RU2693622C2 - Пролекарственные средства ингибиторов обратной транскриптазы вич - Google Patents
Пролекарственные средства ингибиторов обратной транскриптазы вич Download PDFInfo
- Publication number
- RU2693622C2 RU2693622C2 RU2016142611A RU2016142611A RU2693622C2 RU 2693622 C2 RU2693622 C2 RU 2693622C2 RU 2016142611 A RU2016142611 A RU 2016142611A RU 2016142611 A RU2016142611 A RU 2016142611A RU 2693622 C2 RU2693622 C2 RU 2693622C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- mmol
- oxo
- hiv
- Prior art date
Links
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 36
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 title description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 182
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- -1 5 - ((5- (3-chloro-5-cyanophenoxy) -4- (difluoromethyl) -6-oxopyrimidine-1 (6H) -yl) methyl) -3- (difluoromethyl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl Chemical group 0.000 claims description 113
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims 1
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 132
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 18
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 18
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LAEFUMCLRJLLEP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[[4-oxo-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N1=CNC(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1C(F)(F)F LAEFUMCLRJLLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 5
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- OOWPKYVXBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N [6-(1,1-difluoroethyl)-3-methoxypyridazin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=NN=C(C(C)(F)F)C=C1CO OOWPKYVXBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKHIYSAXBUTKSX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[5-(4-fluorophenyl)-6-oxo-1h-pyridazin-3-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(N=C2)C(F)(F)F)=O)=NNC1=O DKHIYSAXBUTKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSFHLBYWQCLYIY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[6-oxo-1-[[6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1h-pyridazin-3-yl]methyl]-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound O=C1C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=CN1CC=1C=C(C(F)(F)F)C(=O)NN=1 YSFHLBYWQCLYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKJSTVOAFXDODG-UHFFFAOYSA-N 6-(1,1-difluoroethyl)-3-methoxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]pyridazine Chemical compound COC1=NN=C(C(C)(F)F)C=C1COC(C)(C)C SKJSTVOAFXDODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFHZRORHFFDYDO-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3-methoxypyridazin-4-yl)methanol Chemical compound COC1=NN=C(Cl)C=C1CO MFHZRORHFFDYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPTGBBNUPNXHEW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)N=N1 CPTGBBNUPNXHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVGTTWSEGNWZHE-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methoxy-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]pyridazin-3-yl]ethanone Chemical compound COC1=NN=C(C(C)=O)C=C1COC(C)(C)C SVGTTWSEGNWZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRHXPPVIFCXGMH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1-difluoroethyl)-6-methoxypyridazine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(F)F)N=N1 JRHXPPVIFCXGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLDBFIACJJBLSS-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethoxyethenyl)-6-methoxypyridazine Chemical compound CCOC(=C)C1=CC=C(OC)N=N1 OLDBFIACJJBLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKWOADNJSDNAGT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-6-methoxypyridazine Chemical compound COC1=CC=C(C(F)F)N=N1 ZKWOADNJSDNAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDAPHGKUZKINKU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 YDAPHGKUZKINKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXFHYPQBOBUFLI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(6-formyl-3-methoxypyridazin-4-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound COC1=NN=C(C=O)C=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 ZXFHYPQBOBUFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTNPGTXQUNUCJF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[3-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1h-pyridazin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound O=C1NN=C(C(F)(F)C)C=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 ZTNPGTXQUNUCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQUUMRRVPUBFDC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[3-(difluoromethyl)-6-oxo-1h-pyridazin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound O=C1NN=C(C(F)F)C=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 QQUUMRRVPUBFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQAJILDAQBPXOA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[3-methoxy-6-(oxan-2-yloxymethyl)pyridazin-4-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1=C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(N=C2)C(F)(F)F)=O)C(OC)=NN=C1COC1CCCCO1 MQAJILDAQBPXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCMVTOFSDCNUSB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(C)(F)F)N=C1 LCMVTOFSDCNUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJICVORRISTDN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[[3-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-3H-pyridazin-5-yl]methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC(F)(F)C1C=C(Cn2cnc(c(Oc3cc(Cl)cc(c3)C#N)c2=O)C(C)(F)F)C(=O)N=N1 GVJICVORRISTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRYIALXOTNSLSP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CC(F)(F)c1nc[nH]c(=O)c1Oc1cc(Cl)cc(c1)C#N IRYIALXOTNSLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDNYKDXIGBAPRI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[[6-(difluoromethyl)-4-oxo-1h-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N1=CNC(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1C(F)F NDNYKDXIGBAPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYUOOZZOMUNSY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1 GHYUOOZZOMUNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZCRBXRNDXSDBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-(hydroxymethyl)-2-(oxan-2-yl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C2OCCCC2)N=C(CO)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 DZCRBXRNDXSDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXCHCCNIRHYPFL-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6-(difluoromethyl)-3-methoxypyridazine Chemical compound COC1=NN=C(C(F)F)C=C1CCl OXCHCCNIRHYPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 3
- IIGVXDJLQKQJJY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(Br)=C(C(F)(F)F)N=C1 IIGVXDJLQKQJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUMRBYBFTLXIKZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC(C(F)(F)F)=C1Br GUMRBYBFTLXIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYJQWTUVXMCQDH-UHFFFAOYSA-N 6-(1-ethoxyethenyl)-3-methoxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]pyridazine Chemical compound CCOC(=C)C1=CC(COC(C)(C)C)=C(OC)N=N1 BYJQWTUVXMCQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCDRJSFWPLUVAW-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2-(oxan-2-yl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C1=O)=CC(CBr)=NN1C1OCCCC1 ZCDRJSFWPLUVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGUBYYFDVWOXFK-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-3-methoxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]pyridazine Chemical compound COC1=NN=C(C(F)F)C=C1COC(C)(C)C HGUBYYFDVWOXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIWSWTGFOYTDLX-UHFFFAOYSA-N 6-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-(4-fluorophenyl)-2-(oxan-2-yl)pyridazin-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC(=NN(C1=O)C2OCCCC2)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 WIWSWTGFOYTDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- VTRHSEQWMRPXKJ-UHFFFAOYSA-N COc1nnc(cc1Cn1cnc(c(Oc2cc(Cl)cc(c2)C#N)c1=O)C(C)(F)F)C(C)(F)F Chemical compound COc1nnc(cc1Cn1cnc(c(Oc2cc(Cl)cc(c2)C#N)c1=O)C(C)(F)F)C(C)(F)F VTRHSEQWMRPXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIAIBIIUWPFAOF-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1N=C(C=C(C1=O)C(F)(F)F)CN1C=NC(=C(C1=O)OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Cl)C(F)(F)F Chemical compound P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1N=C(C=C(C1=O)C(F)(F)F)CN1C=NC(=C(C1=O)OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Cl)C(F)(F)F DIAIBIIUWPFAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUJPVXSSDLZWGF-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1N=C(C=C(C1=O)C1=CC=C(C=C1)F)CN1C=NC(=C(C1=O)OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Cl)C(F)(F)F Chemical compound P(=O)(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)OCN1N=C(C=C(C1=O)C1=CC=C(C=C1)F)CN1C=NC(=C(C1=O)OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Cl)C(F)(F)F VUJPVXSSDLZWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 3
- BSCNRZZDFSAZRZ-UHFFFAOYSA-N [5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-6-methoxypyridazin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=NN=C(CO)C=C1CO[Si](C)(C)C(C)(C)C BSCNRZZDFSAZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OARAPJTVLVEWAR-UHFFFAOYSA-N [6-(1,1-difluoroethyl)-3-methoxypyridazin-4-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound COC1=NN=C(C(C)(F)F)C=C1COS(C)(=O)=O OARAPJTVLVEWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQDXOAZRPPEWEA-UHFFFAOYSA-N [6-(difluoromethyl)-3-methoxypyridazin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=NN=C(C(F)F)C=C1CO PQDXOAZRPPEWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- RFKIEIUHZZILBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RFKIEIUHZZILBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALOOXYKXUTXAIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-oxopentanoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C(=O)OCC)CC(=O)CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ALOOXYKXUTXAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- PZCCIMZUNYFNFY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(hydroxymethyl)-6-methoxypyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CO)=C(OC)N=N1 PZCCIMZUNYFNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHDFPAYHXMIXDV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-6-methoxypyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C(OC)N=N1 IHDFPAYHXMIXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)=O HQLILHPGWSURBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLYSQCOAUYIHDP-UHFFFAOYSA-N 3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCC(=NNC1=O)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZLYSQCOAUYIHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNNCJFSVEJLHIN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[5-(4-fluorophenyl)-1-(oxan-2-yl)-6-oxopyridazin-3-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C1=O)=CC(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(N=C2)C(F)(F)F)=O)=NN1C1OCCCC1 GNNCJFSVEJLHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYLBEJZMZOKCCL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[6-(1,1-difluoroethyl)-3-methoxypyridazin-4-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound COC1=NN=C(C(C)(F)F)C=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 AYLBEJZMZOKCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXGGCPIQXJANEB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[6-(hydroxymethyl)-3-methoxypyridazin-4-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound COC1=NN=C(CO)C=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 GXGGCPIQXJANEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQGUBGNFHCBQM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[[3-(2,2-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyridazin-5-yl]methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C#N)C=C(C1)OC1=C(N=CN(C1=O)CC=1C(NN=C(C1)CC(F)F)=O)C(C)(F)F OPQGUBGNFHCBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWDCBBYBTWMTCG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[4-(difluoromethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)F)N=C1 TWDCBBYBTWMTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQKDEUXBUBWFP-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1-difluoroethyl)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound CC(F)(F)c1cc(=O)[nH]cn1 UDQKDEUXBUBWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGPRBXHYAAZKCI-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6-(1,1-difluoroethyl)-3-methoxypyridazine Chemical compound COC1=NN=C(C(C)(F)F)C=C1CCl PGPRBXHYAAZKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OJNLKLNUAKIHEW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-(1,1-difluoroethyl)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound CC(F)(F)c1nc[nH]c(=O)c1Br OJNLKLNUAKIHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYFJSVWWZLTDGP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(1,1-difluoroethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(Br)=C(C(C)(F)F)N=C1 JYFJSVWWZLTDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRXWFHCGXRAVCL-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(C(F)F)=NC=N1 CRXWFHCGXRAVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWYMJVZNGAPQNR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methoxypyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=NN=C(Cl)C=C1C(O)=O VWYMJVZNGAPQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMZWOPABKPRESI-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridazine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)N=N1 DMZWOPABKPRESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWPIDPUJWHWCD-UHFFFAOYSA-N COc1nnc(Cl)cc1CCl Chemical compound COc1nnc(Cl)cc1CCl UUWPIDPUJWHWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHDUWIJNKYARI-UHFFFAOYSA-N COc1nnc(cc1Cn1cnc(C(F)F)c(Oc2cc(Cl)cc(c2)C#N)c1=O)C(F)F Chemical compound COc1nnc(cc1Cn1cnc(C(F)F)c(Oc2cc(Cl)cc(c2)C#N)c1=O)C(F)F KIHDUWIJNKYARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 2
- NSHRHTCHAKBDNB-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-6-(oxan-2-yloxymethyl)pyridazin-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=NN=C1COC1OCCCC1 NSHRHTCHAKBDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- WRSWARHQCMVKFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-difluoro-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)(F)F WRSWARHQCMVKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNIJCUBJNDOHH-UHFFFAOYSA-N methyl 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl LQNIJCUBJNDOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKXXKDJDYMOWHE-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-3-methoxypyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NN=C1OC PKXXKDJDYMOWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940111505 videx ec Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- GAODUOUIWBJNQQ-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)N=N1 GAODUOUIWBJNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- YIQIGLZIZPIAGP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methyl-4-phenoxypyridin-2-yl)methyl]benzimidazole Chemical compound C1=CN=C(CN2C3=CC=CC=C3N=C2)C(C)=C1OC1=CC=CC=C1 YIQIGLZIZPIAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQCWFRIXWXZRV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyphenyl)-N-phenylacetamide Chemical class O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=CC=C1)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 BFQCWFRIXWXZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVABPSUOVOEJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[(6-phenoxypyridin-2-yl)methyl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2N=C(OC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 YXVABPSUOVOEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FRCXPDWDMAYSCE-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl FRCXPDWDMAYSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPKXXDHXUMTFV-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=NNC1=O MSPKXXDHXUMTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- JSHMFWDLSHSOJY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(6-chloro-3-methoxypyridazin-4-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound COC1=NN=C(Cl)C=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 JSHMFWDLSHSOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHIPHVZOXEDMZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[[6-(difluoromethyl)-3-methoxypyridazin-4-yl]methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound COC1=NN=C(C(F)F)C=C1CN1C(=O)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C(C(F)(F)F)N=C1 KCHIPHVZOXEDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPGBNJFANDDOI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[4-(difluoromethyl)-1-[[6-(difluoromethylidene)-3-oxopyridazin-4-yl]methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound FC(F)c1ncn(CC2=CC(N=NC2=O)=C(F)F)c(=O)c1Oc1cc(Cl)cc(c1)C#N ZLPGBNJFANDDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJLKXOOHLLTPG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxypyridazine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)N=N1 XBJLKXOOHLLTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPLEWTVXFKICX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC=1C=C(C(F)(F)F)C(=O)NN=1 ZLPLEWTVXFKICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- GZVJKNAPQDHVHH-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-pyridazin-6-one Chemical class O=C1NN=CC=C1CC1=CC=CC=C1 GZVJKNAPQDHVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIDETRLPZTZGD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(difluoromethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(Br)=C(C(F)F)N=C1 MNIDETRLPZTZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVOYSBZJJWPUBD-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 LVOYSBZJJWPUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPYPRCSVJNSCK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methoxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]pyridazine Chemical compound COC1=NN=C(Cl)C=C1COC(C)(C)C QHPYPRCSVJNSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- FLWAOADWCDXFTG-UHFFFAOYSA-N COc1nnc(Cl)cc1Cn1cnc(C(F)F)c(Oc2cc(Cl)cc(c2)C#N)c1=O Chemical compound COc1nnc(Cl)cc1Cn1cnc(C(F)F)c(Oc2cc(Cl)cc(c2)C#N)c1=O FLWAOADWCDXFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJAMXYCUVKNSIJ-UHFFFAOYSA-N ClCCC(C)(C)OP(OC(C)(C)C)(O)=O Chemical compound ClCCC(C)(C)OP(OC(C)(C)C)(O)=O JJAMXYCUVKNSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001019 DNA Primers Proteins 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100316028 Drosophila melanogaster Uggt gene Proteins 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- QTLAGFCVCFNVEE-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)c1ncn(Cc2cc(Cl)n[nH]c2=O)c(=O)c1Oc1cc(Cl)cc(c1)C#N Chemical compound FC(F)(F)c1ncn(Cc2cc(Cl)n[nH]c2=O)c(=O)c1Oc1cc(Cl)cc(c1)C#N QTLAGFCVCFNVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical group F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- 108700020129 Human immunodeficiency virus 1 p31 integrase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124425 anti-infective immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229940030139 aptivus Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L disodium;methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].COP([O-])([O-])=O MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 1
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940115474 intelence Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-phosphonooxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](COP(O)(O)=O)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHASNRBNVBIREH-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N n,2-diphenylacetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KYPIASPTMDEDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical class C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940068586 prezista Drugs 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- WERHOLGIGPAWBQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[3-methoxy-6-(oxan-2-yloxymethyl)pyridazin-4-yl]methoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1=C(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(OC)=NN=C1COC1OCCCC1 WERHOLGIGPAWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 и могут найти применение для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или лечения, профилактики или задержки начала СПИДа. В формуле I
Description
Список последовательностей по настоящей заявке прислан в электронном посредством EFS-Web в виде отформатированного в ASCII списка последовательностей с названием файла "23744-US-PSP-SEQLIST-01APR2014", с датой создания 1 апреля 2014 года и размером 1,92 кбайт. Этот список последовательностей, предоставленный посредством EFS-Web, представляет собой часть описания, полностью включен в настоящий документ в качестве ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Ретровирус, обозначаемый как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности штаммы, известные как ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) и типа 2 (ВИЧ-2), этиологически связан с иммуносупрессорным заболеванием, известным как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Сначала у серопозитивных по ВИЧ индивидуумов симптомы отсутствуют, но, как правило, развивается ассоциированный со СПИДом комплекс с последующим СПИДом. У пораженных индивидуумов наблюдают тяжелую иммуносупрессию, которая делает их крайне чувствительными к истощению и, в конечном итоге, к смертельным оппортунистическим инфекциям. Репликация ВИЧ клеткой-хозяином требует интеграции вирусного генома в ДНК клетки-хозяина. Так как ВИЧ представляет собой ретровирус, цикл репликации ВИЧ требует транскрипции генома вирусной РНК в ДНК посредством фермента, известного как обратная транскриптаза (RT).
