RU2455008C1

RU2455008C1 - Prolonged liquid dosage form of bischofite

Info

Publication number: RU2455008C1
Application number: RU2011108138/15A
Authority: RU
Inventors: Владимир Иванович Петров (RU); Владимир Иванович Петров; Александр Алексеевич Спасов (RU); Александр Алексеевич Спасов; Александр Александрович Озеров (RU); Александр Александрович Озеров; Борис Борисович Сысуев (RU); Борис Борисович Сысуев; Ирина Юрьевна Митрофанова (RU); Ирина Юрьевна Митрофанова
Original assignee: Владимир Иванович Петров; Александр Алексеевич Спасов; Александр Александрович Озеров; Борис Борисович Сысуев; Ирина Юрьевна Митрофанова
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2011-03-02
Publication date: 2012-07-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to pharmaceutical industry, namely a prolonged liquid dosage form for repair process intensification in visual mucosa. The prolonged liquid dosage form for repair process intensification in visual mucosa which contains an aqueous solution of bischofite and hydroxyethylcellulose in certain amounts.

EFFECT: dosage form exhibits higher pharmacological efficiency and effective duration.

3 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам на основе бишофита, используемым для стимуляции репаративных процессов в слизистых оболочках.The invention relates to medicine, in particular to bischofite-based drugs used to stimulate reparative processes in the mucous membranes.

