 다음 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00127
C. (4-{4-[5-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
상기 개략된 비누화 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00128
실시예 5-22
(4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산
Figure 112008068137850-pct00129
A. (6-브로모-피리딘-3-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
디클로로메탄 5 ml 중 3-아미노-6-트리플루오로메틸 피리딘 (0.25 g, 1.2 mmol, 2.0 당량) 및 2-브로모피리딜-5-보론산 (0.10 g, 0.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (0.10 ml, 1.2 mmol, 2.0 당량), 구리(II) 아세테이트 (0.17 g, 0.93 mmol, 1.5 당량) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 밤새 공기에 개방시킨 채 격렬하게 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: (M+H)+ 319.9.
B. (4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 메틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에 디메톡시에탄 3 ml 중의 (6-브로모-피리딘-3-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 (0.087 g, 0.28 mmol, 1.0 당량) 및 {4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.28 mmol, 1.0 당량)를 채웠다. 상기 용액에 2 M Na2CO3 (0.35 ml, 2.5 당량)을 첨가한 다음 PdCl2dppf(디클로로메탄) 착물 (0.011 g, 0.014 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 5분 동안 질소를 살포한 후, 30분 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: (M+H)+ 494.2.
C. (4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산
DMF 1.5 ml 중 (4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산 메틸 에스테르 (0.020 g, 0.041 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10％ LiOH 용액 0.5 ml를 채웠다. 균질 용액을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00130
실시예 5-23
(4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00131
A. (4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
{4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 65 mg 및 2-클로로벤조옥사졸 0.3 ml를 교반 막대가 장착된 5 ml 마이크로웨이브 튜브 안의 t-BuOH/DME (1:1) 1.5 ml 중에 용해시켰다. 디옥산 중의 4 N HCl 0.1 ml를 첨가하고, 반응 용기를 씰링하고 2시간 동안 마이크로웨이브 하에 120℃에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 필터 케이크를 흡입 깔때기에서 공기에 의해 건조시키고나서 분석하였다:
Figure 112008068137850-pct00132
B. (4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
(4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 THF/물 (1:1) 4 ml 중에서 교반하고, 주변 온도에서 LiOH 30 mg으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 가열하면서 밤새 교반하였다. LC-MS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 물 (2 ml)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 침전물을 건조시키고나서 분석하였다:
Figure 112008068137850-pct00133
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교 반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
Figure 112008068137850-pct00134
실시예 5-24
(4-{4-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00135
A. (4-{4-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 {4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (43 ul, 0.3 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (40 ul, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15시간 후, 반응물을 헥산으로 희석하여 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 수집하였다:
Figure 112008068137850-pct00136
B. (4-{4-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
(4-{4-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.2 mmol)를 1:1의 THF/4 M LiOH 혼합물 (10 ml) 중에서 15시간 동안 교반하였다. 농축된 HCl을 사용하여 중화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하였다:
Figure 112008068137850-pct00137
실시예 5-25
[4-(4-{5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산
Figure 112008068137850-pct00138
DCM 5 mL 중의 {4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 150 mg (0.5 mmol)에 1-이소시아네이토-4-트리플루오로메톡시-벤젠 102 mg (0.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하였더니 목적하는 생성물이 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하여 [4-(4-{5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00139
THF / H2O (10 mL; 4:1) 중의 [4-(4-{5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르 210 mg (0.4 mmol)에 수산화리튬 수용액 (4 M) 5 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축된 염산을 사용하여 산성화시켰더니 목적하는 화합물이 침전되었다. 여과하고, 진공 하에 건조시켜 [4-(4-{5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산을 수득하였고, 후속적으로 이를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 1 당량 및 H2O 2 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 건조상태로 증발시켜 [4-(4-{5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산을 칼륨 염으로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00140
상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00141
Figure 112008068137850-pct00142
Figure 112008068137850-pct00143
실시예 5-74
(4-{4-[5-(5-메틸술파닐-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00144
2-브로모-5-메틸술파닐-피리딘 (51 mg, 0.25 mmol) 및 {4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (75 mg, 0.25 mmol)를 압력 용기 안의 1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. Pd2dba3 (7 mg, 0.008 mmol) 및 XANTPHOS (6 mg, 0.01 mmol)를 첨가한 후에 탄산세슘 (163 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 10분 동안 질소를 살포한 후, 용기를 씰링하고 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 다음 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켰다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다; MS (M+H)+ 448.3.
