PT2078001E - Derivados de diazepano-acetamida como inibidores selectivos de 11-beta-hsd1 - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE DIAZEPANO-ACETAMIDA COMO INIBIDORES SELECTIVOS DE 11-BETA-HSDl"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a derivados de diazepano-acetamida como inibidores selectivos da enzima 11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1 (ΙΙβ-HSD-l) e à utilização de tais compostos para o tratamento e prevenção de sindrome metabólica, diabetes, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipídicos, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, ansiedade, depressão, distúrbios imunes, hipertensão e outras doenças e condições.

Antecedentes da invenção

As hidroxiesteróide-desidrogenases (HSDs) regulam a ocupação e activação de receptores de hormonas esteróides convertendo as hormonas esteróides nos seus metabolitos inactivos. Para uma revisão recente, ver Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125. como rim Há um grande número de classes de HSDs. As 11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenases (ΙΙβ-HSDs) catalisam a interconversão de glucocorticóides activos (como os cortisol e corticosterona) e das suas formas inertes (como as cortisona e 11-desidrocorticosterona). A isoforma 11-beta-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1 (ΙΙβ-HSDl) é muito expressada no fígado, tecido adiposo, cérebro, pulmão e outro tecido glucocorticóide, enquanto a expressão da isoforma 2 (11β-Η3ϋ2) se restringe a tecidos que expressam o receptor mineralocorticóide, como rim, intestino e 2 placenta. Por isso a inibição de lip-HSD2 está associada a efeitos secundários graves, como hipertensão. 0 excesso de cortisol está associado a um grande número de distúrbios, incluindo diabetes, obesidade, dislipidemia, resistência à insulina e hipertensão. A administração de inibidores de ΙΙβ-HSDl diminui o nivel de cortisol e outros 11β-hidroxiesteróides em tecidos alvo, reduzindo deste modo os efeitos de quantidades excessivas de cortisol e outros 11β-hidroxiesteróides. Assim, o ΙΙβ-HSDl é um alvo potencial para terapêutica associado a um grande número de distúrbios que podem ser melhorados pela redução da acção de glucocorticóide. Por conseguinte, a inibição de ΙΙβ-HSDl pode ser utilizada para prevenir, tratar ou controlar doenças mediadas por níveis anormalmente elevados de cortisol e outros 11β-hidroxiesteróides, como diabetes, obesidade, hipertensão ou dislipidemia. A inibição da actividade de ΙΙβ-HSDl no cérebro, tal como para diminuir os níveis de cortisol, também pode ser útil para tratar ou reduzir ansiedade, depressão, insuficiência cognitiva ou disfunção cognitiva relacionada com a idade (Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376). 0 cortisol é uma hormona anti-inflamatória importante e bem reconhecida, a qual também actua como um antagonista para a acção de insulina no fígado, pelo que é reduzida a sensibilidade à insulina, resultando numa maior gluconeogénese e níveis elevados de glucose no fígado. Os doentes que já sofrem de tolerância reduzida à glucose têm uma maior probabilidade de desenvolver diabetes de tipo 2 na presença de níveis anormalmente elevados de cortisol (Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892) . Além disso, foi bem 3 demonstrado que a ΙΙβ-HSDl desempenha um papel importante na regulação do efeito local de glucocorticóides e na produção de glucose no fígado (Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692). Em Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159 foi referido que a administração do inibidor não específico de ΙΙβ-HSDl, carbenoxolona, resultou numa melhor sensibilidade à insulina hepática em humanos.

Além disso, o suposto mecanismo de acção da ΙΙβ-HSDl no tratamento de diabetes foi corroborado por várias experiências realizadas em ratinhos e ratazanas. Estes estudos mostraram que os níveis de ARNm e as actividades de duas enzimas chave na produção hepática de glucose, fosfoenolpiruvato-carboxicinase (PEPCK) e glucose-6-fosfatase (G6Pase) eram reduzidos após administração de inibidores de ΙΙβ-HSDl. Além disso, foi demonstrado que os níveis de glucose no sangue e a produção hepática de glucose estavam reduzidos em ratinhos com ΙΙβ-HSDl anulada. Dados adicionais obtidos utilizando este modelo murideo anulado também confirmam que a inibição de ΙΙβ-HSDl não provocará hipoglicemia, uma vez que os níveis de base de PEPCK e G6Pase são regulados independentemente de glucocorticóides (Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1997, 94: 14924-14929).

Por conseguinte, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de ΙΙβ-HSDl é eficaz no tratamento, controlo e melhoramento dos sintomas de diabetes, especialmente diabetes não insulino-dependente (NIDDM, diabetes mellitus de tipo 2) e a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de 4 ΙΙβ-HSDl numa base regular atrasa ou previne o aparecimento de diabetes, particularmente em humanos. 0 efeito de níveis elevados de cortisol também é observado em doentes com Síndrome de Cushing, a qual é uma doença metabólica caracterizada por níveis elevados de cortisol na corrente sanguínea. Os doentes com Síndrome de Cushing desenvolvem frequentemente NIDDM. Níveis excessivos de cortisol foram associados a obesidade, possivelmente devido a uma maior gluconeogénese hepática. A obesidade abdominal está associada muito de perto a intolerância à glucose, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e outros factores da Síndrome Metabólica, como tensão arterial alta, VLDL alto e HDL reduzido (Montague et al. , Diabetes, 2000, 49: 883-888). Também foi relatado que a inibição da ΙΙβ-HSDl em pré-adipócitos (células de estroma) resultou numa menor taxa de diferenciação em adipócitos. Prevê-se que isto resulte numa menor expansão (possivelmente redução) do depósito gordo epiplóico, o que pode levar a uma menor obesidade central (Bujalska et al., Lancet 1997, 349: 1210-1213).

Assim, a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de ΙΙβ-HSDl é útil no tratamento ou controlo de obesidade. O tratamento a longo prazo com um inibidor de ΙΙβ-HSDl também é útil para retardar ou prevenir o aparecimento de obesidade, especialmente se o doente utiliza um inibidor de ΙΙβ-HSDl em associação com dieta e exercício controlados.

Ao reduzir a resistência à insulina e ao manter a glucose no soro em concentrações normais, os compostos da presente 5 invenção também têm utilidade no tratamento e prevenção de condições que acompanham a diabetes de tipo 2 e a resistência à insulina, incluindo a Sindrome metabólica, obesidade, hipoglicemia reactiva e dislipidemia diabética. É esperado que a inibição de ΙΙβ-HSDl em adipócitos maduros atenue a secreção do inibidor 1 do activador de plasminogénio (PAI-1), o qual é um factor de risco cardiovascular independente, como relatado em Halleux et al., J; Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Além disso, foi demonstrado que existe uma correlação entre a actividade glucocorticóide e determinados factores de risco cardiovascular. Isto sugere que uma redução dos efeitos de glucocorticóides seria benéfica no tratamento ou prevenção de determinadas doenças cardiovasculares (Walker et al., Hypertension 1998, 31: 891-895; e Fraser et al., Hypertension 1999, 33: 1364 1368).

Uma vez que a hipertensão e dislipidemia contribuem para o desenvolvimento de aterosclerose e a inibição da actividade da 11β-HSDl e a redução na quantidade de cortisol são benéficas no tratamento ou controlo de hipertensão, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de ΙΙβ-HSDl da presente invenção também pode ser especialmente benéfica no tratamento, controlo ou atraso do aparecimento ou prevenção de aterosclerose. A ΙΙβ-HSDl também foi implicada no processo de controlo do apetite e, portanto, julga-se que desempenha um papel adicional em distúrbios relacionados com peso. Sabe-se que a adrenalectomia atenua o efeito do jejum para aumentar tanto a ingestão de alimentos como a expressão hipotalâmica do neuropéptido Y. Isto sugere que os glucocorticóides desempenham um papel na promoção da ingestão de alimentos e 6 que a inibição de ΙΙβ-HSDl no cérebro pode aumentar a saciedade, resultando desse modo numa menor ingestão de alimentos (Woods et al., Science 1998, 280: 1378-1383).

Outro efeito terapêutico possível associado à modulação de ΙΙβ-HSDl é aquele que se refere a vários alimentos pancreáticos. É descrito que a inibição de ΙΙβ-HSDl em células β pancreáticas de murídeos aumenta a secreção de insulina estimulada por glucose (Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). Isto é uma consequência da descoberta anterior de que os glucocorticóides eram responsáveis por uma menor libertação de insulina pancreática in vivo (Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). Assim, sugere-se que a inibição de ΙΙβ-HSDl produziria outros efeitos benéficos no tratamento de diabetes para além dos efeitos previstos no fígado e na redução de gordura. Níveis em excesso de cortisol no cérebro também podem originar perda ou disfunção neuronal através da potenciação de neurotoxinas. A administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de ΙΙβ-HSDl resulta na redução, melhoramento, controlo ou prevenção de insuficiência cognitiva associada a envelhecimento e de disfunção neuronal. A insuficiência cognitiva foi associada a envelhecimento e níveis excessivos de cortisol no cérebro (ver J. R. Seckl e B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371 1376, e referências ali citadas). A ΙΙβ-HSDl também regula a actividade de glucocorticóides no cérebro e contribui assim para a neurotoxicidade (Rajan et al., Neuroscience 1996, 16: 65- 70; Seckl et al., Necroendocrinol. 2000, 18: 49-99). Sabe-se que o stress e/ou os glucocorticóides influenciam a função cognitiva (de 7

Quervain et al., Nature 1998, 394: 787-790) e resultados não publicados indicam um melhoramento significativo da memória em ratazanas tratadas com um inibidor não especifico de ΙΙβ-HSDl. Estes relatórios, além dos efeitos conhecidos de glucocorticóides no cérebro, sugerem que a inibição de ΙΙβ-HSDl no cérebro pode ter um efeito terapêutico positivo contra a ansiedade, depressão e condições afins (Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23: 99-103). A ΙΙβ-HSDl reactiva a 11-desidrocorticosterona em corticosterona em células do hipocampo e podem potenciar a neurotoxicidade da cinase, resultando em deficiências na aprendizagem relacionadas com a idade. Por conseguinte, julga-se que os inibidores selectivos de ΙΙβ-HSDl protegem contra o declínio da função do hipocampo com a idade (Yau et al., Proc Natl. Acad. Sei. USA 2001, 98: 4716-4721). Assim, foi colocada a hipótese de que a inibição de ΙΙβ-HSDl no cérebro humano protegeria contra os efeitos prejudiciais sobre a função neuronal mediados por glucocorticóides, como insuficiência cognitiva, depressão, e aumento do apetite.