Минерал бишофит представляет собой гексагидрат магния хлорида формулы MgCl₂×6H₂O, его месторождения обнаружены на обширных площадях Прикаспийской впадины и Приволжской моноклинали на глубинах 1000-2000 м. Промышленная добыча бишофита производится методом подземного высаливания, что позволяет извлекать 75-85% рассол бишофита. Полученный рассол разбавляют водой, стандартизируют по плотности до значения 1,31-1,33 г/мл и получают 33-35% водный раствор бишофита, соответствующий ФСП 42-016018-2001. Указанный раствор бишофита разрешен Министерством здравоохранения РФ к медицинскому применению в качестве противовоспалительного средства [Приказ МЗ РФ №133 от 23.04.1998 г.]. Кроме того, показана высокая эффективность применения бишофита и лекарственных средств на его основе в стоматологической практике, дерматологии, при сенсоневральной тугоухости, гипертонии, язвенной болезни и ряде других заболеваний [Патент РФ №2116792 (1995) // Тюренков И.Н., Ярошенко И.Ф., Рогова Л.Н., Вдовина Г.П. Композиция с противоязвенным эффектом (МПК А61К 33/06, А61К 9/20); Патент РФ №2348414 (2006) // Ганичева Л.М., Галкин С.А., Старовойтов В.А., Рогов В.А. Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки (МПК А61К 33/06, А61К 33/10, А61К 31/717, А61Р 1/04); Патент РФ №2328312 (2007) // Леонова Н.В. Медицинское гемостатическое и ранозаживляющее изделие (МПК A61L 15/18, A61F 13/00, А61К 33/00, А61Р 17/02)]. Также бишофит предложен в качестве основы для получения офтальмологических лекарственных средств, оказывающих рассасывающее, антисептическое, сосудорасширяющее и заживляющее действие [Заявка на изобретение №93036134/14 от 13.07.1993 г. // Фокин В.П., Борискина Л.Н., Вдовина Г.П., Блинкова Е.С., Закревский В.И. Бишофит как основа лекарственных препаратов (МПК А61К 9/06, А61К 33/06)]. Известны глазные капли на основе 5-20% раствора бишофита, которые за счет своего противовоспалительного, рассасывающего и антисептического действия способствуют рубцеванию тканей роговицы глаза после травм и хирургических операций на органах зрения [Патент РФ №2112473 (1996) // Фокин В.П., Вдовина Г.П., Борискина Л.А., Ушаков С.А., Блинкова Е.С. Глазные капли (МПК A61F 9/00)]. На основе стандартизованного раствора бишофита Волгоградской фармацевтической фабрикой в течение длительного времени выпускалось отечественное противовоспалительное и репаративное лекарственное средство «Поликатан» [ВФС 42-2952-97; Пат. РФ №2053774 (1996) // Спасов А.А., Темкин Э.С., Островский О.В., Скороходова Е.Н., Вдовина Г.П., Перевозчикова Г.Г., Герчиков Л.Н., Боровский Е.В., Ермаков В.А. Лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и стимулирующим регенеративные процессы в слизистых оболочках действием (МПК А61К 33/00)]. Все указанные выше жидкие лекарственные формы для лечения заболеваний слизистых оболочек органов зрения, полости рта и верхних дыхательных путей представляют собой простые водные растворы бишофита, не содержащие дополнительных компонентов, позволяющих регулировать процессы всасывания и фармакологические эффекты магния хлорида и других биологически активных компонентов бишофита.The bischofite mineral is magnesium chloride hexahydrate of the formula MgCl ₂ × 6H ₂ O, its deposits were discovered in vast areas of the Caspian Basin and the Volga monocline at depths of 1000-2000 m. Industrial extraction of bischofite is carried out by underground salting out, which allows to extract 75-85% bischofite brine . The resulting brine is diluted with water, standardized by density to a value of 1.31-1.33 g / ml and get 33-35% aqueous solution of bischofite, corresponding to FSP 42-016018-2001. The specified bischofite solution is authorized by the Ministry of Health of the Russian Federation for medical use as an anti-inflammatory drug [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 133 of 04/23/1998]. In addition, the high efficiency of the use of bischofite and medicines based on it in dental practice, dermatology, with sensorineural hearing loss, hypertension, peptic ulcer and a number of other diseases is shown [RF Patent No. 21116792 (1995) // Tyurenkov I.N., Yaroshenko I. .F., Rogova L.N., Vdovina G.P. Composition with antiulcer effect (IPC А61К 33/06, А61К 9/20); RF patent №2348414 (2006) // Ganicheva L.M., Galkin S.A., Starovoitov V.A., Rogov V.A. The method of primary prevention of the occurrence and development of ulcerative lesions of the duodenum (IPC A61K 33/06, A61K 33/10, A61K 31/717, A61P 1/04); RF patent №2328312 (2007) // Leonova N.V. Medical hemostatic and wound healing product (IPC A61L 15/18, A61F 13/00, A61K 33/00, A61P 17/02)]. Bischofite is also proposed as a basis for the production of ophthalmic medicines that have an absorbable, antiseptic, vasodilator and healing effect [Application for invention No. 93036134/14 of 07/13/1993 // Fokin VP, Boriskina LN, Vdovina G.P., Blinkova E.S., Zakrevsky V.I. Bischofite as the basis of drugs (IPC A61K 9/06, A61K 33/06)]. Known eye drops based on a 5-20% bischofite solution, which due to its anti-inflammatory, absorbable and antiseptic action contribute to scarring of the cornea after injuries and surgical operations on the organs of vision [RF Patent No. 2112473 (1996) // Fokin V.P. , Vdovina G.P., Boriskina L.A., Ushakov S.A., Blinkova E.S. Eye drops (IPC A61F 9/00)]. Based on a standardized bischofite solution, the Volgograd pharmaceutical factory for a long time produced the domestic anti-inflammatory and reparative drug "Polycatan" [VFS 42-2952-97; Pat. RF №2053774 (1996) // Spasov A.A., Temkin E.S., Ostrovsky O.V., Skorokhodova E.N., Vdovina G.P., Perevozchikova G.G., Gerchikov L.N., Borovsky E.V., Ermakov V.A. A drug with anti-inflammatory and stimulating regenerative processes in the mucous membranes action (IPC A61K 33/00)]. All the above liquid dosage forms for the treatment of diseases of the mucous membranes of the organs of vision, oral cavity and upper respiratory tract are simple aqueous bischofite solutions that do not contain additional components that allow you to regulate the absorption processes and pharmacological effects of magnesium chloride and other biologically active components of bischofite.

Целью предлагаемого изобретения является разработка жидкой лекарственной формы на основе бишофита, обладающей повышенной эффективностью и продолжительностью действия.The aim of the invention is the development of a liquid dosage form based on bischofite, with increased effectiveness and duration of action.

Сущность изобретения заключается в повышении эффективности и продолжительности действия жидкой лекарственной формы на основе бишофита за счет использования пролонгирующего компонента - гидроксиэтилцеллюлозы.The essence of the invention is to increase the efficiency and duration of action of a liquid dosage form based on bischofite through the use of a prolonging component - hydroxyethyl cellulose.