У обратной транскриптазы существуют три известные ферментативные функции: фермент действует в качестве РНК-зависимой ДНК-полимеразы в качестве рибонуклеазы и в качестве ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. В ее роли в качестве РНК-зависимой ДНК-полимеразы RT транскрибирует с вирусной РНК одноцепочечную копию ДНК. В качестве рибонуклеазы, RT разрушает исходную вирусную РНК и высвобождает ДНК, только что продуцированную из исходной РНК. И в качестве ДНК-зависимой ДНК-полимеразы RT синтезирует вторую комплементарную цепь ДНК с использованием первой цепи ДНК в качестве матрицы. Две цепи формируют двухцепочечную ДНК, которую интегрирует в геном клетки-хозяина фермент интеграза.
Известно, что соединения, которые ингибируют ферментативные функции RT ВИЧ, ингибируют репликацию ВИЧ в инфицированных клетках. Эти соединения пригодны для профилактики или лечения инфекции ВИЧ у людей. В числе соединений, одобренных для применения при лечении инфекции ВИЧ и СПИДа, находятся ингибиторы RT 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT), 2',3'-дидезоксиинозин (ddI), 2',3'-дидезоксицитидин (ddC), d4T, 3TC, невирапин, делавирдин, эфавиренз, абакавир, эмтрицитабин и тенофовир. Современный стандарт лечения заключается в проведении высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART). Терапия HAART определена как комбинация 3 средств по меньшей мере из 2 классов с различными механизмами действия. Хотя основанные на HAART схемы лечения с применением ингибиторов RT являются эффективными при лечении инфекции ВИЧ и СПИДа, остается необходимость в разработке дополнительных противовирусных лекарственных средств против ВИЧ, включая дополнительные ингибиторы RT. Конкретной проблемой является развитие мутантных штаммов ВИЧ, которые устойчивы к известным ингибиторам. Использование ингибиторов RT для лечения СПИДа часто приводит к развитию вирусов, которые менее чувствительны к ингибиторам. Как правило, эта устойчивость является результатом мутаций, которые происходят в участке обратной транскриптазы пула генов. Продолжающееся применение при лечении инфекции ВИЧ противовирусных соединений неминуемо приводит появлению новых устойчивых штаммов ВИЧ. Таким образом, существует конкретная необходимость в новых ингибиторах RT, которые эффективны против мутантных штаммов ВИЧ.
В WO 2009/067166 и WO 2011/126969 описаны определенные пролекарственные средства ингибиторов RT. В Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 описаны определенные производные 4-оксо-3-(2-пиридил)пиридоколиновой системы и, в частности, описан 6-метил-6'-фенокси-2,2'-метилендипиридин. В Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351 описан ряд триазолинонов, которые описаны как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. В WO 2001/034578 описаны определенные замещенные азолы (включая, например, определенные имидазолы и бензимидазолы), обладающие активностью против Helicobacter pylori. В частности, в WO '578 описан 1-[(3-метил-4-фенокси-2-пиридинил)метил]-1H-бензимидазол (см. соединение 91 на странице 40). В WO 2004/085406 и соответствующем US 7189718 в качестве ингибиторов обратной транскриптазы описаны определенные бензилпиридазиноны. В WO 2005/102989 и соответствующем US 7166738 в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы описаны определенные N-фенил-2-фенилацетамиды. В WO 2006/067587 в качестве модуляторов фермента обратной транскриптазы описаны определенные биарильные эфирные производные. В WO 2007/045572 и WO 2007/045573 в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы описаны определенные 2-(2-феноксифенил)-N-фенилацетамиды. В WO 2008/076225 в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ описаны определенные индазолы, бензотриазолы и родственные бициклические соединения. В WO 2009/067166 описаны определенные арилокси-, циклоалкилокси- и гетероциклилоксипиридины и родственные соединения. Соединения представляют собой ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, подходящие, например, для лечения инфекции ВИЧ. В числе описанных соединений находятся определенные 3-(3,5-двузамещенный фенокси)-1-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-илметил)-4-(замещенный)пиридин-2(1H)-оны. В US 2004/0192704 описаны определенные замещенные 3-(фенокси)бензилом 5-членные триазолоны, оксадиазолoны и тиадиазолoны. Соединения описаны в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, пригодных для лечения или профилактики обусловленных ВИЧ заболеваний. В US 2007/0021442 и WO 2007/015812 описаны определенные замещенные ароматические соединения. Соединения представляют собой ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, подходящие, например, для лечения инфекции ВИЧ. В WO 2009/067166 и в WO2011/120133 описан ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. В WO 2011/126969 описаны пролекарственные средства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к определенным производным 4-пиримидинонов. Полагают, что соединения формулы I являются пролекарственными средствами, которые in vivo могут подвергаться метаболизму до соединений формулы I' (определенных ниже), которые являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Соединения формулы I' ингибируют полимеразную функцию обратной транскриптазы ВИЧ-1, а более конкретно, ингибируют действие обратной транскриптазы ВИЧ-1 в качестве РНК-зависимой ДНК-полимеразы. Соединения формулы I' также проявляют активность против устойчивых к лекарственным средствам форм ВИЧ (например, мутантных штаммов ВИЧ-1, в которых обратная транскриптаза содержит мутацию лизин 103 → аспарагин (K103N) и/или тирозин 181 → цистеин (Y181C)). Таким образом, соединения формулы I, которые можно использовать для облегчения введения соединений формулы I', могут проявлять сниженную перекрестную устойчивость к одобренным в настоящее время противовирусным лекарственным средствам. Таким образом, соединения формулы I (включая их гидраты и сольваты) пригодны, например, для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, профилактики инфекции ВИЧ, лечения инфекции ВИЧ и в профилактике, лечении и задержке начала или прогрессирования СПИДа и/или ARC, или в качестве самостоятельных соединений, или в качестве ингредиентов фармацевтических композиций, в комбинации с другими противовирусными средствами против ВИЧ, противоинфекционными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами, или без.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы I или их фармацевтически приемлемым солям:
R 2 представляет собой галоген или -C1-3-алкил, замещенный 1-3 -F;
R 3 представляет собой (a) галоген, (b) -C1-3-алкил, замещенный от 1 до 3 -F, или (3) фенил, замещенный галогеном; и
В варианте осуществления настоящего изобретения A предоставлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R 1 представляет собой .
В варианте осуществления настоящего изобретения B предоставлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где R 1 представляет собой .
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, или варианта осуществления A, или варианта осуществления B, или их фармацевтически приемлемые соли, где R 2 представляет собой метил, замещенный 1, 2 или 3 -F; или этил, замещенный 1, 2 или 3 -F; а более конкретно R 2 представляет собой -CHF2, -CF3 или -CF2CH3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, или варианта осуществления A, или варианта осуществления B, или их фармацевтически приемлемые соли, где R 3 представляет собой -F; -Cl; метил, замещенный 1, 2 или 3 -F; этил, замещенный 1, 2 или 3 -F; или фенил, замещенный -F; а более конкретно R 3 представляет собой -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 или фенил, замещенный -F.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлены соединения формулы I, варианта осуществления A или варианта осуществления B, или их фармацевтически приемлемой соли, где:
R 2 представляет собой метил, замещенный 1, 2 или 3 -F; или этил, замещенный 1, 2 или 3 -F; а более конкретно R 2 представляет собой -CHF2, -CF3 или -CF2CH3;
R 3 представляет собой -F, -Cl, метил, замещенный 1, 2 или 3 -F; этил, замещенный 1, 2 или 3 -F; или фенил, замещенный -F; а более конкретно R 3 представляет собой -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 или фенил, замещенный -F; и
В контексте настоящего документа, термин "алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащему ряд атомов углерода в указанном диапазоне. Таким образом, например, "-C1-3 алкил" означает алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, включающие все изомеры, содержащие указанное количество атомов углерода, т.е., н- и изо-пропил (Pr=пропил), этил (Et) и метил (Me).
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительными являются фтор или хлор.
Полагают, что соединения формулы I действуют в качестве пролекарственных средств, которые in vivo преобразуются в их фармацевтически активные модификации формулы I', где формула I' идентична формуле I за исключением того, что R4 замещен -H. Для конкретного соединения формулы I, соответствующее соединение формулы I' может быть в настоящем документе указано как "исходное" соединение (вне зависимости от того, находятся ли или нет или одно или оба из соответствующих соединений в форме соли, если не указано иначе), например,
Соединения формулы I' являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. В таблице 3 ниже для соединений из примеров 1-8 предоставлены данные AUC для крыс.
Все структурные формулы, варианты осуществления и их классы, описываемые в настоящем документе, включают фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных в них. Указание соединений формулы I в настоящем документе включает соединения формул I и все их варианты осуществления и классы. Если не указано иначе, указание соединений по настоящему изобретению, как соединений конкретной формулы или варианта осуществления, например, формулы I или ее вариантов осуществления, или любой другой общей структурной формулы или конкретного соединения, описанного или заявляемого в настоящем документе, предназначено для включения конкретного соединения или соединений, попадающих в объем формулы или варианта осуществления, включая их соли, в частности фармацевтически приемлемые соли, сольваты (включая гидраты) таких соединений и формы их сольватированных солей, где такие формы возможны.
Настоящее изобретение относится к каждому из примеров, описываемых в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Если явно не указано противоположного, замещение указанным заместителем допустимо по любому атому в цепи или кольце, при условии, что такое замещение химически допустимо и приводит к стабильному соединению. "Стабильное" соединение представляет собой соединение, которое можно получать и выделять, и структура и свойства которого остаются или их можно заставить оставаться по существу неизменными в течение периода времени, достаточного для того, чтобы обеспечить применение соединения в целях, описываемых в настоящем документе (например, терапевтическое или профилактическое введение индивидууму). Соединения по настоящему изобретению ограничены стабильными соединениями, охватываемыми формулой I и вариантами ее осуществления.
В тех случаях, когда заместители и комбинации заместителей обеспечивают существование таутомеров (например, кето-енольные таутомеры) в соединениях по изобретению, все таутомерные формы этих соединений, существующие отдельно или в смесях, входят в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что указание соединения, способного к таутомерии, включает в его рамки указание каждого из конкретных таутомеров и их сочетаний, например, кето- и енольной форм.
В соединениях формулы I атомы могут присутствовать в их природных изотопных составах, или у одного или нескольких из атомов можно искусственным способом обогащать конкретный изотоп с тем же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа, преимущественно существующих в природе. Подразумевается, что в настоящее изобретение включены все соответствующие изотопные варианты соединений формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (1H) и дейтерий (2H). Протий представляет собой преобладающий изотоп водорода, существующий в природе. Обогащение дейтерием может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение времени полувыведения in vivo или снижение требуемых количеств доз, или может обеспечивать соединение, пригодное в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Обогащенные изотопами соединения в рамках формулы I можно получать без излишнего экспериментирования общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области, или аналогичными им способами, описанными в схемах и примерах в настоящем документе с использованием соответствующих обогащенных изотопами реагентов и/или промежуточных соединений.