Além do mais, julga-se que a ΙΙβ-HSDl desempenha um papel na imunomodulação com base na percepção geral de que os glucocorticóides suprimem o sistema imunitário. Sabe-se que existe uma interaeção dinâmica entre o sistema imunitário e o eixo HPA (hipotalâmico-pituitário-supra-renal) (Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581) e os glucocorticóides ajudam ao equilíbrio entre as respostas mediadas por células e as respostas humorais. O aumento da actividade de glucocorticóides, o qual pode ser induzido pelo stress, está associado a uma resposta humoral e como tal, a inibição de ΙΙβ-HSDl pode resultar num deslocamento da resposta para uma reacção baseada em células. Em determinados estados patológicos, como tuberculose, lepra e psoriase, e até mesmo em condições de stress excessivo, uma actividade glucocorticóide alta desloca a resposta imunológica para uma resposta humoral, quando na realidade uma resposta com base em células pode ser mais benéfica para o doente. Por sua vez, a inibição da actividade de ΙΙβ-HSDl e a redução concomitante nos níveis de glucocorticóides desloca a resposta imunológica para uma resposta com base em células (D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, e G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13: 576-581). Concluiu-se então, que uma utilidade alternativa da inibição de ΙΙβ-HSDl seria a de suportar uma resposta imunológica temporal associada a imunização para assegurar que era obtida uma resposta com base em células.

Relatórios recentes sugerem que os níveis de receptores direccionados para glucocorticóides e de HSDs estão relacionados com a susceptibilidade para glaucoma (J. Stokes et ai., Invest. Oftalmol. 2000, 41: 1629-1638). Além disso, foi recentemente relatada uma relação entre a inibição de ΙΙβ-HSDl e uma redução da pressão intraocular (Walker et ai., painel P3-698 no encontra da Endocrine Society, 12-15 de Junho de 1999, San Diego). Foi demonstrado que a administração do inibidor não específico de ΙΙβ-HSDl, carbenoxolona, resultou na redução da pressão intraocular em 20% em doentes normais. No olho, a Ιΐβ-HSD é exclusivamente expressada nas células basais do epitélio da córnea, no epitélio não pigmentado da córnea (o sítio de produção aquosa), músculo ciliar e na esfíncter e músculo dilatador da íris. Pelo contrário, a isoenzima distante 11-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 2 ("11β-Η3ϋ2") é muito expressada no epitélio ciliar não pigmentado e 9 endotélio da córnea. Não foi encontrada qualquer HSDs na rede trabecular, a qual é o sitio de drenagem. Por conseguinte, é sugerido que a ΙΙβ-HSDl possui um papel na produção aquosa e a inibição de actividade da ΙΙβ-HSDl é útil para reduzir a pressão intraocular no tratamento de glaucoma.

Os glucocorticóides também desempenham um papel essencial no desenvolvimento e função esqueléticos mas são prejudiciais a um tal desenvolvimento e função quando presentes em excesso. A perda óssea induzida por glucocorticóides é parcialmente proveniente da supressão da proliferação de osteoblastos e síntese de colagénio, como descrito em C. H. Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162: 371 379. Foi relatado que os efeitos prejudiciais de glucocorticóides na formação de nódulos ósseos podem ser diminuídos pela administração de carbenoxolona, a qual é um inibidor não específico de ΙΙβ-HSDl (C. G. Bellows et al., Bone 1998, 23: 119-125). Outros relatórios sugerem que a ΙΙβ-HSDl pode ser responsável por proporcionar níveis aumentados de glucocorticóides activos em osteoclastos, e assim no aumento da absorção óssea (M. S. Cooper et al., Bone 2000, 27: 375-381). Estes dados sugerem que a inibição de ΙΙβ-HSDl pode ter efeitos benéficos contra a osteoporose via um ou mais mecanismos que podem actuar em paralelo. São conhecidos inibidores de ΙΙβ-HSDl, por exemplo, em W00410629, WO03065983, WO04089896, W004089380, W004065351, WO04033427 ou W004041264. No entanto, não foram divulgados derivados de diazepano-acetamida como inibidores activos de ΙΙβ-HSDl. 10

Derivados de diazepano-acetamida são divulgados, por exemplo em Huang, W. et al., Bioorg. Med. Chem. Letters (2003), 13 (4), 723-728 US6211183, US6133256, W09846628 ou W09846591 como inibidores de factor Xa, em W02001085723 como antagonistas de taquicinina ou em W02006059801 como inibidores de quimase. No entanto, a divulgação destas publicações não compreende os derivados de diazepano-acetamida da presente invenção nem a utilização dos compostos divulgados como inibidores de ΙΙβ-HSDl.

Assim, como continua a existir uma necessidade persistente de agentes terapêuticos vantajosos, um objectivo preferido da presente invenção foi o de proporcionar novos compostos farmaceuticamente activos para o tratamento de doenças como diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, distúrbios imunes, depressão, hipertensão e outras. A citação de qualquer referência neste pedido não é um reconhecimento de que a referência constitui técnica antecedente a este pedido.

Sumário da invenção

Surpreendentemente, constatou-se que os compostos da presente invenção são inibidores muito activos de ΙΙβ-HSDl. Por conseguinte, uma forma de realização da presente invenção são compostos da fórmula I,

I 11 em que R1, R2 são independentemente um do outro alquilo ou cicloalquilo, em que o cicloalquilo está opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de alquilo ou hidroxilo, ou R1, R2 e o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel mono ou bicíclico saturado contendo 6-10 átomos, contendo opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de N, S ou O e opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Hal, alquilo, hidroxilo, =0 (oxigénio de carbonilo) ou arilo, heteroarilo, R3 é alquilo, cicloalquilo, fenilo ou heteroarilo, em que o fenilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um Hal, alquilo, alquiloxilo-Ci-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxi-Ci-C4-carbonilo, alquil-Ci-C4-carbonilo ou R4R5Nalquiloxilo-Ci-C4, R4, R5 são independentemente um do outro alquilo-Ci-C4 ou cicloalquilo-C4-C8, e os seus sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisómeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

Uma forma de realização preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que R1, R2 e o azoto ao qual eles estão ligados formam deca-hidroquinolina, opcionalmente substituída com um grupo seleccionado de Hal, alquilo, hidroxilo, =0 (oxigénio de carbonilo), e os seus sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisómeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

Uma forma de realização preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que 12 R1, R2 e o azoto ao qual eles estão ligados formam piperidina, opcionalmente substituída com um grupo seleccionado de alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, e os seus sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisómeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que R1 é ciclo-hexilo, o qual está opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de alquilo ou hidroxilo R2 é metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, e os seus sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisómeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

Uma forma de realização preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é fenilo ou heteroarilo, em que o fenilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um Hal, alquilo, alquiloxilo-Ci-C4, e os seus sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisómeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

Uma forma de realização preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, e os seus sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisómeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções. 13

Outra forma de realização especialmente preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, seleccionados do grupo consistindo de a) 2-(4-Ciclopropanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il) -1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona b) 2-(4-Metanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona c) 2-[4-(2-Metil-propano-l-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)- Ex d) 1-(Octa-hidro-quinolin-l-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona e) 1-(Octa-hidro-quinolin-l-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[l,4]diazepan-l-il]-etanona f) 2-(4-Ciclopropanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il) -1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona g) 2-[4-(2-Metil-propano-l-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona h) 1-(Octa-hidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona i) 2-(4-Metanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona j) 1-(Octa-hidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona k) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona l) 2- [4-(2-Fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona m) 2-[4-(2-Fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4-hidroxi-octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona n) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4-hidroxi-octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona o) 2-[4-(2,6-Difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan=l-il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona 14 ρ) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil) -[1,4]diazepan-l-il]-1- (4aS,8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona q) 2-[4-(2,6-Difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1-(4aS,8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona r) 2- [4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4aS,8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona s) N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-acetamida t) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-N-ciclo-hexil-N-metil-acetamida u) N-Ciclo-hexil-2-[4-(2,6-difluoro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-l-il]-N-metil-acetamida v) N-Ciclo-hexil-2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-l-il]-N-metil-acetamida w) 2 N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-cloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-acetamida x) N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-(4-metanossulfonil- [1.4] diazepan-l-il)-acetamida y) 2 - [ 4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1-piperidin-l-il-etanona z) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-espiro[IH-inden-l,4'piperidin-l-il)-etanona aa) 2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]- 1-espiro[IH-inden-l,4'piperidin-l-il)-etanona bb) 2— [4— (2, 6-difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-!-espiro [IH-inden-l,4'piperidin-l-il)-etanona e os seus sais, derivados, pró-fármacos, solvatos e estereoisómeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções. A nomenclatura como aqui utilizada para definir compostos, especialmente os compostos de acordo com a invenção, baseia-se, em termos gerais, nas regras da organização 15 IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos. "Alquilo", assim como outros grupos possuindo o prefixo "alc", como alcoxilo e alcanoílo, significa cadeias de carbono as quais podem ser lineares ou ramificadas, e suas combinações, a menos que a cadeia de carbono seja definida de outro modo. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e semelhantes. No caso do número de átomos de carbono especificado assim o permitir, por exemplo, de C3-C10, o termo alquilo também inclui grupos cicloalquilo, e combinações de cadeias alquilo lineares ou ramificadas combinadas com estruturas cicloalquilo. Quando não for especificado nenhum número de átomos de carbono, pretende-se que seja de Ci-C6. É especialmente preferido um alquilo-Ci-C4. Um radical alquilo-Ci-C4 é, por exemplo, um metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo.