Продолжительность терапевтического эффекта лекарственных веществ в форме глазных капель значительно зависит от их вязкости, направленное изменение которой дает возможность использования в данной лекарственной форме большого числа фармакологически активных веществ. Имея показатель преломления, сопоставимый с показателем преломления слезной жидкости, глазные капли в меньшей степени, чем другие офтальмологические лекарственные формы, влияют на рефракцию, поэтому они могут применяться в любое время суток и не требуют прекращения профессиональной деятельности пациентов.The duration of the therapeutic effect of drugs in the form of eye drops significantly depends on their viscosity, a directed change of which makes it possible to use a large number of pharmacologically active substances in this dosage form. Having a refractive index comparable to the refractive index of tear fluid, eye drops to a lesser extent than other ophthalmic dosage forms affect refraction, so they can be used at any time of the day and do not require the termination of professional activity of patients.

Создание высокоэффективных ранозаживляющих препаратов является важной задачей фармацевтической науки. В процессе лечения ран важна не только высокая эффективность создаваемых препаратов, но и наличие у них пролонгированного и комплексного действия. Ранее было показано, что порошок магния в ультрадисперсной форме проявляет ранозаживляющие свойства, оказывает пролонгированное антибактериальное действие [Байтукалов Т.А. Исследование регенерирующей активности ультрадисперсного порошка магния в составе лекарственных форм // Вестник РУДН. Серия медицина. - 2004. - Т.25. - №1. - С.20-26]. Ранозаживляющие свойства магния обусловлены его ролью в биохимических процессах. Магний является единственным элементом, непосредственно участвующим в формировании энергетических запасов в организме с участием АТФ, что особенно важно в поврежденных тканях [Марри Р., Греннер Д., Мейес П. Биохимия человека: В 2-х томах. - М.: Мир, 1993. - 384 с.]. Кроме того, магний влияет на активность многих ферментов, являющихся эндогенными антиоксидантами, например, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [Ustun M.E., Gurbilek М., Ak A., Vatansev H. Effects of magnesium sulfate on tissue lactate and malondialdehyde levels in experimental head trauma // Intensive Care Med. - 2001. - Vol.27. - No.1. - P.264-268].The creation of highly effective wound healing preparations is an important task of pharmaceutical science. In the process of treating wounds, it is important not only the high efficiency of the created drugs, but also the presence of a prolonged and complex effect. It was previously shown that magnesium powder in ultrafine form exhibits wound healing properties, has a prolonged antibacterial effect [T. Baitukalov The study of the regenerating activity of ultrafine magnesium powder in the dosage form // Bulletin of RUDN University. A series of medicine. - 2004 .-- T.25. - No. 1. - S.20-26]. The wound healing properties of magnesium are due to its role in biochemical processes. Magnesium is the only element directly involved in the formation of energy reserves in the body with the participation of ATP, which is especially important in damaged tissues [Murray R., Grenner D., Meyes P. Human biochemistry: In 2 volumes. - M .: Mir, 1993. - 384 p.]. In addition, magnesium affects the activity of many enzymes that are endogenous antioxidants, for example, superoxide dismutase and glutathione peroxidase [Ustun ME, Gurbilek M., Ak A., Vatansev H. Effects of magnesium sulfate on tissue lactate and malondialdehyde levels in experimental head trauma // Intensive Care Med. - 2001. - Vol. 27. - No.1. - P.264-268].

Минерал бишофит, в составе которого преобладает магния хлорид, проявляет выраженную противовоспалительную, иммуностимулирующую, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие при экспериментальной и клинической патологии [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.].The bischofite mineral, in which magnesium chloride predominates, exhibits a pronounced anti-inflammatory, immunostimulating, lipid-lowering activity, increases the content of magnesium ions in the body with hypomagnesemia of various etiologies, stimulates intestinal motility, has a wound healing effect in experimental and clinical pathology [A. Spasov A. Magnesium in medical practice. - Volgograd: Otrok LLC, 2000. - 272 p.].

