RU2492450C2 - Frustrated total internal reflection (ftir)-based biosensor system and method of detecting ftir-based biosensor signal - Google Patents
Frustrated total internal reflection (ftir)-based biosensor system and method of detecting ftir-based biosensor signal Download PDFInfo
- Publication number
- RU2492450C2 RU2492450C2 RU2010132366/28A RU2010132366A RU2492450C2 RU 2492450 C2 RU2492450 C2 RU 2492450C2 RU 2010132366/28 A RU2010132366/28 A RU 2010132366/28A RU 2010132366 A RU2010132366 A RU 2010132366A RU 2492450 C2 RU2492450 C2 RU 2492450C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- light
- sensitive surface
- wavelength
- signal
- field
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000013016 damping Methods 0.000 claims description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 26
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002449 isotope indicator Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/55—Specular reflectivity
- G01N21/552—Attenuated total reflection
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к системе биодатчика на основе нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) и способу обнаружения сигнала биодатчика, основанного на НПВО.The invention relates to a biosensor system based on impaired total internal reflection (ATR) and a method for detecting a biosensor signal based on an ATR.
Уровень техникиState of the art
Заявитель подал несколько одновременно рассматриваемых заявок, относящихся к биодатчикам или системам биодатчиков.The applicant has filed several simultaneously pending applications related to biosensors or biosensor systems.
Биодатчики обычно обеспечивают обнаружение заданной конкретной молекулы в пределах аналита или образца текучей среды, при этом количество упомянутых молекул в типичном случае является малым. Поэтому, если надлежит обнаружить, присутствуют ли эти молекулы в пределах аналита или образца текучей среды, то используют целевые частицы, например, зерна суперпарамагнитного изотопного индикатора, которые связываются с конкретным местом или пятном связывания. В альтернативном варианте, при анализе на ингибирование эти молекулы могут ингибировать связывание этих частиц или зерен с чувствительной поверхностью.Biosensors typically detect a given specific molecule within an analyte or fluid sample, and the number of molecules mentioned is typically small. Therefore, if it is necessary to detect whether these molecules are present within the analyte or fluid sample, then target particles, for example, grains of a superparamagnetic isotopic indicator, which bind to a specific binding site or spot, are used. Alternatively, when tested for inhibition, these molecules can inhibit the binding of these particles or grains to a sensitive surface.
Одним известным методом обнаружения этих частиц изотопного индикатора, связанных с пятнами связывания, является использование эффекта НПВО. При этом свет подается в образец или объем образца под углом, при котором может происходить полное внутреннее отражение. Если вблизи поверхности образца частиц нет, то свет полностью отражается. Однако если частицы изотопного индикатора связаны с упомянутой поверхностью, то условие полного внутреннего отражения нарушено, часть света рассеивается в образец, и поэтому количество света, отраженного поверхностью, уменьшается. Путем измерения интенсивности отраженного света с помощью оптического детектора создается возможность оценить количество частиц или зерен, связанных с поверхностью.One known method for detecting these isotopic indicator particles associated with binding spots is to use the ATR effect. In this case, light is supplied into the sample or the volume of the sample at an angle at which total internal reflection can occur. If there are no particles near the surface of the sample, then the light is completely reflected. However, if the particles of the isotope indicator are associated with the surface, then the condition of total internal reflection is violated, part of the light is scattered into the sample, and therefore the amount of light reflected by the surface is reduced. By measuring the intensity of the reflected light using an optical detector, it is possible to estimate the number of particles or grains associated with the surface.
Например, в уровне техники известен способ формирования изображений микрогеометрии поверхности пластин на основе полного внутреннего отражения (ПВО), описанный в документе US 5953115. В данном способе луч излучения со спектральной полосой пропускания направляют на оптически плоскую поверхность прозрачной основы под углом θ к границе раздела для создания отраженного излучения от неровностей с последующим преобразованием в видимое изображение.For example, in the prior art there is a known method of imaging microgeometry of the surface of wafers based on total internal reflection (AIS) described in US 5953115. In this method, a radiation beam with a spectral bandwidth is directed onto an optically flat surface of a transparent substrate at an angle θ to the interface for creating reflected radiation from irregularities with subsequent conversion to a visible image.
Известен также счетчик частиц, описанный в JP 2001264235 (А), который решает задачу определения распределения частиц. Количество частиц в данном счетчике подсчитывается на основе изменения количества света, падающего на поверхность, на которую попадают частицы.A particle counter is also known, described in JP 2001264235 (A), which solves the problem of determining the distribution of particles. The number of particles in this counter is calculated based on the change in the amount of light falling on the surface onto which the particles fall.
В документе JP 2003035661 (А) описан способ измерения инфракрасного спектра поглощения методом нарушенного полного внутреннего отражения, в котором обеспечивают высокоточное измерение веществ разной твердости путем создания давления с задней стороны поверхности материала, присоединенного к призме, и извлечения модулирующего сигнала, реагирующего на изменение силы соединения благодаря улучшенному инфракрасному поглощению поверхности.JP 2003035661 (A) describes a method for measuring the infrared absorption spectrum by the method of impaired total internal reflection, which provides high-precision measurement of substances of different hardness by creating pressure from the back side of the surface of the material attached to the prism, and extracting a modulating signal that responds to changes in the strength of the connection thanks to improved infrared absorption of the surface.
Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является модульный датчик для флуоресцентной спектроскопии с полным внутренним отражением, описанный в документе WO 00/29829 А2, используемый для контроля паров и аналитов в жидкой фазе. Датчик, зафиксированный на тонком полимерном покрытии, контролирует следовое количество аналита с помощью иммунологической реакции на основе флуоресценции.The closest analogue of the claimed invention is a modular sensor for fluorescence spectroscopy with total internal reflection, described in document WO 00/29829 A2, used to control vapors and analytes in the liquid phase. The sensor, fixed on a thin polymer coating, monitors the trace amount of analyte using an immunological reaction based on fluorescence.