Соединения можно вводить в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая не является биологически или иным образом нежелательной (например, не является ни токсической, ни иным образом вредной для ее реципиента). Когда соединение формулы I содержит одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает соответствующие фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотные группы можно использовать по изобретению, например, но не ограничиваясь ими, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или в виде аммонийных солей. Примеры таких солей в качестве неограничивающих примеров включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. группы, которые могут быть протонированы, можно использовать по изобретению в форме их солей присоединения кислот с неорганическими или органическими кислотами, например, но не ограничиваясь ими, в виде солей с соляной кислотой, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновыми кислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пиваловой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминокислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.д. Если соединения формулы I одновременно содержат в молекуле и кислотные, и основные группы, изобретение, в дополнение к указанным формам солей, также включает, фармацевтически приемлемые внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли можно получать из соединений формулы I стандартными способами, известными специалисту в данной области, например, посредством комбинации с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или дисперсанте, или посредством анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также относится ко всем солям соединений формулы I, которые вследствие низкой физиологической совместимости не пригодны для прямого применения в фармацевтическом препарате, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
В качестве примера, соединения формулы I в качестве неограничивающих примеров включают такие соединения, где алкилфосфат R4 может представлять собой соль основания, которая относится к фармацевтически приемлемой соли, которая реализуется при потере по меньшей мере одного протона из группы, сбалансированной одним или несколькими положительными противоионами (например, катионом щелочного металла). Соль основания R4 можно представить в виде:
или или , где X+ и X2+ представляют собой положительные противоионы. Соль основания можно получать, обрабатывая свободную форму соединения формулы I подходящим неорганическим или органическим основанием. Подходящие неорганические основания в качестве неограничивающих примеров включают гидроксид аммония, гидроксиды щелочных металлов (например, NaOH или KOH), гидроксиды щелочноземельных металлов и т.п. Подходящие органические основания включают алкилкарбоксилаты щелочных металлов (например, ацетат калия или ацетат натрия), алкилгидроксиды аммония и т.п.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы I, где соединение или его соль находятся по существу в чистой форме. Как используют в настоящем документе "по существу чистый" означает, соответственно, по меньшей мере приблизительно 60% масс., как правило по меньшей мере приблизительно 70% масс., предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80% масс., более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 90% масс. (например, приблизительно от 90% масс. до приблизительно 99% масс.), даже более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 95% масс. (например, приблизительно от 95% масс. до приблизительно 99% масс. или приблизительно от 98% масс. до 100% масс.), а наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% масс. (например, 100% масс.) продукта, содержащего соединение формулы I или его соль (например, продукта, выделяемого из реакционной смеси, обеспечивающей получение соединения или соли), состоит из соединения или соли. Уровень чистоты соединений и солей можно определять стандартным способом анализа, таким как тонкослойная хроматография, электрофорез в геле, высокоэффективная жидкостная хроматография и/или масс-спектрометрия. Если используют более одного способа анализа и способы приводят к экспериментально значимым отличиям определяемого уровня чистоты, тогда руководствуются способом, позволяющим получать наибольший уровень чистоты. Соединение или соль со 100% чистотой представляют собой соединение или соль, которые не содержат детектируемых примесей, как определяют стандартными способами анализа.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в аморфной форме и/или в одной или нескольких кристаллических формах, и по существу все аморфные и кристаллические формы и их смеси соединений формулы I предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут формировать сольваты с водой (т.е., гидраты) или общеизвестными органическими растворителями. Сольваты включают стехиометрические и нестехиометрические сольваты. Такие сольваты и гидраты, в частности фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты, соединений по настоящему изобретению, подобным образом, включены в объем настоящего изобретения наряду с несольватированными и безводными формами.
Таким образом, если не указано иначе, соединения в рамках общих структурных формул, вариантов осуществления и конкретных соединений, описанные и заявляемые в настоящем документе, включают соли, все возможные стереоизомеры и таутомеры, физические формы (например, аморфные и кристаллические формы), формы их сольватов и гидратов и любые комбинации этих форм, а также их соли, если такие формы возможны.
Изобретение также относится к способам лечения или профилактики инфекции ВИЧ, для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа у нуждающегося в этом индивидуума, которые включают введение индивидууму эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для применения в получении лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВИЧ, для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа у нуждающегося в этом индивидуума.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель и дополнительно содержащей эффективное количество средства против ВИЧ, выбранного из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств. В рамках этого варианта осуществления средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов вхождения ВИЧ и ингибиторов созревания ВИЧ.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:
(a) Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или вариантов осуществления A или B, как определено выше, или пролекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Фармацевтическая композиция, содержащая продукт, получаемый посредством комбинации (например, смешивания) эффективного количества соединения формулы I или вариантов осуществления A или B, как определено выше, или пролекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
(c) Фармацевтическая композиция по (a) или (b), дополнительно содержащая эффективное количество средства против ВИЧ, выбранного из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(d) Фармацевтическая композиция по (c), где средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов вхождения ВИЧ.
(e) Комбинация, которая представляет собой (i) соединение формулы I или вариантов осуществления A или B, как определено выше, или их пролекарственные средства или фармацевтически приемлемые соли и (ii) средство против ВИЧ, выбранное из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств; где каждое из соединения и средства против ВИЧ применяют в количестве, которое обеспечивает эффективность комбинации в отношении ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или для лечения, профилактики или задержки начала или прогрессирования СПИДа.
(f) Комбинация (e), где средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов вхождения ВИЧ.
(g) Способ ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму эффективного количества соединений формулы I или вариантов осуществления A или B или их пролекарственных средств или фармацевтически приемлемой соли.
(h) Способ профилактики или лечения инфекции ВИЧ (например, ВИЧ-1) у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму эффективного количества соединений формулы I или вариантов осуществления A или B или их пролекарственных средств или фармацевтически приемлемой соли.
(i) Способ (h), где соединение формулы I или вариантов осуществления A или B вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного другого противовирусного средства против ВИЧ, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов вхождения ВИЧ.
(j) Способ профилактики, лечения или задержки начала или прогрессирования СПИДа у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму эффективного количества соединений формулы I или вариантов осуществления A или B или их пролекарственных средств или фармацевтически приемлемой соли.
(k) Способ (j), где соединение вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного другого противовирусного средства против ВИЧ, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ и ингибиторов вхождения ВИЧ.
(l) Способ ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму фармацевтической композиции (a), (b), (c) или (d) или комбинации (e) или (f).
(m) Способ профилактики или лечения инфекции ВИЧ (например, ВИЧ-1) у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму фармацевтической композиции (a), (b), (c) или (d) или комбинации (e) или (f).
(n) Способ профилактики, лечения или задержки начала или прогрессирования СПИДа у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму фармацевтической композиции (a), (b), (c) или (d) или комбинация (e) или (f).
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или вариантов осуществления A или B или их фармацевтически приемлемой соли, (i) для применения, (ii) для применения в качестве лекарственного средства или (iii) для применения в производстве/получении лекарственного средства для: (a) лечения (например, организма человека), (b) применения лекарственного средства, (c) ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, (d) лечения или профилактики инфекции ВИЧ или (e) лечения, профилактики или задержки начала или прогрессирования СПИДа. В этих применениях соединения по настоящему изобретению необязательно можно применять в комбинации с одним или несколькими другими средствами против ВИЧ, выбранными из противовирусных средств против ВИЧ, противоинфекционных средств и иммуномодуляторов.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, указанные в (a)-(n) выше, и применения от (i)(a)-(e) до (iii)(a)-(e), указанные в предыдущем абзаце, где соединение по настоящему изобретению, применяемое в них, представляет собой соединение по одному из вариантов осуществления, аспектов, классов, подклассов или характеристик, описанных выше. Во всех этих вариантах осуществления и т.д. соединение необязательно можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают каждое из фармацевтических композиций, комбинаций, способов и применений, указанных в предшествующих абзацах, где соединение по настоящему изобретению или его соль, применяемые в них, являются по существу чистыми. В отношении фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или фармацевтически приемлемый носитель и необязательно один или несколько эксципиентов, следует понимать, что термин "по существу чистый" относится к самим соединению формулы I или его соли.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, указанные в (a)-(n) выше и применения от (i)(a)-(e) до (iii)(a)-(e), указанные выше, где соответствующий ВИЧ представляет собой ВИЧ-1. Таким образом, например, в фармацевтической композиции (d) соединение формулы I применяют в количестве, эффективном против ВИЧ-1 и средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство против ВИЧ-1, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ-1, ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1, ингибиторов интегразы ВИЧ-1, ингибиторов слияния ВИЧ-1 и ингибиторов вхождения ВИЧ-1.
Если явно не указано противоположного, все диапазоны, приводимые в настоящем документе, являются включительными. Также следует понимать, что любой приводимый в настоящем документе диапазон включает в свои пределы все поддиапазоны этого диапазона. Например, функциональная группа, описанная как необязательно замещенная "заместителями в количестве от 1 до 3", предназначена для включения в качестве ее разновидностей, такой функциональной группы, замещенной заместителями в количестве от 1 до 3, 2 или 3 заместителями, 3 заместителями, 1 или 2 заместителями, 2 заместителями или 1 заместителем. В качестве другого примера, дозировка в диапазоне от 1 до 500 миллиграммов означает, что дозировка может составлять 1 мг, или 500 мг, или любое количество между ними.
Способы по настоящему изобретению включают применение соединений по настоящему изобретению для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ (например, ВИЧ-1 дикого типа и других штаммов), профилактики или лечения инфекции ВИЧ и профилактики, лечения или задержки начала или прогрессирования последующих патологических состояний, таких как СПИД. Профилактика СПИДа, лечение СПИДа, задержка начала или прогрессирования СПИДа или лечение или профилактика инфекции ВИЧ определены, но не ограничиваясь этим, как лечение широкого диапазона состояний инфекции ВИЧ: СПИД, ARC, симптоматических и бессимптомных, и фактическое или потенциальное воздействие ВИЧ. Например, настоящее изобретение можно применять для лечения инфекции ВИЧ при подозрении на риск ВИЧ при применении таких воздействий, как переливание крови, обмен жидкостями тела, укусы, случайные уколы иглами или соприкосновение с кровью пациента при хирургии. В качестве другого примера настоящее изобретение также можно применять для подавления передачи ВИЧ от беременной женщины, инфицированной ВИЧ, ее нерожденному ребенку или от ВИЧ-инфицированной женщины, ухаживающей за ребенком (т.е., грудное вскармливание), ребенку посредством введения эффективного количества соединения формулы I.
Термин "введение" и его варианты (например, "ввод" соединения) по отношению к соединению формулы I означают предоставление соединения индивидууму, нуждающемуся в лечении или профилактике, и включает самостоятельное введение и введение пациенту другим индивидуумом. Когда соединение предоставляют в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами (например, противовирусными средствами, пригодными для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или СПИДа), каждый из "введения" и его вариантов следует понимать, как включающие предоставление соединения и других средств одновременно или в различное время. Когда средства комбинации вводят одновременно, их можно вводить совместно в одной композиции или их можно вводить раздельно.
В контексте настоящего документа, термин "композиция" предназначен для включения продукта, содержащего указанные ингредиенты, а также любого продукта, который получают, комбинируя указанные ингредиенты.
Под "фармацевтически приемлемым" подразумевают, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не вредны для их реципиента.
В контексте настоящего документа, термин "индивидуум" или "пациент" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
В контексте настоящего документа, термин "эффективное количество" означает количество, достаточное для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, ингибирования репликации ВИЧ, оказания профилактического действия и/или оказания терапевтического действия после введения. Одним из вариантов "эффективного количества" является "терапевтически эффективное количество", которое представляет собой количество соединения, которое эффективно для ингибирования репликации ВИЧ (которое также может быть указано в настоящем документе как "эффективное для ингибирования количество"), лечения инфекции ВИЧ, лечения СПИДа, задержки начала СПИДа и/или замедления прогрессирования СПИДа у пациента. Другой вариант "эффективного количества" представляет собой "профилактически эффективное количество", которое представляет собой количество соединения, которое эффективно для профилактики инфекции ВИЧ или профилактики СПИДа у пациента. Следует понимать, что эффективное количество может быть одновременно терапевтически эффективным количеством, например, для лечения инфекции ВИЧ, и профилактически эффективным количеством, например, для профилактики или снижения риска развития СПИДа. Когда соединение формулы I вводят в виде соли, указание количества соединения приводят для свободной формы (т.е., не являющейся солью формы) соединения.
В способах по настоящему изобретению (например, ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, лечения или профилактики инфекции ВИЧ, ингибирования репликации ВИЧ, лечения или профилактики СПИДа, задержки начала СПИДа или задержки или замедления прогрессирования СПИДа), соединения формулы I, необязательно в форме соли, можно вводить средствами, которые обеспечивают контакт активного средства с участком действия средства. Их можно вводить общепринятыми способами, доступными для применения в сочетании с фармацевтическими средствами, отдельно, в виде индивидуальных терапевтических средств, или в комбинации терапевтических средств. Их можно вводить отдельно, но, как правило, вводят с фармацевтическим носителем, выбираемым на основании выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или инфузионными способами), посредством ингаляционного спрея или ректально, в форме единичной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и общепринятые нетоксические фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и носители. Жидкие препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.) можно получать известными в данной области способами и можно применять любые из обычных носителей, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. Твердые препараты, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), можно получать известными в данной области способами и можно применять такие твердые эксципиенты как различные виды крахмала, сахара, каолин, смазочные средства, связывающие средства, дезинтегрирующие средства и т.п. Парентеральные композиции можно получать известными в данной области способами и, как правило, в качестве носителя применяют стерильную воду и необязательно другие ингредиенты, такие как способствующее растворению средство. Инъецируемые растворы можно получать известными в данной области способами, где носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь солевого раствора и глюкозы. Дополнительное описание способов, пригодных для использования в получении фармацевтических композиций для применения по настоящему изобретению, и ингредиентов, пригодных для использования в указанной композиции, находится в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 и в Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, опубликовано Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6 и предшествующие издания.