Исследования, проведенные в Волгоградском филиале Межотраслевого научно-технического комплекса «Микрохирургия глаза», свидетельствуют о благоприятном влиянии 10% раствора бишофита на течение послеоперационного периода и оптимизацию репаративных процессов в роговице после операции радиальной кератотомии. При применении глазных капель с бишофитом получены результаты, подтверждающие положительное влияние бишофита на процесс рубцевания роговицы, состоящей в образовании более тонкого слоя ультраструктурно зрелых эпителиальных клеток, ускорении процесса созревания светлых базальных эпителиальных клеток, заполняющих дефект роговицы, значительной активизации клеток фибробластической природы, расположенных в зоне дефекта стромы роговицы [Фокин В.П., Борискина Л.Н., Блинкова Е.С. Использование бишофита после операции радиальной кератотомии // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. I Всеросс. конф. - Волгоград, 1993. - С.33-34].Studies conducted in the Volgograd branch of the Intersectoral scientific and technical complex “Eye Microsurgery” indicate the beneficial effect of a 10% bischofite solution on the postoperative period and the optimization of reparative processes in the cornea after radial keratotomy surgery. When applying eye drops with bischofite, results were obtained confirming the positive effect of bischofite on the process of corneal scarring, which consists in the formation of a thinner layer of ultrastructurally mature epithelial cells, acceleration of the maturation of light basal epithelial cells filling the corneal defect, significant activation of fibroblastic cells located in the zone corneal stroma defect [Fokin VP, Boriskina LN, Blinkova ES The use of bischofite after radial keratotomy surgery // Bischofite in the treatment of joint diseases: Abstract. I All-Russian. conf. - Volgograd, 1993. - S.33-34].

Под влиянием бишофита в ранний послеоперационный период отмечалось ослабление степени выраженности «кератотомического синдрома»: боли в области глаза и орбиты, слезотечения, светобоязни, отека роговицы и век, чувства инородного тела в глазу, смешанной инфекции глазного яблока [Фокин В.П., Райхлин Н.Т., Посыльных И.А. Влияние бишофита на процесс рубцевания роговицы // Бишофит в лечении заболеваний суставов: Тез. I Всеросс. конф. - Волгоград, 1993. - С.34-35].Under the influence of bischofite in the early postoperative period, the severity of the “keratotomy syndrome” was noted: pain in the eye and orbit, lacrimation, photophobia, swelling of the cornea and eyelids, foreign body sensation in the eye, mixed infection of the eyeball [Fokin VP, Raikhlin N.T., Messengers I.A. The effect of bischofite on the process of corneal scarring // Bischofite in the treatment of joint diseases: Abstract. I All-Russian. conf. - Volgograd, 1993. - S. 34-35].

Известно, что слизистая оболочка глаза чувствительна к раздражающему действию концентрированных растворов минерала бишофит, однако в концентрации 10% и менее раствор бишофита не оказывает на нее повреждающего действия [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.]. В связи с этим в основе наших исследований лежит разработка состава и технологии жидкой лекарственной формы, представляющей собой раствор бишофита в концентрации 1-10%.It is known that the mucous membrane of the eye is sensitive to the irritating effect of concentrated solutions of the bischofite mineral, but at a concentration of 10% or less, the bischofite solution does not have a damaging effect on it [Spasov A.A. Magnesium in medical practice. - Volgograd: Otrok LLC, 2000. - 272 p.]. In this regard, the basis of our research is the development of the composition and technology of a liquid dosage form, which is a bischofite solution in a concentration of 1-10%.

На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение рН. Среднее значение рН слезной жидкости - 7,4. Глазные капли с таким значением рН наиболее благоприятны с точки зрения переносимости. Офтальмологи считают, что относительно комфортны также глазные капли, имеющие рН от 4,5 до 9,0. Для регулирования значения рН глазных капель часто используются буферные растворы (фосфатный, боратно-ацетатный и др.), что позволяет обеспечить желаемый терапевтический эффект, стабильность лекарственного вещества и переносимость глазных капель [Зеликсон Ю.И. Развитие технологии глазных капель // Фармация. - 2002. - №1. - С.46-47]. Вместе с тем, необходимость в использовании буферных растворов в глазных лекарственных формах ставится под сомнение многими исследователями [Гендролис А.Ю. Глазные лекарственные формы в фармации. - М.: Медицина, 1988. - 257 с.].The comfort of eye drops is greatly influenced by the pH value. The average pH of the tear fluid is 7.4. Eye drops with this pH value are most favorable in terms of tolerance. Ophthalmologists believe that eye drops having a pH from 4.5 to 9.0 are also relatively comfortable. To regulate the pH value of eye drops, buffer solutions (phosphate, borate-acetate, etc.) are often used, which allows to provide the desired therapeutic effect, drug stability and tolerance of eye drops [Zelikson Yu.I. The development of eye drops technology // Pharmacy. - 2002. - No. 1. - S. 46-47]. However, the need for the use of buffer solutions in ophthalmic dosage forms has been called into question by many researchers [Gendrolis A.Yu. Ophthalmic dosage forms in the pharmacy. - M .: Medicine, 1988. - 257 p.].