Cicloalquilo-Cí-Cg é um subconjunto de alquilo e é compreendido como significando um hidrocarboneto monociclico saturado possuindo 4 até 8 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes. Um grupo cicloalquilo é geralmente monociclico a menos que indicado de outro modo. Os grupos cicloalquilo são saturados a menos que definido de outro modo. Um radical cicloalquilo-C4-C8 é, por exemplo, um ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo. 0 termo "alquiloxilo-Ci-C4" significa grupos alcoxilo de uma configuração linear ou ramificada possuindo o número 16 indicado de átomos de carbono. Alquiloxilo-Ci-C4 é, por exemplo, um metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo e semelhantes. 0 termo "alquiloxi-Ci-C4-carbonilo" refere-se a ésteres de cadeia linear ou ramificada de um derivado de ácido carboxilico da presente invenção com 1-4 átomos de C, isto é metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo ou butiloxicarbonilo. 0 termo "alquil-Ci-C4-carbonilo" refere-se a alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1-4 átomos de C e um grupo ácido carboxilico. "Arilo" significa um sistema de anel aromático mono- ou policiclico contendo átomos endociclicos. Os arilos preferidos são sistemas aromáticos monociclicos ou biciclicos de 6-10 membros. Exemplos de grupos "arilo" incluem, mas não se limitam a fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, indanilo bem como derivados substituídos destes. 0 arilo muito preferido é fenilo. "Heterociclo" e "heterociclilo" referem-se a anéis ou sistemas de anéis não aromáticos, saturados ou insaturados contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado de O, Se N, incluindo ainda as formas oxidadas de enxofre, nomeadamente SO e SO2. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), di-hidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina e semelhantes. 17 "Heteroarilo" significa um heterociclo aromático ou parcialmente aromático que contém pelo menos um heteroátomo endociclico seleccionado de 0, Se N. Assim, os heteroarilos incluem heteroarilos fundidos com outros tipos de anéis, como arilos, cicloalquilos e heterociclos que não são aromáticos. Exemplos de grupos heteroarilo incluem: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, di-hidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoxazolilo, isoindolilo, di-hidrobenzotienilo, indolizinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, tiofenilo, isobenzilfuranilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo e semelhantes. Nos grupos heterociclilo e heteroarilo estão incluídos anéis e sistemas de anéis contendo de 3-15 átomos, que formam 1-3 anéis. 0 termo "Hal" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. São geralmente preferidos o cloro e o flúor. 0 flúor é muito preferido, quando os halogéneos estão substituídos num grupo alquilo ou alcoxilo (por exemplo, CF3 e CF30) . 0 termo "composição", como em composição farmacêutica, pretende abranger um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) activo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constituem o veículo, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos 18 ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição preparada misturando um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os termos "administração de" e "administrar um" composto deveriam ser entendidos como proporcionando um composto da invenção ou um pró-fármaco de um composto da invenção ao indivíduo necessitado.

Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que induzirá a resposta biológica ou clínica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurada, por exemplo, por um investigador ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu essa quantidade, resulta num melhor tratamento, cura, prevenção ou melhoramento de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, ou numa diminuição na velocidade de progresso de uma doença ou distúrbio. 0 termo também inclui no seu âmbito quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal.

Os compostos de fórmula estrutural I podem conter um ou mais centros de assimetria e podem, desse modo, ocorrer como racematos e misturas racémicas, enantiómeros isolados, misturas diastereoméricas e diastereómeros individuais. A presente invenção compreende todas essas formas isoméricas dos compostos de fórmula estrutural I. Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas, e a menos 19 que especificado de outro modo, incluem os isómeros geométricos E e Z.

Alguns dos compostos aqui descritos podem existir como tautómeros tais como tautómeros ceto-enol. Os tautómeros individuais, bem como as suas misturas, estão abrangidos nos compostos de fórmula estrutural I. Os compostos de fórmula estrutural I podem ser separados nos diastereoisómeros individuais, por exemplo, por cristalização fraccionada de um solvente adequado, por exemplo metanol; ou acetato de etilo ou uma mistura destes, ou via cromatografia quiral utilizando uma fase estacionária opticamente activa. A estereoquimica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos os quais são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro de assimetria de configuração absoluta conhecida.

Alternativamente, qualquer estereoisómero de um composto de fórmula estrutural geral I pode ser obtido por síntese estereoespecifica utilizando materiais de partida ou reagentes opticamente de configuração absoluta conhecida.

Num aspecto diferente da invenção, a composição farmacêutica é identificada I compreendendo um composto de acordo com a fórmula estrutural I, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Através do termo "solvato" refere-se um hidrato, um alcoolato ou outro solvato de cristalização. 20

Os compostos podem ser preparados pelo método geral A e B apresentado abaixo. Em todos os métodos preparativos, todo o material de partida é conhecido ou pode ser facilmente preparado de materiais de partida conhecidos.

Uma outra forma de realização da presente invenção é um método para a preparação dos compostos da presente invenção, caracterizado por a) (Método geral A) uma amina dissubstituida de fórmula II, em que R1 e R2 são definidos como acima, é acoplada com brometo de bromoacetilo sob condições padrão (por exemplo, utilizando cloreto de metileno como solvente e na presença de uma base inorgânica como carbonato de potássio) para dar o derivado bromado correspondente de fórmula III, fazendo depois reagir o referido derivado bromado com uma homopiperazina protegida de fórmula IV sob condições padrão (por exemplo, DCM como solvente e na presença de uma base terciária), desprotegendo em seguida o azoto da referida homopiperazina com um ácido, como ácido trifluoroacético, e acoplando a referida homopiperazina com um derivado de cloreto de sulfonilo, em que R3 é definido como acima, sob condições padrão (por exemplo, DCM como solvente e na presença de uma base terciária como trietilamina), 21

21 R1 I

Nr^ R1 .0 ^.NH + 2^ Br + rb Br + HN NBoc

R1 I .N 1Γ N. NBoc

IV ΓΛ

NH ΛΤ N N- .R3 o o b) (Método geral B) uma sulfonamido-homopiperazina de fórmula VII, em que R3 é definido como acima, é condensada com uma bromoacetamida de fórmula VI, em que R1 e R2 são definidos como acima sob condições básicas correntes (por exemplo, DCM como solvente e na presença de uma base terciária como TEA ou DIPEA), 2) 1) R2'

R1 I ,NH

SrBr

R1 Κ2^ΝΎ^Βγ O

VI HN. NBoc

coBN N—c' \-/ '/\\ O O R3

rb HN N ,R3

VII

A O O R1 I 3) R2-N'qr^Br + HN N-~s' R3 R1.

Ao o

N R2

N. N-e'A O O R3

VI

VII c) um resíduo R1, R2 e/ou R3 como definido acima, é convertido noutro resíduo R1, R2 e/ou R3, por exemplo, introduzindo um grupo alquilo, ou 22 d) um composto de fórmula I é isolado e/ou tratado com um ácido ou uma base, para se obter o seu sal.

Todos os produtos em bruto foram submetidos a cromatografia corrente utilizando misturas solvente contendo metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, ciclo-hexano ou éter de petróleo, respectivamente.

Para uma descrição mais detalhada dos processos de fabrico, ver também, por favor, os exemplos e a descrição geral seguinte das condições preferidas.

Um sal fisiologicamente aceitável de um composto de acordo com a fórmula I também pode ser obtido isolando e/ou tratando o composto de fórmula I obtido pela reacção descrita com um ácido ou uma base.

Os compostos da fórmula I e também os materiais de partida para a sua preparação são preparados pelos métodos como descritos nos exemplos ou por métodos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo em trabalhos clássicos, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), para ser preciso em condições reaccionais que são conhecidas e adequadas para as referidas reacções. Aqui também se podem utilizar variantes que são conhecidas per se, mas que não são aqui mencionadas em mais pormenor.

Se desejado, os materiais de partida para o processo reivindicado também podem ser preparados in situ não os isolando da mistura reaccional mas, em vez disso, convertendo-os imediatamente nos compostos da fórmula I. 23

Por outro lado, também se pode realizar a reacção por passos.

De um modo preferido, a reacção dos compostos é realizada na presença de um solvente adequado, o qual é de um modo preferido inerte nas respectivas condições reaccionais. Exemplos de solventes adequados são hidrocarbonetos, como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, como éter monometilico ou monoetilico de etileno glicol ou éter dimetilico de etileno glicol (diglima); cetonas, como acetona ou butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); compostos nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo, ou misturas dos referidos solventes ou misturas com água. Os solventes polares são em geral preferidos. Exemplos de solventes polares adequados são hidrocarbonetos clorados, álcoois, éteres de glicol, nitrilos, amidas e sulfóxidos ou misturas destes. As mais preferidas são as amidas, especialmente a dimetilformamida (DMF).

Como descrito acima, a temperatura da reacção é entre cerca de -100°C e 300°C, dependendo do passo reaccional e das condições utilizadas. 24

Os tempos de reacção são geralmente na gama entre alguns minutos e vários dias, dependendo da reactividade dos respectivos compostos e das respectivas condições reaccionais. Os tempos de reacção adequados são facilmente determináveis por métodos conhecidos na técnica, por exemplo monitorização da reacção. Com base nas temperaturas de reacção dadas acima, os tempos de reacção adequados situam-se geralmente na gama entre 10 min e 48 h.

Uma base da fórmula I pode ser convertida no sal de adição de ácido associado utilizando um ácido, por exemplo por reacção de quantidades equivalentes da base e do ácido, de um modo preferido, num solvente inerte, como etanol, seguida de evaporação. Os ácidos adequados para esta reacção são, em particular, aqueles que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, pode utilizar-se ácidos inorgânicos, por exemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos hidro-hálicos, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos como, por exemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além de ácidos orgânicos, em particular ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfúricos, monobásicos ou polibásicos de compostos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido hexadecanóico, ácido octadecanóico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido 25 benzenossulfónico, ácido trimetoxibenzóico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p-toluenossulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutâmico, prolina, ácido glioxilico, ácido palmitico, ácido paraclorofenoxiisobutirico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, glucose-l-fosfato, ácidos naftaleno-mono- e -dissulfónico ou ácido laurilsulfúrico.

Os sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo picratos, podem ser utilizados para isolar e/ou purificar os compostos da fórmula I.

Por outro lado, os compostos da fórmula I podem ser convertidos nos correspondentes sais de metais, em particular sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, ou nos correspondentes sais de amónio, utilizando bases (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio). Os sais adequados são além disso sais de amónio substituído, por exemplo os sais de dimetil-, dietil- e diisopropilamónio, sais de monoetanol-, dietanol- e diisopropanolamónio, sais de ciclo-hexil- e diciclo-hexilamónio, sais de dibenziletilenodiamónio, além do mais, por exemplo, sais com arginina ou lisina.

Se desejado, as bases livres da fórmula I podem ser libertadas dos seus sais por tratamento com bases fortes, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, desde que não estejam presentes outros grupos ácidos na molécula. Nos casos em que os compostos de fórmula I têm grupos ácidos livres, a formação de sal também pode ser conseguida por tratamento com bases. As bases adequadas são hidróxidos de 26 metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos ou bases orgânicas na forma de aminas primárias, secundárias ou terciárias.