Соединения формулы I можно вводить перорально в диапазоне доз от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в сутки в однократной дозе или в дробных дозах. Один из предпочтительных диапазонов доз представляет собой от 0,01 до 500 мг/кг масса тела в сутки перорально в однократной дозе или в дробных дозах. Другим предпочтительным диапазоном доз является от 0,1 до 100 мг/кг масса тела в сутки перорально в одной или дробных дозах. Для перорального введения композиции можно предоставлять в форме таблеток или капсул, содержащих от 1 до 500 миллиграммов соединения по изобретению, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 миллиграммов для симптоматического подбора дозировки пациенту, подвергаемому лечению. Указанный уровень дозирования и частота дозирования для каждого конкретного пациента могут варьировать и зависят от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и длительности действия этого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, тяжести конкретного состояния, и хозяина, проходящего терапию. Соединения по изобретению можно вводить в виде однократной дозы, раз в сутки или менее часто.
Если явно не указано противоположного, указания в предшествующих абзацах или в другом месте настоящего документа на введение количества соединения по изобретению представляют собой указания на количество (т.е., дозировку) соответствующего соединения формулы I, не содержащего соли. Как указано выше, настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы I с одним или несколькими средствами против ВИЧ. "Средство против ВИЧ" представляет собой любое средство, которое прямо или опосредованно эффективно для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ или другого фермента или белка, необходимого для репликации или инфицирования ВИЧ, для лечения или профилактики инфекции ВИЧ и/или лечения, профилактики или задержки начала или прогрессирования СПИДа. Следует понимать, что средство против ВИЧ эффективно в лечении, профилактике или задержке начала или прогрессирования инфекции ВИЧ или СПИДа и/или заболеваний или состояний, возникающих вследствие них или ассоциированных с ними. Например, соединения по настоящему изобретению можно эффективно вводить, в периоды перед воздействием и/или после воздействия, в комбинации с эффективными количествами одного или нескольких средств против ВИЧ, выбранных из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств или вакцин, пригодных для лечения инфекции ВИЧ или СПИДа. Подходящие противовирусные средства против ВИЧ для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают, например, средства, перечисленные в таблице 1, ниже:
Таблица 1
Название | Тип |
Абакавир, ABC, зиаген® | nRTI |
Абакавир +ламивудин, эпзиком® | nRTI |
Абакавир+ламивудин+зидовудин, тризивир® | nRTI |
Ампренавир, агенераза® | PI |
Атазанавир, реатаз® | PI |
AZT, зидовудин, азидотимидин, ретровир® | nRTI |
Каправирин | nnRTI |
дарунавир, презиста® | PI |
ddC, зальцитабин, дидезоксицитидин, хивид® | nRTI |
ddI, диданозин, дидезоксиинозин, видекс® | nRTI |
ddI (покрытый кишечным покрытием), видекс EC® | nRTI |
Делавирдин, DLV, рескриптор® | nnRTI |
долутегравир, тивикай® | InI |
Доравирин, MK-1439 | nnRTI |
Эфавиренз, EFV, сустива®, стокрин® | nnRTI |
Эфавиренз+эмтрицитабин+тенофовир DF, атрипла® | nnRTI+nRTI |
EFdA (4'-этинил-2-фтор-2'-дезоксиаденозин) | nRTI |
Элвитегравир | InI |
Эмтрицитабин, FTC, эмтрива® | nRTI |
Эмтрицитабин+тенофовир DF, трувада® | nRTI |
Эмвирин, коактинон® | nnRTI |
Энфувиртид, фузеон® | FI |
Покрытый кишечным покрытием диданозин, видекс EC® | nRTI |
Этравирин, TMC-125, интеленс® | nnRTI |
Фосампренавир кальция, лексива® | PI |
Индинавир, криксиван® | PI |
Ламивудин, 3TC, эпивир® | nRTI |
Ламивудин+зидовудин, комбивир® | nRTI |
Лопинавир | PI |
Лопинавир+ритонавир, калетра® | PI |
Маравирок, Селцентри® | EI |
Нелфинавир, вирасепт® | PI |
Невирапин, NVP, вирамун® | nnRTI |
PPL-100 (также известный как PL-462) (амбрилиа) | PI |
Ралтегравир, MK-0518, исентресс™ | InI |
Рилпивирин | nnRTI |
Ритонавир, норвир® | PI |
Саквинавир, инвираза®, фортоваза® | PI |
Ставудин, d4T, дидегидродезокситимидин, зерит® | nRTI |
Тенофовир DF (DF=дизопроксилфумарат), TDF, виреад® | nRTI |
Тенофовир, гексадецилоксипропил (CMX-157) | nRTI |
Типранавир, аптивус® | PI |
викривирок | EI |
EI=ингибитор вхождения; FI=ингибитор слияния; InI=ингибитор интегразы; PI=ингибитор протеазы; nRTI=нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; nnRTI=ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Некоторые из лекарственных средств, перечисленных в таблице, используют в форме соли; например, сульфат абакавира, мезилат делавирдина, сульфат индинавира, сульфат атазанавира, мезилат нелфинавира, мезилат саквинавира.
Следует понимать, что область комбинаций соединений по настоящему изобретению со средствами против ВИЧ не ограничена противовирусными средствами против ВИЧ, приведенными в таблице A, но в принципе включает любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, пригодной для лечения или профилактики СПИДа. Как правило, противовирусные средства против ВИЧ и другие средства применяют в этих комбинациях в их общепринятых диапазонах доз и со схемами лечения, как опубликовано в данной области, включая, например, дозировки, описанные в Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, издание 57 (2003), издание 58 (2004) или издание 59 (2005) и current Physicians' Desk Reference (68th ed.). (2014), Montvale, NJ: PDR Network. Диапазоны доз соединения по изобретению в этих комбинациях могут быть такими, как диапазоны, указанные выше.
Не желая быть связанными какой либо конкретной теорией, полагают, что соединения по настоящему изобретению действуют в качестве пролекарственных средств, где соединение является относительно стабильным при низком pH (например, pH от 1 до 3), но посредством гидролиза или реакции замыкания цикла преобразуется в свое свободное основание при физиологическом pH (например, pH приблизительно 7), таким образом, высвобождая in vivo активное вещество. Полагают, что в просвете кишечника преимущественно отщепляется фосфатная группа R4 ферментами фосфатазами и вторично на кисточковой каемке фосфатазами, высвобождая in vivo активное вещество. Преобразование можно изобразить следующим образом:
Аббревиатуры и сокращения, используемые в настоящем документе включают следующие:
AcOH=уксусная кислота | МГц=мегагерц |
ACN=ацетонитрил | мин=минута |
СПИД=синдром приобретенного иммунодефицита | мл=миллилитры |
ARC=связанный со СПИД комплекс; | ммоль=миллимоль |
BSA=бычий сывороточный альбумин | Ms=SO2CH3 |
CAN=нитрат аммония церия | MS (ESI)=масс-спектроскопия (ионизация распылением в электрическом поле) |
DAST=трифторид (диэтиламино)серы | NBS=н-бромсукцинимид |
DCE=1,2-дихлорэтан | NHS=нормальная сыворотка человека |
DCM=дихлорметан | нМ=наномолярный |
DEAD=диэтилазодикарбоксилат | NMP=н-метил-2-пирролидинон |
Периодинан Десса-Мартина=1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он | ЯМР=ядерный магнитный резонанс |
DHP=3,4-дигидро-2H-пиран | PBS=фосфатно-солевой буфер |
DIPEA - диизопропилэтиламин | PEG=полиэтиленгликоль |
dppf=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен | PMB=4-метилоксибензил |
DMF=N,N-диметилформамид | PMBCl=4-метоксибензилхлорид |
DMSO=диметилсульфоксид | PPTS=4-толуолсульфоновая кислота |
ДНК=дезоксирибонуклеиновая кислота | РНК=рибонуклеиновая кислота |
ЭДТА=этилендиаминтетрауксусная кислота | к.т.=комнатная температура |
EGTA=этиленгликольтетрауксусная кислота | TBAF=фторид тетрабутиламмония |
Et=этил | TBDPS=трет-бутилдифенилсилил |
EtOAc=этилацетат | TBS=трет-бутилдиметилсилил |
EtOH=этанол | TBS-Cl=трет-бутилдиметилсилил хлорид |
FBS=эмбриональная телячья сыворотка | THP=тетрагидропиран |
ВИЧ=вирус иммунодефицита человека | t-Bu=трет-бутил |
ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография | t-BuOH=трет-бутанол |
час=часы | TEA=триэтиламин |
LCAP=процент площади под кривой жидкостной хроматографии | TGA=термогравиметрический анализ |
LC-MS=жидкостная хроматография-масс-спектроскопия | THF=тетрагидрофуран |
LiHMDS=бис(триметилсилил)амид лития | TFA=трифторуксусная кислота |
m-CPBA=3-хлорпербензойная кислота | TFAA=трифторуксусный ангидрид |
Me=метил | TLC=тонкослойная хроматография |
MeOH=метанол | TMSCl=триметилсилилхлорид |
Me-THF=2-метилтетрагидрофуран |
Приводимые ниже примеры служат только для иллюстрации изобретения и его практического применения. Примеры не следует рассматривать, как ограничение объема или сущности изобретения. В этих примерах термин "комнатная температура" относится к температуре в диапазоне приблизительно от 20°C до приблизительно 25°C.
Промежуточное соединение A
3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
6-(дифторметил)пиримидин-4(3H)-он
Смесь натрия (2,91 г, 126,5 ммоль) в метаноле (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли ацетат формамидина (6,3 г, 60 ммоль) и этил 4,4-дифтор 3-оксобутаноат (5,0 г, 30,1 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь подкисляли HCl до pH=6 и экстрагировали этилацетатом (200 мл×5). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(дифторметил)пиримидин-4(3H)-она. MS (ESI): масса/заряд 147 (M+H) +
Этап 2:
6-(дифторметил)пиримидин-4(3H)-он
К смеси соединения 6-(дифторметил)пиримидин-4(3H)-она (2,0 г, 13,7 ммоль) и ацетата калия (4,0 г, 41,4 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли бром (3,3 г, 20,5 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Затем смесь выливали в ледяную воду, и осадок собирали посредством фильтрования с получением 5-бром-6-(дифторметил)пиримидин-4(3H)-она. MS (ESI): масса/заряд 225, 227 (M+H) +
Этап 3:
5-бром-6-(дифторметил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он
Смесь 5-бром-6-(дифторметил)пиримидин-4(3H)-она (1,01 г, 4,49 ммоль), PMBCl (735 мг, 4,71 ммоль), карбоната калия (1,24 г, 8,98 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов в атмосфере азота. Добавляли 15 мл воды, и осадок собирали посредством фильтрования с получением 5-бром-6-(дифторметил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она. MS (ESI): масса/заряд 345, 347 (M+H) +
Этап 4:
3-хлор-5-((4-(дифторметил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Смесь 3-хлор-5-гидроксибензонитрила (1,57 г, 11,6 ммоль), 5-бром-6-(дифторметил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (2,0 г, 5,81 ммоль) и t-BuOK (1,43 г, 12,8 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли метанол (10 мл), и осадок собирали посредством фильтрования с получением 3-хлор-5-((4-(дифторметил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI): масса/заряд 418, 420 (M+H) +
Этап 5:
3-хлор-5-((4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Раствор соединения 3-хлор-5-((4-(дифторметил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (400 мг, 0,96 ммоль) в TFA (5 мл) перемешивали при микроволновом излучении при 100°C в течение 10 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли метанол (10 мл), и осадок собирали посредством фильтрования с получением 3-хлор-5-((4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI): масса/заряд 298, 300 (M+H) +
Этап 6:
6-метоксипиридазин-3-карбальдегид
К перемешиваемому раствору (6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (13 г, 93 ммоль) в 500 мл безводного дихлорметана добавляли периодинан Десса-Мартина (59 г, 139 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат (от 15:1 до 10:1) в качестве элюента) с получением 6-метоксипиридазин-3-карбальдега. MS (ESI) масса/заряд 139 (M+H) +
Этап 7:
3-(дифторметил)-6-метоксипиридазин
К перемешиваемому раствору 6-метоксипиридазин-3-карбальдегида (6,0 г, 43,4 ммоль) в 100 мл безводного дихлорметана добавляли DAST (22,7 г, 141,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водным бикарбонатом натрия (0,5 Н, 100 мл), водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (15:1 до 10: 1) в качестве элюента) с получением 3-(дифторметил)-6-метоксипиридазин. MS (ESI) масса/заряд 161 (M+H) +
Этап 8:
4-(трет-бутоксиметил)-6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин
К раствору трет-бутоксиуксусной кислоты (0,92 г, 6,88 ммоль) в THF/воде (20 моль%, 7,76 мл) добавляли 3-(дифторметил)-6-метоксипиридазин (0,7 г, 4,3 ммоль) и AgNO3 (74 мг, 0,43 ммоль). Смесь дегазировали N2 с перемешиванием при комнатной температуре. Затем смесь нагревали до 70°C, а затем по каплям добавляли (NH4)2S2O8(1,7 г, 7,31 ммоль) в воде (10 мл). После добавления смесь перемешивали при 70-80°C в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (15:1 до 10:1) в качестве элюента) с получением 4-(трет-бутоксиметил)-6-(дифторметил)-3-метоксипиридазина.