Недостаток использования эффекта НПВО заключается в том, что системы с НПВО работают таким образом, что начальный сигнал, т.е. сигнал, выдаваемый, когда вблизи чувствительной поверхности нет частиц или зерен, имеет высокий уровень. Тогда связывание зерен с поверхностью будет уменьшать оптический сигнал изначально высокого уровня. Таким образом, интересующий сигнал «х», а именно количество зерен вблизи поверхности, измеряется величиной (1-х), т.е. как (малое) изменение сигнала изначально высокого или большого уровня. Если изменение сигнала «х» оказывается довольно малым по сравнению с полным измеренным оптическим сигналом, т.е. (1-х), это может вызывать так называемые «проблемы коэффициента усиления», поскольку начальный сигнал имеет большой уровень относительно интересующего сигнала. Поэтому трудно усилить сигнал «х», так как фоновый сигнал (1-х) также усиливается, что может привести, например, к нелинейному поведению или даже насыщению усилителя, аналого-цифрового преобразователя (АЦП) и т.д. Кроме того, это приводит к сигналу, который весьма чувствителен к изменениям коэффициента усиления.The disadvantage of using the ATR effect is that the systems with ATR operate in such a way that the initial signal, i.e. the signal emitted when there are no particles or grains near the sensitive surface is high. Then the binding of grains to the surface will reduce the optical signal initially high level. Thus, the signal of interest "x", namely the number of grains near the surface, is measured by the value (1-x), i.e. as a (small) change in the signal from an initially high or large level. If the change in the signal "x" turns out to be quite small compared to the total measured optical signal, i.e. (1), this can cause so-called “gain problems,” since the initial signal is high relative to the signal of interest. Therefore, it is difficult to amplify the “x” signal, since the background signal (1-x) is also amplified, which can lead, for example, to non-linear behavior or even saturation of the amplifier, analog-to-digital converter (ADC), etc. In addition, this leads to a signal that is very sensitive to changes in gain.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Поэтому было бы желательно ограничить или, по меньшей мере, понизить фон в системе биодатчика, основанного на НПВО, и получить возможность прямого измерения количества зерен, связанных с чувствительной поверхностью в таком биодатчике. Поэтому задача данного изобретения состоит в том, чтобы разработать усовершенствованную систему НПВО-биодатчика, которая позволяет преодолеть вышеупомянутые проблемы. Дополнительная задача данного изобретения состоит в том, чтобы разработать усовершенствованный способ осуществления измерения или анализа с помощью НПВО-биодатчика. Эти задачи решаются с помощью признаков, охарактеризованных в пунктах формулы изобретения.Therefore, it would be desirable to limit or at least reduce the background in the ATR-based biosensor system and to be able to directly measure the number of grains associated with the sensitive surface in such a biosensor. Therefore, the object of the present invention is to develop an improved biosensor ATR system that overcomes the aforementioned problems. An additional objective of the present invention is to develop an improved method for performing measurement or analysis using an ATR biosensor. These tasks are solved using the features described in the claims.
Данное изобретение основано на идее модуляции длины затухания затухающего поля, генерируемого за счет эффекта НПВО, и соответственной демодуляции отраженного сигнала. Таким образом, получается «прямой» сигнал, который исчезает, как только вблизи чувствительной поверхности не оказывается частиц.The present invention is based on the idea of modulating the attenuation length of the damped field generated by the ATR effect and the corresponding demodulation of the reflected signal. Thus, a “direct” signal is obtained, which disappears as soon as there are no particles near the sensitive surface.
Соответственно, в данном изобретении предложена система с НПВО, содержащая первый источник света, излучающий свет первой длины волны, объем образца с примыкающей чувствительной поверхностью, детектор для обнаружения света, отражаемого от упомянутой чувствительной поверхности. Чувствительная поверхность освещается упомянутым первым источником света с соблюдением условия полного внутреннего отражения и генерированием затухающего поля с длиной затухания в пределах объема образца. Система также содержит средство изменения длины затухания затухающего поля и средство корреляции обнаруженных сигналов с изменением длины затухания затухающего поля.Accordingly, the present invention provides an ATR system comprising a first light source emitting light of a first wavelength, a sample volume with an adjacent sensitive surface, a detector for detecting light reflected from said sensitive surface. The sensitive surface is illuminated by the aforementioned first light source subject to the conditions of total internal reflection and the generation of a decaying field with a decay length within the sample volume. The system also includes means for changing the attenuation length of the decaying field and means for correlating the detected signals with a change in the decay length of the decaying field.
Возможны несколько путей изменения длины затухания затухающего поля. Например, чтобы изменить длину затухания затухающего поля, можно изменять угол падения, под которым освещается чувствительная поверхность. Однако предпочтительным является средство изменения длины затухания затухающего поля, выполненное с возможностью изменения первой длины волны первого источника света.There are several ways to change the attenuation length of a damped field. For example, to change the decay length of a damped field, you can change the angle of incidence at which the sensitive surface is illuminated. However, it is preferable to change the attenuation field of the damped field, configured to change the first wavelength of the first light source.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, система с НПВО дополнительно содержит второй источник света, излучающий свет второй длины волны, отличающейся от первой длины волны, и дополнительно содержит оптическое средство, обеспечивающее освещение чувствительной поверхности первым и вторым источниками света. Например, с помощью дихроичных зеркал можно обеспечить перекрытие лучей двух источников света, например, лазера, излучающего в синей области спектра, и лазера, излучающего в красной области спектра. Это обеспечивает параллельную подачу красного и синего света в объем образца.According to a preferred embodiment of the invention, the ATR system further comprises a second light source emitting light of a second wavelength different from the first wavelength, and further comprises optical means providing illumination of the sensitive surface by the first and second light sources. For example, using dichroic mirrors, it is possible to overlap the rays of two light sources, for example, a laser emitting in the blue region of the spectrum and a laser emitting in the red region of the spectrum. This provides a parallel supply of red and blue light in the sample volume.