Нами была изучена возможность получения стабильного офтальмологического раствора с бишофитом, отвечающего современным требованиям, предъявляемым к глазным лекарственным формам без добавления консервантов и буферных агентов. Введение в состав разработанных глазных капель гидрофильных полимеров, повышающих вязкость, позволяет достичь оптимального значения рН и вязкостного показателя, обуславливающих, в свою очередь, комфортность при ее применении. Стерильность препарата достигается его производством в асептических условиях. Кроме того, микробиологическая стабильность предлагаемой лекарственной формы в значительной степени определяется собственным бактерио- и фунгистатическим действием бишофита.We have studied the possibility of obtaining a stable ophthalmic solution with bischofite that meets the modern requirements for ophthalmic dosage forms without the addition of preservatives and buffering agents. The introduction into the composition of the developed eye drops of hydrophilic polymers that increase viscosity, allows to achieve the optimal pH and viscosity index, which, in turn, determine the comfort of its use. Sterility of the drug is achieved by its production under aseptic conditions. In addition, the microbiological stability of the proposed dosage form is largely determined by its own bacteriological and fungistatic action of bischofite.

Было приготовлено 19 модельных смесей на основе 10% раствора бишофита с использованием следующих пролонгирующих компонентов: водорастворимых эфиров целлюлозы - метилцеллюлозы (МЦ) марки МЦ-100, карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) ТУ 6-55-39-90, гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) марки Natrosol 250М, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) марки Wallocel, а также полиэтиленгликоля (ПЭГ) марки ПЭГ-400 и поливинилпирролидона (ПВП) марки Kollidon VP 64 (табл.1).19 model mixtures were prepared on the basis of a 10% bischofite solution using the following prolonging components: water-soluble cellulose ethers - methyl cellulose (MC) grade MC-100, carboxymethyl cellulose (CMC) TU 6-55-39-90, hydroxyethyl cellulose (HEC) brand Natrosol 250M , hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) of the Wallocel brand, as well as polyethylene glycol (PEG) of the PEG-400 brand and polyvinylpyrrolidone (PVP) of the Kollidon VP 64 brand (Table 1).

Таблица 1Table 1 Варианты растворов на основе бишофитаBischofite-based solutions Концентрация, %Concentration% ПролонгаторProlongator МЦMC КМЦCMC ГЭЦSCE ГПМЦGPMC ПЭГPEG ПВПPVP 0,10.1 1one -- -- 11eleven -- -- 0,20.2 22 -- -- -- -- -- 0,250.25 -- 66 99 1212 -- -- 0,50.5 33 77 1010 1313 -- -- 1,01,0 4four 88 -- 14fourteen -- 1717 1,51,5 -- -- -- -- -- 18eighteen 2,02.0 55 -- -- 15fifteen -- 1919 25,025.0 -- -- -- -- 1616 --

Для всех приготовленных вариантов растворов с бишофитом были определены наиболее важные технологические характеристики (кинематическая вязкость, относительная плотность, динамическая вязкость, водородный показатель). Определение проводилось согласно методикам Государственной фармакопеи XII [Государственная Фармакопея Российской Федерации - 12-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - Ч. 1. - 696 с.].For all prepared variants of solutions with bischofite, the most important technological characteristics (kinematic viscosity, relative density, dynamic viscosity, hydrogen index) were determined. The determination was carried out according to the methods of the State Pharmacopoeia XII [State Pharmacopoeia of the Russian Federation - 12th ed. - M .: Scientific Center for Expertise of Medical Devices, 2008. - Part 1. - 696 p.].