MS (ESI) масса/заряд 247 (M+H) +
Этап 9:
(6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанол
Раствор 4-(трет-бутоксиметил)-6-(дифторметил)-3-метоксипиридазина (480 мг, 1,95 ммоль) в THF/DCE (1,3 мл/4,5 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат (2:1) в качестве элюента) с получением (6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола. MS (ESI) масса/заряд 191 (M+H) +
Этап 10:
4-(хлорметил)-6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин
К раствору соединения (6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола (600 мг, 3,1 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,08 г, 9,4 ммоль) и DIPEA (1,22 г, 9,4 ммоль), соответственно, при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(хлорметил)-6-(дифторметил)-3-метоксипиридазина. MS (ESI) масса/заряд 209, 211 (M+H) +
Этап 11:
3-хлор-5-((4-(дифторметил)-1-((6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору 3-хлор-5-((4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (150 мг, 0,5 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли K2CO3 (139 мг, 1,0 ммоль), LiBr (88 мг, 1,0 ммоль) и 4-(хлорметил)-6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин (105 мг, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением 3-хлор-5-((4-(дифторметил)-1-((6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила без дополнительной очистки. MS (ESI) масса/заряд 470, 472 (M+H) +
Этап 12:
3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К смеси соединения 3-хлор-5-((4-(дифторметил)-1-((6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (200 мг, 0,42 ммоль) и KI (142 мг, 0,84 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли TMSCl (93 мг, 0,84 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и промывали водным Na2S2O3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта 3-хлор-5-((4-(дифторметил)-1-((6-(дифторметил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. 1 H ЯМР: (метанол-d 4, 400 МГц) δ13,60 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,59 (с, 1H), 6,98 (т, J=52,0 Гц, 1H), 6,77 (т, J=54,0 Гц, 1H), 4,97 (с, 2H).
MS (ESI) масса/заряд 456, 458 (M+H) +
Пример 1
(5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-4-(дифторметил)-6-оксопиримидин-1(6
H)-ил
)метил)-3-(дифторметил)-6-оксопиридазин-1(6
H
)-ил)метилдигидрофосфат
Указанное выше соединение получали, следуя процедурам, сходным с описанными в примере 7 на этапах 1-2. 1 H ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (с, 1H), 7,65-7,75 (м, 4H), 6,74-7,02 (м, 2H), 5,71 (д, J=7,8 Гц, 2H), 5,06 (с, 2H). MS: 566 (M+H) +
Промежуточное соединение B
3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
Метил-3,6-дихлорпиридазин-4-карбоксилат
В суспензию 3,6-дихлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (5,5 г, 28,5 ммоль) в DCM (50,0 мл) и MeOH (10 мл) медленно добавляли триметилсилилдиазометан (2 М в гексане, 15 мл, 30,0 ммоль) при 0°C. После добавления она становилась прозрачным раствором. Его перемешивали в течение 30 минут и добавляли еще 15 мл триметилсилилдиазометана и перемешивали в течение 30 минут. Его гасили 2 мл уксусной кислоты, концентрировали и очищали посредством ISCO (80 г, 0-40% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI): масса/заряд 206 (M+H) +
Этап 2:
Метил-6-хлор-3-метоксипиридазин-4-карбоксилат
Метил-3,6-дихлорпиридазин-4-карбоксилат (2 г, 9,66 ммоль) навешивали в чистую сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой. Ее герметизировали и дважды продували азотом и растворяли в безводном THF (40 мл). Раствор охлаждали в ледяной водяной бане и одной порцией добавляли метоксид натрия (0,69 г, 12,77 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут. LC-MS демонстрировала завершение реакции. Ее гасили насыщенным водным хлоридом аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 40 мл). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством ISCO (80 г, 0-30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI): масса/заряд 203 (M+H) +
Этап 3:
6-хлор-3-метоксипиридазин-4-карбоновая кислота
Раствор метил-6-хлор-3-метоксипиридазин-4-карбоксилата (510 мг, 2,52 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5,00 мл) обрабатывали 4 M водным LiOH (5 мл, 20,00 ммоль) в течение 15 минут. Его нейтрализовали 1 Н HCl и концентрировали. Остаток сушили в вакууме и использовали без очистки. MS (ESI): масса/заряд 189 (M+H) +
Этап 4:
(6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)метанол
Смесь 6-хлор-3-метоксипиридазин-4-карбоновой кислоты (270 мг, 1,432 ммоль) и карбонилдиимидазола (697 мг, 4,30 ммоль) в THF (12 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли боргидрид натрия (271 мг, 7,16 ммоль) с последующим добавлением воды (4 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут и гасили 5 мл насыщенным водным хлоридом аммония, экстрагировали этилацетатом (4 × 20 мл). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством ISCO (40 г, 0-50% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI): масса/заряд 175 (M+H) +
Этап 5:
6-хлор-4-(хлорметил)-3-метоксипиридазин
К раствору (6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола (100 мг, 0,573 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (0,134 мл, 1,718 ммоль) и основание Хунига (0,300 мл, 1,718 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством ISCO (24 г, 0-30% градиент EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. MS (ESI): масса/заряд 192 (M+H)
Этап 6:
3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Соединение получали тем же способом, как промежуточное соединение A, этап 11.
Этап 7:
3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-4-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Соединение получали тем же способом как промежуточное соединение A, этап 12.
1 H ЯМР: (DMSO-d 6, 500 МГц) δ8,66 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,02 (т, J=52,0 Гц, 1H), 4,96 (с, 2H). MS (ESI) масса/заряд 440,1 (M+H) +
Пример 2
(3-хлор-5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-4-(дифторметил)-6-оксопиримидин-1(6
H
)-ил)метил)-6-оксопиридазин-1(6
H
)-ил)метилдигидрофосфат
Указанное выше соединение получали, следуя процедурам, сходным с описанными в примере 7 на этапах 1-2. 1 H ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (с, 1H), 7,64-7,75 (м, 4H), 7,03 (т, J=55 Гц, 1H), 5,63 (д, J=8,05 Гц, 2H), 5,01 (с, 2H). MS: 550 (M+H) +
Промежуточное соединение C
3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
Eur. J. Org. Chem. 2004, 3714-37188.
Этап 2:
5-бром-6-(трифторметил)-4(3H)-пиримидинон
К раствору 6-(трифторметил)пиримидин-4(3H)-она (0,3 г, 1,8 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли CH3COOK (0,54 г, 5,5 ммоль). Затем к смеси по каплям добавляли раствор Br2 в уксусной кислоте (1 мл). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением 5-бром-6-(трифторметил)-4(3H)-пиримидинона.
Этап 3:
5-бром-3-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)пиримидин-4(3H)-он
К раствору 5-бром-6-(трифторметил)пиримидин-4(3H)-она (190 мг, 0,91 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли K2CO3 (250 мг, 1,82 ммоль) и PMBCl (210 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (40 мл × 3). Органический слой отмывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 1:1) в качестве элюента) с получением 1 5-бром-3-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)пиримидин-4(3H)-он. 1 H ЯМР: J000159069 H11896-016-3 CDCl3, 400 МГц δ 7,97 (с, 1H, ArH), 7,27 (д, J=8,8, 2H, ArH), 6,87 (д, J=8,8, 2H, ArH), 5,04 (с, 2H, CH), 3,78 (с, 3H, CH).
Этап 4:
3-хлор-5-(1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-илокси)бензонитрил
К раствору 5-бром-3-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)пиримидин-4(3H)-она (5 г, 13,8 ммоль) в NMP (50 мл) добавляли K2CO3 (5,7 г, 41,3 ммоль) и 3-хлор-5-гидрокси-бензонитрил (3,2 г, 20,7 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 20 часов. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (60 мл×3). Органический слой отмывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 1:1) в качестве элюента) с получением 3-хлор-5-(1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-илокси)бензонитрила. 1 H ЯМР: J000169946 H11896-128-3 DMSO, 400 МГц δ 8,86 (с, 1H, ArH), 7,76 (с, 1H, ArH), 7,70 (с, 1H, ArH), 7,68 (с, 1H, ArH), 7,34 (д, J=8,6, 2H, ArH), 6,90 (д, J=8,6, 2H, ArH), 5,10 (с, 2H, CH), 3,72 (с, 3H, CH).
Этап 5:
3-хлор-5-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-илокси)бензонитрил
К раствору 3-хлор-5-(1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-илокси)бензонитрила (2 г, 4,6 ммоль) в CH3CN (20 мл) и H2O (8 мл) частями добавляли Ce(NH4)2(NO3)6 (10 г, 18,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc (60 мл × 3). Органический слой отмывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 1:1) в качестве элюента) с получением 3-хлор-5-(6-оксо-4-(трифтор метил)-1,6-дигидропиримидин-5-илокси)бензонитрила. 1 H ЯМР: J000170654 H11896-138-3 DMSO, 400 МГц δ 13,59 (с, 1H, NH), 8,36 (с, 1H, ArH), 7,76 (с, 1H, ArH), 7,73 (с, 1H, ArH), 7,70 (с, 1H, ArH).
Этап 6:
3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору 3-хлор-5-((6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (100 мг, 0,32 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 6-хлор-4-(хлорметил)-3-метоксипиридазин (55 мг, 0,29 ммоль, пример 2, этап 5) и K2CO3 (80 мг, 0,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта 3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-метокси-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, который использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. MS (ESI) масса/заряд 472, 474, 476 (M+H) +
Этап 7:
3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К смеси соединения 3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (110 мг, 0,23 ммоль) и KI (77 мг, 0,46 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли TMSCl (50 мг, 0,46 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и промывали водным Na2S2O3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-хлор-5-((1-((6-хлор-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. 1 H ЯМР: (метанол- d 4 , 400 МГц):δ 8,60 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 1,92 (т, J=18,4 Гц, 6H).
MS (ESI) масса/заряд 458, 460, 462 (M+H) +
Пример 3
(3-хлор-5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6
H
)-ил)метил)-6-оксопиридазин-1(6
H
)-ил)метилдигидрофосфат
Указанное выше соединение получали, следуя процедурам, сходным с описанными в примере 7 на этапах 1-2. 1 H ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) 8,79 (с, 1H), 7,80-7,70 (м, 3H), 7,70 (с, 1H), 5,60 (д, 2H), 5,00 (с, 2H). MS:568 (M+H) +
Промежуточное соединение D
3-хлор-5-((1-((6-(дифторметил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
метил-5-(гидроксиметил)-6-метоксипиридазин-3-карбоксилат
К раствору (6-хлор-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола (4,6 г, 26,4 ммоль), триэтиламина (7,4 мл) и Pd(dppf)2Cl2 (0,5 г, 1 ммоль) в 30 мл метанола и этилацетата (10 мл) перемешивали в атмосфере монооксида углерода (344,7 кПа) при 70°C в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Органические экстракты отмывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке (петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 2:1) в качестве элюента) с получением метил-5-(гидроксиметил)-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата. MS (ESI) масса/заряд 199 (M+H) +
Этап 2:
метил-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метоксипиридазин-3-карбоксилат
К раствору метил-5-(гидроксиметил)-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (2,1 г, 10,6 ммоль) в THF (150 мл) добавляли TBSCl (4,55 г, 30,2 ммоль) и имидазол (2,05 г, 30,2 ммоль) при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата. MS (ESI) масса/заряд 313 (M+H) +
Этап 3:
(5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метоксипиридазин-3-ил)метанол
К раствору метил-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (2,1 г, 6,7 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли NaBH4 (0,38 г, 10,0 ммоль) и CaCl2 (0,37 г, 3,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем гасили посредством добавления воды (20 мл), подкисляли до pH=8 с использованием раствора HCl (2 M) и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Комбинированные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метоксипиридазин-3-ил)метанола. MS (ESI) масса/заряд 285 (M+H) +
Этап 4:
4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазин
К раствору (5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-6-метоксипиридазин-3-ил)метанола (1,5 г, 5,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли DHP (0,53 г, 6,3 ммоль) и PPTS (126 мг, 0,5 ммоль) при комнатной температуре Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (10:1) в качестве элюента) с получением 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазина. MS (ESI) масса/заряд 369 (M+H) +
Этап 5:
(3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазин-4-ил)метанол
Раствор 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазина (0,9 г, 2,4 ммоль) и TBAF (3,2 г, 12,2 ммоль) в THF (20,0 мл) перемешивали в течение 1,0 часа при комнатной температуре. Добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат (1:2) в качестве элюента) с получением (3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазин-4-ил)метанола. MS (ESI) масса/заряд 255 (M+H) +
Этап 6:
3-хлор-5-((1-((3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору (3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазин-4-ил)метанола (0,6 г, 2,4 ммоль), 3-хлор-5-((6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (0,76 г, 2,4 ммоль, пример 3, этап 5) и трифенилфосфина (1,3 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли DEAD (0,84 г, 4,8 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Комбинированные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат (1:1) в качестве элюента) с получением 3-хлор-5-((1-((3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 552, 554 (M+H) +
Этап 7:
3-хлор-5-((1-((6-(гидроксиметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору 3-хлор-5-((1-((3-метокси-6-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)метил)пиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (1,2 г, 2,2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли HCl/метанол (1 N, 10 мл) при комнатной температуре Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-хлор-5-((1-((6-(гидроксиметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 468, 470 (M+H) +
Этап 8:
3-хлор-5-((1-((6-формил-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору 3-хлор-5-((1-((6-(гидроксиметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (1,0 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,36 г, 3,2 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Комбинированные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат (1:1) в качестве элюента) с получением 3-хлор-5-((1-((6-формил-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 466, 468 (M+H) +
Этап 9:
3-хлор-5-((1-((6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К перемешиваемой смеси 3-хлор-5-((1-((6-формил-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (0,14 г, 0,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли DAST (0,43 г, 1,6 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 16 часов. Смесь гасили H2O и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отмывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (2:1) в качестве элюента) с получением 3-хлор-5-((1-((6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 488, 490 (M+H) +
Этап 10:
3-хлор-5-((1-((6-(дифторметил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К смеси 3-хлор-5-((1-((6-(дифторметил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (90 мг, 0,2 ммоль) и KI (100 мг, 0,6 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли TMSCl (33 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-хлор-5-((1-((6-(дифторметил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. 1 H ЯМР: (метанол-d4, 400 МГц) δ 13,62 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,78 (т, J=56,0 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H). MS (ESI) масса/заряд 474, 476 (M+H) +