В предпочтительном варианте, система дополнительно содержит средство включения и выключения первого и второго источников света в противофазе. В случае лазера, излучающего в красной области спектра, и лазера, излучающего в синей области спектра, это средство предпочтительно выполнено с возможностью модуляции обоих лазеров с высокой частотой, такой, как несколько сотен мегагерц, и дальнейшей модуляции длины волны с умеренной частотой в диапазоне между примерно 10 и 100 кГц. Поскольку свет, освещающий чувствительную поверхность, отражается от упомянутой поверхности и обнаруживается детектором, эти « модуляции интенсивности и длины волны обнаруживаются. Упомянутый, обнаруженный сигнал затем демодулируется средством демодуляции. Если частота демодуляции, предназначенная для модуляции длины волны, выбрана на достаточно высоких частотах, то можно исключить присутствующий на низких частотах шум с параметром 1/f. В преимущественном варианте, эта система дополнительно содержит средство управления интенсивностями первого и второго источников света друг относительно друга.In a preferred embodiment, the system further comprises means for turning on and off the first and second light sources in antiphase. In the case of a laser emitting in the red region of the spectrum and a laser emitting in the blue region of the spectrum, this means is preferably configured to modulate both lasers with a high frequency, such as several hundred megahertz, and further modulate the wavelength with a moderate frequency in the range between approximately 10 and 100 kHz. Since light illuminating the sensitive surface is reflected from the surface and is detected by the detector, these “modulations of intensity and wavelength are detected. Said detected signal is then demodulated by a demodulation means. If the demodulation frequency intended to modulate the wavelength is selected at sufficiently high frequencies, then noise at the low frequencies with the 1 / f parameter can be eliminated. Advantageously, this system further comprises means for controlling the intensities of the first and second light sources with respect to each other.
Данное изобретение также относится к способу обнаружения сигнала биодатчика, основанного на НПВО. Упомянутый способ включает в себя этап, на котором освещают чувствительную поверхность, примыкающую к объему образца, светом первой длины волны, и при этом выполняется условие полного внутреннего отражения, а в пределах объема образца генерируется затухающее поле с длиной затухания. Способ дополнительно включает в себя этапы, на которых обнаруживают свет, отраженный на чувствительной поверхности, и изменяют длину затухания затухающего поля во время освещения и обнаружения.This invention also relates to a method for detecting a biosensor signal based on an ATR. The said method includes the step of illuminating the sensitive surface adjacent to the volume of the sample with light of the first wavelength, and the condition for total internal reflection is satisfied, and a damping field with a decay length is generated within the volume of the sample. The method further includes the steps of detecting the light reflected on the sensitive surface and changing the attenuation length of the attenuating field during illumination and detection.
При этом длину затухания затухающего поля можно изменять либо путем изменения угла падения луча освещающего света, либо путем изменения первой длины волны.In this case, the decay length of the decaying field can be changed either by changing the angle of incidence of the beam of illuminating light, or by changing the first wavelength.
По выбору, способ дополнительно включает в себя этап, на котором освещают чувствительную поверхность светом второй длины волны. В этом случае чувствительная поверхность предпочтительно освещается попеременно светом первой и второй длины волны. Способ может также дополнительно включать в себя этап, на котором демодулируют обнаруженный сигнал.Optionally, the method further includes the step of illuminating the sensitive surface with second wavelength light. In this case, the sensitive surface is preferably illuminated alternately by the light of the first and second wavelengths. The method may also further include demodulating the detected signal.
Эти и другие аспекты изобретения станут очевидными из описываемых ниже вариантов осуществления изобретения, со ссылками на которые и будет приведено разъяснение.These and other aspects of the invention will become apparent from the following embodiments of the invention, with reference to which an explanation will be given.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
На фиг.1 схематически показан сигнал детектора известной системы с НПВО.Figure 1 schematically shows the detector signal of a known system with ATR.
На фиг.2 схематически показана зависимость длины затухания затухающего поля от длины волны.Figure 2 schematically shows the dependence of the decay length of the decaying field on the wavelength.
На фиг.3 схематически показан предпочтительный вариант осуществления системы с НПВО в соответствии с данным изобретением.Figure 3 schematically shows a preferred embodiment of an ATR system in accordance with this invention.
На фиг.4 показана блок-схема, демонстрирующая, как осуществляется управление источниками света в соответствии с данным изобретением.FIG. 4 is a flowchart illustrating how light sources are controlled in accordance with the present invention.
На фиг.5 показана схема модуляции двух источников света в соответствии с данным изобретением.Figure 5 shows a modulation scheme of two light sources in accordance with this invention.
На фиг.6а показана еще одна блок-схема, демонстрирующая, как осуществляется управление источниками света в соответствии с данным изобретением.Fig. 6a is another flowchart showing how the light sources are controlled in accordance with this invention.
На фиг.6b схематически показан сигнал детектора системы с НПВО в соответствии с данным изобретением.Fig.6b schematically shows the detector signal of an ATR system in accordance with this invention.
Подробное описание вариантов осуществленияDetailed Description of Embodiments
На фиг.1 показана диаграмма с типичным сигналом для известной системы с НПВО. Сплошная кривая отображает интенсивность света, отражаемого чувствительной поверхностью системы с НПВО. Единицы интенсивности и времени являются произвольными. В начале измерения, т.е. в момент t=0, измеряемая интенсивность начинается значением примерно 0,35, которое отображает фон упомянутого измерения. Это количество света, отражаемого на светочувствительной поверхности при отсутствии частиц или зерен вблизи чувствительной поверхности. По истечении некоторого времени, т.е. в момент t=0,45, частицы осаждаются на чувствительную поверхность или принудительно увлекаются к ней, например, за счет магнитного притяжения, и вследствие этого интенсивность отраженного света снижается. Сигнал ослабляется до достижения горизонтального участка кривой на уровне примерно 0,27, где кривая в этом случае насыщается или стабилизируется. Колебания в этом случае обусловлены протоколом возбуждения магнитных зерен, используемым при этом конкретном типе анализа.Figure 1 shows a diagram with a typical signal for a known system with ATR. The solid curve shows the intensity of the light reflected by the sensitive surface of the ATR system. The units of intensity and time are arbitrary. At the beginning of the measurement, i.e. at time t = 0, the measured intensity begins with a value of about 0.35, which displays the background of the said measurement. This is the amount of light reflected on a photosensitive surface in the absence of particles or grains near the sensitive surface. After some time, i.e. at the moment t = 0.45, particles are deposited on a sensitive surface or are forcibly carried away by it, for example, due to magnetic attraction, and as a result, the intensity of reflected light decreases. The signal is attenuated until the horizontal portion of the curve reaches about 0.27, where the curve is then saturated or stabilized. The oscillations in this case are due to the magnetic grain excitation protocol used for this particular type of analysis.