상기 조 (4-{4-[5-(5-메틸술파닐-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 THF/MeOH (4:1, 2.5 mL) 중에 용해시키고, 여기에 수성 LiOH (4 M, 0.5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후에 즉시 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00145
실시예 5-75
((4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산)
Figure 112008068137850-pct00146
트리플루오로아세틸 히드라지드 128 mg을 DMF 3 ml 중에서 교반하고, 실온에서 티오카르보닐 디이미다졸 178 mg으로 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후에 LC-MS로 분석하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 {4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 330 mg으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한 다음 8시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응을 LC-MS로 분석하였더니 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 상기 조 반응 혼합물을 60℃에서 EDCI 100 mg으로 처리하고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 용리액으로서 헵탄과 에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ((4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. 상기 물질 전부를 다음 가수분해 단계를 위해 취하고 THF 및 물 (1:1의 혼합물) 4 ml 중에 용해시켰다. LiOH 80 mg을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이어서, 6 N-HCl을 사용하여 반응 혼합물을 중화시키고, 생성된 침전물을 1:1의 헵탄 및 에틸 아세테이트 혼합물로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하였다. 크림색의 필터 케이크를 흡입 깔때기에서 공기에 의해 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00147
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00148
Figure 112008068137850-pct00149
실시예 5-98
(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00150
(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르.
{4-[4-(5-아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 0.300 g (0.925 mmol) 및 디클로로메탄 8 mL의 용액에 피리딘 0.112 mL (1.39 mmol), 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드 0.271 g (1.11 mmol) 및 DMAP 0.004 g (0.0277 mmol)을 첨가하였다. 진한 주황색 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후에 물, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시켰다. 실리카 겔 (EtOAc/헵탄, 9:1 → 6:4) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008068137850-pct00151
(4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산.
THF/MeOH (4:1) 중 (4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 0.136 g (0.256 mmol)의 용액에 LiOH (4 M) 0.500 mL를 첨가하고 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물에 녹이고, pH 4로 만들고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008068137850-pct00152
유사한 절차를 사용하여, 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00153
실시예 6-1
(4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00154
A. [4-(4-아세틸-페닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르
DCM 200 ml 중 (4-페닐-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (15 g, 61 mmol, 1.0 당량)의 0℃ 용액에 알루미늄 트리클로라이드 (16 g, 122 mmol, 2.0 당량)를 15분에 걸쳐 분획식으로 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (4.7 ml, 67 mmol, 1.10 당량)를 시린지를 통해 적가하였다. 균질 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후에 빙수 300 ml를 사용하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 150 ml)으로 추출하고, 유기 추출물을 포화 중탄산염 및 염수 용액으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00155
B. {4-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르
빙초산 100 ml 중 [4-(4-아세틸-페닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르 (17 g, 59 mmol, 1.0 당량)의 용액에 고체 글리옥실산 일수화물 (5.4 g, 59 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 40℃로 냉각시킨 후에 물 75 ml를 첨가한 다음, pH가 8이 될 때까지 28％ 수산화암모늄 용액 120 ml를 첨가하였다. 이어서, 히드라진 (2.0 ml, 65 mmol, 1.1 당량)을 시린지를 통해 첨가한 다음 반응물을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 침전물을 여과제거하여 표제 화합물 및 제거되지 않은 생성물인 {4-[4-(5-히드록시-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다. 상기 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (M+H)+ 341.2.
C. {4-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르
50 ml 플라스크에 톨루엔 20 ml 중의 {4-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르 (0.76 g, 2.2 mmol, 1.0 당량)를 채운 다음 옥시염화인 (0.62 ml, 6.7 mmol, 3.0 당량)을 채웠다. 상기 현탁액을 100℃로 가열하였을 때 균질 용액이 생성되었다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00156
D. (4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세 트산 에틸 에스테르
디옥산 40 ml 중 {4-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 에틸 에스테르 (2.0 g, 5.6 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 3-클로로아닐린 (0.70 ml, 6.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 다음 디옥산 중의 4 N HCl 2 ml를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 포화 중탄산염 용액 사이에 분배한 다음, 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00157
E. 4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
THF/EtOH (4:1) 50 ml 중 (4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 (1.8 g)의 용액에 10％ LiOH 5 ml를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 50℃에서 교반한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 농축된 HCl을 사용하여 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 EtOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00158
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
적절한 아민을 사용하여, 유사한 방식으로 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00159
Figure 112008068137850-pct00160
Figure 112008068137850-pct00161
실시예 6-26
2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-3-메틸-부티 르산
Figure 112008068137850-pct00162
A. 4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조산
디옥산 5 ml 중 4-[6-클로로-피리다진-3-일]-벤조산 (0.30 g, 1.3 mmol, 1.0 당량)의 슬러리에 3-클로로아닐린 (0.15 ml, 1.4 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 다음 디옥산 중의 4 M HCl (0.34 ml, 1.4 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 DCM으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00163
B. 2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-3-메틸-부티르산
DMF 2 ml 중 4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조산 (0.10 g, 0.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (0.23 g, 0.62 mmol, 2.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.27 ml, 1.5 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 고체 발린 메틸 에스테르 (0.062 g, 0.37 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 균질 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 10％ 수성 LiOH 1 ml를 첨가한 다음 상기 혼합물을 55℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00164
적절한 아미노 에스테르를 사용하여, 유사한 방식으로 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00165
실시예 6-33
2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-2-메틸-프로피온산
Figure 112008068137850-pct00166
A. 4-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤조일 클로라이드
4-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤조산 (2.0 g, 8.5 mmol, 1.0 당량)을 과잉의 티오닐 클로라이드 (30 ml) 중에 현탁시키고 밤새 환류 온도로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112008068137850-pct00167
B. 2-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤조일아미노]-2-메틸-프로피온산
2-아미노 이소부티르산 (0.10 g, 1.0 mmol, 1.0 당량) 및 1 N NaOH (2 ml, 2.0 mmol, 2.0 당량)를 함유한 바이알에 THF 5 ml 및 DMF 3 ml 중 4-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤조일 클로라이드 (0.25 g, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 균질 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축된 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과한 다음 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-2-메틸-프로피온산
1-드램 용량의 바이알에 3-클로로아닐린 (0.2 ml, 과량) 및 고체 2-[4-(6-클로로-피리다진-3-일)-벤조일아미노]-2-메틸-프로피온산 (0.75 g)을 채웠다. 바이알을 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 DMF 2 ml 중에 용해시킨 다음 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00168
실시예 6-34
4-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥산카르복실산
Figure 112008068137850-pct00169
4-페닐-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르의 합성은 제WO2004 047755호에 보고되었다. 4-페닐-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르로부터 출발하여, 실시예 6-1에 기재된 경로에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였고, 이를 역상 분취용 HPLC에 의해 분리하였다:
Figure 112008068137850-pct00170
실시예 6-35
2-(4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트아미드
Figure 112008068137850-pct00171
DMF 3 ml 중 실시예 6-1 (0.10 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (0.10 g, 0.26 mmol, 1.1 당량)를 첨가한 다음 수산화암모늄 (28％ 수용액, 0.06 ml)을 첨가하였다. 균질 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다. 이어서, 조 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00172
실시예 6-36
(6-{4-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-페닐}-피리다진-3-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
Figure 112008068137850-pct00173
A. 2-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트아미드
실시예 6-17, 및 상기 실시예 6-35에 기재된 절차를 사용하여 표제 화합물을 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: (M+H)+ 456.3.
B. (4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세토니트릴
THF 3 ml 중 2-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트아미드 (0.18 g, 0.41 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.068 ml, 0.49 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.90 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 주변 온도에서 교반한 다음 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 10-50％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00174
C. (6-{4-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-페닐}-피리다진-3-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
DMF 3 ml 중 (4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세토니트릴 (0.12 g, 0.29 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 나트륨 아지드 (0.057 g, 0.88 mmol, 3.0 당량)를 첨가한 다음 고체 염화암모늄 (0.062 g, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 주말 동안 140℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 10 ml로 희석한 다음 4 내지 5의 pH로 산성화시켰다. 침 전물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00175
실시예 6-37
3-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
Figure 112008068137850-pct00176
A. N-히드록시-2-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트아미딘
DMSO 4 ml 중 (4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세토니트릴 (0.15 g, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.12 g, 1.7 mmol, 5.0 당량) 및 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.8 mmol, 5.2 당량)을 첨가하였다. 상기 황색 용액을 10분 동안 마이크로웨이브를 사용하여 120℃로 가열하였다. 추가량의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 트리에틸아민을 첨가하고, 반응물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 포화 NaHCO3으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다: (M+H)+ 471.2.
B. [1-[(Z)-히드록시이미노]-2-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-에틸]-카르밤산 이소부틸 에스테르
DMF 2 ml 중 N-히드록시-2-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트아미딘 (0.13 g, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (0.023 ml, 0.31 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.04 ml, 0.31 mmol, 1.1 당량)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 수성 후처리로 추출하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. (M+H)+ 571.4.
C. 3-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
[1-[(Z)-히드록시이미노]-2-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-에틸]-카르밤산 이소부틸 에스테르 (0.13 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 m-크실렌/THF (4:1) 혼합물 중에 용해시킨 다음 20분 동안 180℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 10-100％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00177
실시예 6-38
(1-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-피페리딘-4-일)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00178
A. [1-(4-아세틸-페닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에 DMSO 20 ml 중의 4'-플루오로아세토페논 (1.2 ml, 10.4 mmol, 1.0 당량) 및 2-(피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.5 g, 20.7 mmol, 2.0 당량)를 채웠다. 균질 반응물을 20분 동안 150℃로 가열하였다. 이어서 냉각시킨 반응물을 에테르로 희석하고, 포화 염화암모늄, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 10-40％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00179
B. (1-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-피페리딘-4-일)-아세트산
[1-(4-아세틸-페닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스테르로부터 출발하여, 3-트리플루오로메틸 아닐린을 사용하여 실시예 6-1의 단계 B 내지 D에 따라 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00180
실시예 6-39
(4-{4-[4-메틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00181
A. [4-(4-프로피오닐-페닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르
실시예 6-1의 단계 A에서 프로피오닐 클로라이드를 사용하여, 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다:
Figure 112008068137850-pct00182
B. (4-{4-[4-메틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3- 일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
[4-(4-프로피오닐-페닐)-시클로헥실]-아세트산 에틸 에스테르로부터 출발하여, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민을 사용하여 실시예 6-1의 단계 B 내지 D에 따라 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00183
실시예 6-40
(4-{4-[4-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
4-트리플루오로메틸 아닐린을 사용하여, 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112008068137850-pct00184
실시예 7
(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00185
A. 피라진-2-일-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
톨루엔 3 ml 중 5-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘 (0.81 g)의 용액에 시린지를 통해 클로로피라진 (0.45 ml, 1.0 당량)을 첨가하였다. 균질 용액을 95℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 40％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00186
B. (5-브로모-피라진-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민
피라진-2-일-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 (0.47 g)을 MeOH 50 ml 중에 용해시킨 다음, 고체 N-브로모숙신이미드 (0.35 g)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 25％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00187
C. (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르
DME 2 ml 중 (5-브로모-피라진-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민 (0.072 g) 및 {4-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 (0.087 g)의 용액을 2 M 탄산나트륨 (1 ml) 및 Pd(PPh3)4 (0.027 g, 0.1 당량)로 처리하였다. 이상 혼합물에 3분 동안 질소를 살포한 후, 마이크로웨이브 하에서 30분 동안 130℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 33％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: (M+H)+ 471.2.
D. (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
THF/물 (1:1) 4 ml 중 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (0.051 g)의 용액에 고체 수산화리튬 (0.030 g)을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음 24시간 동안 45℃로 가열하였다. 6 N 염산을 사용하여 반응물을 중화시킨 다음 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00188
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
실시예 8-1
(4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
Figure 112008068137850-pct00189
6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (963 mg, 6 mmol)을 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 6-브로모-니코틴산 (1 g, 5 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.9 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 건조상태로 증발시키고, 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용리하면서 소량의 실리카 겔 플러그 상에서 통과시켜 6-브로모-N-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-니코틴아미드를 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00190
DME (20 mL) 중의 6-브로모-N-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-니코틴아미드 200 mg (1 mmol) 및 {4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산 메틸 에스테르 217 mg (1 mmol)에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (37 mg, 5 mol％) 및 포화 탄산나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 N2 하에서 밤새 80℃에서 교반하였다. 건조상태로 증발시키고, 소량의 실리카 겔 플러그 (헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트) 상에서 통과시켜 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00191
THF/H2O (10 mL; 4:1) 중의 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 60 mg (0.1 mmol)에 수산화리튬 수용액 5 mL (4 M)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 농축된 염산을 사용하여 산성화시켰더니 목적하는 화합물이 침전되었다. 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산을 수득하였고, 이를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 수산화칼륨 1 당량 및 H2O 2 mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 건조상태로 증발시켜 (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산을 칼륨 염으로서 수득하였다:
Figure 112008068137850-pct00192
별법으로, 상기 메틸 에스테르를 THF 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 (4 당량)으로 처리할 수 있었다. 이어서, 상기 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반한 후에 물을 첨가하고, 유기 용매 대부분을 감압 하에 제거할 수 있었다. 아세토니트릴을 첨가한 후에 냉각시켜 침전물을 수득하였고, 이를 여과에 의해 단리하 여 표제 화합물을 상응하는 나트륨 염으로서 수득할 수 있었다.
유사한 절차를 따라, 하기 화합물을 또한 제조할 수 있었다:
Figure 112008068137850-pct00193
본 발명은 또한 상기 기재된 실시예의 임의의 염을 포함한다. 특히, 칼륨, 나트륨, 염산, 메탄술폰산, 인산, 황산, tert-부틸아민 및 디에틸아민의 염이 포함된다. 이러한 염은 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (37)

  1. (4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(2-페닐아미노피리미딘-5-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[2-(3-메톡시페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[2-(2-클로로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[2-(3-시아노페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[2-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4'-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-메틸페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-메톡시페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(2-플루오로페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(2-메톡시페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(2-메톡시페닐아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(5-페닐아미노피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-시아노피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
    (4-{4-[5-(5-클로로피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-아세틸아미노피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(3-메톡시-5-페닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    {4-[4-(3-메톡시-5-(3-플루오로페닐)아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    {4-[4-(3-메톡시-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    {4-[4-(3-메톡시-5-(3-클로로페닐)아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-플루오로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-클로로-페닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(이속사졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-플루오로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(6-m-톨릴아미노-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-시아노-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(2-플루오로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(4-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(6-p-톨릴아미노-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-클로로-4-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-클로로-2-메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(6-페닐아미노-피리다진-3-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(2-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(4-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(4-플루오로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(6-아미노-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(메틸-m-톨릴-아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{6-[(3-클로로-페닐)-메틸-아미노]-피리다진-3-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{6-[(3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-피리다진-3-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    (4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(3-클로로-2-메톡시-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (1S,2R)-2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-시클로헥산카르복실산,
    4-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥산카르복실산,
    2-(4-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트아미드,
    (6-{4-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헥실]-페닐}-피리다진-3-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아민,
    3-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
    (4-{4-[4-메틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[4-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피라진-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-플루오로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(5-아세틸아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-o-톨릴-우레이도)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[(1-메틸-1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-브로모-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-이소부틸-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-이소프로필-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    {4-[4-(5-이소부톡시카르보닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    [4-(4-{5-[((S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    (4-{4-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[(테트라히드로-피란-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-메톡시-1H-인돌-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(2,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    {4-[4-(5-{[4-(모르폴린-4-술포닐)-1H-피롤-2-카르보닐]-아미노}-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[5-(2-플루오로-2-메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르,
    (4-{4-[5-(2-메틸-2-피라졸-1-일-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-이소프로필-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-시클로프로필-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(5-시클로프로필-이속사졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산 메틸 에스테르,
    [4-(4-{5-[(5-시클로프로필-이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    [4-(4-{5-[(6-메톡시-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    (4-{4-[5-(2,2-디메틸-부티릴아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(2-메톡시-2-메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    (4-{4-[5-(테트라히드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    {4-[4-(5-시클로프로필메톡시카르보닐아미노-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[5-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(테트라히드로-피란-2-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(테트라히드로-피란-4-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(2-메틸-피리딘-3-일메톡시카르보닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    [4-(4-{5-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피리딘-2-일}-페닐)-시클로헥실]-아세트산,
    {4-[4-(5-이소프로필카르바모일-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    {4-[4-(6-카르바모일-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    {4-[4-(6-이소프로필카르바모일-피리딘-2-일)-페닐]-시클로헥실}-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일카르바모일)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-이소프로폭시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-([1,2,4]트리아진-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-메틸술파닐-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(3,5-디플루오로-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
    (4-{4-[5-(5-클로로-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-플루오로-4-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(3-클로로-5-메틸-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-디플루오로메틸-6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[3-플루오로-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르,
    (4-{4-[5-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-클로로-6-메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[5-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[2-(5-클로로-피리딘-2-일아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    (4-{4-[6-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  2. 4-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥산카르복실산,
    (1R,2R)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥산카르복실산,
    (트랜스)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로헥산카르복실산,
    4-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-페닐}-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산,
    (1S,2S)-2-{4-[2-(3-플루오로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-벤조일}-시클로펜탄카르복실산,
    (1S,2S)-2-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-피리미딘-5-일]-벤조일}-시클로펜탄카르복실산,
    3-{4'-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-비페닐-4-일}-프로피온산,
    {4'-[2-(3-플루오로페닐아미노)-티아졸-4-일]-비페닐-4-일}-아세트산,
    {4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-아세트산,
    3-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-프로피온산,
    4-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산,
    4-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-4-옥소-부티르산,
    (4-{4-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-옥소-아세트산,
    4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술폰산 아미드,
    4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-술폰산 아미드-N-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    4-(4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산,
    4-(4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-4-옥소-부티르산,
    2-(4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르보닐)-벤조산,
    (트랜스)-2-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-카르보닐}-시클로펜탄카르복실산,
    (4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산,
    (4-{5-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-스피로시클로헥실-1,1'-인다닐}-아세트산,
    (4-{5-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-스피로시클로헥실리데닐-1,1'-인다닐}-아세트산,
    2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-3-메틸-부티르산,
    (S)-1-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (1S,2R)-2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-시클로펜탄카르복실산,
    3-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-프로피온산,
    (S)-3-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-5-메틸-헥산산,
    (S)-1-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일}-피페리딘-2-카르복실산,
    2-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-2-메틸-프로피온산,
    (1-{4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-피리다진-3-일]-페닐}-피페리딘-4-일)-아세트산,
    옥소-(4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산,
    (4-히드록시-4-{4-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-3-일]-페닐}-피페리딘-1-일)-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, (4-{4-[5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, (4-{4-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산인 화합물.
  5. (4-{4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-시클로헥실)-아세트산,
    3-{4'-[2-(3-클로로페닐아미노)-옥사졸-5-일]-비페닐-4-일}-프로피온산,
    4-(4-{4-[2-(3-클로로-페닐아미노)-옥사졸-5-일]-페닐}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-4-옥소-부티르산, 및
    3-{4-[6-(3-클로로-페닐아미노)-피리다진-3-일]-벤조일아미노}-프로피온산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 대사 장애, 심혈관 질환, 신생물성 질환 및 피부과 증상으로부터 선택되는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 대사 장애가 비만, 당뇨병, 신경성 식욕부진증, 식욕항진증, 악액질, X 증후군, 인슐린 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지질혈증, 복합성 이상지질혈증, 고트리글리세리드혈증 및 비알콜성 지방간 질환으로부터 선택되고; 심혈관 질환이 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 심근증, 심근 경색증, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 허혈성 재관류 손상, 대동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착으로부터 선택되고; 신생물성 질환이 충실성 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암으로부터 선택되는 내피암으로부터 선택되며; 피부과 증상이 여드름으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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