Таблица 2table 2 Технологические характеристики растворов на основе бишофитаTechnological characteristics of bischofite-based solutions Вариант раствораSolution option Кинематическая вязкость, мм²/сKinematic viscosity, mm ² / s Относительная плотность, г/см³ Relative density, g / cm ³ Динамическая вязкость, сПзDynamic viscosity, cPz рНpH 1one 1,6661,666 1,0281,028 1,7121,712 9,349.34 22 2,8132,813 1,0271,027 2,8892,889 9,319.31 33 12,6012.60 1,0261,026 12,9312.93 8,508.50 4four 43,2343,23 1,0281,028 44,4444,44 8,408.40 55 -^∗ - ^∗ 1,0401,040 -^∗ - ^∗ 8,138.13 66 2,5102,510 1,0261,026 2,5802,580 9,109.10 77 2,7022,702 1,0271,027 2,7732,773 9,129.12 88 3,4283,428 1,0301,030 3,5333,533 9,149.14 99 3,7433,743 1,0251,025 3,8293,829 8,538.53 1010 7,3197,319 1,0261,026 7,5087,508 8,328.32 11eleven 1,6981,698 1,0271,027 1,7441,744 7,637.63 1212 3,2833,283 1,0261,026 3,3693,369 7,317.31 1313 5,1435,143 1,0291,029 5,2925,292 7,607.60 14fourteen 9,6759,675 1,0281,028 9,9469,946 7,907.90 15fifteen 34,6534.65 1,0291,029 35,6535.65 9,309.30 1616 4,2604,260 1,0581,058 4,5004,500 7,157.15 1717 2,4692,469 1,0281,028 2,5422,542 7,247.24 18eighteen 2,6332,633 1,0281,028 2,7082,708 6,806.80 1919 2,6502,650 1,0311,031 2,7322,732 6,546.54 ^∗Примечание: показатель не измеряли ввиду высокой вязкости образовавшейся гелеобразной массы. ^∗ Note: the indicator was not measured due to the high viscosity of the resulting gel mass.

По результатам проведенных испытаний для дальнейшего изучения были выбраны составы, технологические характеристики которых отвечают требованиям, предъявляемым к глазным каплям (варианты растворов 3, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 17, 18 и 19). Все отобранные составы были подвергнуты биофармацевтическим исследованиям - оценке степени высвобождения действующего вещества магния хлорида in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану по методике [Мотов А.А., Сысуев Б.Б., Гудкова Л.В., Симонян А.В., Спасов А.А. Биологическая доступность магния из мазей на основе минерала бишофит // Бюлл. Волгоградского научн. центра РАМН. - 2004. - №1. - С.28-30]. Полученные данные свидетельствуют о том, что значительно замедляют скорость диффузии магния хлорида 0,25% и 0,5% раствор ГЭЦ (варианты 9 и 10), 25% раствор ПЭГ-400 (вариант 16), 0,25% и 0,5% растворы ГПМЦ (варианты 12 и 13), однако степень его высвобождения из 0,5% раствора ГЭЦ (вариант 10) почти в 2 раза выше, чем из растворов со всеми другими вспомогательными веществами. Таким образом, на основе биофармацевтических исследований было обосновано использование ГЭЦ как самого эффективного пролонгирующего компонента в растворах бишофита.Based on the results of the tests carried out for further study, compositions were selected whose technological characteristics meet the requirements for eye drops (solution options 3, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 17, 18, and 19). All selected formulations were subjected to biopharmaceutical studies - assessing the degree of release of the active substance of magnesium chloride in vitro by dialysis through a semipermeable membrane according to the method [Motov AA, Sysuev BB, Gudkova LV, Simonyan AV, Spasov A.A. The bioavailability of magnesium from ointments based on the bischofite mineral // Bull. Volgograd Scientific Center RAMS. - 2004. - No. 1. - S.28-30]. The data obtained indicate that they significantly slow down the diffusion rate of magnesium chloride 0.25% and 0.5% HEC solution (options 9 and 10), 25% PEG-400 solution (option 16), 0.25% and 0.5 % HPMC solutions (options 12 and 13), however, the degree of its release from a 0.5% solution of SCE (option 10) is almost 2 times higher than from solutions with all other excipients. Thus, on the basis of biopharmaceutical studies, the use of HEC as the most effective prolonging component in bischofite solutions was substantiated.

Для оптимизации состава предлагаемой жидкой лекарственной формы были составлены различные варианты растворов, содержащие от 1 до 10% бишофита и от 0,1 до 5% ГЭЦ (табл.3). Обнаружено, что при концентрации ГЭЦ менее 0,25% она не оказывает существенного влияния на физико-химические свойства раствора бишофита, в то время как концентрация ГЭЦ более 3,5% вызывает образование гелеобразной структуры, непригодной для использования в качестве глазных капель. Таким образом, при содержании бишофита в разработанной жидкой лекарственной форме 1-10% необходимые технологические характеристики (вязкость и рН) достигаются в концентрационном диапазоне ГЭЦ 0,25-3,5%.To optimize the composition of the proposed liquid dosage form, various solutions were prepared containing from 1 to 10% bischofite and from 0.1 to 5% HEC (Table 3). It was found that at an SCE concentration of less than 0.25%, it does not significantly affect the physicochemical properties of bischofite solution, while an SCE concentration of more than 3.5% causes the formation of a gel-like structure unsuitable for use as eye drops. Thus, when the content of bischofite in the developed liquid dosage form is 1-10%, the necessary technological characteristics (viscosity and pH) are achieved in the concentration range of the SCE 0.25-3.5%.