Пример 4
(5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6
H
)-ил)метил)-3-(дифторметил)-6-оксопиридазин-1(6
H
)-ил)метилдигидрофосфат
Указанное выше соединение получали, следуя процедурам, сходным с описанными в примере 7 на этапах 1-2. 1 H ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (с, 1H), 7,72-7,78 (м, 4H), 6,85 (т, J=53 Гц, 1H), 5,71 (д, J=7,81 Гц, 2H), 5,08 (с, 2H). MS: 584 (M+H) +
Промежуточное соединение E
3-хлор-5-((1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
4-(трет-бутоксиметил)-6-(1-этоксивинил)-3-метоксипиридазин
К смеси 4-(трет-бутоксиметил)-6-хлор-3-метоксипиридазина (1 г, 5,7 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (6,2 г, 17,2 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (0,6 г, 0,57 ммоль) в атмосфере N2. Полученную суспензию перемешивали при 120°C в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом и комбинированные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 2:1) в качестве элюента) с получением 4-(трет-бутоксиметил)-6-(1-этоксивинил)-3-метоксипиридазина. MS (ESI): масса/заряд 267 (M+H) +
Этап 2:
1-(5-(трет-бутоксиметил)-6-метоксипиридазин-3-ил)этанон
К раствору 4-(трет-бутоксиметил)-6-(1-этоксивинил)-3-метоксипиридазина (400 мг, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли HCl/1,4-диоксан (3 Н, 6 мл), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат (1:1) в качестве элюента) с получением 1-(5-(трет-бутоксиметил)-6-метоксипиридазин-3-ил)этанона. MS (ESI) масса/заряд 239 (M+H) +
Этап 3:
4-(трет-бутоксиметил)-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин
К раствору 1-(5-(трет-бутоксиметил)-6-метоксипиридазин-3-ил)этанона (240 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли DAST (0,8 мл, 6,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. LCMS демонстрировала завершение реакции. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(трет-бутоксиметил)-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазина. MS (ESI) масса/заряд 261 (M+H) +
Этап 4:
(6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанол
К раствору 4-(трет-бутоксиметил)-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазина (150 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли 4N HCl/метанол (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат (1:1,5) в качестве элюента) с получением (6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола. MS (ESI) масса/заряд 205 (M+H) +
Этап 5:
(6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метилметансульфонат
К раствору (6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола (110 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (6 мл) по каплям добавляли DIPEA (209 мг, 1,6 ммоль) и метансульфонилхлорид (75 мг, 0,62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метилметансульфоната. MS (ESI) масса/заряд283 (M+H) +
Этап 6:
3-хлор-5-((1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору (6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метилметансульфоната (120 мг, 0,54 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 3-хлор-5-((6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил (187 мг, 0,59 ммоль, пример 3, этап 5), TEA (0,23 мл, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-хлор-5-((1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 502, 504 (M+H) +
Этап 7:
3-хлор-5-((1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К смеси 3-хлор-5-((1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (120 мг, 0,24 ммоль) и KI (79,5 мг, 0,48 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) по каплям добавляли TMSCl (51,7 мг, 0,48 ммоль) при комнатной температуре. После добавления смесь перемешивали при 30°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили MeOH и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-хлор-5-((1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. 1 H ЯМР: (DMSO-d6, 400MHz): δ 13,53 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,67-7,72 (м, 4H), 5,10 (с, 2H), 1,85-1,90 (м, 3H). MS (ESI): масса/заряд 488, 490 (M+H) +
Пример 5
(5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6
H
)-ил)метил)-3-(1,1-дифторэтил)-6-оксопиридазин-1(6
H
)-ил)метилдигидрофосфат
Указанное выше соединение получали, следуя процедурам, сходным с описанными в примере 7 на этапах 1-2. 1 H ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6)8,90 (с, 1H), 7,80-7,70 (м, 4H), 5,70 (д, 2H), 5,05 (с, 2H), 2,0-1,95 (т, 3H). MS: 598 (M+H) +
Промежуточное соединение F
3-хлор-5-((6-оксо-1-((6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
6-(бромметил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он
К смеси 6-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-она (2 г, 11,2 ммоль) в 20 мл CCl4 добавляли NBS (3 г, 17,2 ммоль) и бензоилпероксид (100 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. LCMS демонстрировала завершение реакции, смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные экстракты сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (5: 1) в качестве элюента) с получением 6-(бромметил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-она.
Этап 2:
3-хлор-5-((6-оксо-1-((6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Смесь 3-хлор-5-(6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-илокси)бензонитрила (400 мг, 1,27 ммоль, пример 3, этап 5), 6-(бромметил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-она (260 мг, 1,0 ммоль) и карбоната калия (170 мг, 1,23 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои отмывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-хлор-5-((6-оксо-1-((6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. 1 H ЯМР: (DMSO-d6, 400 МГц): δ 13,72 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,02(с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 5,19 (с, 2H). MS (ESI) масса/заряд 492, 494 (M+H) +
Пример 6
(3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6
H
)-ил)метил)-6-оксо-5-(трифторметил)пиридазин-1(6
H
)-ил)метилфосфат натрия
Этап 1:
ди-трет-бутил ((3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксо-5-(трифторметил)пиридазин-1(6H)-ил)метил)фосфат
К раствору 3-хлор-5-((6-оксо-1-((6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (1,5 г, 3,05 ммоль) в диоксане:DMF (5:1, 25 мл) добавляли карбонат калия (0,843 г, 6,1 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Добавляли сложный хлорметиловый эфир ди-трет-бутилового эфира фосфорной кислоты (1,19 г, 4,58 ммоль) при -30°C. Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 2,5 часов при микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта ди-трет-бутил ((3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксо-5-(трифторметил)пиридазин-1(6H)-ил)метил)фосфата. MS (ESI): масса/заряд 736 (M+Na)+. 1 H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,63-7,74 (м, 3H), 5,59 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,21 (с, 2H).
Этап 2:
(3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксо-5-(трифторметил)пиридазин-1(6H)-ил)метилфосфат натрия
К раствору ди-трет-бутил ((3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксо-5-(трифторметил)пиридазин-1(6H)-ил)метил)фосфата (260 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли раствор CF3COOH (0,14 мл) в дихлорметане (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли ацетат натрия (59,8 мг, 0,73 ммоль) в метаноле (0,6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь лиофилизировали, и твердое вещество отмывали метанолом и сушили при пониженном давлении с получением (3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксо-5-(трифторметил)пиридазин-1(6H)-ил)метилфосфата натрия. 1 H ЯМР: (DMSO&D2O, 400 МГц) δ 8,65 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,60-7,69 (м, 3H), 5,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H).
Промежуточное соединение G
3-хлор-5-((1-((5-(4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат
В 10 л круглодонную колбу через которую пропустили азот и которую поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор диэтилоксалата (360 г, 2,46 моль, 1,00 эквив.) в тетрагидрофуране (3000 мл). После этого по каплям добавляли раствор бромид 4-фторфенилмагния в тетрагидрофуране (1,9 л, 1 Н 0,78 эквив.) с перемешиванием при -78°C в течение 2,5 часов. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при -78°C, затем медленно нагревали до -20°C. Затем реакцию гасили добавлением 500 мл 2 M HCl. Полученный раствор экстрагировали 2 × 500 мл этилацетата и органические слои комбинировали. Полученную смесь отмывали 2 × 200 мл насыщенного солевого раствора. Смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством возгонки при пониженном давлении (0,67 кПа) и собирали фракцию при 106°C с получением этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат.
Этап 2:
этил 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксопентаноат
В 250 мл запаянную трубку, через которую пропускали азот и которую поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетат (55 г, 280 ммоль, 1,00 эквив.), 1-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]пропан-2-он (110 г, 352 ммоль, 1,26 эквив.), уксусную кислоту (33 г, 550 ммоль, 1,96 эквив.), пирролидин (7,8 г, 93 ммоль, 0,33 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 85°C, а затем вносили в колонку с силикагелем с этилацетатом/петролейным эфиром (1:60-1:10) с получением этил 5-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксопентаноата.
Этап 3:
6-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиридазин-3-он
В 1000 мл 4-горлую круглодонную колбу, через которую пропускали азот и которую поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор этил 5-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-оксопентаноат а(292 г, 574 ммоль) в уксусной кислоте (520 мл). После этого по каплям добавляли гидрат гидразина (115 г, 2,30 моль) с перемешиванием при температуре ниже 30°C в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, затем нагревали до 80°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливали в 2000 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали 3 × 1000 этилацетата и органические слои комбинировали. Полученную смесь отмывали 2000 мл 5% NaHCO3 и 1000 мл насыщенного солевого раствора. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством перекристаллизации из н-гексана с получением 6-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиридазин-3-она.
Этап 4:
6-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-4-(4-фторфенил)-2-(оксан-2-ил)-2,3-дигидропиридазин-3-он
В 2000 мл круглодонную колбу, через которую пропускали азот и которую поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 6-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидропиридазин-3-она (150 г, 327 ммоль, 1,00 эквив.) в толуоле (1,2 л), 3,4-дигидро-2H-пиран (80 г, 951 ммоль, 2,91 эквив.), PPTS (15 г, 59,8 ммоль, 0,18 эквив.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при 90°C. К этому добавляли дополнительный DHP (55 г, 654 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в 1000 мл 5% NaHCO3. Полученный раствор экстрагировали 2×500 мл этилацетата, и органические слои комбинировали. Полученную смесь отмывали 500 мл насыщенного солевого раствора. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению (неочищенного) 6-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-4-(4-фторфенил)-2-(оксан-2-ил)-2,3-дигидропиридазин-3-она.
Этап 5:
4-(4-фторфенил)-6-(гидроксиметил)-2-(оксан-2-ил)-2,3-дигидропиридазин-3-он
В 2000 мл круглодонную колбу, через которую пропускали азот и которую поддерживали в инертной атмосфере азота, помещали раствор 6-[[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил]-4-(4-фторфенил)-2-(оксан-2-ил)-2,3-дигидропиридазин-3-она (220 г, 324 ммоль, 1,00 эквив., 80%) в тетрагидрофуране (1,1 л). После этого несколькими частями добавляли TBAF (87 г, 333 ммоль, 1,03 эквив.) при 20°C в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем выливали в 1000 мл 5% NaHCO3. Полученный раствор экстрагировали 2×500 мл этилацетата, и органические слои комбинировали. Полученную смесь отмывали 1000 мл насыщенного солевого раствора. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток вносили в колонку с силикагелем с этилацетатом/ петролейным эфиром (1:10-1:1) с получением 4-(4-фторфенил)-6-(гидроксиметил)-2-(оксан-2-ил)-2,3-дигидро пиридазин-3-она. MS (ESI) масса/заряд 305 (M+H) +
Этап 6:
6-(бромметил)-4-(4-фторфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пиридазин-3(2H)-он
К перемешиваемому раствору 4-(4-фторфенил)-6-(гидроксиметил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пиридазин-3(2H)-она (10 г, 32,9 ммоль) в DCM (40 мл) при 0°C добавляли тетрабромид углерода (13,08 г, 39,4 ммоль) с последующим медленным добавлением раствора трифенилфосфина (10,34 г, 39,4 ммоль) в DCM (10 мл). Полученную смесь оставляли перемешиваться при 0°C в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. К неочищенной смеси добавляли диэтиловый эфир (500 мл), и отфильтровывали твердые вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан (0% - 60%) в качестве элюента) с получением 6-(бромметил)-4-(4-фторфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пиридазин-3(2H)-она. MS (ESI) масса/заряд 367, 369 (M+H) +
Этап 7:
3-хлор-5-((1-((5-(4-фторфенил)-6-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К смеси 6-(бромметил)-4-(4-фторфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)пиридазин-3(2H)-она (10,59 г, 28,8 ммоль) и 3-хлор-5-((6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (9,10 г, 28,8 ммоль, пример 3, этап 5) в DMF (35 мл) добавляли DIPEA (6,55 мл, 37,5 ммоль) при 0°C. Через 30 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 1 дополнительного часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (200 мл). Полученный осадок собирали посредством фильтрования и промывали водой (2 × 50 мл), с последующим промыванием диэтиловым эфиром (3 × 50 мл) с получением 3-хлор-5-((1-((5-(4-фторфенил)-6-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 601, 602 (M+H) +
Этап 8:
3-хлор-5-((1-((5-(4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Раствор 3-хлор-5-((1-((5-(4-фторфенил)-6-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (15,78 г, 26,2 ммоль) в TFA (40,4 мл, 524 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. TFA удаляли при пониженном давлении, и добавляли диэтиловый эфир (250 мл). Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали диэтиловым эфиром (2 × 125 мл) с получением 3-хлор-5-((1-((5-(4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 518, 520 (M+H) +; 1 H ЯМР: (DMSO- d6 , 400 МГц) δ 13,13 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,87 (т, J =6,8 Гц, 2H), 7,62-7,72 (м, 4H), 7,26 (т, J=6,8 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H).
Пример 7
(3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6
H
)-ил)метил)-5-(4-фторфенил)-6-оксопиридазин-1(6
H
)-ил)метилдигидрофосфат
Этап 1:
ди-трет-бутил ((3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-5-(4-фторфенил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил)фосфат
К взвеси 3-хлор-5-((1-((5-(4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (250 мг, 0,48 ммоль) и йодида натрия (94 мг, 0,63 ммоль) в THF (3,8 мл) при 0°C добавляли трет-бутоксид лития (1M в THF) (0,56 мл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутилхлорметилфосфата (0,13 мл 0,63 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции ее охлаждали до 0°C и гасили несколькими каплями воды. Растворитель удаляли посредством испарения с применением роторного испарителя при поддержании температуры водяной бани не более 25°C. Остаток растворяли в DCM (25 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (1 × 5 мл), насыщенным солевым раствором (1 × 5 мл,) сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали посредством испарения с применением роторного испарителя при поддержании температуры водяной бани не более 25°C с получением ди-трет-бутил ((3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-5-(4-фторфенил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил)фосфата, который использовали на следующем этапе без очистки.