Интересующий сигнал «х» представляет собой разность (обозначенную двухсторонней стрелкой) между уровнем этого горизонтального участка кривой и уровнем фона, составляющим 0,35. Таким образом, фактическая информация о представляющих интерес величинах относительного изменения сигнала дает значение примерно 21%. При реальных анализах изменение измеряемого сигнала может быть менее 0,1%. В общем случае, это может привести к неудовлетворительному отношению «сигнал шум» и может, в частности, вызывать так называемые «проблемы коэффициента усиления», Например, трудно усилить сигнал «х» довольно малого уровня, поскольку тогда усиливается также фоновый сигнал, что может привести к насыщению усилителей. Поэтому данное изобретение имеет целью снижение или исключение этого фона.The signal of interest “x” is the difference (indicated by a two-way arrow) between the level of this horizontal portion of the curve and the background level of 0.35. Thus, factual information about the relative signal change values of interest gives a value of about 21%. In real analyzes, the change in the measured signal may be less than 0.1%. In general, this can lead to an unsatisfactory signal-to-noise ratio and can, in particular, cause the so-called "gain problems". For example, it is difficult to amplify the signal "x" of a rather low level, since then the background signal also amplifies, which can lead to saturation of the amplifiers. Therefore, the present invention aims to reduce or eliminate this background.
Данное изобретение предусматривает использование того факта, что длина затухания затухающего поля уменьшается по экспоненциальному закону в направлении, перпендикулярном чувствительной поверхности. Соответственно, над чувствительной поверхностью имеется лишь очень малый слой, который чувствителен к обнаружению частиц. Данное изобретение основано на идее фактического изменения или варьирования, в частности модуляции, длины затухания затухающего поля. Длину затухания затухающего поля можно вычислить следующим образом:This invention provides for the use of the fact that the decay length of a decaying field decreases exponentially in the direction perpendicular to the sensitive surface. Accordingly, above the sensitive surface there is only a very small layer, which is sensitive to the detection of particles. The present invention is based on the idea of actually changing or varying, in particular modulating, the decay length of a decay field. The damping length of the damped field can be calculated as follows:
Здесь λ - длина волны света, θ - угол поступающего света относительно нормали к чувствительной поверхности, a n1 и n2 - показатели преломления подложки и образца текучей среды, соответственно. Согласно этой формуле, модуляция длины волны поступающего света вызывает также модуляцию длины затухания затухающего зондирующего оптического поля. Это приводит к модулированному сигналу, который можно обнаружить с помощью стандартных методов демодуляции..Here, λ is the wavelength of light, θ is the angle of incoming light relative to the normal to the sensitive surface, an 1 and n 2 are the refractive indices of the substrate and the fluid sample, respectively. According to this formula, the modulation of the wavelength of the incoming light also causes the modulation of the attenuation length of the attenuated probing optical field. This results in a modulated signal that can be detected using standard demodulation techniques.
На фиг.2 схематически изображено влияние длины волны на длину затухания затухающего поля. На фиг.2а показано, что чувствительная поверхность 1 освещена красным светом и генерирует затухающее поле 2 с большой длиной затухания. Осажденные или связанные частицы 3 полностью погружены внутрь затухающего поля 2 в этом случае. Если вместо красного света используется синий свет (т.е. свет меньшей длины волны), как показано на фиг.2b, то длина затухания затухающего поля 2 оказывается значительно меньшей, и частицы 3 лишь частично подвержены воздействию затухающего поля. Соответственно, переключение между красным и синим светом приводит к отражению разных сигналов от чувствительной поверхности.Figure 2 schematically shows the influence of the wavelength on the attenuation length of the damped field. Figure 2a shows that the
На фиг.3 показана принципиальная схема системы биодатчика, основанного на НПВО в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения. Лазер 4, излучающий в синей области спектра, и лазер 5, излучающий в красной области спектра, генерируют лучи 11 и 12 синего и красного света, соответственно. Красный свет 12 отражается на зеркале 6 и подается в дихроичное зеркало 7. Дихроичное зеркало 7 используется для создания перекрытия лучей 11 и 12. Второе дихроичное зеркало 8 используется для подачи части луча света из центрального луча. Упомянутый свет направляется через цветные светофильтры 9а и 9b в детекторы 10а и 10b для синего и красного света, соответственно. Центральный луч используется для освещения чувствительной поверхности объема образца.Figure 3 shows a schematic diagram of a biosensor system based on an ATR in accordance with a preferred embodiment of the present invention. A laser 4 emitting in the blue region of the spectrum and a laser 5 emitting in the red region of the spectrum generate rays 11 and 12 of blue and red light, respectively. Red light 12 is reflected on the mirror 6 and is fed into the dichroic mirror 7. The dichroic mirror 7 is used to create overlapping rays 11 and 12. The second dichroic mirror 8 is used to supply part of the light beam from the central beam. Said light is directed through the color filters 9a and 9b to the detectors 10a and 10b for blue and red light, respectively. The central beam is used to illuminate the sensitive surface of the sample volume.
В соответствии с данным изобретением, оба лазерных источника 4 и 5 включаются и выключаются в противофазе с высокой частотой fλ. Интенсивностью обоих лазерных лучей 11 и 12 следует управлять так, чтобы детектор, который обнаруживает свет, отраженный на чувствительной поверхности, показывал идентичный отклик для обоих лазеров, если на чувствительной поверхности нет зерен или частиц. Этого можно достичь, например, с помощью схемы управления с обратной связью по принципу «ведущий ведомый», как показано на фиг.4. В источник тока лазера, излучающего в красной области спектра, подается напряжение Vуст уставки, которое возбуждает лазер 5, излучающий в красной области спектра (см. фиг.3). Красный свет обнаруживается детектором 10b красного света, который выдает напряжение Vкрасн детектора. Упомянутое напряжение Vкрасн детектора используется для управления источником тока лазера, излучающего в синей области спектра. Вместе с тем, чтобы гарантировать вышеупомянутый идентичный отклик детекторов для лучей обоих лазеров, следует модифицировать напряжение Vкрасн детектора, например - умножить его на параметр коррекции, а именно, на зависящую от длины волны чувствительность детектора, Sдетектор(λ). Этот параметр задают надлежащим образом с учетом чувствительности детектора для обеих длин волн. Упомянутый управляющий сигнал подается в источник тока лазера, излучающего в синей области спектра, и возбуждает лазер 4, излучающий в синей области спектра. Интенсивность синего света обнаруживается в детекторе 10а синего света, который выдает напряжение Vсин детектора, подаваемое обратно в источник тока лазера, излучающего в синей области спектра. Как можно заметить на фиг.4, система, излучающая в области синего света, представляет собой ведомый контур для системы, излучающей в области красного света. Сигнал Vкрасн можно использовать в качестве входного для первого, ведущего контура управления, чтобы попытаться поддерживать постоянное значение оптического выходного сигнала лазера, излучающего в красной области спектра. В то же время, фактическое измеренное напряжение детектора для получения напряжения Vсин лазера, излучающего в синей области спектра, вводится во второй, ведомый контур управления, делая интенсивность лазера, излучающего в синей области спектра, равной интенсивности лазера, излучающего в красной области спектра. Для этого нужно знать чувствительность детектора, Sдетектор, как функцию длины волны. В общем случае, хорошо известно, как можно измерить эту чувствительность.In accordance with this invention, both laser sources 4 and 5 are turned on and off in antiphase with a high frequency f λ . The intensities of both laser beams 11 and 12 should be controlled so that a detector that detects light reflected on a sensitive surface shows an identical response for both lasers if there are no grains or particles on the sensitive surface. This can be achieved, for example, using a control circuit with feedback according to the principle of "master slave", as shown in Fig.4. In the current source of the laser emitting in the red region of the spectrum, a voltage V mouth of the setpoint is applied, which excites the laser 5 emitting in the red region of the spectrum (see figure 3). Red light is detected by the red light detector 10b, which provides a voltage V of the red detector. The mentioned voltage V red of the detector is used to control the current source of the laser emitting in the blue region of the spectrum. At the same time, in order to guarantee the aforementioned identical response of the detectors for the beams of both lasers, it is necessary to modify the voltage V of the red detector, for example, to multiply it by the correction parameter, namely, by the sensitivity of the detector depending on the wavelength, S detector (λ). This parameter is set appropriately taking into account the sensitivity of the detector for both wavelengths. Said control signal is supplied to a current source of the laser emitting in the blue region of the spectrum, and excites the laser 4 emitting in the blue region of the spectrum. The blue light intensity is detected in the blue light detector 10 a, which provides a detector voltage V syn supplied back to the current source of the laser emitting in the blue region of the spectrum. As can be seen in FIG. 4, a system emitting in a region of blue light is a slave circuit for a system emitting in a region of red light. The red V signal can be used as an input for the first, leading control loop to try to maintain a constant value of the optical output signal of the laser emitting in the red region of the spectrum. At the same time, the actual measured voltage of the detector to obtain the voltage V syn of the laser emitting in the blue region of the spectrum is introduced into the second, slave control loop, making the intensity of the laser emitting in the blue region of the spectrum equal to the intensity of the laser emitting in the red region of the spectrum. To do this, you need to know the sensitivity of the detector, S detector , as a function of wavelength. In the general case, it is well known how this sensitivity can be measured.
На фиг.5 показана схема модуляции с помощью лазеров, излучающих в красной и синей областях спектра, которые можно легко изготовить на основе технологии оптических запоминающих устройств. Путем модуляции обоих лазеров высокой частотой fлазера (не показана) в диапазоне нескольких сотен мегагерц, выходная мощность лазера стабилизируется и делается чувствительной к оптической обратной связи. Кроме того, длина волны падающего луча модулируется переключением между лазерами, излучающими в красной и синей областях спектра (не показано). В качестве зависящей от длины волны частоты fλ модуляции выбирают частоту в диапазоне примерно 10-100 кГц. Тогда сигнал, обуславливаемый наличием зерен или частиц, находящихся вблизи чувствительной поверхности, можно обнаружить либо путем непосредственной демодуляции на частоте fλ модуляции, либо путем демодуляции на боковых частотах fлазера fλ.Figure 5 shows a modulation scheme using lasers emitting in the red and blue regions of the spectrum, which can be easily fabricated based on optical storage technology. By modulating both lasers with a high frequency f laser (not shown) in the range of several hundred megahertz, the laser output power is stabilized and made sensitive to optical feedback. In addition, the wavelength of the incident beam is modulated by switching between lasers emitting in the red and blue regions of the spectrum (not shown). As a modulation-dependent frequency f λ modulation, a frequency in the range of about 10-100 kHz is selected. Then, a signal caused by the presence of grains or particles located near the sensitive surface can be detected either by direct demodulation at the modulation frequency f λ , or by demodulation at the side frequencies f of the laser f λ .
Если в качестве частоты fλ выбрана достаточно высокая частота, то исключается присутствующий на низких частотах шум с параметром 1/f. Кроме того, если мощности обоих лазеров должным образом откалиброваны с помощью вышеописанного контура управления, то в этом сигнале детектора нет частных составляющих на частотах fλ или fлазера±fλ. Соответственно, измерение сигнала не происходит, если зерен или частиц нет. В данном случае предполагается, что обе частоты, fлазера и fλ, оказываются значительно выше ширины: fнч полосы фильтра контура управления. Ширину полосы фильтра контура управления выбирают так, что во время процедуры измерений можно исключить изменения сигнала низкой частоты, например дрейф из-за изменений температуры.If a sufficiently high frequency is chosen as the frequency f λ , the noise present at low frequencies with the
Как только частицы оказываются связанными с чувствительной поверхностью, генерируется сигнал с частотой fλ. Интенсивность сигнала линейно зависит от количества частиц. В общем же случае, сигнал не будет линейно зависимым от длины волны. Вместе с тем, используемые длины волн являются фиксированными и известными, что приводит к необходимости учета калибровочного коэффициента приборов, который во время измерений является постоянным.As soon as the particles are bound to a sensitive surface, a signal with a frequency f λ is generated. The signal intensity linearly depends on the number of particles. In the general case, the signal will not be linearly dependent on the wavelength. At the same time, the wavelengths used are fixed and known, which leads to the need to take into account the calibration coefficient of the instruments, which is constant during measurements.
В варианте осуществления, описанном выше, выборка сигнала проводится посредством демодуляции.In the embodiment described above, the signal is sampled by demodulation.
В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения, реальное измерение, не зависящее от составляющей постоянного тока, можно получить следующим образом. Оба лазера запитывают импульсами в противофазе с частотой fλ, как уже описано выше. Для стабилизации выходных мощностей обоих лазеров, управлять контуром управления можно также с помощью главного детектора, который обнаруживает свет, отраженный на чувствительной поверхности. С этой целью главный фотодетектор следует синхронно стробировать с помощью схемы лазерной модуляции. Например, четные импульсы могли бы обеспечить измерение отражения красного света, а нечетные импульсы могли бы обеспечить измерение отражения синего света. В альтернативном варианте, можно использовать два дискретных детектора в комбинации с двумя цветными светофильтрами.According to a further preferred embodiment of the present invention, a real measurement independent of the DC component can be obtained as follows. Both lasers are fed by pulses in antiphase with a frequency f λ , as described above. To stabilize the output powers of both lasers, you can also control the control loop using the main detector, which detects light reflected on a sensitive surface. For this purpose, the main photodetector should be synchronously gated using a laser modulation scheme. For example, even pulses could provide a measurement of the reflection of red light, and odd pulses could provide a measurement of the reflection of blue light. Alternatively, two discrete detectors can be used in combination with two color filters.
Сигнал, содержащий информацию о частицах или зернах, присутствующих на чувствительной поверхности, теперь определяется как сигнал разности между отражением красного света и отражением синего света. Чтобы избавиться от всех сдвигов до начала фактического измерения, второй контур управления, управляющий выходной мощностью лазера, излучающего в синей области спектра, использует этот сигнал разности в качестве своего управляющего сигнала. Соответственно, управление интенсивностью лазера, излучающего в синей области спектра, осуществляют так, что все сдвиги автоматически уменьшаются до нуля. Как только текучая среда-образец вводится в объем образца и начинается фактическое измерение, второй контур управления разрывается, а его самый последний стробированный управляющий сигнал сохраняется и используется в качестве статического управления для источника тока лазера, излучающего в синей области спектра. Как только частицы начинают проходить сквозь затухающую волну, сигнал разности между отражениями красного и синего света отклонится от нуля, поскольку лазер, излучающий в красной области спектра, продемонстрирует более интенсивное рассеяние по сравнению с лазером, излучающим в синей области спектра. В этом случае можно замерить базис реального нулевого сигнала.A signal containing information about particles or grains present on a sensitive surface is now defined as a signal of the difference between the reflection of red light and the reflection of blue light. To get rid of all the shifts before the actual measurement starts, the second control loop that controls the output power of the laser emitting in the blue region of the spectrum uses this difference signal as its control signal. Accordingly, the intensity of the laser emitting in the blue region of the spectrum is controlled so that all shifts are automatically reduced to zero. As soon as the sample fluid is introduced into the sample volume and the actual measurement begins, the second control loop is broken, and its latest gated control signal is stored and used as a static control for the laser current source emitting in the blue region of the spectrum. As soon as the particles begin to pass through the decaying wave, the signal of the difference between the reflections of red and blue light will deviate from zero, since the laser emitting in the red region of the spectrum will show more intense scattering compared to the laser emitting in the blue region of the spectrum. In this case, you can measure the basis of the real zero signal.
На фиг.6 показан соответствующий контур управления для этого варианта осуществления. На фиг.6а изображен типичный выходной сигнал детектора для этого варианта осуществления. В начале измерения имеет место этап калибровки, описанный выше, и длится он до тех пор, пока. не будет минимизирован сигнал. Сразу же после установления базиса этого нулевого сигнала оказывается возможным принудительное увлечение частиц к чувствительной поверхности, приводящее к увеличению реального или прямого сигнала.6 shows a corresponding control loop for this embodiment. Fig. 6a shows a typical detector output for this embodiment. At the beginning of the measurement, the calibration step described above takes place and lasts until. the signal will not be minimized. Immediately after establishing the basis of this zero signal, it is possible to drag particles to a sensitive surface, leading to an increase in the real or direct signal.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, модуляция длины затухания затухающего поля достигается путем модуляции угла падения луча освещающего света относительно нормали чувствительной поверхности. Вообще говоря, больший угол ввода относительно нормали чувствительной поверхности приведет к меньшей длине затухания затухающего поля. Соответственно, изменение угла падения и демодуляция сигнала, отраженного на чувствительной поверхности, также приведут к получению «прямого» сигнала, который зависит лишь от количества частиц вблизи чувствительной поверхности.According to a further embodiment, the modulation of the decay length of the damped field is achieved by modulating the angle of incidence of the beam of illuminating light relative to the normal to the sensitive surface. Generally speaking, a larger input angle relative to the normal to the sensitive surface will result in a shorter decay length of the damped field. Accordingly, a change in the angle of incidence and demodulation of the signal reflected on the sensitive surface will also lead to a “direct” signal, which depends only on the number of particles near the sensitive surface.