Cada passo reaccional aqui descrito pode ser opcionalmente seguido de um ou mais procedimentos de processamento e/ou procedimentos de isolamento. Procedimentos adequados desse tipo são conhecidos na técnica, por exemplo de trabalhos correntes, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Exemplos de tais procedimentos incluem, mas não se restringem a evaporação de um solvente, destilação, cristalização, cristalização fraccionada, procedimentos de extracção, procedimentos de lavagem, procedimentos de digestão, procedimentos de filtração, cromatografia, cromatografia por HPLC e procedimentos de secagem, especialmente procedimentos de secagem in vacuo e/ou temperatura elevada.

Os compostos aqui descritos são inibidores selectivos da enzima ΙΙβ-HSDl. Assim, a presente invenção refere-se à utilização dos compostos da presente invenção para inibir a actividade redutase da Ιΐβ-hidroxiesteróide-desidrogenase 1, a qual é responsável pela conversão de cortisona em cortisol.

Os inibidores de ΙΙβ-HSDl de fórmula estrutural I têm geralmente uma constante de inibição IC50 inferior a cerca de 500 nM, e de um modo preferido inferior a cerca de 100 nM. Geralmente, a razão de IC50 da 11β-Η3ϋ2 relativamente à ΙΙβ-HSDl de um composto é pelo menos de cerca de dois ou mais, e de um modo preferido cerca de dez ou maior. Ainda mais preferidos são os compostos com uma 27 razão de IC50 da lip-HSD2 relativamente à ΙΙβ-HSDl de cerca de 20 ou maior. Por exemplo, os compostos da presente invenção demonstram idealmente uma constante de inibição IC50 contra a 11β-Η3ϋ2 superior a cerca de 1000 nM, e de um modo preferido superior a 5000 nM. A presente invenção inclui a utilização de um inibidor de ΙΙβ-HSDl para o tratamento, controlo, melhoramento, prevenção, atraso do aparecimento ou redução do risco de desenvolver as doenças e condições que são aqui descritas, como mediadas por quantidades excessivas ou não controladas de cortisol e/ou outros corticoesteróides num doente mamífero, em particular um humano, pela administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. A inibição da enzima ΙΙβ-HSDl limita a conversão de cortisona, a qual é normalmente inerte, em cortisol, o qual pode provocar ou contribuir para os sintomas destas doenças e condições se presente em quantidades excessivas.

Por conseguinte, uma forma de realização preferida da presente invenção é a utilização de um composto da presente invenção como inibidor de ΙΙβ-HSDl.

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é a utilização de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento.

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é a utilização de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças, as quais são provocadas, mediadas e/ou propagadas por níveis elevados de cortisol. 28

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é a utilização de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças ou condições seleccionadas do grupo consistindo de sindrome metabólica, diabetes, especialmente diabetes mellitus não insulino-dependente, pré-diabetes, resistência à insulina, tolerância reduzida à glucose, hiperglicemia, obesidade e distúrbios relacionados com peso, distúrbios lipidicos como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de HDL ou níveis altos de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos na função neuronal mediados por glucocorticóides, como insuficiência cognitiva, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes como tuberculose, lepra ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo consistindo de: hiperglicemia, tolerância reduzida à glucose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de MEL, níveis altos de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Sindrome metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é uma componente, num doente mamífero necessitado desse tratamento, compreendendo a administração ao doente de um 29 composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que é eficaz para tratar a referida condição.

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método de atraso do aparecimento de uma condição seleccionada do grupo consistindo de hiperglicemia, tolerância reduzida à glucose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveis baixos de EMIL, niveis altos de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Sindrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é uma componente, num doente mamífero necessitado desse tratamento, compreendendo a administração ao doente de um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que é eficaz para atrasar o aparecimento da referida condição.

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada por conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção.

Uma outra forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica, caracterizada por conter ainda um ou mais compostos adicionais, seleccionados do grupo consistindo de excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos fisiologicamente aceitáveis e outros agentes farmaceuticamente activos diferentes dos compostos de acordo com a invenção. 30

Uma forma de realização preferida, adicional da presente invenção é um conjunto (estojo) consistindo de embalagens separadas de a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com a invenção e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de outros agentes farmaceuticamente activos diferentes dos compostos de acordo com a invenção.

Os compostos de fórmula estrutural I podem ser utilizados em associação com um ou mais de outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhoramento de doenças ou condições para os quais os compostos de fórmula estrutural I ou os outros fármacos têm utilidade.

Tipicamente, a associação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer um dos fármacos sozinhos, ou a associação é mais segura ou mais eficaz do que seria esperado com base nas propriedades aditivas dos fármacos isolados. Esse(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrados, por uma via e numa quantidade geralmente utilizada de modo simultâneo ou sequencial com um composto de fórmula estrutural I. Quando um composto de fórmula estrutural I é utilizado simultaneamente com um ou mais de outros fármacos é preferida um produto de associação contendo esse(s) outro(s) fármaco(s) e o composto de fórmula estrutural I. No entanto, a terapia de associação também inclui terapias nas quais o composto de fórmula estrutural I e um ou mais de outros fármacos são administrados em horários sobrepostos diferentes. Admite-se que quando utilizados em associação com outros ingredientes activos, o composto da presente invenção ou o outro ingrediente activo ou ambos possam ser eficazmente utilizados em doses menores do que quando cada um é 31 utilizado sozinho. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais de outros ingredientes activos, além de um composto de fórmula estrutural I. Exemplos de outros ingredientes activos que podem ser administrados em associação com um composto de fórmula estrutural I, e administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não se restringem a: inibidores da dipeptidil-peptidase IV (DP-IV); agonistas de agentes de sensibilização à insulina incluindo PPARy como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona e semelhantes) e outros ligandos de PPAR, incluindo agonistas duplos de PPARa/γ, como KRP-297, e agonistas de PPARa como gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato, e biguanidas, como metformina e fenformina; insulina ou miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina como tolbutamida, glipizida, meglitinida e materiais afins; inibidores de α-glucosidase, como acarbose; antagonistas do receptor de glucagina como os divulgados em WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 e WO 00/69810; GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1 como os divulgados em WO00/42026 e WOOO/59887; GIP, miméticos de GIP como os divulgados em WO00/58360, e agonistas do receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP como os divulgados em WO 01/23420; agentes de redução do teor de colesterol como inibidores de HMG-CoA-redutase (lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, rosuvastatina e outras estatinas), sequestrantes de ácido biliar (colestiramina, colestipol e derivados de dialquilaminoalquilo de um dextrano reticulado), álcool de 32 nicotinilo, ácido nicotínico ou um seu sal, inibidores da absorção de colesterol, como ezetimiba e beta-sitosterol, inibidores da acil CoA:colesterol-aciltransferase como, por exemplo, avasimiba, e antioxidantes, como probucol; agonistas de PPARÔ, como os divulgados em W097/28149; compostos antiobesidade como fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas do neuropéptido Y1 ou Y5, agonistas inversos e antagonistas do receptor CB 1, agonistas do receptor adrenérgico, agonistas do receptor de melanocortina, em particular agonistas do receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina e antagonistas do receptor da hormona de concentração de melanina (MCH); inibidores do transportador ileal de ácido biliar; agentes destinados a serem utilizados em condições inflamatórias diferentes de glucocorticóides, como aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, azulfidina e inibidores selectivos de ciclooxigenase-2; inibidores de proteína tirosina-fosfatase 1 B (PTP-1 B) ; anti-hipertensivos incluindo aqueles que actuam nos sistemas de angiotensina ou renina, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telnisartan, e valsartan; e inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP). As associações acima incluem um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, com um ou mais de outros compostos activos. Exemplos não restritivos incluem associações de compostos de fórmula estrutural I com dois ou mais compostos activos seleccionados de biguanidas, sulfonilureias, inibidores da HMG-CoA-redutase, agonistas 33 de PPAR, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV e compostos antiobesidade.

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método de redução do risco de desenvolver uma condição seleccionada do grupo consistindo de hiperglicemia, tolerância reduzida à glucose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é uma componente num doente mamífero necessitado desse tratamento, compreendendo a administração ao doente de um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que é eficaz para reduzir o risco de desenvolver a referida condição.

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo consistindo de hiperglicemia, tolerância reduzida à glucose, resistência à insulina, obesidade, distúrbios lipidicos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, pancreatite, obesidade abdominal, doença neurodegenerativa, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome Metabólica, hipertensão e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é uma componente, num doente mamífero necessitado desse tratamento, compreendendo a administração ao doente de uma 34 quantidade eficaz de um composto como definido na fórmula estrutural I e um composto seleccionado do grupo consistindo de: inibidores de dipeptidil-peptidase-IV (DP-IV); agentes de sensibilização à insulina seleccionados do grupo consistindo de agonistas de PPARy, agonistas de PPARa, agonistas duplos de PPARa/γ, e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de a-glucosidase; antagonistas do receptor de glucagina; GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP e agonistas do receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas do receptor 3 de PACAP; agentes de redução de colesterol seleccionados do grupo consistindo de inibidores de HMG-CoA-redutase, sequestrantes, álcool de nicotinilo, ácido nicotinico e seus sais, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colestero-aciltransferase e antioxidantes; agonistas de PPARÔ; compostos antiobesidade; inibidores do transportador ileal de ácido biliar; agentes anti-inflamatórios, excluindo glucocorticóides; inibidores da proteína tirosina-fosfatase 1 B (PTP-1 B) ; e anti-hipertensivos incluindo aqueles que actuam nos sistemas de angiotensina ou renina, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, e valsartan; sendo os referidos compostos administrados ao doente numa quantidade que é eficaz para tratar a referida condição. Os inibidores de dipeptidil-peptidase-IV que podem ser associados a compostos de fórmula estrutural I incluem os divulgados em 35 WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 03/000181. Os compostos inibidores específicos de DP-IV incluem isoleucina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; e LAF 237.

Os compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos de fórmula estrutural I incluem fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas de neuropéptido Y1 ou Y5, antagonistas ou agonistas inversos do receptor canabinóide CB 1, agonistas do receptor melanocortina, em particular, agonistas do receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina e antagonistas do receptor de hormona de concentração da melanina (MCH). Para uma revisão de compostos de antiobesidade que podem ser associados a compostos de fórmula estrutural I, ver S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) e D. Spanswick e K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003) .

Os antagonistas do neuropéptido Y5 que podem ser associados a compostos de fórmula estrutural I incluem os divulgados na Patente U.S. N° 6,335,345 e WO 01/14376; e compostos específicos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; e COP-71683A.