Таблица 3Table 3 Динамическая вязкость (ν) и рН растворов на основе бишофита и ГЭЦDynamic viscosity (ν) and pH of solutions based on bischofite and SCE №No. Концентрация ГЭЦ, %HEC concentration,% Концентрация бишофита, %Bischofite concentration,% 1%one% 2%2% 5%5% 10%10% νν pHpH νν рНpH νν рНpH νν рНpH 1one 0,10.1 1,911.91 8,958.95 1,951.95 8,888.88 2,052.05 8,788.78 2,252.25 9,019.01 22 0,20.2 2,652.65 8,568.56 2,682.68 8,558.55 2,692.69 8,558.55 2,852.85 8,528.52 33 0,250.25 3,653.65 8,748.74 3,683.68 8,778.77 3,733.73 8,858.85 3,813.81 8,498.49 4four 0,50.5 7,537.53 8,238.23 7,557.55 8,258.25 7,657.65 8,318.31 7,787.78 8,308.30 55 1,01,0 10,1510.15 8,118.11 10,1210.12 8,158.15 10,2210.22 8,128.12 10,1310.13 8,188.18 66 1,51,5 12,8412.84 8,058.05 12,7912.79 8,098.09 12,8412.84 8,128.12 18,8518.85 8,158.15 77 2,02.0 14,1214.12 7,857.85 14,0814.08 7,887.88 14,1514.15 7,887.88 14,1614.16 7,997.99 88 2,52.5 17,6517.65 7,627.62 17,6217.62 7,637.63 17,5517.55 7,687.68 17,6617.66 7,517.51 99 3,03.0 19,8219.82 7,777.77 19,8819.88 7,757.75 19,8519.85 7,797.79 20,0520.05 7,717.71 1010 3,53,5 24,5124.51 8,568.56 24,5224.52 8,518.51 24,6524.65 8,528.52 24,5424.54 8,558.55 11eleven 4,04.0 образование геляgel formation 1212 5,05,0 образование геляgel formation

Следующий пример иллюстрирует сущность изобретения.The following example illustrates the invention.

Технология пролонгированной жидкой лекарственной формы на основе бишофита. 1,0-10,0 г стандартизированного по плотности (1,31-1,33 г/мл) бишофита в асептических условиях загружают в смеситель, добавляют 80-90 г воды для инъекций и перемешивают. В полученный раствор частями вносят навеску 0,25-3,5 г ГЭЦ и перемешивают до полного растворения полимера при комнатной температуре. Проводят визуальный контроль. Доводят общий объем водой для инъекций до номинального и перемешивают. Полученный раствор фильтруют. Розлив проводят в стерильные флаконы и герметично укупоривают.The technology of a prolonged liquid dosage form based on bischofite. 1.0-10.0 g of density-standardized (1.31-1.33 g / ml) bischofite under aseptic conditions are loaded into a mixer, 80-90 g of water for injection is added and mixed. 0.25-3.5 g of SCE is weighed in portions into the resulting solution and mixed until the polymer is completely dissolved at room temperature. Perform visual inspection. Bring the total volume of water for injection to the nominal and mix. The resulting solution is filtered. Bottling is carried out in sterile vials and hermetically sealed.

Таким образом, в результате проведенных технологических и физико-химических исследований был разработан состав, технология получения и предложена технологическая схема производства пролонгированной жидкой лекарственной формы на основе бишофита.Thus, as a result of technological and physico-chemical studies, a composition, production technology was developed and a technological scheme for the production of a prolonged liquid dosage form based on bischofite was proposed.

Claims

A prolonged liquid dosage form for intensifying reparative processes in the mucous membranes of the organs of vision based on an aqueous solution of bischofite and hydroxyethyl cellulose, characterized in that it contains an aqueous solution of bischofite in a concentration of 1-10% and hydroxyethyl cellulose in an amount of 1-3%.