Этап 2:
(3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-5-(4-фторфенил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат
К неочищенному раствору ди-трет-бутил ((3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-5-(4-фторфенил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метил)фосфата (357 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (5,8 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (149 мкл, 1,932 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и дополнительно перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции смесь фильтровали и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (ACN/вода с модификатором 0,1% TFA) с получением (3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-5-(4-фторфенил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфата. MS: 628 (M+H) +
1 H ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (с, 1H), 7,71-7,86 (м, 6H), 7,33 (т, J=8,7 Гц, 2H), 5,7 1(д, J=7,7 Гц, 2H), 5,19 (с, 2H).
Промежуточное соединение H
3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Этап 1:
этил 4,4-дифтор-3-оксопентаноат
К раствору соединения этил 2,2-дифторпропаноата (10,6 г, 76,8 ммоль) и этилацетата (8,11 г, 92,1 ммоль, сушили над MgSO4) в THF (100 мл) добавляли LiHMDS (92 мл, 92,1 ммоль) при -78°C с защитой N2. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем смесь перемешивали при 20°C в течение дополнительных 1,5 часов. Реакцию медленно гасили раствором HCl (1 Н). Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл × 3), промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. Остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Этап 2:
6-(1,1-дифторэтил)пиримидин-4(3H)-он
Раствор ацетата формимидамида (16,0 г, 153,6 ммоль) и метоксида натрия (16,6 г, 307 ммоль) в метаноле (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем добавляли этил 4,4-дифтор-3-оксопентаноат (14 г неочищенный, 76,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (200 мл), экстрагировали EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 1,90 (т, J=18,8 Гц, 3H). MS (ESI) масса/заряд 161,21 (M+H) +
Этап 3:
5-бром-6-(1,1-дифторэтил)пиримидин-4(3H)-он
Раствор соединения 6-(1,1-дифторэтил)пиримидин-4(3H)-она (9,5 г, 59 ммоль) и ацетата калия (11,6 г, 119 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем по каплям добавляли Br2 (11,2 г, 71 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили Na2SO3 (насыщенным) до превращения цвета в светло-желтый и экстрагировали EA (200 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. MS (ESI) масса/заряд 238,8, 240,8 (M+H) + .
Этап 4:
5-бром-6-(1,1-дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он
К раствору соединения 5-бром-6-(1,1-дифторэтил)пиримидин-4(3H)-она (15,0 г, 59 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли K2CO3 (17,4 г,126 ммоль) и PMBCl (108. г, 69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=10/1 до 5/1) с получением желаемого продукта. 1 H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,28 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,85 (с, 2H, J=8,4 Гц), 5,04 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 1,92 (т, J=18,4 Гц, 3H). MS (ESI) масса/заряд 359,1, 361,1 (M+H) +
Этап 5:
3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору соединения 5-бром-6-(1,1-дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он (3,0 г, 8,56 ммоль) в NMP (50 мл) добавляли карбонат калия (2,31 г, 16,70 ммоль) и 3-хлор-5-гидроксибензонитрил (3,86 г, 25,07 ммоль). Смесь нагревали до 140°C в течение 6 часов, а затем охлаждали до 130°C, смесь перемешивали при 130°C в течение ночи. После охлаждения, смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат (20:1 до 8:1) в качестве элюента) с получением 3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила.
MS (ESI) масса/заряд 432, 434 (M+H) +
Этап 6:
3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
Раствор 3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (10 г, 23,2 ммоль) в смешанном растворителе (TFA/TFAA=48 мл/24 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, который использовали без дополнительной очистки. MS (ESI) масса/заряд 312, 314 (M+H) +
Этап 7:
3-(1-этоксивинил)-6-метоксипиридазин
К смеси 3-хлор-6-метоксипиридазина (15 г, 103,8 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (82,44 г, 228,3 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (6 г, 5,19 ммоль) в атмосфере азота. Через полученную суспензию три раза пропускали азот, а затем перемешивали при 110°C в течение 36 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду, фильтровали через слой целита®. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (15:1 до 10:1) в качестве элюента) с получением желаемого продукта 3-(1-этоксивинил)-6-метоксипиридазина. MS (ESI) масса/заряд 181 (M+H) +
Этап 8:
1-(6-метоксипиридазин-3-ил)этанон
К раствору 3-(1-этоксивинил)-6-метоксипиридазина (12 г, 66,59 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) по каплям добавляли HCl/1,4-диоксан (24 мл, 4 M) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (10:1 до 8:1) в качестве элюента) с получением 1-(6-метоксипиридазин-3-ил)этанона. MS (ESI) масса/заряд 153 (M+H) +
Этап 9:
3-(1,1-дифторэтил)-6-метоксипиридазин
К раствору 1-(6-метоксипиридазин-3-ил)этанона (4,2 г, 27,6 ммоль) в дихлорметане (45 мл) по каплям добавляли DAST (13,35 мг, 82,81 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 40°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (15:1 до 10:1) в качестве элюента) с получением 3-(1,1-дифторэтил)-6-метоксипиридаза. MS (ESI) масса/заряд 175 (M+H) +
Этап 10:
(6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанол
К смеси трет-бутоксиуксусной кислоты (4,23 г, 32,04 ммоль) в TFA/воде (20 моль%, 30 мл) добавляли 3-(1,1-дифторэтил)-6-метоксипиридазин (3,1 г, 17,8 ммоль) и AgNO3 (303 мг, 1,78 ммоль). Через смесь пропускали азот с перемешиванием при комнатной температуре, затем смесь нагревали до 70°C и по каплям добавляли (NH4)2S2O8(8,12 г, 35,6 ммоль) в воде (40 мл). После добавления смесь перемешивали при 75°C в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Раствор 4-(трет-бутоксиметил)-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазина в TFA/DCE (10 мл/40 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл), промывали водным карбонат калия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (8:1 до 5:1) в качестве элюента) с получением (6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола. MS (ESI) масса/заряд 205 (M+H) +
Этап 11:
4-(хлорметил)-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин
К раствору (6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метанола (180 мг, 0,88 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (268 мг, 2,64 ммоль) и метансульфонилхлорид (303 мг, 2,64 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/этилацетат (2:1) в качестве элюента) с получением 4-(хлорметил)-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридаза. MS (ESI) масса/заряд 223 (M+H) +
Этап 12:
3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К раствору 3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (500 мг, 1,60 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли карбонат калия (443 мг, 3,21 ммоль) и 4-(хлорметил)-6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин (как описано на этапах 1-5 примера 178) (82 мг, 0,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной TLC (петролейный эфир/EtOAc =1:1) с получением желаемого продукта 3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. MS (ESI) масса/заряд 498, 500 (M+H) +
Этап 13:
3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил
К смеси соединения 3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-метоксипиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (250 мг, 0,50 ммоль) и KI (166 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли TMSCl (109 мг, 1 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и промывали водным Na2S2O3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-хлор-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((6-(1,1-дифторэтил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила. 1 H ЯМР: (метанол-d 4, 400 МГц): δ 8,60 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 1,92 (м, 6H). MS (ESI) масса/заряд 484, 486 (M+H) +
Пример 8
(5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-4-(1,1-дифторэтил)-6-оксопиримидин-1(6
H
)-ил)метил)-3-(1,1-дифторэтил)-6-оксопиридазин-1(6
H
)-ил)метилдигидрофосфат
Указанное выше соединение получали, следуя процедурам, сходным с описанными в примере 7 на этапах 1-2. 1 H ЯМР: (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (с, 1H), 7,61-7,75 (м, 4H), 5,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,06 (с, 2H), 1,90-1,99 (м, 6H). MS: 594 (M+H) +
Определение ингибирующей активности в отношении обратной транскриптазы ВИЧ-1
Субстрат гетеродимерной нуклеиновой кислоты, используемый в реакциях с полимеразой ВИЧ-1 RT получали посредством отжига праймера ДНК, биотинилированного pD500 (Sigma Aldrich, USA, 5'-биотин-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3'), (SEQ ID NO: 1) с матрицей нуклеотидов РНК t500 (получаемой из последовательности вируса гепатита C [HCV], IBA, Germany, 5'-GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3'), (SEQ ID NO: 2). Фермент RT ВИЧ-1 дикого типа (конечная концентрация 83 пМ) комбинировали с ингибитором или диметилсульфоксидом (DMSO, 10% в конечной реакционной смеси) в буфере для анализа (62,5 мМ Tris-HCl [pH 7,8], 1,25 мМ дитиотреитол, 7,5 мМ MgCl2, 100 мМ KCl, 0,03% CHAPS и 125 мкМ EGTA). Затем смесь в планшетах для микротитрования (Costar 3365, Corning, USA) предварительно инкубировали на орбитальном шейкере в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакцию полимеризации инициировали посредством добавления матрицы РНК/гибрида pD500-праймера ДНК (16,6 нМ конечного гибрида РНК/ДНК) и dNTP (2 мкМ dATP, dGTP, dCTP и 66,6 нМ Ru-dUTP (Meso Scale Discovery, USA)). Планшет герметизировали и инкубировали в течение 5-10 минут при комнатной температуре на орбитальном шейкере. Затем планшет инкубировали в течение 90 мин при 37°C и реакции гасили 60 мкл гасящего буфера (50 мМ ЭДТА, 0,7% BSA, 0,7% Tween-20, 0,017% азид натрия в PBS). Полученный раствор инкубировали при комнатной температуре в течение дополнительных 5 минут, а затем 50 мкл переносили в предварительно блокированные планшеты с авидином (L15AA, Meso Scale Discovery). Каждую лунку планшета с авидином блокировали в течение 1 часа при комнатной температуре 100 мкл 5% BSA в PBS. Блокирующий раствор удаляли посредством энергичного постукивания по фильтровальной бумаге с удалением избытка жидкости. Реакцию на предварительно блокированном планшете с авидином проводили в течение 60 минут при комнатной температуре, а затем содержимое удаляли посредством энергичного постукивания по фильтровальной бумаге с удалением всего избытка жидкости. После отмывки планшета в количестве 3 раз 150 мкл 1× PBS и промоканием насухо между циклами, добавляли 150 мкл 1× буфера Read Buffer T (4× Read Buffer T, Meso Scale Discovery) и инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре с последующим подсчетом на Sector Imager S6000 (Meso Scale Discovery). Кривые титрования и значения IC50 рассчитывали с использованием четырехпараметрической логистической аппроксимации стандартными способами. В кратком изложении, % ингибирования=100 × ((исходное значение для образца) -(среднее значение нижнего контроля или 0% ингибирования))/((среднее значение для лунок, представляющих 100% ингибирования) -(среднее значение 0% ингибирования)). В этом анализе лунки нижнего контроля содержали DMSO (0% ингибирования), а лунки со 100% ингибирования содержали 1 мкМ эфавиренз.
Результаты для тестируемых соединений по изобретению в указанном выше анализе приведены в таблице 2, ниже.
Таблица 2
Исходное соединение из: | IC 50 (нМ) |
Примера № 1 | 6,0 |
Примера № 2 | 3,3 |
Примера № 3 | 2,7 |
Примера № 4 | 3,2 |
Примера № 5 | 4,6 |
Примера № 6 | 7,9 |
Примера № 7 | 3,7 |
Примера № 8 | 4,7 |
Фармакокинетические исследования
Все исследования на животных проводили в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики для неклинических лабораторных исследований. Всех животных содержали, и процедуры ухода проводили в соответствии с законом Federal Animal Welfare Act и Institute for Laboratory Animal Resources. Все способы, проводимые на животных, были рассмотрены и одобрены комитетом по уходу и использованию животных института. Виварий полностью аккредитован в международной ассоциации Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International.
В Charles River (Raleigh, North Carolina, U.S.A.) получили двух или трех самцов крыс Wistar-Hannover с массой от 250 до 350 грамм с вставленным продавцом катетером в сонную артерию. Животных акклиматизировали с циклом света:темноты по 12 часов в течение минимум трех суток в вентилируемых пластиковых клетках со свободным доступом к пище и воде. Образцы крови собирали автоматически с использованием устройства для сбора образцов Instech Automated Blood sampler (ABS, Plymouth Meeting, PA) c определенными интервалами до 24 часов и собирали вручную после 24 часов.
Перед введением крысам исходных соединений из примеров 1-8 (формула I') или соединений из примеров 1-8 (формула I) посредством перорального принудительного кормления в дозах и с носителями, указанными в таблице 3 животные голодали в течение ночи. Животным обеспечивали свободный доступ к воде, тогда как кормление возобновили через 4 часа после дозирования.
Кровь отбирали из катетеров, помещенных в сонную артерию, перед дозированием и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30 и 48 часа после дозирования для всех соединений и дополнительно через 72 часа для соединений из примеров 1, 3, 4, 5 и 7. Плазму отделяли посредством центрифугирования (2 минуты при 10000 об./мин.) и хранили при -70°C до последующего анализа.
Количественный анализ соединений проводили с использованием способов жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS). По мере необходимости образцы плазмы перед экстракцией стабилизировали. Экстрагировали по пятьдесят микролитров каждого из неизвестных образцов вместе с образцами стандартов и контроля качества способом автоматического осаждения белков на рабочей станции Hamilton. Экстракт центрифугировали, и супернатант переносили для анализа. Разделение обеспечивали посредством системы LC Thermo Aria LX-2 на колонках для хроматографии с обращенной фазой, например, колонки Waters XSelect HSS T3 XP (50 × 2,1 мм × 2,5u) или Phenomenex Beta Test Column (50 × 2,1 мм). Соединения детектировали выбранными способами мониторинга реакций (SRM) на масс-спектрометре AB Sciex API5000 в режиме положительной и отрицательной ионизации. Кроме того, хроматографические пики для исходных соединений из примеров 1-8 (формула I') и соединений из примеров 1-8 (формула I) разделяли хроматографически с исходного уровня до разделения исходных уровней.