Os antagonistas do receptor canabinóide CB 1 que podem ser associados a compostos de fórmula I incluem os divulgados na Publicação PCT WO 03/007887; Patente U.S. N° 5,624,941, como rimonabante; Publicação PCT WO 02/076949, como SLV- 36 319; Patente U.S. N° 6,028,084; Publicação PCT WO 98/41519; Publicação PCT WO 00/10968; Publicação PCT WO 99/02499; Patente U.S. N° 5,532,237; e Patente U.S. N° 5,292,736.

Os agonistas do receptor de melanocortina que podem ser associados a compostos de fórmula I incluem os divulgados em WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; e WO 01/70337 bem como os divulgados em J.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, num doente mamífero necessitado desse tratamento, compreendendo a administração ao doente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na fórmula estrutural I e um inibidor da HMG-CoA-redutase.

Mais particularmente, noutro aspecto da invenção é divulgado um método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, num doente mamífero necessitado desse tratamento, em que o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina.

Ainda mais particularmente, noutro aspecto da invenção é divulgado um método de tratamento de uma condição seleccionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, 37 aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, num doente mamífero necessitado desse tratamento, em que o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina seleccionada do grupo consistindo de lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina.

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método de redução do risco de desenvolver uma condição seleccionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e as sequelas de tais condições, compreendendo a administração a um doente mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA-redutase.

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método para retardar o aparecimento ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose num doente humano necessitado desse tratamento compreendendo a administração ao referido doente de uma quantidade eficaz de um composto como definido na fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA-redutase .

Mais particularmente, é divulgado um método para retardar o aparecimento ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose num doente humano necessitado desse tratamento, em que a inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina. 38

Ainda mais particularmente, é divulgado um método para retardar o aparecimento ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose num doente humano necessitado desse tratamento, em que o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina seleccionada do grupo consistindo de: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina e rosuvastatina. um método para o risco de doente humano a estatina é

Ainda mais particularmente, é divulgado retardar o aparecimento ou reduzir desenvolvimento de aterosclerose num necessitado desse tratamento, em que sinvastatina.

Noutro aspecto da invenção é divulgado um método para retardar o aparecimento ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose num doente humano necessitado desse tratamento, em que o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina e compreendendo ainda a administração de um inibidor da absorção de colesterol.

Mais particularmente, noutro aspecto da invenção, é divulgado um método para retardar o aparecimento ou reduzir o risco de desenvolvimento de aterosclerose num doente humano necessitado desse tratamento, em que o inibidor de HMG-CoA-redutase é uma estatina e o inibidor da absorção de colesterol é ezetimibe.

Noutro aspecto da invenção é divulgada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de acordo com a fórmula estrutural I, um composto seleccionado do grupo consistindo de: inibidores de DP-IV; agentes de sensibilização à insulina I seleccionados do grupo 39 consistindo de agonistas de PPARa; agonistas de PPARy, agonistas duplos de PPARa/γ dual e biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; inibidores de oc-glucosidase; antagonistas do receptor de glucagina; GLP-1, análogos de GLP-1 e agonistas do receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP e agonistas do receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP e agonistas do receptor 3 de PACAP; agentes de redução do teor de colesterol seleccionados do grupo consistindo de inibidores de HMG-CoA-redutase, sequestrantes, (álcool de nicotinilo, ácido nicotinico ou um seu sal, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de acil CoA:colesterol-aciltransferase e antioxidantes; agonistas de PPARÔ; compostos antiobesidade; inibidores do transportador ileal de ácido biliar; agentes anti-inflamatórios diferentes de glucocorticóides; inibidores de proteína tirosina-fosfatase 1 B (PTP-1 B); e anti-hipertensivos incluindo aqueles que actuam nos sistemas de angiotensina ou renina, como inibidores da enzima de conversão de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II ou inibidores de renina, como captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramapril, zofenopril, candesartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan e valsartan; inibidores da proteína de transferência de éster de colesterilo (CETP); e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Uma outra forma de realização da presente invenção é um processo de fabrico das referidas composições farmacêuticas, caracterizado por se converter um ou mais compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos seleccionados do grupo consistindo de excipientes, 40 auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos sólidos, líquidos ou semilíquidos e outros agentes farmaceuticamente activos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, numa forma de dosagem adequada.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por qualquer meio que alcance o objectivo pretendido. Por exemplo, a administração pode ser por via oral, parentérica, tópica, entérica, intravenosa, intramuscular, inalante, nasal, intra-articular, intraespinal, transtraqueal, transocular, subcutânea, intraperitoneal, transdérmica ou bucal. Alternativamente, ou simultaneamente, a administração pode ser por via oral. A dosagem administrada dependerá da idade, saúde e peso do recipiente, tipo de tratamento simultâneo, se existente, frequência de tratamento, e a natureza do efeito desejado. É preferida a administração parentérica. É especialmente preferida a administração oral.

As formas de dosagem adequadas incluem, mas não se restringem a cápsulas, comprimidos, pastilhas, drageias, semi-sólidos, pós, granulados, supositórios, pomadas, cremes, loções, inalantes, injecções, cataplasmas, geles, adesivos, gotas oftálmicas, soluções, xaropes, aerossoles, suspensões, emulsões, as quais podem ser produzidas de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo como se descreve a seguir: comprimidos: mistura de ingrediente(s) activo(s) e auxiliares, compressão da referida mistura em comprimidos (compressão directa), opcionalmente granulação de parte da mistura antes da compressão. 41 cápsulas: mistura de ingrediente(s) activo(s) e auxiliares para se obter um pó solto, opcionalmente granulação do pó, enchimento do pó/granulado em cápsulas abertas, fecho das cápsulas. semi-sólidos (pomadas, geles, cremes): dissolução/dispersão do(s) ingrediente(s) activo(s) num veiculo aquoso ou oleoso; mistura subsequente da fase aquosa/oleosa com fase aquosa/oleosa complementar, homogeneização (apenas os cremes). supositórios (rectal e vaginal): dissolução/dispersão dos ingrediente(s) activo(s) no material portador liquefeito por aquecimento (rectal: material portador é normalmente uma cera; vaginal: veiculo é normalmente uma solução aquecida de um agente de gelificação), moldagem da referida mistura em moldes de supositório, recozimento e remoção dos supositórios dos moldes. aerossoles: dispersão/dissolução do(s) agente(s) activo(s) num propulsor, engarrafamento da referida mistura num atomizador.

Em geral, as vias não químicas para a produção de composições farmacêuticas e/ou preparações farmacêuticas compreendem passos de processamento em meios mecânicos adequados conhecidos na técnica que transformam um ou mais compostos de acordo com a invenção numa forma de dosagem adequada para administração a um doente necessitado de um 42 tal tratamento. Duma maneira geral, a transformação de um ou mais compostos de acordo com a invenção numa tal forma de dosagem compreende a adição de um ou mais compostos, seleccionados do grupo consistindo de veículos, excipientes, auxiliares e ingredientes farmacêuticos activos além dos compostos de acordo com a invenção. Os passos de processamento adequados incluem, mas não se restringem a combinação, moagem, mistura, granulação, dissolução, dispersão, homogeneização, moldagem e/ou compressão dos respectivos ingredientes activos e não activos. Os meios mecânicos para realizar os referidos passos de processamento são conhecidos na técnica, por exemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition. A este respeito, os ingredientes activos são de um modo preferido pelo menos um composto de acordo com esta invenção e um ou mais compostos adicionais diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que apresentem propriedades farmacêuticas úteis, de um modo preferido os agentes farmacêuticos activos diferentes dos compostos de acordo com a invenção, que são aqui divulgados. como São particularmente adequados para utilização oral os comprimidos, pílulas, comprimidos revestidos, cápsulas, pós, granulados, xaropes, sumos ou gotas, para utilização rectal são adequados os supositórios, para utilização parentérica são adequadas as soluções, de um modo preferido soluções à base de óleo ou aquosas, além de suspensões, emulsões ou implantes, e para utilização tópica são adequadas as pomadas, cremes ou pós. Os compostos novos também podem ser liofilizados e os liofilizados resultantes utilizados, por exemplo, para a preparação de composições injectáveis. As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou compreender auxiliares, 43 lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou humectantes, emulsionantes, sais para modificar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, aromas e/ou uma multiplicidade de outros ingredientes activos, por exemplo uma ou mais vitaminas.

Os excipientes adequados são substâncias orgânicas ou inorgânicas, as quais são adequadas para administração entérica (por exemplo oral), parentérica ou tópica e não reagem com os compostos novos, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois benzilicos, alquileno glicóis, polietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, como lactose, sacarose, manitol, sorbitol ou amido (amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata), preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, gelatina, tragacanta, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona e/ou Vaselina.

Se desejado podem ser adicionados desintegrantes como os amidos supramencionados e também carboximetil-amido, polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico ou um seu sal, como alginato de sódio. Os auxiliares incluem, sem restrição, agentes de regulação da fluidez e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais deste, como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos de drageias são proporcionados com revestimentos adequados os quais, se desejado, são resistentes aos sucos gástricos. Para este feito, podem ser utilizadas soluções concentradas de sacárido, as quais podem conter opcionalmente goma-arábica, 44 talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas solventes. Para produzir revestimentos resistentes aos sucos gástricos ou para proporcionar uma forma de dosagem que faculta a vantagem de acção prolongada, o comprimido, drageia ou pilula pode compreender uma componente de dosagem interna e uma componente de dosagem externa, estando a última na forma de um envelope sobre a anterior. As duas componentes podem estar separadas por uma camada entérica, a qual serve para resistir à desintegração no estômago e permite que a componente interna passe intacta para o duodeno ou que sofra libertação retardada. Uma multiplicidade de materiais pode ser utilizada em tais camadas ou revestimentos entéricos, incluindo esses materiais um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetilico, soluções de preparações de celulose adequadas como ftalato de acetil-celulose, acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos de comprimidos ou drageias, por exemplo, para identificação ou para caracterizar combinações de doses de composto activo.

As substâncias portadoras adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas as quais são adequadas para administração entérica (por exemplo, oral) ou parentérica ou aplicação tópica e não reagem com os compostos novos, por exemplo água, óleos vegetais, álcoois benzilicos, polietileno glicóis, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e vaselina. Em particular, os comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, xaropes, suspensões, gotas ou supositórios são 45 utilizados para administração entérica, as soluções, de um modo preferido soluções oleosas ou aquosas, além de suspensões, emulsões ou implantes, são utilizadas para administração parentérica, e as pomadas, cremes ou pós são utilizados para aplicação tópica. Os novos compostos também podem ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a produção de preparações injectáveis.

As preparações indicadas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipientes como lubrificantes, conservantes, estabilizantes e/ou humectantes, emulsionantes, sais para afectar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, modificadores de sabor e/ou aromatizantes. Se desejado, elas também podem conter um ou mais compostos activos adicionais, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Outras preparações farmacêuticas, as quais podem ser utilizadas por via oral incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, assim como cápsulas seladas, moles feitas de gelatina e um plastificante como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe podem conter os compostos activos na forma de grânulos, os quais podem ser misturados com enchimentos como lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos activos estão de um modo preferido dissolvidos ou suspendidos em líquidos adequados, como óleos gordos ou parafina líquida. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes.

As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração 46 por via oral incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes dispersantes ou de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanta, goma-arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.

As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções aquosas dos compostos activos na forma solúvel em água, por exemplo, sais solúveis em água e soluções alcalinas. Além disso, podem ser administradas suspensões dos compostos activos como suspensões injectáveis oleosas apropriadas. Os solventes ou veículos lipófilos apropriados incluem óleos gordos, por exemplo, óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo, oleato de etilo ou triglicéridos ou polietileno glicol-400 (os compostos são solúveis em PEG-400).

As suspensões aquosas injectáveis podem conter substâncias, as quais aumentam a viscosidade da suspensão, incluindo, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, sorbitol e/ou dextrano, opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes.

Para administração como uma formulação de pulverização para inalação, pode utilizar-se formulações de pulverização nas quais o ingrediente activo está dissolvido ou suspendido num gás propulsor ou mistura de gases propulsora (por exemplo C02 ou clorofluorocarbonetos). 0 ingrediente activo 47 é aqui vantajosamente utilizado na forma micronizada, em cujo caso podem estar presentes um ou mais solventes fisiologicamente aceitáveis adicionais, por exemplo etanol. As soluções para inalação podem ser administradas com a ajuda de inaladores convencionais.

As preparações farmacêuticas possíveis, que podem ser utilizadas por via rectal incluem, por exemplo, supositórios, os quais consistem de uma associação de um ou mais dos compostos activos com uma base para supositórios. As bases para supositórios adequadas são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos de parafina. Além disso, também se pode utilizar casulas rectais de gelatina, as quais consistem de uma associação de compostos activos com uma base. Os materiais de base possíveis incluem, por exemplo, triglicéridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos de parafina.

Para utilização em medicina, os compostos da presente invenção estarão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem os sais de adição de ácido os quais podem, por exemplo, ser preparados misturando uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, nos casos em que os compostos da invenção são portadores de uma 48 unidade ácida, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados daqueles incluem sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais preparados com bases orgânicas adequadas, por exemplo, sais de amónio quaternário. A presente invenção inclui no seu âmbito pró-fármacos dos compostos da presente invenção acima. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos da presente invenção, os quais são facilmente convertiveis in vivo no composto necessário da presente invenção. Os procedimentos convencionais para a selecção e preparação de derivados pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

As preparações farmacêuticas podem ser utilizadas como medicamentos em medicina humana e veterinária. Como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que induzirá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurada, por exemplo, por um investigador ou clinico. Além do mais, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade a qual, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta num melhor tratamento, cura, prevenção, ou melhoramento de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, ou uma diminuição na velocidade de progresso de uma doença ou distúrbio. 0 termo também inclui no seu âmbito quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal. A referida quantidade terapêutica eficaz de um ou mais dos compostos de acordo 49 com a invenção é conhecida do especialista ou pode ser facilmente determinada por métodos correntes conhecidos na técnica.

As substâncias de acordo com a invenção são geralmente administradas de modo análogo às preparações comerciais. Duma maneira geral, as doses adequadas que são terapeuticamente eficazes situam-se na gama entre 0,0005 mg e 1000 mg, de um modo preferido entre 0,005 mg e 500 mg e especialmente entre 0,5 e 100 mg por unidade de dose. A dose diária situa-se de um modo preferido entre cerca de 0,001 e 10 mg/kg de massa corporal.

Os especialistas compreenderão imediatamente que os niveis de dose podem variar em função do composto específico, da gravidade dos sintomas e da susceptibilidade do indivíduo para efeitos secundários. Alguns dos compostos específicos são mais potentes do que outros. As dosagens preferidas para um dado composto são facilmente determináveis pelos especialistas na técnica por uma diversidade de meios. Um meio preferido consiste em medir a potência fisiológica de um dado composto. 0 hospedeiro, ou doente, pode ser de qualquer espécie mamífera, por exemplo, espécie dos primatas, em particular humano; roedores, incluindo ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; equídeos, bovinos, caninos, felinos; etc. Os modelos animais têm interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doenças humanas.

No entanto, a dose específica para um doente particular depende de uma multiplicidade de factores, por exemplo da 50 eficácia dos compostos específicos utilizados, da idade, massa corporal, estado físico geral, género, tipo de dieta, da altura e dia de administração, da taxa de excreção, do tipo de administração e da forma de dosagem a ser administrada, da associação farmacêutica e da gravidade do distúrbio particular com o qual se relaciona a terapia. A dose terapêutica eficaz, específica para um doente particular pode ser facilmente determinada por experimentação de rotina, por exemplo pelo médico ou clínico, que aconselha ou segue o tratamento terapêutico.

No caso de muitos distúrbios, a susceptibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos objecto pode ser determinada por avaliação in vitro. Tipicamente, uma cultura de células é combinada com um composto objecto a várias concentrações durante um período de tempo suficiente para permitir que os agentes activos exibam uma reacção relevante, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para avaliação in vitro pode utilizar-se células cultivadas de uma amostra de biopsia

Mesmo sem mais detalhes, assume-se que o especialista na técnica será capaz de utilizar a descrição acima no seu âmbito mais abrangente. Por conseguinte, as formas de realização preferidas deverão ser entendidas meramente como divulgação descritiva, a qual é absolutamente não restritiva seja de que forma for.

Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos seguintes, "processamento convencional" significa que, se necessário, o solvente é eliminado, se necessário é adicionada água, se necessário o pH é ajustado, entre 2 e 10, dependendo da constituição do 51 produto final, a mistura é extraída com acetato de etilo ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é lavada com solução saturada de NaHCC>3, se desejado com água e solução saturada de NaCl, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia sobre sílica gel, por HPLC preparativa e/ou por cristalização. Os compostos purificados são, se desejado, liofilizados. Espectrometria de massa (MS): ESI (ionização por electropulverização) (M+H)+

Lista de abreviaturas e Acrónimos:

AcOH acético ácido, an. anidro, atm atmosfera(s), BOC terc-butoxicarbonilo, CDI 1,1'-carbonil-diimidazole, conc concentrado, d dia(s), dec decomposição, DMAC NN- dimetilacetamida, DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, DMF NN-dimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA azida de difenilfosforilo, EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, AcOEt acetato de etilo, EtOH etanol (100%), Et20 éter dietílico, EtsN trietilamina, h hora(s), MeOH metanol, éter petr. éter de petróleo (gama de ebulição 30-60°C), temp. temperatura, THF tetra-hidrofurano, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometanossulfonilo.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos gerais A e B mostrados abaixo. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou podem ser facilmente preparados de materiais de partida conhecidos.

Exemplo 1 (método geral A) 2- (4-Ciclopropanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona 52

Passo 1: 2-Bromo-l-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona A uma suspensão, arrefecida em gelo, de 2,15 g (15 mmol) de deca-hidroquinolina, 5,20 g (37,5 mmol) de carbonato de potássio em 30 mL de cloreto de metileno foi adicionado 3,10 g (15 mmol) de brometo de bromoacetilo. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada à T.A. durante 20h. Foi adicionado água, a mistura extraída com cloreto de metileno, a fase orgânica lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura. A cromatografia "flash" utilizando cloreto de metileno como eluente proporcionou 2,6 g de composto como um óleo incolor. HPLC-MS (M+H+) 260 RMN de ΧΗ (CDC13) 0,95-2,1 (m, 12H), 2,61 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 4,35 (d, 1H)

Passo 2: Éster terc-butílico do ácido 4-[2-(octa-hidro-quinolin-l-il )-2-oxo-etil]-[1,4]diazepano-l-carboxílico A uma solução de 3,448 g (16,87 mmol) de Boc-homopiperazina e 3,339 g (33 mmol) de TEA em 60 mL de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota uma solução de 4,39 g (16,87 mmol) de composto do passo 1 em 60 mL de metileno. A mistura reaccional foi agitada à T.A. dum dia para o outro, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar 6,2 g de composto como um óleo amarelo HPLC-MS (M+H+) 380,1 53

Passo 3: 2-[1,4]Diazepan-l-il-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona A uma solução de 3,88 g (10,43 mmol) de composto do passo 2 em 40 mL de dioxano foram adicionados 26,085 mL (104,34 mmol) de uma solução de HC1 4M em dioxano. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada à T.A. durante 20h. A mistura foi evaporada à secura, diluída com acetato de etilo e a fase orgânica lavada com HC1 IN. A fase aquosa foi basificada com NaOH, extraída com acetato de etilo e a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio. A evaporação à secura deu 2,18 g de composto como um óleo amarelo. HPLC-MS M = 280

Passo 4: 2-(4-Ciclopropanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-Ι- ίο cta-hidro-quinolin-l-il )-etanona A uma solução arrefecida de 0,2 g (0,633 mmol) de composto do passo 3, 0, 442 mL (2, 533 mmol) de DIPEA em 10 mL de cloreto de metileno foi adicionado 0,061 mL (0,633 mmol) de cloreto de ciclopropilsulfonilo. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada à T.A. dum dia para o outro, diluída com cloreto de metileno, a fase orgânica lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar 0,31 g de material em bruto. A cromatografia "flash" utilizando cloreto de metileno/metanol: 95:5 como eluente proporcionou 161 mg de composto como um óleo amarelo. HPLC-MS (M+H+) 384,2 RMN de 2H (CDC13) 0,9-2,2 (m, 16H), 2,86 (sl, 2H), 2,25-4,7 (m, 15H) 54

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 1:

Ex 1-1: 2-(4-Metanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 358,1

Ex 1-2: 2-[4-(2-Metil-propano-l-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 400,2

Ex 1-3: 1-(Octa-hidro-quinolin-l-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona HPLC-MS (M+H+) 426,0

Exl-4: 1- (Octa-hidro-quinolin-l-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona HPLC-MS (M+H+) 386,1

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 1 utilizando deca-hidroisoquinolina em vez de deca-hidroquinolina no passo 1:

Exl-5: 2- (4-Ciclopropanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 384,2 55

Exl-6: 2-[4-(2-Metil-propano-l-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 400,2

Exl-7: 1- (Octa-hidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona HPLC-MS (M+H+) 426,0

Exl-8: 2- (4-Metanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 358,1

Exl-9: 1- (Octa-hidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona HPLC-MS (M+H+) 386,1

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 1 utilizando 4-hidroxideca-hidroquinolina em vez de deca-hidroquinolina no passo 1:

Exl-10 2- [ 4-(2-Fluoro-benzenossulfonil)-[1, 4]diazepan-l-il ] -1-(4-hidroxi-octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 454,2

Exl-11 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4- 56 hidroxi-octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 470,2

Exemplo 2 (método geral B) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona

Passo 1: Ester terc-butílico do ácido 4-(2-cloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepano-l-carboxilico A uma solução gelada de 2,04 g (10 mmol) de Boc-homopiperazina, 1,32 g (10 mmol) de DIPEA em 80 mL de cloreto de metileno foi adicionada uma solução de 2,18 g (10 mmol) de cloreto de 2-clorofenilsulfonilo em 40 mL de cloreto de metileno. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada à T.A. dum dia para o outro. A fase orgânica foi lavada com HC1 aq., água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar 3,7 g de composto como um óleo amarelo. RMN de ΧΗ (CDC13) 3, 48 (m, 4H), 7,3 1, 39 (s, 9H) , 1,89 ( 7, 45 (m, 3H) , 8,01 ( , 2H), 3,34 (m, 4H), , 1H)

Passo 2: 1-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepano A uma solução gelada de 3,7 g (9,87 mmol) de composto do passo 1 em 35 mL de cloreto de metileno foram adicionados 35 mL de ácido trifluoroacético. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada à T.A. dum dia para o outro. A mistura foi evaporada à secura, diluída com cloreto de metileno, a fase orgânica lavada com NaOH 0,1 N, água, seca 57 sobre sulfato de sódio. Evaporação à secura para dar 2,44g de composto como um óleo amarelo. RMN de XH (CDC13) 1,90 (m, 2H) , 3,03 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,44 (td, 2H), 7,53 (td, 1H), 8,11 (dd, 1H)

Passo 3: 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-1- il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona A uma solução de 0,273 g (0,99 mmol) de composto do exemplo 2, passo 2, 0,276 mL (1,99 mmol) de TEA em 10 mL de cloreto de metileno foi adicionado 258,6 mg (0,99 mmol) de composto do exemplo 1, passo 1 em 5 mL de cloreto de metileno. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada à T.A. durante 48h, diluída com cloreto de metileno, a fase orgânica lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura. A cromatografia "flash" utilizando cloreto de metileno/metanol: 98:2 como eluente proporcionou 312 mg de composto como um óleo amarelo. HPLC-MS (M+H+) 454,1 RMN de ΧΗ (CDC13) 0,9-2,1 (m, 15H), 2,74 (sl, 2H), 3,25-3,5 (m, 11H), 7,3-7,45 (m, 3H), 8,01 (d, 1H)

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 2:

Ex 2-1: 2- [ 4-(2-Fluoro-benzenossulfonil)-[1, 4]diazepan-l-il ] -1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 438 58 Εχ 2-2: 2-[4-(2,6-Difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 456

Ex 2-3: 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1-(4aS, 8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona HPLC-MS (M+H+) 454,1

Ex 2-4: 2-[4-(2,6-Difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4aS, 8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona HPLC-MS (M+H+) 456

Ex 2-5: 2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4aS, 8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona HPLC-MS (M+H+) 438

Exemplo 3 (método geral B) N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-acetamida

Passo 1: 2-Bromo-iV-ciclo-hexil-IV-ciclopropil-acetamida A uma mistura gelada de 1, 054 g (6 mmol) de cloridrato de N-ciclo-hexil-N-ciclopropilamina, 2,07 g (15 mmol) de carbonato de potássio em 15 mL de cloreto de metileno e 15 mL de água, foi adicionado 1,2 g (6 mmol) de brometo de bromoacetilo. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada à T.A. durante 20h. A fase orgânica lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura para dar 1,33 g 59 de composto em bruto. A cromatografia "flash" utilizando DCM como eluente proporcionou 1,12 g do composto desejado como um óleo incolor. HPLC-MS (M+H+) 260,0 RMN de XH (DMSOd6) 0,87 (m, 4H) , 1-1,4 (m, 3H) , 1,55-1,8 (m, 7 H), 2,68 (sl, 1 H), 3,75 (sl, 1H), 4,32 (s, 2H)

Passo 2: N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-fluoro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-acetamida A uma solução de 0,33 g (1,279 mmol) de l-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepano, 0,356 mL (2,558 mmol) de TEA em 10 mL de cloreto de metileno foi adicionada uma solução de 0,332 g (1,279 mmol) de composto do passo 1. Em seguida, a mistura reaccional foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 0,55 g de produto em bruto. A cromatografia "flash" utilizando cloreto de metileno/metanol: 98:2 como eluente proporcionou 450 mg de composto como um óleo amarelo. HPLC-MS (M+H+) 438,0 RMN de ΧΗ (CDC13) 0,65-4,2 (m, 27H), 3,85 (sl, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,83 (t, 1H)

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 3:

Ex 3-1: 60 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-N- ciclo-hexil-N-metilacetamida HPLC-MS (M+H+) 428,1

Ex 3-2: N-Ciclo-hexil-2-[4-(2,6-difluoro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-l-il]-N-metil-acetamida HPLC-MS (M+H+) 430,1

Ex 3-3: N-Ciclo-hexil-2- [4-(2 — fluoro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-l-il]-N-metilacetamida HPLC-MS (M+H+) 412,1

Ex 3-4: 2 N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-cloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-acetamida HPLC-MS (M+H+) 454,2

Ex 3-5: N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-(4-metanossulfonil- [1.4] diazepan-l-il)-acetamida HPLC-MS (M+H+) 358,1

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 3 utilizando 2-Bromo-l-(piperidin-l-il)-etanona em vez de 2-Bromo-lV-ciclo-hexil-lV-ciclopropil-acetamida:

Ex 3-6 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-piperidin-l-il-etanona 61 A uma solução de 1,37 g (5 mmol) de composto do exemplo 2, passo 2, 1,4 mL (10 mmol) de TEA em 40 mL de cloreto de metileno foi adicionado 1,030 g (5 mmol) de

2-Bromo-l-(piperidin-l-il)-etanona. Em seguida, a mistura reaccional foi agitada dum dia para o outro, diluída com cloreto de metileno, a fase orgânica lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada à secura. A cromatografia "flash" utilizando cloreto de metileno/metanol: 98:2 como eluente proporcionou 1,55 g de composto como um óleo amarelo. HPLC-MS (M+H+) 400,2 RMN de λΕ (CDC13) 1, 35-1, 65 (m, 6H) , 1, 75-1,90 (m, 2H) , 2,72 (m, 4H) , 3,26 (s, 2H) , 3, 35-3,50 (m, 8H), 7,30 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 8,00 (d, 1H)

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 3 utilizando 2-Bromo-l-(4-pirrol-l-il-piperidin-l-il) -etanona em vez de 2-Bromo-A7-ciclo-hexil-IV-ciclopropil-acetamida:

Ex 3-7 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4-pirrol-l-il-piperidin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 465,2

Ex 3-8 2-[4-(3-Cloro-2-metil-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il ] -1- ( 4-pirrol-l-il-piperidin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H) 480,1 62

Os compostos seguintes foram preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 3 utilizando 2-Bromo-l-espiro[lH-inden-1,4'piperidin-l-il)etanona em vez de 2-Bromo-iV-ciclo-hexil-iV-ciclopropil-acetamida:

Ex 3-9 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-espiro[lH-inden-1,4'piperidin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 400,2 RMN de XH (CDC13) 1,41 (m, 2H) , 1,90-2,15 (m, 4H), 2,92 (m, 4H) , 3,05 (t, 1H), 3,35-3,65 (m, 7H) , 4,15 (d, 1H) , 4,65 (d, 1H), 6,85 (dd, 2H), 7,20-7,60 (m, 7H), 8,10 (d, 1H)

Ex 3-10 2-[4-(2—fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-espiro[lH-inden-1,4'piperidin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 484,1

Ex 3-11: 2-[4-(2,6-difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-espiro[lH-inden-1,4'piperidin-l-il)-etanona HPLC-MS (M+H+) 502,1

Exemplo 4: Ensaios - Medição das constantes de inibição

As enzimas 1lbeta-hidroxiesteróide-desidrogenase de tipo 1 (11 beta-HSDl) e tipo 2 (llbeta-HSD2) recombinantes humanas foram expressadas em E.Coli. As fracções de microssomas de fígado de ratinho foram adquiridas de TEBU. O ensaio da enzima llbeta-HSDl foi realizado em placas microtítulo de 96 poços num volume total de 100 μL contendo tampão Hepes 30 mM, pH 7, 4 com EDTA 1 mM, mistura de substrato de cortisona / NADPH (200nM / 200μΜ), G-6-P (lmM) 63 e inibidores em diluições em série. As reacções foram iniciadas pela adição de 10 μ:ί de llbeta-HSDl (3μρ) de E.Coli, ou como fracções de microssomas de fígado de ratinho (2,5μg). Depois de misturar, as placas foram agitadas durante 150 minutos a 37°C. As reacções foram terminadas com ΙΟμίϋ de solução de paragem de ácido 18beta glicirretínico. As determinações dos níveis de cortisol nas preparações de 11 beta-HSDl foram seguidas por HTRF (ensaio HTRF cortisol de Cis bio international). A actividade é exprimida em % do controlo ou concentração para inibir 50% da actividade da enzima (IC50).

Este ensaio foi aplicado de modo semelhante à enzima llbeta-HSD2, no qual foram utilizados cortisol, NAD e carbenoxolona como o substrato, cofactor e agente de paragem, respectivamente.

Exenplo Mb. Inibição de 11-beta HSD-1 hixnana IC50 (pM) Inibição de 11-beta HSD-1 de ratinho IC50 (pM) Inibição de 11-beta HSD-2 hunana IC50 (pM) Razão de selecti-vidade HSD2/HSD1 himanas Ex 2 - 0,25 81% do controlo a 10 pM - Ex 2-1 0,027 53 % do controlo a 1 pM 3 111 Ex 2-2 0,017 - - - Ex 3 0,076 0,23 7 92 Ex 3-3 0,43 - - - Ex 3-6 0,42 - - - Ex 3-10 0,122 - - -

Exemplo 5: Frascos de injecção

Uma solução de 100 g de um composto activo da presente invenção e 5 g de hidrogenofosfato dissódico é ajustada até pH 6,5 em 3 L de água bidestilada utilizando ácido 64 clorídrico 2N, esterilizada por filtração, transferida para frascos de injecção, liofilizada em condições estéreis e selada de modo asséptico. Cada frasco de injecção contém 5 mg de composto activo.

Exemplo 6: Supositórios

Uma mistura de 20 g de um composto activo da presente invenção é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, vertida para moldes e deixada arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de composto activo.

Exemplo 7: Solução

Prepara-se uma solução de 1 g de um composto activo da presente invenção, 9,38 g de Naí^PCg - 2 H20, 28, 48 g de

Na2HP04 -12 H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água bidestilada. Ajusta-se até pH 6,8, perfaz-se até 1 L e esteriliza-se por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas oftálmicas.

Exemplo 8: Pomada 500 mg de um composto activo da presente invenção é misturado com 99,5 g de vaselina em condições assépticas.

Exemplo 9: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de um composto activo da presente invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para dar comprimidos de um modo corrente para que cada comprimido contenha 10 mg de composto activo.

Exemplo 10: Comprimidos revestidos 65

Analogamente ao exemplo anterior, os comprimidos são prensados e depois revestidos de um modo corrente utilizando um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanta e corante.

Exemplo 11: Cápsulas 2 kg de um composto activo da presente invenção são transferidos para cápsulas de gelatina dura de um modo corrente para que cada cápsula contenha 20 mg de composto activo.

Lisboa, 11 de Agosto de 2010

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I ξR2

N Λo o em que ,2 R1, R são independentemente um do outro alquilo, seleccionado do grupo consistindo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- e terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e nonilo, ou cicloalquilo-C3-Cio, e combinações de alquilo como definido acima com cicloalquilo-C3-Cio, em que o cicloalquilo está opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de alquilo como definido acima ou hidroxilo, ou R1, R2 e o azoto ao qual eles estão ligados formam um anel mono ou bicíclico saturado contendo 6-10 átomos, contendo opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de N, S ou O e opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de Hal, de alquilo como definido acima, hidroxilo, =0 (oxigénio de carbonilo), arilo, ou heteroarilo, seleccionado do grupo consistindo de pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, di-hidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoxazolilo, isoindolilo, di-hidrobenzotienilo, indolizinilo, cinolinilo, 2 ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, tiofenilo, isobenzilfuranilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo, R1 é alquilo como definido acima, cicloalquilo como definido acima, fenilo ou heteroarilo como definido acima, em que o fenilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um Hal, alquilo, alquiloxilo-Ci-C4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxi-Ci-C4-carbonilo, alquil-Ci-C4-carbonilo ou R2R3Nalquiloxilo-Ci-C4, R2, R3 são independentemente um do outro alquilo-Ci-C4 ou cicloalquilo-C4-C8, e os seus sais, derivados e solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2 e o azoto ao qual eles estão ligados formam deca-hidroquinolina, opcionalmente substituída com um grupo seleccionado de Hal, alquilo, hidroxilo, =0 (oxigénio de carbonilo), e os seus sais, derivados e solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções. 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que 2 R1, R2 e o azoto ao qual eles estão ligados formam 3 piperidina, opcionalmente substituída com um grupo 3 seleccionado de alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, e os seus sais, derivados e solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

4. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, em que R1 é ciclo-hexilo, o qual está opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de alquilo ou hidroxilo, R2 é metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, e os seus sais, derivados e solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

5. Compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é fenilo ou heteroarilo, em que o fenilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um Hal, alquilo, alquiloxilo-Ci-C4, os seus sais, derivados e solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.

6. Compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo e os seus sais, derivados e solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções. 7. Composto seleccionado do grupo consistindo de 4 a) 2-(4-Ciclopropanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il) -1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona b) 2-(4-Metanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-l-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona c) 2 - [4-(2-Metil-propano-l-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1- (octa-hidro-quinolin-l-il)- Ex d) l-(Octa-h±dro-quinolin-l-±l)-2-[4-(2,2,2-tr±fluoro-etanossulfonil)-[l,4]diazepan-l-il]-etanona e) 1-(Octa-hidro-quinolin-l-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[l,4]diazepan-l-il]-etanona f) 2-(4-Ciclopropanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il) -1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona g) 2-[4-(2-Metil-propano-l-sulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -l-(octa-hidro-isoquinolin-2-il) -etanona h) 1-(Octa-hidro-isoquinolin-2-il)—2—[4-(2,2, 2 — trifluoro-etanossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-etanona i) 2-(4-Metanossulfonil-[1,4]diazepan-l-il)-1-(octa-hidro-isoquinolin-2-il)-etanona j) l-(Octa-hidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[l,4]diazepan-l-il]-etanona k) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona l) 2-[4-(2-Fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1- (octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona m) 2-[4-(2-Fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1- (4-hidroxi-octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona n) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-(4-hidroxi-octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona o) 2-[4-(2,6-Difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1-(octa-hidro-quinolin-l-il)-etanona 5 ρ) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil) -[1,4]diazepan-l-il]-1-(4aS,8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona q) 2-[4-(2,6-Difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-l-(4aS,8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona r) 2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1-(4aS,8aR)-octa-hidro-quinolin-l-il-etanona s) N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-acetamida t) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-N-ciclo-hexil-N-metil-acetamida u) N-ciclo-hexil-2-[4-(2,6-difluoro-benzenossulfonil)- [1.4] diazepan-l-il]-N-metil-acetamida v) N-ciclo-hexil-2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil) - [1.4] diazepan-l-il]-N-metil-acetamida w) 2 N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-cloro- benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-acetamida x) N-Ciclo-hexil-N-ciclopropil-2-(4-metanossulfonil- [1.4] diazepan-l-il)-acetamida y) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-piperidin-l-il-etanona z) 2-[4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il]-1-espiro[lH-inden-1,4'piperidin-l-il])-etanona aa) 2-[4-(2-fluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan-l-il] -1-espiro[lH-inden-1,4'piperidin-l-il)-etanona bb) 2-[4-(2,6-difluoro-benzenossulfonil)-[1,4]diazepan- l-il] -1-espiro[lH-inden-1,4'piperidin-l-il)-etanona e os seus sais, derivados e solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções. Método para a preparação de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado por 6 a) uma amina dissubstituída de fórmula II, em que R1 e R2 são definidos como acima, ser acoplada com brometo de bromoacetilo para dar o derivado bromado correspondente de fórmula III, fazer reagir o referido derivado bromado com uma homopiperazina protegida de fórmula IV, desproteger em seguida o azoto da referida homopiperazina com um ácido e acoplar a referida homopiperazina com um derivado de cloreto de sulfonilo, em que R3 é definido como acima, 6

b) uma sulfonamido-homopiperazina de fórmula VII, em que R3 é definido como acima, ser condensada com uma bromoacetamida de fórmula VI, em que R1 e R2 são definidos como acima, D R2' r „NH

R2

V( 7 2) .Γλ HN NBoc COBN ,N-8‘ ' M\ O O R3 HN Γλ VII ,N"S o o R3 R1 3) R2—Y^Br + ΗΝχ_o oAò R3 R1. J* R2 N. N-g' R3 A\\o o VI VII c) um resíduo R1, R2 e/ou R3 como definido acima, ser convertido noutro resíduo R1, R2 e/ou R3, por exemplo, introduzindo um grupo alquilo, ou d) um composto de fórmula I ser isolado e/ou tratado com um ácido ou uma base, para se obter o sal daquele.

9. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento. 10 . Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças, que são provocadas, mediadas e/ou propagadas por níveis altos de cortisol.

11. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças ou condições seleccionadas do grupo consistindo de síndrome metabólica, diabetes, especialmente diabetes dependente, pré-diabetes, tolerância reduzida à obesidade e distúrbios distúrbios lipidicos hiperlipidemia, mellitus não insulino-resistência à insulina, glucose, hiperglicemia, relacionados com peso, como dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, níveis baixos de HDL ou níveis altos de LDL, glaucoma, osteoporose, efeitos na função neuronal mediados por glucocorticóides, como insuficiência cognitiva, ansiedade ou depressão, doença neurodegenerativa, distúrbios imunes como tuberculose, lepra ou psoríase, hipertensão, aterosclerose e suas sequelas, reestenose vascular, doenças cardiovasculares, pancreatite, retinopatia, neuropatia e nefropatia.

12. Composição farmacêutica, caracterizada por conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 7 que resulta num melhor tratamento, cura, prevenção ou melhoramento de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, numa diminuição na velocidade de progressão de uma doença ou distúrbio ou é eficaz para melhorar a função fisiológica normal.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por conter um ou mais compostos adicionais, seleccionados do grupo consistindo de excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos fisiologicamente aceitáveis e outros agentes farmaceuticamente activos diferentes dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 7.

14. Conjunto (estojo) consistindo de embalagens separadas de a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 7 que resulta num melhor tratamento, cura, prevenção ou melhoramento de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, numa diminuição na velocidade de progressão de uma doença ou distúrbio ou é eficaz para melhorar a função fisiológica normal e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de outros agentes farmaceuticamente activos diferentes dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 7 que resultam num melhor tratamento, cura, prevenção ou melhoramento de uma doença, distúrbio ou efeito secundário, numa diminuição na velocidade de progressão de uma doença ou distúrbio ou é eficaz para melhorar a função fisiológica normal.

15. Processo de fabrico de uma composição farmacêutica, caracterizado por se converter um ou mais compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 7 e um ou mais compostos seleccionados do grupo consistindo de excipientes, auxiliares, adjuvantes, diluentes, veículos sólidos, líquidos ou semilíquidos e outros agentes farmaceuticamente activos diferentes dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 7, numa forma de dosagem adequada. Lisboa, 11 de Agosto de 2010