Конечно, необходимо удостовериться в том, что используемый угол падения всегда удовлетворяет условию полного внутреннего отражения.Of course, it is necessary to make sure that the angle of incidence used always satisfies the condition of total internal reflection.
Изменение угла падения может быть достигнуто, например, путем перемещения источника света и детектора точно в противофазе для гарантии того, что отраженный свет всегда будет сфокусирован на детекторе.A change in the angle of incidence can be achieved, for example, by moving the light source and the detector exactly out of phase to ensure that the reflected light will always be focused on the detector.
Хотя изобретение изображено на чертежах и подробно описано в вышеизложенном описании, такие изображение и описание следует считать иллюстративными или примерными, а не ограничительными; изобретение не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления. Специалисты в данной области техники поймут, что в раскрытые варианты осуществления можно внести другие изменения, и смогут воплотить их при практической реализации заявляемого изобретения на основании изучения чертежей, описания и прилагаемой формулы изобретения. В формуле изобретения слово «содержащий(ая)» не исключает другие элементы или этапы, а признак единственного числа не исключает множество. Один-единственный процессор или блок может выполнять функции нескольких конструктивных элементов, упоминаемых в формуле изобретения. Сам по себе тот факт, что во взаимно разных зависимых пунктах формулы изобретения упоминаются определенные меры, не означает, что нельзя с выгодой использовать комбинацию этих мер. Любые символы обозначений в формуле изобретения не следует считать ограничивающими объем притязаний.Although the invention is depicted in the drawings and described in detail in the foregoing description, such an image and description should be considered illustrative or exemplary, and not restrictive; the invention is not limited to the disclosed embodiments. Specialists in the art will understand that other changes can be made to the disclosed embodiments, and will be able to implement them in the practical implementation of the claimed invention based on the study of the drawings, description and appended claims. In the claims, the word “comprising” does not exclude other elements or steps, and the singular does not exclude a plurality. A single processor or unit may fulfill the functions of several structural elements referred to in the claims. The mere fact that specific measures are mentioned in mutually different dependent claims does not mean that a combination of these measures cannot be used to advantage. Any symbols of designations in the claims should not be considered limiting the scope of claims.
Claims (6)
а) освещают чувствительную поверхность, примыкающую к объему образца, попеременно в противофазе светом первой длины волны и светом второй длины волны, отличающейся от первой длины волны, при этом выполняется условие полного внутреннего отражения, а в пределах объема образца генерируется затухающее поле с длиной затухания,
б) обнаруживают свет, отраженный от чувствительной поверхности,
в) изменяют длину затухания затухающего поля путем изменения первой длины волны во время этапов а) и б),
г) коррелируют обнаруженный сигнал с изменением длины затухания затухающего поля и
д) демодулируют обнаруженный сигнал.5. A method for detecting a biosensor signal based on the effect of impaired total internal reflection, comprising the steps of:
a) illuminate a sensitive surface adjacent to the volume of the sample, alternately in antiphase with light of the first wavelength and light of a second wavelength different from the first wavelength, while the condition for total internal reflection is satisfied, and a damping field with a decay length is generated within the volume of the sample,
b) detect light reflected from a sensitive surface,
C) change the attenuation length of the damping field by changing the first wavelength during steps a) and b),
g) correlate the detected signal with a change in the attenuation length of the damped field and
d) demodulate the detected signal.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08100068 | 2008-01-03 | ||
| EP08100068.9 | 2008-01-03 | ||
| PCT/IB2008/055406 WO2009083879A1 (en) | 2008-01-03 | 2008-12-18 | Evanescent field modulation in a biosensor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010132366A RU2010132366A (en) | 2012-02-10 |
| RU2492450C2 true RU2492450C2 (en) | 2013-09-10 |
Family
ID=40497622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010132366/28A RU2492450C2 (en) | 2008-01-03 | 2008-12-18 | Frustrated total internal reflection (ftir)-based biosensor system and method of detecting ftir-based biosensor signal |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8390817B2 (en) |
| EP (1) | EP2240762A1 (en) |
| JP (1) | JP5878690B2 (en) |
| CN (1) | CN101910825B (en) |
| RU (1) | RU2492450C2 (en) |
| WO (1) | WO2009083879A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102575976B (en) * | 2009-09-28 | 2016-03-30 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | Substance determining apparatus |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185640A (en) * | 1991-09-13 | 1993-02-09 | Genral Analysis Corporation | Multifaceted probes for optical analysis |
| RU2021590C1 (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-15 | Петр Иванович Никитин | Method of measurement of parameters of outside action on medium or object and device to implement it |
| US5953115A (en) * | 1997-10-28 | 1999-09-14 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for imaging surface topography of a wafer |
| JP2001264235A (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-26 | Ohm Denki Kk | Particle counter, particle counting method and medium having particle count program recorded therein |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2164670A1 (en) * | 1971-12-24 | 1973-06-28 | Bbc Brown Boveri & Cie | PROCEDURE FOR CONTINUOUS MEASUREMENT OF ORGANIC SUBSTANCES IN WATER AND ARRANGEMENT FOR CARRYING OUT THE PROCEDURE |
| US3902807A (en) * | 1973-10-25 | 1975-09-02 | Du Pont | Method for operating an attenuated total reflection infrared system |
| US4846183A (en) * | 1987-12-02 | 1989-07-11 | The Boc Group, Inc. | Blood parameter monitoring apparatus and methods |
| US5018865A (en) * | 1988-10-21 | 1991-05-28 | Ferrell Thomas L | Photon scanning tunneling microscopy |
| WO1991018548A1 (en) * | 1990-06-06 | 1991-12-12 | Vaughan Clift | Method and device for in vivo measuring blood sugar levels |
| US5291884A (en) * | 1991-02-07 | 1994-03-08 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Apparatus for measuring a blood parameter |
| JP3346004B2 (en) * | 1993-07-05 | 2002-11-18 | 株式会社デンソー | Liquid particle concentration detector |
| US5548393A (en) * | 1993-07-05 | 1996-08-20 | Nippondenso Co., Ltd. | Oil deterioration detection apparatus and apparatus for detecting particles in liquid |
| US5637458A (en) * | 1994-07-20 | 1997-06-10 | Sios, Inc. | Apparatus and method for the detection and assay of organic molecules |
| JPH08201278A (en) * | 1995-01-20 | 1996-08-09 | Shimadzu Corp | Spectrum measuring device |
| US6159748A (en) * | 1995-03-13 | 2000-12-12 | Affinitech, Ltd | Evaluation of autoimmune diseases using a multiple parameter latex bead suspension and flow cytometry |
| US5939709A (en) * | 1997-06-19 | 1999-08-17 | Ghislain; Lucien P. | Scanning probe optical microscope using a solid immersion lens |
| IL142545A0 (en) * | 1998-10-13 | 2002-03-10 | Medoptix Inc | Infrared atr glucose measurement system |
| US6300638B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-10-09 | Calspan Srl Corporation | Modular probe for total internal reflection fluorescence spectroscopy |
| JP2004508571A (en) * | 2000-09-18 | 2004-03-18 | プレジデント・アンド・フェローズ・オブ・ハーバード・カレッジ | Gradient generation method and apparatus |
| US7123764B2 (en) | 2000-11-08 | 2006-10-17 | Surface Logix Inc. | Image processing method for use in analyzing data of a chemotaxis or haptotaxis assay |
| JP2003035661A (en) | 2001-07-23 | 2003-02-07 | Konica Corp | Method and apparatus for measurement of infrared absorption spectrum by attenuated total reflection method |
-
2008
- 2008-12-18 US US12/810,867 patent/US8390817B2/en active Active
- 2008-12-18 CN CN200880123841.4A patent/CN101910825B/en active Active
- 2008-12-18 EP EP08866170A patent/EP2240762A1/en not_active Ceased
- 2008-12-18 WO PCT/IB2008/055406 patent/WO2009083879A1/en active Application Filing
- 2008-12-18 RU RU2010132366/28A patent/RU2492450C2/en active
- 2008-12-18 JP JP2010541117A patent/JP5878690B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185640A (en) * | 1991-09-13 | 1993-02-09 | Genral Analysis Corporation | Multifaceted probes for optical analysis |
| RU2021590C1 (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-15 | Петр Иванович Никитин | Method of measurement of parameters of outside action on medium or object and device to implement it |
| US5953115A (en) * | 1997-10-28 | 1999-09-14 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for imaging surface topography of a wafer |
| JP2001264235A (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-26 | Ohm Denki Kk | Particle counter, particle counting method and medium having particle count program recorded therein |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011508887A (en) | 2011-03-17 |
| EP2240762A1 (en) | 2010-10-20 |
| JP5878690B2 (en) | 2016-03-08 |
| WO2009083879A1 (en) | 2009-07-09 |
| US20100290052A1 (en) | 2010-11-18 |
| CN101910825A (en) | 2010-12-08 |
| CN101910825B (en) | 2014-04-23 |
| RU2010132366A (en) | 2012-02-10 |
| US8390817B2 (en) | 2013-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5577137A (en) | Optical chemical sensor and method using same employing a multiplicity of fluorophores contained in the free volume of a polymeric optical waveguide or in pores of a ceramic waveguide | |
| JP3076604B2 (en) | Surface plasmon resonance device | |
| JP4640797B2 (en) | Biomolecular interaction measuring apparatus and measuring method | |
| EP2955495A2 (en) | Method and system for correcting incident light fluctuations in absorption spectroscopy | |
| US20020003627A1 (en) | Doubly-differential interferometer and method for evanescent wave surface detection | |
| WO2000029820A3 (en) | Probe for evanescent excitation of fluorescence | |
| US20100041969A1 (en) | Measuring device and method for optically determining the concentration of blood sugar and/or lactate in biological systems | |
| US20150041682A1 (en) | Systems and Methods for Monitoring Phenanthrene Equivalent Concentrations | |
| US8334522B2 (en) | Method for the quantitative determination of the concentration of fluorophores of a substance in a sample and apparatus for carrying out the same | |
| US9632031B2 (en) | System for in vitro detection and/or quantification by fluorometry | |
| JP2010518394A (en) | Apparatus and method for analyzing a fluorescent sample placed on a substrate | |
| US7705990B2 (en) | Optical sources for SPR applications | |
| JP2008256380A (en) | Optical measuring instrument and adjustment method therefor | |
| CN110927121A (en) | Phase type SPR detection device and method based on white light interference spectrum | |
| JP5241274B2 (en) | Detection method of detected substance | |
| Persson et al. | Approach to optical interference fringes reduction in diode laser absorption spectroscopy | |
| JP5487150B2 (en) | Optical measuring method and optical measuring apparatus | |
| RU2492450C2 (en) | Frustrated total internal reflection (ftir)-based biosensor system and method of detecting ftir-based biosensor signal | |
| CN111829971A (en) | Method for reducing measurement error of wide spectrum transmittance | |
| JP2005127748A (en) | Photothermal converting/measuring apparatus and method | |
| JP7348933B2 (en) | Optical measuring device and optical measuring method | |
| JP6414407B2 (en) | Raman spectroscopic device and electronic device | |
| RU132548U1 (en) | FIRE PHOTOMETER | |
| JP3783131B2 (en) | Sensor using total reflection attenuation | |
| JPH11218491A (en) | Method for measuring intensity distribution of evanescent light penetrated on optical waveguide surface |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210723 |