ES2345296T3 - Derivados de diazepan-acetamida como inhibidores selectivos de 11-hsd1. - Google Patents
Derivados de diazepan-acetamida como inhibidores selectivos de 11-hsd1. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 son independientemente entre sí alquilos, seleccionados entre el grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo, o cicloalquilo C3-10, y combinaciones de alquilo como se define anteriormente con cicloalquilo C3-10, donde el grupo cicloalquilo esta opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo según se definió anteriormente o hidroxilo, o R1, R2 y el nitrógeno al que se unen forman un anillo mono o bicíclico saturado que contiene 6-10 átomos, conteniendo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S u O y opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre Hal, a partir de alquilo, según se definió anteriormente, hidroxilo, =O (oxígeno carbonílico), arilo o heteroarilo, seleccionado entre el grupo compuesto por pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoxazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzdioxinilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, tiofenilo, isobenzilfuranilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo, R3 es alquilo como se definió anteriormente, cicloalquilo como se definió anteriormente, fenilo o heteroarilo como se definió anteriormente, en el que el fenilo o heteroarilo esta sustituido opcionalmente por un Hal, alquilo, alquiloxilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4 o alquiloxilo R4R5NC1-4, R4 y R5 son independientemente entre sí alquilo C1-4 o cicloalquilo C4-8, y las sales, derivados y solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Description
Derivados de diazepan-acetamida
como inhibidores selectivos de 11-HSD1.
La presente invención se refiere a derivados de
diazepanoacetamida como inhibidores selectivos de la enzima
11-beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 1
(11\beta-HSD-1) y el uso de dichos
compuestos para el tratamiento y prevención del síndrome
metabólico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad,
trastornos lipídicos, glaucoma, osteoporosis, trastornos
cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos inmunitarios,
hipertensión y otras enfermedades y afecciones.
Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD)
regulan la ocupación y activación de los receptores de hormonas
esteroideas convirtiendo a las hormonas esteroides en sus
metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y
col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.
Se conocen muchas clases de HSD. Las
11-beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasas (11\beta-HSD) catalizan la
interconversión de glucocorticoides activos (como cortisol y
corticosterona) y sus formas inertes (como cortisona y
11-deshidrocorticosterona). La isoforma
11-beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 1 (11\beta-HSD1) se
expresa ampliamente en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y
otros tejidos glucocorticoides, mientras que la expresión de la
isoforma 2 (11\beta-HSD2) se limita a tejidos que
expresan el receptor mineralocorticoide, como riñón, intestino y
placenta. Por tanto, la inhibición de la
11\beta-HSD2 se asocia con efectos adversos
graves, como hipertensión.
El exceso de cortisol se asocia con numerosos
trastornos, como diabetes, obesidad, dislipidemia, resistencia a
insulina e hipertensión. La administración de inhibidores de la
11\beta-HSD1 disminuye el nivel de cortisol y
otros 11\beta-hidroxiesteroides en los tejidos
diana, reduciendo de este modo los efectos de cantidades excesivas
de cortisol y de otros 11\beta-hidroxiesteroides.
De este modo, 11\beta-HSD1 es una posible diana
para el tratamiento asociado con diversos trastornos que pueden
mejorar reduciendo la acción glucocorticoide. Por tanto, la
inhibición de 11\beta-HSD1 puede usarse para
prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles
anormalmente altos de cortisol y otros
11\beta-hidroesteroides, como diabetes, obesidad,
hipertensión o dislipidemia. La inhibición de la actividad
11\beta-HSD1 en el cerebro, por ejemplo, la
reducción de los niveles de cortisol, también puede ser útil para
tratar o reducir la ansiedad, la depresión, el deterioro cognitivo
o la disfunción cognitiva relacionada con la edad (Seckl, y col.,
Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).
El cortisol es una hormona antiinflamatoria
importante y muy conocida que también actúa como antagonista a la
acción de la insulina en el hígado, con lo que se reduce la
sensibilidad a la insulina, dando lugar a un aumento de la
gluconeogénesis y a niveles elevados de glucosa en el hígado. Los
pacientes que ya presentan intolerancia a la glucosa tienen mayor
probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de
niveles anormalmente altos de cortisol (Long y col., J. Exp. Med.