Фармакокинетические параметры получали некомпартментными способами (Watson®). Площадь под кривой концентрации в плазме-времени (AUC0-t) рассчитывали, начиная с первого момента времени (0 минут) до последнего момента времени с измеримой концентрацией лекарственного средства (т.е., концентрацией исходного соединения (формула I' соединение), получаемого после введения каждого из исходного соединения и соединения из примера) с использованием линейного правила трапеций или линейного/лог-линейного правила трапеций. Оставшуюся область под кривой концентрации в плазме-времени (AUCt-∞) определяли, деля наблюдаемую концентрацию в последний момент времени на константу скорости выведения. Это значение добавляли к AUC0-t для расчета AUC0-∞. Максимальную концентрацию в плазме (Cмакс) и время до достижения максимальной концентрации (Tмакс) получали посредством исследования данных концентрации в плазме-времени.
В таблице 3 предоставлены значения AUC, получаемые в этих исследованиях. В таблице 3, исходное соединение для каждого номера примера относится к исходному варианту соединения из указанного номера примера соединения, где R4 замещен -H.
Таблица 3 - Результаты исследований PK
Доза | AUC (0- ∞ ) крыс | Носитель | |
Пример 1 | 6,2 мг/кг PO | 14,3 мкМ×час | 0,5% метилцеллюлоза |
Исходное соединение из примера 2 | 5 мг/кг PO | 15,3 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Пример 2 | 6,25 мг/кг PO | 16,0 мкМ×час | 0,5% метилцеллюлоза |
Исходное соединение из примера 3 | 5 мг/кг PO | 10,2 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Пример 3 | 6,2 мг/кг PO | 14,0 мкМ×час | 0,5% метилцеллюлоза |
Исходное соединение из примера 4 | 5 мг/кг PO | 21,0 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Пример 4 | 6,2 мг/кг PO | 15,0 мкМ×час | 0,5% метилцеллюлоза |
Исходное соединение из примера 5 | 5 мг/кг PO | 29,1 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Пример 5 | 6,2 мг/кг PO | 28,2 мкМ×час | 0,5% метилцеллюлоза |
Исходное соединение из примера 6 | 5 мг/кг PO | 2,0 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Пример 6 | 6,6 мг/кг PO | 5,7 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Исходное соединение из примера 7 | 5 мг/кг PO | 8,2 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Пример 7 | 6,2 мг/кг PO | 11,6 мкМ×час | 0,5% метилцеллюлоза |
Исходное соединение из примера 8 | 5 мг/кг PO | 13,9 мкМ×час | 40% PEG400/10% Tween-80/50% воды |
Пример 8 | 5 мг/кг PO | 21,6 мкМ×час | 0,5% метилцеллюлоза |
Хотя в приведенном выше описании указаны основы настоящего изобретения с примерами, предоставленными с целью иллюстрации, практическое осуществление настоящего изобретения относится ко всем обычным вариациям, адаптациям и/или модификациям, которые входят в объем приводимой ниже формулы изобретения. Перечисление или изображение конкретного соединения в формуле изобретения (т.е., видовые признаки) без конкретного указания пространственной конфигурации или с таким указанием не для всех хиральных центров, предназначено для включения рацематов, рацемических смесей, каждых конкретных энантиомеров, диастереоизомерических смесей и каждого конкретного диастереомера соединений, где такие формы возможны вследствие присутствия одного или нескольких центров ассиметрии. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в описание в качестве ссылки.
Claims (27)
1. Соединение структурной формулы I или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R2 представляет собой галоген или -C1-3-алкил, замещенный 1-3 -F;
R3 представляет собой (a) галоген, (b) -C1-3-алкил, замещенный 1-3 -F, или (3) фенил, замещенный галогеном; и
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой метил, замещенный 1, 2 или 3 -F; или этил, замещенный 1, 2 или 3 -F.
5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой -CHF2, -CF3 или -CF2CH3.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -F; -Cl; метил, замещенный 1, 2 или 3 -F; этил, замещенный 1, 2 или 3 -F; или фенил, замещенный -F.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3 или фенил, замещенный -F.
8. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
1) (5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-4-(дифторметил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-3-(дифторметил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат;
2) (3-хлор-5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-4-(дифторметил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат;
3) 3-хлор-5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат;
4) (5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-3-(дифторметил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат;
5) (5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-3-(1,1-дифторэтил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат;
6) (3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-6-оксо-5-(трифторметил)пиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат;
7) (3-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-6-оксо-4-(трифторметил)пиримидин-1(6H)-ил)метил)-5-(4-фторфенил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат; или
8) (5-((5-(3-хлор-5-цианофенокси)-4-(1,1-дифторэтил)-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-3-(1,1-дифторэтил)-6-оксопиридазин-1(6H)-ил)метилдигидрофосфат;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ лечения или профилактики инфекции ВИЧ или лечения, профилактики или задержки начала СПИДа у нуждающегося в этом индивидуума, который включает введение индивидууму эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства, пригодного для ингибирования репликации ВИЧ, для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461973689P | 2014-04-01 | 2014-04-01 | |
US61/973,689 | 2014-04-01 | ||
PCT/US2015/022868 WO2015153304A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-03-27 | Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016142611A RU2016142611A (ru) | 2018-05-03 |
RU2016142611A3 RU2016142611A3 (ru) | 2018-12-26 |
RU2693622C2 true RU2693622C2 (ru) | 2019-07-03 |
Family
ID=54241131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016142611A RU2693622C2 (ru) | 2014-04-01 | 2015-03-27 | Пролекарственные средства ингибиторов обратной транскриптазы вич |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10004740B2 (ru) |
EP (2) | EP3785714A1 (ru) |
JP (1) | JP6342011B2 (ru) |
KR (1) | KR102440843B1 (ru) |
CN (1) | CN106456639B (ru) |
AU (1) | AU2015241247B2 (ru) |
BR (1) | BR112016022722B8 (ru) |
CA (1) | CA2944187C (ru) |
CY (1) | CY1123582T1 (ru) |
DK (1) | DK3125894T3 (ru) |
ES (1) | ES2828951T3 (ru) |
HR (1) | HRP20201780T1 (ru) |
HU (1) | HUE051848T2 (ru) |
LT (1) | LT3125894T (ru) |
MX (1) | MX2016012915A (ru) |
PL (1) | PL3125894T3 (ru) |
PT (1) | PT3125894T (ru) |
RS (1) | RS61016B1 (ru) |
RU (1) | RU2693622C2 (ru) |
SI (1) | SI3125894T1 (ru) |
WO (1) | WO2015153304A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3470B1 (ar) | 2012-10-08 | 2020-07-05 | Merck Sharp & Dohme | مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv |
EP3785714A1 (en) | 2014-04-01 | 2021-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors |
CN106008362B (zh) * | 2016-05-24 | 2018-08-10 | 杰达维(上海)医药科技发展有限公司 | 一种嘧啶衍生物的制备方法 |
CN111712497B (zh) | 2017-12-22 | 2022-10-18 | 住友化学株式会社 | 杂环化合物和含有该杂环化合物的有害节肢动物防除剂 |
CA3122571C (en) * | 2018-12-18 | 2023-08-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidone derivatives as selective cytotoxic agents against hiv infected cells |
EP3928834A4 (en) | 2019-02-20 | 2022-10-12 | Sumitomo Chemical Company Limited | ETHER COMPOUND AND HARMFUL ARTHROPOD CONTROL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
MX2021014247A (es) * | 2019-05-22 | 2022-01-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Derivados piridinona como agentes citotoxicos selectivos contra celulas infectadas con virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
WO2022208370A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Pi Industries Ltd. | Fused heterocyclic compounds and their use as pest control agents |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050215554A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Roche Palo Alto Llc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EA017281B1 (ru) * | 2007-07-12 | 2012-11-30 | Мерк Патент Гмбх | Производные пиримидинилпиридазинона |
US20130296382A1 (en) * | 2010-03-30 | 2013-11-07 | Merck Canada Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2014058747A1 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use as hiv reverse transcriptase inhibitors |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5519021A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
IT1305313B1 (it) * | 1998-07-17 | 2001-05-04 | Colla Paolo | 3,4 - diidro- 6- benzil-4-oxopirimidine sostituite e relativo processodi produzione e impiego nella terapia delle infezioni da hiv-1. |
SE9904045D0 (sv) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | Astra Ab | Compounds |
PL227577B1 (pl) | 2003-02-07 | 2017-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna |
TW200423930A (en) | 2003-02-18 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
TW200505441A (en) | 2003-03-24 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ |
JP4485520B2 (ja) | 2003-03-24 | 2010-06-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 逆転写酵素阻害剤としてのベンジル−ピリダジノン類 |
US7790734B2 (en) * | 2003-09-08 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7288942B2 (en) * | 2003-10-02 | 2007-10-30 | Naoyuki Sato | Plasma potential measuring method and apparatus, and plasma potential measuring probe |
MXPA06007906A (es) | 2004-01-12 | 2007-02-14 | Gilead Sciences Inc | Compuestos antivirales de fosfonato de pirimidilo y metodos de uso. |
US7166738B2 (en) | 2004-04-23 | 2007-01-23 | Roche Palo Alto Llc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
KR100880066B1 (ko) | 2004-04-23 | 2009-01-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 |
EP1831157A2 (en) | 2004-12-22 | 2007-09-12 | Pfizer Limited | Nonnucleoside inhibitors of hiv-1 reverse transcriptase |
AR057455A1 (es) | 2005-07-22 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica |
BRPI0617482A2 (pt) | 2005-10-19 | 2011-07-26 | Hoffmann La Roche | compostos inibidores de transcriptase reversa nço-nucleosÍdeos de n-fenil fenilacetamida, composiÇço farmacÊutica contendo os referidos compostos bem como seus usos |
KR20080056220A (ko) | 2005-10-19 | 2008-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 페닐-아세트아마이드 nnrt 저해제 |
KR20090085117A (ko) | 2006-11-24 | 2009-08-06 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 헤테로모노시클릭 화합물 및 이의 용도 |
US7803940B2 (en) | 2006-11-24 | 2010-09-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US8404253B2 (en) | 2006-12-28 | 2013-03-26 | Newport Laboratories, Inc. | Modified live (JMSO strain) Haemophilus parasuis vaccine |
WO2009067166A2 (en) | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
AU2008346833B2 (en) * | 2008-01-08 | 2014-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamides |
US20130040914A1 (en) * | 2010-04-08 | 2013-02-14 | Samson M. Jolly | Prodrugs of an hiv reverse transcriptase inhibitor |
EP3785714A1 (en) | 2014-04-01 | 2021-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors |
-
2015
- 2015-03-27 EP EP20194453.5A patent/EP3785714A1/en active Pending
- 2015-03-27 AU AU2015241247A patent/AU2015241247B2/en active Active
- 2015-03-27 DK DK15774282.6T patent/DK3125894T3/da active
- 2015-03-27 US US15/300,405 patent/US10004740B2/en active Active
- 2015-03-27 PT PT157742826T patent/PT3125894T/pt unknown
- 2015-03-27 RU RU2016142611A patent/RU2693622C2/ru active
- 2015-03-27 RS RS20201323A patent/RS61016B1/sr unknown
- 2015-03-27 JP JP2016559867A patent/JP6342011B2/ja active Active
- 2015-03-27 CN CN201580029171.XA patent/CN106456639B/zh active Active
- 2015-03-27 PL PL15774282T patent/PL3125894T3/pl unknown
- 2015-03-27 HU HUE15774282A patent/HUE051848T2/hu unknown
- 2015-03-27 SI SI201531408T patent/SI3125894T1/sl unknown
- 2015-03-27 EP EP15774282.6A patent/EP3125894B1/en active Active
- 2015-03-27 CA CA2944187A patent/CA2944187C/en active Active
- 2015-03-27 KR KR1020167030064A patent/KR102440843B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-27 WO PCT/US2015/022868 patent/WO2015153304A1/en active Application Filing
- 2015-03-27 ES ES15774282T patent/ES2828951T3/es active Active
- 2015-03-27 MX MX2016012915A patent/MX2016012915A/es active IP Right Grant
- 2015-03-27 BR BR112016022722A patent/BR112016022722B8/pt active IP Right Grant
- 2015-03-27 LT LTEP15774282.6T patent/LT3125894T/lt unknown
-
2020
- 2020-11-04 HR HRP20201780TT patent/HRP20201780T1/hr unknown
- 2020-11-11 CY CY20201101068T patent/CY1123582T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050215554A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Roche Palo Alto Llc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
EA017281B1 (ru) * | 2007-07-12 | 2012-11-30 | Мерк Патент Гмбх | Производные пиримидинилпиридазинона |
US20130296382A1 (en) * | 2010-03-30 | 2013-11-07 | Merck Canada Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2014058747A1 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use as hiv reverse transcriptase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Lei Ji; et al., Synthesis and Anti-HIV-1 Activity Evaluation of 5-Alkyl-2-alkylthio-6-(arylcarbonyl or α-cyanoarylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3 H )-ones as Novel Non-nucleoside HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, Vol:50, Nr:8, Page(s):1778 - 1786. Amin Li; Y Novel Pyridinone Derivatives As Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) with High Potency against NNRTI-Resistant HIV-1 Strains, Journal of Medicinal Chemistry, 20130509, Vol:56, Nr:9, Page(s):3593-3608. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2693622C2 (ru) | Пролекарственные средства ингибиторов обратной транскриптазы вич | |
US10189831B2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
AU2011235568B2 (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |