RU2701148C1

RU2701148C1 - Method of chronic endometritis treatment

Info

Publication number: RU2701148C1
Application number: RU2018134621A
Authority: RU
Inventors: Елена Рэмовна Черных; Екатерина Яковлевна Шевела; Александр Анатольевич Останин; Наталья Михайловна Пасман; Наталья Алексеевна Хонина; Сергей Данилович Никонов; Елена Валерьевна Корнеева
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Клиника профессора Пасман" (ООО "Клиника профессора Пасман")
Priority date: 2018-10-01
Filing date: 2018-10-01
Publication date: 2019-09-25

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to gynecology, and can be used for treating patients with chronic endometritis. On 2-3th day after the photodynamic therapy, an intrauterine instillation is performed with a standard macrophagal medium in amount of 1 ml on an armchair with a raised pelvic end with exposure of 30 minutes, daily for 1 menstrual cycle 9–15 times.

EFFECT: method enables higher clinical effectiveness in chronic endometritis ensured by restoring the balance of immune cells in the endometrium, creating a cytokine balance with no systemic action on the body.

1 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и может быть использовано для лечения хронического эндометрита, ассоциированного с бесплодием, невынашиванием беременности и в рамках подготовки к экстракорпоральному оплодотворению.The invention relates to medicine, namely to gynecology and can be used to treat chronic endometritis associated with infertility, miscarriage and in preparation for in vitro fertilization.

В настоящее время хронический эндометрит (ХЭ) занимает первое место в структуре внутриматочной патологии у пациенток с бесплодием, составляя 15-22,7% [1]. При привычном невынашивании беременности ХЭ встречается до 45,5% случаев [2] и в 30,3-73,7% по данным разных авторов сопровождает эпизоды ранних имплантационных потерь при экстракорпоральном оплодотворении. [3]Currently, chronic endometritis (CE) takes first place in the structure of intrauterine pathology in patients with infertility, accounting for 15-22.7% [1]. With habitual miscarriage, ChE occurs in up to 45.5% of cases [2] and in 30.3-73.7%, according to various authors, it accompanies episodes of early implantation losses during in vitro fertilization. [3]

Хронический эндометрит - это клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию, рецептивность и иммунологические характеристики слизистой оболочки тела матки. Сложность лечения заключается в необходимости добиться не только элиминации возбудителя, но и восстановить структурную и функциональную полноценность, иммунологический баланс эндометрия. [4]Chronic endometritis is a clinical morphological syndrome in which as a result of persistent damage to the endometrium by an infectious agent, multiple secondary morphological and functional changes occur that disrupt the cyclic transformation, receptivity and immunological characteristics of the uterine mucosa. The complexity of the treatment lies in the need to achieve not only the elimination of the pathogen, but also to restore the structural and functional usefulness, immunological balance of the endometrium. [four]

Существующие современные подходы к терапии хронического эндометрита можно разделить на следующие основные направления лечения: использование антибактериальных препаратов и фото динамическая терапия.Existing modern approaches to the treatment of chronic endometritis can be divided into the following main areas of treatment: the use of antibacterial drugs and photo-dynamic therapy.

Применение антибактериальной терапии ограничено периодом обострения заболевания, а назначение лекарственных средств в период ремиссии необоснованно. Исходя из определения ХЭ, ясно, что изменения эндометрия происходят не только в период обострения, но и на протяжении всего длительного течения хронического процесса с формированием стойких морфофункциональных изменений слизистой оболочки матки. Кроме того, системное распределение антибактериального препарата приводит к низкой концентрации действующего вещества в очаге воспаления, активному его распределению по всему организму, а, следовательно, к развитию побочных эффектов и аллергических реакций. К тому же растущее число антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов говорит в пользу необходимости использования новых методов лечения заболеваний, в развитии которых участвуют бактериальные агенты, в том числе ХЭ. Таким образом, поиск альтернативного метода терапии ХЭ является обоснованным и необходимым.The use of antibacterial therapy is limited to the period of exacerbation of the disease, and the appointment of drugs during the period of remission is unreasonable. Based on the definition of CE, it is clear that changes in the endometrium occur not only during the period of exacerbation, but also throughout the long course of the chronic process with the formation of persistent morphofunctional changes in the uterine mucosa. In addition, the systemic distribution of the antibacterial drug leads to a low concentration of the active substance in the focus of inflammation, its active distribution throughout the body, and, consequently, to the development of side effects and allergic reactions. In addition, a growing number of antibiotic-resistant strains of microorganisms speaks in favor of the need to use new methods of treating diseases, in the development of which bacterial agents are involved, including CE. Thus, the search for an alternative method of treatment of CE is reasonable and necessary.

Одним из таких методов является фото динамическая терапия (ФДТ). ФДТ является одним из современных методов лечения. Ранее применение ФДТ в гинекологии ограничивалось лечением злокачественных и предраковых процессов шейки матки и вульвы, но в настоящее время ФДТ используется и для лечения хронического эндометрита. [5]One such technique is photo dynamic therapy (PDT). PDT is one of the modern treatments. Previously, the use of PDT in gynecology was limited to the treatment of malignant and precancerous processes of the cervix and vulva, but now PDT is also used to treat chronic endometritis. [5]

ФДТ осуществляется путем локальной фотосенсибилизации эндометрия одним из препаратов, содержащих хлорин Е-6 (например, препарат «Радахлорин» 3,5 мг или «Фотодитазин» 0,5 мг или «Фотолон» 2,5 мг) с экспозицией 60-90 минут и последующим осуществлением фотодинамической терапии путем облучения внутренних стенок полости матки лазерным излучением с длиной волны 662 нм в непрерывном режиме до получения плотности световой энергии 30-40 Дж/см² при мощности излучения 0,3-0,4 Вт.PDT is carried out by local photosensitization of the endometrium with one of the preparations containing chlorin E-6 (for example, the drug Radachlorin 3.5 mg or Photoditazine 0.5 mg or Photolon 2.5 mg) with an exposure of 60-90 minutes and the subsequent implementation of photodynamic therapy by irradiating the inner walls of the uterine cavity with laser radiation with a wavelength of 662 nm in continuous mode to obtain a light energy density of 30-40 J / cm ² when the radiation power of 0.3-0.4 watts.

Данный метод позволяет селективно воздействовать на патологический очаг за счет локального подведения лазерного излучения через световод и избирательного накопления фотосенсибилизатора в патологически измененной ткани, что оказывает санирующий эффект на инфицированные поверхности эндометрия безотносительно вида возбудителя.This method allows you to selectively affect the pathological focus due to local supply of laser radiation through the fiber and selective accumulation of the photosensitizer in the pathologically altered tissue, which has a sanitizing effect on the infected surfaces of the endometrium regardless of the type of pathogen.

Эффективность метода ФДТ состоит в избирательной деструкции патологических клеток, что обеспечивается разностью концентрации фотосенсибилизатора в патологической и нормальной ткани, а также локальным подведением лазерного излучения. Кроме того фотосенсибилизаторы хлоринового ряда обладают тропностью к бактериальным клеткам и инфицированным тканям и практически не накапливаются в здоровых тканях. Под влиянием лазерного излучения в инфицированной ткани эндометрия развивается фотохимическая реакция с выделением синглетного кислорода и активных радикалов, которые являются цитотоксическими агентами для патологических клеток и бактерий, что приводит к их апоптозу или некрозу.The effectiveness of the PDT method consists in the selective destruction of pathological cells, which is ensured by the difference in the concentration of the photosensitizer in the pathological and normal tissue, as well as local summing up of laser radiation. In addition, chlorine-type photosensitizers exhibit tropism for bacterial cells and infected tissues and practically do not accumulate in healthy tissues. Under the influence of laser radiation in the infected endometrial tissue, a photochemical reaction develops with the release of singlet oxygen and active radicals, which are cytotoxic agents for pathological cells and bacteria, which leads to their apoptosis or necrosis.

ФДТ обладает рядом преимуществ: одновременное противомикробное и противовирусное действие, отсутствие необходимости верификации возбудителя, локальное проведение фотосенсибилизации эндометрия, что позволяет селективно воздействовать на патологически-измененные ткани, является безопасным методом лечения хронического эндометрита, так как лишен системных фототоксических эффектов.PDT has several advantages: the simultaneous antimicrobial and antiviral effects, the absence of the need to verify the pathogen, the local photosensitization of the endometrium, which allows selective action on pathologically altered tissues, is a safe method for treating chronic endometritis, as it is deprived of systemic phototoxic effects.

Однако эрадикации возбудителя и воздействия на патологически-измененные структуры эндометрия недостаточно для восстановления нормальной структуры слизистой оболочки матки, необходимо скорректировать иммунологический дисбаланс.However, eradication of the pathogen and exposure to pathologically altered structures of the endometrium is not enough to restore the normal structure of the uterine mucosa, it is necessary to correct the immunological imbalance.

Известно, что иммунологический баланс в ткани эндометрия сопутствует успешной имплантации эмбриона. Смещение баланса цитокинов и Т-клеток ведет к нарушению иммунологической адаптации к наступлению беременности, а следовательно, к привычному невынашиванию беременности, ранним имплантационным потерям при экстракорпоральном оплодотворении, бесплодию. [6] При хроническом эндометрите нарушен иммунологический баланс, таким образом, для его коррекции необходимо дополнительно использовать иммунологические методы лечения.It is known that the immunological balance in endometrial tissue accompanies the successful implantation of an embryo. A shift in the balance of cytokines and T cells leads to a violation of the immunological adaptation to pregnancy, and therefore to habitual miscarriage, early implantation losses during in vitro fertilization, and infertility. [6] In chronic endometritis, the immunological balance is disturbed, therefore, for its correction it is necessary to additionally use immunological methods of treatment.

Предлагаемый способ лечения хронического эндометрита заключается в том, что на 2-3 день после фотодинамической терапии проводят инсталляции в полость матки макрофагальной кондиционной средой (МКС) в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом, ежедневно в течение 1 менструального цикла от 9 до 15 раз в зависимости от количества полученного препарата - МКС.The proposed method for the treatment of chronic endometritis is that for 2-3 days after photodynamic therapy, installations are performed in the uterine cavity with macrophage conditioned medium (ISS) in a volume of 1 ml with an exposure of 30 minutes on an arm with a raised pelvic end, daily for 1 menstrual cycle from 9 to 15 times depending on the amount of the drug received - ISS.

Макрофагальная кондиционная среда - супернатант (надосадочная жидкость, остающаяся после того, как осядут нерастворимые вещества), получаемая из венозной крови пациентки, содержит биологически активные компоненты, включая различные цитокины (G-CSF, VEGF, BDNF, IGF-1, IL-lb, TNF-a, IL-6, IL-18, IFN-y, IL-2, IL-4, IL-10 и др.). Благодаря компонентам МКС восстанавливается баланс иммунных клеток в эндометрии, достигается контроль над ростом и дифференцировкой клеток, активируются защитные реакции организма. Макрофаги продуцируют большое количество цитокинов, хемокинов и факторов роста, необходимых для создания цитокинового баланса, циклических изменений в эндометрии и успешной имплантации эмбриона.Macrophage conditioned medium - supernatant (supernatant remaining after insoluble matter has settled), obtained from the patient’s venous blood, contains biologically active components, including various cytokines (G-CSF, VEGF, BDNF, IGF-1, IL-lb, TNF-a, IL-6, IL-18, IFN-y, IL-2, IL-4, IL-10, etc.). Thanks to the components of the ISS, the balance of immune cells in the endometrium is restored, control over the growth and differentiation of cells is achieved, and the body's defense reactions are activated. Macrophages produce a large number of cytokines, chemokines, and growth factors necessary to create a cytokine balance, cyclical changes in the endometrium, and successful implantation of an embryo.

Способ осуществляется следующим образом. Предварительно производится забор 100 мл периферической крови пациентки и направляется в иммунологическую лабораторию/клинику/институт, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. После получения готового препарата - МКС и осуществляют следующие манипуляции.The method is as follows. A preliminary sampling of 100 ml of the patient’s peripheral blood is performed and sent to an immunological laboratory / clinic / institute, where a macrophage conditioned medium is prepared. After receiving the finished drug - ISS and carry out the following manipulations.

Проводят местную фотосенсибилизацию эндометрия трансцервикальной инсталляцией препарата «Радахлорин» 3,5 мг или «Фотодитазин» 0,5 мг или «Фотолон» 2,5 мг. Через 60-90 минут пациентку располагают на гинекологическом кресле в положении для литотомии. Шейку матки выводят в центральное положение посредством влагалищного зеркала Куско. В асептических условиях в полость матки вводят стерильных кварцполимерный световод со сферическим диффузором и осуществляют ФДТ. Облучение полости матки и цервикального канала осуществляют с помощью полупроводникового лазерного генератора на длине волны, затем осуществляется фотодинамическая терапия путем облучения внутренних стенок полости матки лазерным излучением с длиной волны 662 нм, что соответствует пику активации фотосенсибилизаторов из классов хлоринов. Мощность светового потока на диффузоре регулируют от 0,30 до 0,40 Вт из расчета получения плотности дозы световой энергии на облучаемых поверхностях в диапазоне 30-40 Дж/см². Лазерное световое воздействие проводят полипозиционно в непрерывном 11-13 минутном бесконтактном режиме. По завершении операции световод извлекают из полости матки. Операцию проводят однократно. Возможно выполнение данной методики ФДТ в ходе поднаркозной гистероскопии аналогичным образом.Local photosensitization of the endometrium is carried out by transcervical installation of the drug “Radachlorin” 3.5 mg or “Photoditazine” 0.5 mg or “Photolon” 2.5 mg. After 60-90 minutes, the patient is placed on a gynecological chair in the position for lithotomy. The cervix is brought to a central position through a Cuzco vaginal speculum. Under aseptic conditions, a sterile quartz-polymer fiber with a spherical diffuser is inserted into the uterine cavity and PDT is performed. The uterine cavity and cervical canal are irradiated with a semiconductor laser generator at a wavelength, then photodynamic therapy is carried out by irradiating the inner walls of the uterine cavity with laser radiation with a wavelength of 662 nm, which corresponds to the activation peak of photosensitizers from the classes of chlorins. The power of the light flux on the diffuser is regulated from 0.30 to 0.40 W based on the calculation of the dose density of light energy on the irradiated surfaces in the range of 30-40 J / cm ² . Laser light exposure is carried out polypositionally in a continuous 11-13 minute non-contact mode. At the end of the operation, the light guide is removed from the uterine cavity. The operation is performed once. It is possible to perform this PDT technique during anesthetic hysteroscopy in a similar way.

Затем на 2-3 день после осуществления фотодинамической терапии проводят внутриматочную инстилляцию кондиционной макрофагальной средой в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом, ежедневно в течение 1 менструального цикла от 9 до 15 раз в зависимости от количества полученного препарата - МКС.Then, on day 2-3 after the implementation of photodynamic therapy, intrauterine instillation with conditioned macrophage medium is carried out in a volume of 1 ml with an exposure of 30 minutes on a chair with a raised pelvic end, daily for 1 menstrual cycle from 9 to 15 times, depending on the amount of preparation received - ISS .

Пример 1.Example 1

Пациентка, 29 лет. Обратилась к акушеру-гинекологу в декабре 2016 г. с жалобами на отсутствие беременности при регулярной половой жизни в течение 12 месяцев. Менструальный цикл не нарушен. В анамнезе одна беременность, одни роды, окончившиеся рождением здорового ребенка. Гинекологические заболевания - параовариальная киста слева, варикозное расширение вен малого таза. Операции - не проводилось. Экстрагенитальные заболевания - аутоиммунный тиреоидит, хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Инфекции, передаваемые половым путем -не выявлены. До лечения выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ ОМТ): толщина эндометрия составила 5,48 мм. Заключение: гипоплазия эндометрия. Предварительно произвели забор 100 мл периферической крови пациентки, и направили в клинику иммунопатологии Научно-исследовательского Института Фундаментальной и Клинической Иммунологии г. Новосибирска, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. Пациентке выполнена операция - лапароскопическое удаление параовариальной кисты слева, хромосальпингография, гистероскопия и раздельное-лечебно-диагностическое выскабливание. Результаты гистологического и иммуногистохимического исследования ткани эндометрия показали -эндометрий средней стадии фазы пролиферации, умеренный хронический эндометрит, умеренной степени активности. Следующим этапом операции было проведение фотодинамической терапии полости матки. После предварительного введения в полость матки Радахлорина 0,35%-1 мл в 3 мл физиологического раствора, с дальнейшей экспозицией 100 минут, через инструментальный канал гистороскопа установлен кварцполимерный световод, подключенный к полупроводниковому лазерному генератору «Латус» с длиной волны 662 нм при мощности 0,400 ВТ. Произведена полипозиционная световая обработка стенок матки и цервикального канала до достижения дозы энергии 30-40 Дж/см², эквивалентной бактерицидной дозе света. Эффекты ФДТ проявились в виде быстрого гемостаза, контракции обрывков эндометрия. Осложнений не отмечено. Затем на 2 день после осуществления фотодинамической терапии было произведено внутриматочное введение кондиционной макрофагальной среды в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом. Данная процедура повторялась ежедневно в течение 1 менструального цикла 9 раз. Осложнений не отмечено. После лечения было проведено УЗИ ОМТ: М-эхо 8 мм. В мае 2017 года зарегистрирована беременность, которая произошла в естественном цикле. В декабре 2017 года произошли самопроизвольные роды живым доношенным ребенком.Patient, 29 years old. I went to the obstetrician-gynecologist in December 2016 with complaints about the absence of pregnancy during regular sexual life for 12 months. The menstrual cycle is not broken. A history of one pregnancy, one birth, ending in the birth of a healthy baby. Gynecological diseases - paraovarial cyst on the left, varicose veins of the small pelvis. The operation was not carried out. Extragenital diseases - autoimmune thyroiditis, chronic tubulointerstitial nephritis. Sexually transmitted infections are not detected. Before treatment, an ultrasound examination of the pelvic organs (ultrasound OMT) was performed: the thickness of the endometrium was 5.48 mm. Conclusion: endometrial hypoplasia. Previously, 100 ml of the patient’s peripheral blood was sampled, and sent to the clinic of immunopathology of the Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology of Novosibirsk, where the preparation of macrophage conditioned medium is carried out. The patient underwent surgery - laparoscopic removal of a paraovarial cyst on the left, chromosalpingography, hysteroscopy and separate treatment and diagnostic curettage. The results of histological and immunohistochemical studies of endometrial tissue showed an endometrium of the middle stage of the proliferation phase, moderate chronic endometritis, moderate activity. The next stage of the operation was photodynamic therapy of the uterine cavity. After preliminary introduction of Radachlorin 0.35% -1 ml in 3 ml of physiological solution into the uterine cavity, with a further exposure of 100 minutes, a quartz polymer light guide connected to a Latus semiconductor laser generator with a wavelength of 662 nm at a power of 0.400 is installed through the instrument channel of the historoscope BT. Produced polypositional light treatment of the walls of the uterus and cervical canal to achieve a dose of energy of 30-40 J / cm ² equivalent to a bactericidal dose of light. PDT effects were manifested in the form of rapid hemostasis, contraction of endometrial fragments. No complications were noted. Then, on day 2 after the implementation of photodynamic therapy, an intrauterine injection of conditioned macrophage medium in a volume of 1 ml was performed with an exposure of 30 minutes on a chair with a raised pelvic end. This procedure was repeated daily for 1 menstrual cycle 9 times. No complications were noted. After treatment, an OMT ultrasound scan was performed: M-echo 8 mm. In May 2017, a pregnancy that occurred in the natural cycle was registered. In December 2017, spontaneous birth occurred with a live full-term baby.

Пример 2.Example 2

Пациентка 33 лет, обратилась к репродуктологу в декабре 2017 года с жалобами на отсутствие беременности в течение 7 лет, отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом: в 2005 году - самопроизвольный выкидыш на сроке 2-3 недели, в 2009 году - несостоявшийся выкидыш в 8 недель беременности. Гинекологические заболевания - эрозия шейки матки, РВ-коагуляция 2013 г. Хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз - пролечены в 2006 г. Внутренний эндометриоз 1-2 степени. Операции - аппендэктомия, 2002 г. лапароскопическая левостороння аднексэктомия по поводу тубовариального абсцесса, раздельное лечебно-диагностическое выскабливание (рЛДВ) в 2005 и 2009 гг.Проведено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия - 4,2 мм. Заключение: гипоплазия эндометрия. В 2016 году проведена гистероскопия, рЛДВ. Результаты гистологического исследования свидетельствуют о наличии умеренного хронического эндометрита минимальной степени активности. Пациентке проведено лечение заявленным методом. Предварительно произвели забор 100 мл периферической крови пациентки, и направили в клинику иммунопатологии Научно-исследовательского Института Фундаментальной и Клинической Иммунологии г. Новосибирска, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. Затем пациентке было выполнено внутриматочное введение фотосенсибилизатора «Радахлорин» в дозе 3,5 мг с экспозицией 90 мин. Обезболивание: Ксефокам 2 мл, Но-шпа 2 мл внутривенно. В асептических условиях, после соответствующей обработки наружных половых органов, стенок влагалища и шейки матки в полость матки введен кварцполимерный световод сечением 0,4 мм со сферическим диффузором. Проведена полипозиционная лазерная световая обработка внутренних стенок матки при мощности 0,2-0,25 Вт. Получена световая доза 40 Дж/см², что соответствует бактерицидной дозе. Осложнений не было. Затем на 3 день после ФДТ было произведено внутриматочное введение кондиционной макрофагальной среды в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом. Данная процедура повторялась ежедневно в течение 1 менструального цикла 13 раз. Осложнений не отмечено. После очередной менструации произведена аспирационная биопсия эндометрия с иммуногистохимическим исследованием: экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона на эпителии желез и клетках стромы снижена, морфологическая картина с учетом распределения иммунофенотипических маркеров лимфоидных элементов свидетельствует об отсутствии хронического эндометрита. После лечения выполнено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия составила 5,3-7,2 мм. Проведен цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Наступила биохимическая беременность. Через несколько месяцев пациентка снова вступила в протокол ЭКО. Наступила беременность.A 33-year-old patient turned to a reproductologist in December 2017 complaining of a 7-year-old pregnancy, burdened with an obstetric and gynecological history: in 2005 - a spontaneous miscarriage for 2-3 weeks, in 2009 - a failed miscarriage at 8 weeks of pregnancy . Gynecological diseases - cervical erosion, PB-coagulation 2013. Chlamydia, mycoplasmosis, ureaplasmosis - were treated in 2006. Internal endometriosis of 1-2 degrees. Operations - appendectomy, 2002, laparoscopic left-sided adnexectomy for tubovarial abscess, separate treatment and diagnostic curettage (rLDV) in 2005 and 2009. Ultrasound OMT was performed: endometrial thickness - 4.2 mm. Conclusion: endometrial hypoplasia. In 2016, hysteroscopy, rLDV was performed. The results of a histological examination indicate the presence of moderate chronic endometritis with a minimal degree of activity. The patient was treated with the claimed method. Previously, 100 ml of the patient’s peripheral blood was sampled, and sent to the clinic of immunopathology of the Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology of Novosibirsk, where the preparation of macrophage conditioned medium is carried out. Then the patient underwent intrauterine administration of the photosensitizer “Radachlorin” at a dose of 3.5 mg with an exposure of 90 minutes. Anesthesia: Xefocam 2 ml, No-spa 2 ml intravenously. Under aseptic conditions, after appropriate treatment of the external genitalia, the walls of the vagina and cervix, a 0.4 mm quartz-polymer fiber with a spherical diffuser is inserted into the uterine cavity. A polypositional laser light treatment of the inner walls of the uterus was performed at a power of 0.2-0.25 watts. A light dose of 40 J / cm ^{2 was} obtained, which corresponds to a bactericidal dose. There were no complications. Then, on the 3rd day after PDT, intrauterine administration of conditioned macrophage medium in a volume of 1 ml was performed with an exposure of 30 minutes on a chair with a raised pelvic end. This procedure was repeated daily for 1 menstrual cycle 13 times. No complications were noted. After the next menstruation, an endometrial aspiration biopsy was performed with immunohistochemical examination: the expression of estrogen and progesterone receptors on the epithelium of glands and stromal cells was reduced, the morphological picture, taking into account the distribution of immunophenotypic markers of lymphoid elements, indicates the absence of chronic endometritis. After treatment, an OMT ultrasound scan was performed: the thickness of the endometrium was 5.3–7.2 mm. A cycle of in vitro fertilization (IVF). A biochemical pregnancy has come. A few months later, the patient again entered the IVF protocol. Pregnancy has come.

Пример 3.Example 3

Пациентка 30 лет, обратилась впервые в клинику в 2013 году по поводу отсутствия беременности в течение 2 лет. Гинекологический анамнез: нарушение овариально-менструального цикла. Экстрагенитальная патология: ожирение 3 степени, тромбоцитопатия, по результатам стернальной пункции - нарушение созревания гранулоцитов, эритрон с признамками дихэритропоэза. После обследования и лечения было проведено 3 процедуры индукции овуляции кломифен-цитратом с последующей инсеминацией спермой мужа. После третьей процедуры наступила беременность. В 2014 г. произведено рЛДВ полости матки по поводу неразвивающейся беременности на сроке 6-7 недель гестации. В августе 2015 г. зарегистрирована биохимическая беременность. В феврале 2017 г. проведена аспирационная биопсия эндометрия с иммуногистохимическим исследованием: по совокупности гистологических и иммуногистохимических признаков фрагменты эндометрия соответствуют средней стадии фазы секреции с признаками минимально выраженного хронического эндометрия. Выполнено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия 6 мм. Заключение: гипоплазия эндометрия. Пациентке проведено лечение заявляемым методом. Предварительно произвели забор 100 мл периферической крови пациентки, и направили в клинику иммунопатологии Научно-исследовательского Института Фундаментальной и Клинической Иммунологии г. Новосибирска, где осуществляется приготовление макрофагальной кондиционной среды. Затем пациентке было выполнено внутриматочное введение фотосенсибилизатора «Радахлорин» в дозе 3,5 мг с экспозицией 90 мин. Обезболивание: Ксефокам 2 мл, Но-шпа 2 мл внутривенно. В асептических условиях, после соответствующей обработки наружных половых органов, стенок влагалища и шейки матки в полость матки введен кварцполимерный световод сечением 0,4 мм со сферическим диффузором. Проведена полипозиционная лазерная световая обработка внутренних стенок матки при мощности 0,2-0,25 Вт. Получена световая доза 40 Дж/см², что соответствует бактерицидной дозе. Осложнений не было. Затем на 2 день после ФДТ было произведено внутриматочное введение кондиционной макрофагальной среды в объеме 1 мл с экспозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом. Данная процедура повторялась ежедневно в течение 1 менструального цикла 15 раз. Осложнений не отмечено. После лечения проведено УЗИ ОМТ: толщина эндометрия - 7,05 мм. В естественном цикле наступила беременность, окончившаяся оперативными родами живым ребенком.The patient is 30 years old, she first came to the clinic in 2013 about the absence of pregnancy for 2 years. Gynecological history: violation of the ovarian-menstrual cycle. Extragenital pathology: grade 3 obesity, thrombocytopathy, according to the results of sternal puncture - impaired maturation of granulocytes, erythron with signs of dicheritropoiesis. After examination and treatment, 3 procedures for inducing ovulation with clomiphene citrate followed by insemination with the husband’s sperm were performed. After the third procedure, pregnancy occurred. In 2014, rLDV of the uterine cavity was produced due to an undeveloped pregnancy for a period of 6-7 weeks of gestation. In August 2015, a biochemical pregnancy was registered. In February 2017, an endometrial aspiration biopsy was performed with an immunohistochemical study: according to the combination of histological and immunohistochemical characteristics, endometrial fragments correspond to the middle stage of the secretion phase with signs of minimally pronounced chronic endometrium. Ultrasound OMT performed: endometrial thickness 6 mm. Conclusion: endometrial hypoplasia. The patient was treated with the claimed method. Previously, 100 ml of the patient’s peripheral blood was sampled, and sent to the clinic of immunopathology of the Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology of Novosibirsk, where the preparation of macrophage conditioned medium is carried out. Then the patient underwent intrauterine administration of the photosensitizer “Radachlorin” at a dose of 3.5 mg with an exposure of 90 minutes. Anesthesia: Xefocam 2 ml, No-spa 2 ml intravenously. Under aseptic conditions, after appropriate treatment of the external genitalia, the walls of the vagina and cervix, a 0.4 mm quartz-polymer fiber with a spherical diffuser is inserted into the uterine cavity. A polypositional laser light treatment of the inner walls of the uterus was performed at a power of 0.2-0.25 watts. A light dose of 40 J / cm ^{2 was} obtained, which corresponds to a bactericidal dose. There were no complications. Then, on day 2 after PDT, an intrauterine injection of conditioned macrophage medium in a volume of 1 ml was carried out with an exposure of 30 minutes on a chair with a raised pelvic end. This procedure was repeated daily for 1 menstrual cycle 15 times. No complications were noted. After treatment, ultrasound OMT was performed: endometrial thickness - 7.05 mm. In the natural cycle, a pregnancy ensued, which ended in a live birth with an operative birth.

Предлагаемый Способ лечения хронического эндометрита апробирован в ООО «Клиника Пасман» на 21 пациентке с диагностированным бесплодием и/или привычным невынашиванием беременности в возрасте от 23 до 41 года. При обследовании у всех пациенток был выявлен хронический эндометрит различной степени активности, подтвержденный результатами гистологического и иммуногистохимического исследований ткани эндометрия. Эффективность ФДТ в сочетании с МКС оценивали на основании данных контрольного гистологического исследования эндометрия, полученного после проведения аспирационной биопсии в следующем менструальном цикле, по увеличению толщины эндометрия по результатам выполненного УЗИ ОМТ до и после лечения, а также по частоте наступления беременности, после применения представленного способа лечения хронического эндометрита. Эффективность фотодинамической терапии с последующей обработкой макрофагальной кондиционной средой в терапии хронического эндометрита составила:The proposed method for the treatment of chronic endometritis was tested at Pasman Clinic LLC on 21 patients with diagnosed infertility and / or habitual miscarriage at the age of 23 to 41 years. Examination of all patients revealed chronic endometritis of varying degrees of activity, confirmed by the results of histological and immunohistochemical studies of endometrial tissue. The effectiveness of PDT in combination with the ISS was evaluated on the basis of the data of a histological study of the endometrium obtained after an aspiration biopsy in the next menstrual cycle, according to the increase in the thickness of the endometrium according to the results of an ultrasound scan of OMT before and after treatment, as well as the frequency of pregnancy after applying the presented method treatment of chronic endometritis. The effectiveness of photodynamic therapy followed by treatment with macrophage conditioned medium in the treatment of chronic endometritis was:

- в 77,8% отсутствие признаков хронического эндометрита в гистологической картине эндометрия после лечения, в 22,2% случаев без изменений;- in 77.8%, the absence of signs of chronic endometritis in the histological picture of the endometrium after treatment, in 22.2% of cases unchanged;

- Толщина эндометрия при гипоплазии увеличилась на 0,7-2,65 мм;- The thickness of the endometrium with hypoplasia increased by 0.7-2.65 mm;

- Беременность наступила в 75% случаев.- Pregnancy occurred in 75% of cases.

Вывод: Способ лечения хронического эндометрита, включающий проведение фотодинамической терапии (ФДТ), отличающийся тем, что на 2-3 день после ФДТ проводят инсталляцию в полость матки макрофагальной кондиционной средой в объеме 1 мл с экпозицией 30 минут на кресле с приподнятым тазовым концом, манипуляцию повторяют ежедневно в течение одного менструального цикла 9-15 раз в зависимости от объема полученной макрофагальной кондиционной среды, имеет следующие достоинства:Conclusion: A method for the treatment of chronic endometritis, including photodynamic therapy (PDT), characterized in that for 2-3 days after PDT, a 1 ml macrophage conditioned medium is installed in the uterine cavity with an exposure of 30 minutes on a chair with a raised pelvic end, manipulation repeated daily for one menstrual cycle 9-15 times depending on the volume of the obtained macrophage conditioned medium, has the following advantages:

1. Данный способ позволяет селективно воздействовать на патологически-измененную ткань эндометрия, не оказывая системного воздействия на организм в целом.1. This method allows you to selectively act on pathologically altered endometrial tissue without having a systemic effect on the body as a whole.

2. Эффективность метода не зависит от характера патогенной микрофлоры и не требует идентификации возбудителя.2. The effectiveness of the method does not depend on the nature of the pathogenic microflora and does not require identification of the pathogen.

3. Излечивающий эффект развивается после однократной процедуры в 77,8% случаев.3. The healing effect develops after a single procedure in 77.8% of cases.

4. Происходит увеличение толщины гипопластического эндометрия, что является важным фактором для успешной имплантации эмбриона и развития беременности.4. There is an increase in the thickness of the hypoplastic endometrium, which is an important factor for the successful implantation of the embryo and the development of pregnancy.

5. Способ имеет ограниченное количество побочных действий: умеренные болевые ощущения внизу живота, которые проходят после окончания фотодинамической терапии.5. The method has a limited number of side effects: moderate pain in the lower abdomen, which disappears after the end of photodynamic therapy.

6. Лечение хронического эндометрита представленным способом может осуществляться в амбулаторных условиях.6. Treatment of chronic endometritis with the presented method can be carried out on an outpatient basis.

Список литературыBibliography

1. Hyun J.P. and other. Chronic endometritis and infertility // Clin. Exp.Reprod. Med. - 2016. - Vol. 43, №4. - P. 185-192.1. Hyun J.P. and other. Chronic endometritis and infertility // Clin. Exp.Reprod. Med. - 2016. - Vol. 43, No. 4. - P. 185-192.

2. Kushnir V.A. and other. Systemic Inflammation and Autoimmunity in Women with Chronic Endometritis // J. Reprod. Immunol. - 2016. - Vol.75, №6. - P. 672-677.2. Kushnir V.A. and other. Systemic Inflammation and Autoimmunity in Women with Chronic Endometritis // J. Reprod. Immunol. - 2016. - Vol. 75, No. 6. - P. 672-677.

3. Cicinelli E. and other. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, №2, - P. 323-330.3. Cicinelli E. and other. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30, No. 2, - P. 323-330.

4. Kitaya K. and other. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications // American Journal of Reproductive Immunology. - 2016. - Vol. 75. - P. 13-22.4. Kitaya K. and other. Chronic Endometritis: Potential Cause of Infertility and Obstetric and Neonatal Complications // American Journal of Reproductive Immunology. - 2016. - Vol. 75. - P. 13-22.

5. Безденежных Е.И., Пасман H.M., Никонов С.Д. Фотодинамическая терапия в лечении хронического эндометрита, ассоциированного с бесплодием // Сборник трудов, программа III Международного конгресса. Под ред. Н.М. Пасман, М.Ю.Денисова. -2017.5. Moneyless E.I., Pasman H.M., Nikonov S.D. Photodynamic therapy in the treatment of chronic endometritis associated with infertility // Proceedings, program of the III International Congress. Ed. N.M. Pasman, M.Yu. Denisova. 2017.

6. Ledee et al. Cytokines in follicular fluids, implantation and miscarriage // J. Reprod. Immunol. 90 (2011) p. 133-134.6. Ledee et al. Cytokines in follicular fluids, implantation and miscarriage // J. Reprod. Immunol. 90 (2011) p. 133-134.

Claims

A method for the treatment of chronic endometritis, including photodynamic therapy (PDT), characterized in that an additional intrauterine instillation of conditioned macrophage medium in a volume of 1 ml is performed 2-3 days after PDT on an armchair with a raised pelvic end with an exposure of 30 minutes, daily for 1 menstrual period cycle 9-15 times.