1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30:
884-892). Además, se ha demostrado suficientemente
que 11\beta-HSD1 tiene una función importante en
la regulación del efecto glucocorticoide local y de producción de
glucosa en el hígado (Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165:
685-692). En la publicación de Walker y col., J.
Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, se
describió que la administración de carbenoxolona, un inhibidor
inespecífico de la 11\beta-HSD1, daba lugar a la
mejora de la sensibilidad hepática a la insulina en humanos.
Adicionalmente, el hipotético mecanismo de
acción de la 11\beta-HSD1 en el tratamiento de la
diabetes ha sido apoyado por diversos experimentos realizados en
ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y
las actividades de dos enzimas clave en la producción hepática de
glucosa, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y la
glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), se
reducían tras la administración de inhibidores de la
11\beta-HSD1. Además, se demostró que los niveles
de glucemia y la producción hepática de glucosa se reducían en
ratones que no expresan 11\beta-HSD1. Datos
adicionales recopilados usando este modelo de ratones que no
expresan el gen correspondiente también confirmaron que la
inhibición de 11\beta-HSD1 no causará
hipoglucemia, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se
regulaban independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev y
col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:
14924-14929).
Por tanto, la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la
11\beta-HSD1 es eficaz para el tratamiento,
control y mejora de los síntomas de la diabetes, especialmente
diabetes no dependiente de insulina (DMNDI, diabetes mellitus de
tipo 2) y la administración regular de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un inhibidor de la 11\beta-HSD1 retrasa
o previene la aparición de diabetes, especialmente en humanos.
El efecto de niveles elevados de cortisol
también se ha observado en pacientes que presentaban síndrome de
Cushing, que es una enfermedad metabólica caracterizada por niveles
elevados de cortisol en el torrente sanguíneo. Los pacientes con
síndrome de Cushing desarrollan a menudo DMNDI.
Niveles excesivos de cortisol se han asociado
con la obesidad, quizás debido a un aumento de la gluconeogénesis
hepática. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la
intolerancia a la glucosa, diabetes, hiperinsulinemia,
hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico, como
hipertensión arterial, VLDL elevadas y HDL reducidas (Montague y
col., Diabetes, 2000, 49: 883-888). También se ha
publicado que la inhibición de la 11\beta-HSD1 en
preadipocitos (células estromales) daba lugar a una disminución de
su velocidad de diferenciación en adipocitos. Se prevé que esto
tenga como resultado la disminución de la expansión (posiblemente
reducción) de los depósitos de grasa epiploica, lo que puede
inducir una reducción de la obesidad central (Bujalska, y col.,
Lancet 1997, 349: 1210-1213).
Por tanto, la administración de una cantidad
eficaz de un inhibidor de la 11\beta-HSD1 es útil
para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento
prolongado con un inhibidor de la 11\beta-HSD1
también es útil para el retraso o prevención de la aparición de
obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de
11\beta-HSD1 en combinación con dieta controlada y
ejercicio.
Reduciendo la resistencia a la insulina y
manteniendo la glucemia a concentraciones normales, los compuestos
de la presente invención también son útiles para el tratamiento y
prevención de las afecciones que acompañan a la diabetes de tipo 2
y de la resistencia a la insulina, como el síndrome metabólico,
obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabética.
Se prevé que la inhibición de la
11\beta-HSD1 en adipocitos maduros atenué la
secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1
(PAI-1, por sus siglas en inglés), que es un factor
de riesgo cardiovascular independiente, como se recoge en Halleux y
col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:
4097-4105. Además, se ha encontrado que existe una
correlación entre la actividad glucocorticoide y determinados
factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reducción
de los efectos glucocorticoides podría ser beneficiosa para el
tratamiento o prevención de determinadas enfermedades
cardiovasculares (Walker y col., Hypertension 1998, 31:
891-895 y Fraser y col., Hypertension 1999, 33:
1364-1368).
Puesto que la hipertensión y la dislipidemia
contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, y la inhibición de
la actividad 11\beta-HSD1 y la reducción de la
cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control
de la hipertensión, la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la
11\beta-HSD1 de la presente invención también
puede ser especialmente beneficioso para tratar, controlar,
retrasar o prevenir la aparición de la aterosclerosis.
La enzima 11\beta-HSD1 también
ha sido implicada en el proceso de control del apetito y, por tanto,
se considera que tiene una función adicional en los trastornos
relacionados con el peso. Es sabido que la adrenalectomía atenúa el
efecto del ayuno tanto sobre el aumento de la ingesta de alimento
como sobre la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. Esto
sugiere que los glucocorticoides actúan estimulando la ingesta de
alimentos y que la inhibición de la 11\beta-HSD1
en el cerebro puede aumentar la sensación de saciedad dando lugar,
por tanto, a una disminución de dicha ingesta de alimentos (Woods y
col., Sciene 1998, 280: 1378-1383).
Otro posible efecto terapéutico asociado con la
modulación de la 11\beta-HSD1 es la que está
relacionada con diversos alimentos pancreáticos. Se ha publicado
que la inhibición de la 11\beta-HSD1 en células
\beta pancreáticas murinas aumenta la secreción de insulina
estimulada por glucosa (Davani y col., J. Biol. Chem. 2000, 275:
34841-34844). Esto sigue al descubrimiento previo de
que los glucocorticoides son responsables de la reducción de la
liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel y col.,
Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). Por tanto, se
sugiere que la inhibición de la 11\beta-HSD1
podría producir otros efectos beneficiosos para el tratamiento de
la diabetes distintos a los efectos previstos sobre el hígado y a la
reducción de la grasa corporal.
Niveles excesivos de cortisol en el cerebro
también pueden dar lugar a pérdida o disfunción neuronal mediante
la potenciación de las neurotoxinas. La administración de una
cantidad eficaz de un inhibidor de 11\beta-HSD1
da lugar a la reducción, mejora, control o prevención de la
disfunción cognitiva asociada con el envejecimiento y la disfunción
neuronal. La disfunción cognitiva se ha asociado con el
envejecimiento y con niveles excesivos de cortisol en el cerebro
(véase J. R. Seckl y B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142:
1371-1376 y las referencias citadas en ésta). La
enzima 11\beta-HSD1 también regula la actividad
glucocorticoide en el cerebro y, por tanto, contribuye a la
neurotoxicidad (Rajan y col., Neuroscience 1996, 16:
65-70; Seckl y col., Necroendocrinol. 2000, 18:
49-99). Es sabido que el estrés y/o los
glucocorticoides influyen sobre la función cognitiva (de Quervain y
col., Nature 1998, 394: 787-790) y resultados no
publicados indican una mejora significativa de la memoria en ratas
tratadas con un inhibidor inespecífico de la
11\beta-HSD1. Estas publicaciones, además de los
efectos conocidos de los glucocorticoides sobre el cerebro, sugieren
que la inhibición de la 11\beta-HSD1 en el
cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo frente a la
ansiedad, la depresión y afecciones relacionadas (Tronche y col.,
Nature Genetics 1999, 23: 99-103). La enzima
11\beta-HSD1 reactiva la
11-deshidrocorticosterona a corticosterona en las
células del hipocampo y puede potenciar la neurotoxicidad de la
cinasa, dando lugar a deficiencias en el aprendizaje relacionadas
con la edad. Por tanto, se considera que los inhibidores selectivos
de la 11\beta-HSD1 protegen frente al deterioro de
la función del hipocampo con la edad (Yau y col., Proc Natl. Acad.
Sci. USA 2001, 98: 4716-4721). Así, se ha planteado
la hipótesis de que la inhibición de la
11\beta-HSD1 en el cerebro humano podría proteger
frente a los efectos nocivos mediados por glucocorticoides sobre la
función neuronal, como la disfunción cognitiva, la depresión y el
aumento del apetito.
Adicionalmente, se considera que la
11\beta-HSD1 participa en la inmunomodulación en
base a la percepción general de que los glucocorticoides deprimen
el sistema inmunitario. Se sabe que existe una interacción dinámica
entre el sistema inmunitario y el eje HPS
(hipotálamo-pituitaria-suprarrenal)
(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13:
576-581) y los glucocorticoides ayudan al equilibrio
entre las respuestas mediadas por células y las respuestas
humorales. El aumento de la actividad glucocorticoide, que puede
estar inducida por el estrés, se asocia con una respuesta humoral
y, como tal, la inhibición de 11\beta-HSD1 puede
dar lugar a un cambio en la respuesta hacia una reacción mediada
por células. En determinados estados patológicos, como tuberculosis,
lepra y soriasis e, incluso en condiciones de estrés excesivo, una
actividad glucocorticoide elevada cambia la respuesta inmunitaria a
una respuesta humoral, cuando de hecho una respuesta mediada por
células puede ser más beneficiosa para el paciente. La inhibición
de la actividad de 11\beta-HSD1 y, por otro lado,
la consiguiente reducción de los niveles de glucocorticoides,
cambian la respuesta inmunitaria hacia una respuesta mediada por
células (D. Mason, Immunology Today, 1991, 12: 57-60
y G.A.Vt. Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13:
576-581). Se deduce, por tanto, que una utilidad
alternativa de la inhibición de 11\beta-HSD1
podría ser potenciar una respuesta inmunitaria temporal asociada con
la inmunización para asegurarse de que puede obtenerse una
respuesta mediada por células.
Publicaciones recientes sugieren que los niveles
de receptores diana para glucocorticoides y de HSD están conectados
con la susceptibilidad al glaucoma (J. Stokes y col., Invest.
Ophthalmol. 2000, 41: 1629-1638). Adicionalmente,
se ha notificado recientemente una conexión entre la inhibición de
11\beta-HSD1 y la reducción de la presión
intraocular (Walker y col., póster P3-698 del
Congreso de la Sociedad de Endocrinología, 12-15 de
junio, 1999, San Diego). Se ha demostrado que la administración de
carbenoxolona, un inhibidor no específico de la
11\beta-HSD1, da lugar a una reducción del 20% en
la presión ocular en pacientes normales. En el ojo,
11\beta-HSD1 se expresa exclusivamente en las
células basales del epitelio de la córnea, en el epitelio no
pigmentado de la córnea (sitio de producción acuosa), en el músculo
ciliar y en los músculos del esfínter y dilatador del iris. Por el
contrario, la isoenzima distante 11-hidroxiesteroide
deshidrogenasa de tipo 2 ("11\beta-HSD2") se
expresa en gran medida en el epitelio ciliar no pigmentado y en el
endotelio de la córnea. No se ha encontrado HSD en la malla
trabecular, que es el sitio de drenaje. Por tanto, se ha sugerido
que 11\beta-HSD1 participa en la producción acuosa
y la inhibición de la actividad de 11\beta-HSD1
es útil para reducir la presión intraocular en el tratamiento del
glaucoma.
Los glucocorticoides también tienen una función
esencial en el desarrollo y la función del esqueleto, aunque son
perjudiciales para dichos desarrollo y función cuando se presentan
en exceso. La pérdida ósea inducida por glucocorticoides deriva
parcialmente de la supresión de la proliferación de osteoblastos y
la síntesis de colágeno, como se recoge en C. H. Kim y col., J.
Endocrinol. 1999, 162: 371-379. Se ha publicado que
los efectos perjudiciales de los glucocorticoides sobre la
formación del nódulo óseo pueden aminorarse administrando
carbenoxolona que es un inhibidor inespecífico de
11\beta-HSD1 (C. G. Bellows y col., Bone 1998, 23:
119-125). Publicaciones adicionales sugieren que la
11\beta-HSD1 puede ser responsable de proporcionar
niveles elevados de actividad glucocorticoide en los osteoclastos
y, por tanto, del aumento de la resorción ósea (M. S. Cooper y
col., Bone 2000, 27: 375-381). Estos datos sugieren
que la inhibición de 11\beta-HSD1 puede tener
efectos beneficiosos frente a la osteoporosis a través de uno o más
mecanismos que pueden actuar en paralelo.
Se conocen inhibidores de la enzima
11\beta-HSD1 a partir de, por ejemplo, los
documentos WO0410629,
WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427 o WO04041264. Sin embargo, no se han descrito derivados diazepanoacetamida como inhibidores activos de la 11\beta-HSD1.
WO03065983, WO04089896, WO04089380, WO04065351, WO04033427 o WO04041264. Sin embargo, no se han descrito derivados diazepanoacetamida como inhibidores activos de la 11\beta-HSD1.
Los derivados diazepanoacetamida se describen,
por ejemplo, en Huang, W. y col., Bioorg. Med. Chem. Letters
(2003), 13 (4), 723-728, en los documentos
US6211183, US6133256, WO9846628 o WO9846591 como inhibidores del
factor Xa, en el documento WO2001085723 como antagonistas de
taquicinina o en el documento WO2006059801 como inhibidores de la
quimasa. Sin embargo, la descripción de estas publicaciones no
abarca a los derivados diazepanoacetamida de la presente infección
ni el uso de los compuestos descritos como inhibidores de la
11\beta-HSD1.
Por tanto, puesto que existe la continua
necesidad de agentes terapéuticos ventajosos, un objetivo preferido
de la presente invención era proporcionar nuevos principios
farmacéuticamente activos para el tratamiento de enfermedades como
diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos,
trastornos inmunitarios, depresión, hipertensión y otros.
La citación de cualquier referencia en esta
solicitud no supone la admisión de que esta referencia es la técnica
previa a esta solicitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son inhibidores muy activos de
la enzima 11\beta-HSD1. Por tanto, una realización
de la presente invención son compuestos de la fórmula I,
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} son
independientemente entre sí alquilo o cicloalquilo, en el que el
cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un grupo
seleccionado entre alquilo o hidroxilo, o R^{1}, R^{2} y el
nitrógeno al cual están unidos forman un anillo mono o bicíclico
saturado que contiene 6-10 átomos, que opcionalmente
contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S u O y
sustituido opcionalmente por un grupo seleccionado entre Hal,
alquilo, hidroxilo, =O (oxígeno carbonílico) o arilo,
heteroarilo,
- R^{3}
- es alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo, en el que el fenilo o heteroarilo esta sustituido opcionalmente por un Hal, alquilo, alquiloxilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4} y alquiloxilo R^{4}R^{5}NC_{1-4},
R^{4} y R^{5} son
independientemente entre sí alquilo C_{1-4} o
cicloalquilo
C_{4-8},
y las sales, derivados, profármacos, solvatos y
estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables,
incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente
invención son compuestos según la fórmula I, donde
R^{1}, R^{2} y el nitrógeno al
cual se unen forman decahidroquinolina, opcionalmente sustituida por
un grupo seleccionado entre Hal, alquilo, hidroxilo, =O (oxígeno
carbonílico) y las sales, derivados, profármacos, solvatos y
estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables,
incluyendo mezclas de los mismos en todas las
proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente
invención son compuestos según la fórmula I, donde
R^{1}, R^{2} y el nitrógeno al
cual se unen forman piperidina, opcionalmente sustituida por un
grupo seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo,
y las sales, derivados, profármacos, solvatos y
estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables,
incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida adicional de la
presente invención son compuestos según la fórmula I, donde
- R^{1}
- es ciclohexilo, que opcionalmente está sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo o hidroxilo.
- R^{2}
- es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo,
y las sales, derivados, profármacos, solvatos y
estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables,
incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente
invención son compuestos según la fórmula I, donde
- R^{3}
- es fenilo o heteroarilo, en el que el fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos por un Hal, alquilo, alquiloxilo C_{1-4},
y las sales, derivados, profármacos, solvatos y
estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables,
incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización preferida de la presente
invención son compuestos según la fórmula I, donde
- R^{3}
- es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo,
y las sales, derivados, profármacos, solvatos y
estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables,
incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización especialmente preferida de la
presente invención son compuestos según la fórmula I, seleccionados
entre el grupo compuesto por
- a)
- 2-(4-ciclopropanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- b)
- 2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- c)
- 2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-Ex
- d)
- 1-(octahidro-quinolin-1-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- e)
- 1-(octahidro-quinolin-1-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- f)
- 2-(4-ciclopropanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-etanona
- g)
- 2-[4-(2-Metil-propano-1-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-etanona
- h)
- 1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- i)
- 2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-etanona
- j)
- 1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- k)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- l)
- 2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- m)
- 2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- n)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- o)
- 2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- p)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4aS,8aR)-octahidro-quinolin-1-il-etanona
- q)
- 2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4aS,8aR)-octahidro-quinolin-1-il-etanona
- r)
- 2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4aS,8aR)-octahidro-quinolin-1-il-etanona
- s)
- N-ciclohexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-acetamida
- t)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-N-ciclohexil-N-metil-acetamida
- u)
- N-ciclohexil-2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-N-metil-acetamida
- v)
- N-ciclohexil-2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-N-metil-acetamida
- w)
- 2 N-ciclohexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-acetamida
- x)
- N-ciclohexil-N-ciclopropil-2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-acetamida
- y)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-piperidin-1-il-etanona
- z)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-espiro[1H-indeno-1,4'piperidin-1-il)-etanona
- aa)
- 2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-espiro[1H-indeno-1,4'piperidin-1-il)-etanona
- bb)
- 2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-espiro[1H-indeno-1,4'piperidin-1-il)-etanona
y las sales, derivados, profármacos, solvatos y
estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables,
incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
La nomenclatura utilizada en este documento para
definir los compuestos, especialmente los compuestos según la
invención, en general se basa en las normas de la organización IUPAC
para compuestos químicos y, especialmente, para compuestos
orgánicos.
El término "alquilo", así como otros grupos
que tienen el prefijo "alq" o "alc", como alcoxilo y
alcanoilo, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o
ramificadas, y combinaciones de las mismas, siempre que la cadena
de carbono no se defina de otra manera. Entre los ejemplos de grupos
alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec
y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo y similares. Cuando el número especificado de átomos de
carbono lo permite, por ejemplo, de C_{3-10}, el
término alquilo también incluye grupos cicloalquilo, y combinaciones
de cadenas alquilo lineales o ramificadas combinadas con
estructuras cicloalquilo. Cuando no se especifica el número de
átomos de carbono, se propone C_{1-6}. Es
especialmente preferido el grupo alquilo C_{1-4}.
Un radial alquilo C_{1-4} es, por ejemplo, un
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o
tert-butilo.
El cicloalquilo C_{4-8} es un
subgrupo de alquilo y se entiende que significa un hidrocarburo
monocíclico saturado que tiene de 4 a 8 átomos de carbono. Entre
los ejemplos de cicloalquilos se incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y
similares. Un grupo cicloalquilo generalmente es monocíclico,
siempre que no se establezca otra cosa. Los grupos cicloalquilos
están saturados siempre que no se establezca otra cosa. Un radical
cicloalquilo C_{4-8} es, por ejemplo, un
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo.
El término "alquiloxilo
C_{1-4}" significa grupos alcoxilo de
configuración lineal o ramificada que tienen el número indicado de
átomos de carbono. Alquiloxilo C_{1-4} es, por
ejemplo, un metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y
similares.
El término "alquiloxicarbonilo
C_{1-4}" se refiere a ésteres lineales o
ramificados de un derivado del ácido carboxílico de la presente
invención con 1-4 átomos de C, es decir,
metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo o
butiloxicarbonilo.
El término "alquilcarbonilo
C_{1-4}" se refiere a alquilos de cadena lineal
o ramificada con 1-4 átomos de C y un grupo de
ácido carboxílico.
El termino "arilo" significa un sistema de
anillo aromático mono o policíclico que contiene átomos de anillo
de carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillos aromáticos
monocíclicos o bicíclicos de 6-10 átomos. Entre los
ejemplos de grupos "arilo" se incluyen, pero sin limitaciones,
fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo,
bifenilo e indanilo, así como derivados sustituidos de los mismos.
El arilo más preferido es el fenilo.
Los términos "heterociclo" y
"heterociclilo" se refieren a anillos o sistemas de anillo no
aromáticos saturados o no saturados que contienen al menos un
heteroátomo seleccionado entre O, S y N, incluyendo adicionalmente
las formas oxidadas de azufre, en concreto SO y SO_{2}. Entre los
ejemplos de heterociclos se incluyen tetrahidrofurano (THF),
dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina,
1,4-ditiano, piperazina, piperidina,
1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina,
pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano,
oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano,
1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina y similares.
"Heteroarilo" significa un heterociclo
aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un anillo
de heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Por tanto, los
heteroarilos incluyen heteroarilos fusionados con otras clases de
anillos, como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son
aromáticos. Entre los ejemplos de grupos heteroarilos se incluyen:
pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo,
oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo,
bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo,
isoxazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo,
cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo,
carbazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo,
purinilo, furazanilo, tiofenilo, isobencilfuranilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo,
isoquinolilo, dibenzofuranilo y similares. En el caso de grupos
heterociclilo y heteroarilo, se incluyen anillos y sistemas de
anillos que contienen de 3 a 15 átomos, formando de 1 a 3
anillos.
El término "Hal" se refiere a flúor, cloro,
bromo y yodo. Generalmente, se prefieren cloro y flúor. El más
preferido es el flúor cuando los halógenos se sustituyen en un grupo
alquilo o alcoxilo (p. ej., CF_{3} y CF_{3}O).
El término "composición", como en
composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende
el principio o principios activos y el principio o principios
inertes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto
que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación,
formación de complejos o agregación de cualquiera de dos o más de
los principios, o de la disociación de uno o más de los principios,
o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los
principios. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención abarcan cualquier composición obtenida mezclando
un compuesto de la presente invención y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los términos "administración de" y
"administrar un" compuesto deben entenderse como proporcionar
un compuesto de la invención y un profármaco de un compuesto de la
invención al individuo que lo necesite.
Según se usa en este documento, el término
"cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente
farmacéutico que inducirá la respuesta biológica o médica de un
tejido, sistema, animal o humano que, por ejemplo, un investigador
o un médico está buscando. Adicionalmente, el término "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en
comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha
cantidad, produce una mejora del tratamiento, curación, prevención o
mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto adverso, o una
disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno.
La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades
eficaces para potenciar una función fisiológica normal.
Los compuestos de fórmula estructural I pueden
contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden
presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros
sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.
La presente invención pretende abarcar todas las formas isoméricas
de los compuestos de fórmula estructural I. Algunos de los
compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces
olefínicos y, siempre que no se especifique otra cosa, esto
significa que se incluyen los isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en este
documento pueden encontrarse en forma de tautómeros, como tautómeros
ceto-enol. Los tautómeros individuales, así como
las mezclas de los mismos, se incluyen dentro de los compuestos de
fórmula estructural I. Los compuestos de fórmula estructural I
pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales mediante,
por ejemplo, cristalización fraccionada a partir de un disolvente
adecuado como, por ejemplo, metanol, acetato de etilo o una mezcla
de los mismos; o mediante cromatografía quiral usando una fase
estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede
ser determinada mediante cristalografía de rayos X de los productos
cristalinos o intermedios cristalinos que se derivan, si es
necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de
configuración absoluta conocida.
Alternativamente, cualquier estereoisómero de un
compuesto de la fórmula estructural general I puede obtenerse
mediante síntesis estereoespecífica usando materias primas
ópticamente puras o reactivos de configuración absoluta conocida.
En un aspecto diferente de la invención, se aborda una composición
farmacéutica I que comprende un compuesto según la fórmula
estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la
misma, en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Mediante el término "solvato" se hace
referencia a un hidrato, alcoholato u otro solvato de
cristalización.
Los compuestos pueden prepararse mediante método
general A y B que se recogen a continuación. En todos los métodos
preparativos, todas las materias primas son conocidas o pueden
prepararse fácilmente a partir de materias primas conocidas.
Una realización adicional de la presente
invención es un método para la preparación de los compuestos de la
presente invención, caracterizado porque:
- a)
- (Método general A) una amina disustituida de fórmula II, en la que R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente, se conjuga con bromuro de bromoacetilo en condiciones convencionales (p. ej., usando cloruro de metileno como disolvente y en presencia de una base inorgánica semejante a carbonato potásico) para obtener el correspondiente derivado de bromo de fórmula III, reaccionando posteriormente dicho derivado de bromo con una homopiperazina protegida de fórmula IV en condiciones convencionales (p. ej., DCM como disolvente y en presencia de una base terciaria), desprotegiendo a continuación el nitrógeno de dicha homopiperazina con un ácido, como ácido trifluoroacético, y acoplando dicha homopiperazina con un derivado de cloruro de sulfonilo, en el que R^{3} se define como anteriormente, en condiciones convencionales (p. ej., DCM como disolvente y en presencia de una base terciaria semejante a trietilamina),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- b)
- (Método general B) una sulfonamidohomopiperazina de fórmula VII, en la que R^{3} se define como anteriormente, se condensa con una bromoacetamida de fórmula VI, en la que R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente en condiciones básicas convencionales (p. ej., DCM como disolvente y en presencia de una base terciaria como TEA o DIPEA),
- c)
- un resto R^{1}, R^{2} y/o R^{3} según se definió anteriormente, se convierte en otro resto R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, p. ej., introduciendo un grupo alquilo, o
- d)
- un compuesto de formula I se aísla y/o trata con un ácido o base, para obtener la sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los productos sin procesar se sometieron a
cromatografía convencional usando mezclas de solventes que
contenían metanol, etanol, isopropanol, n-hexano,
ciclohexano o éter de petróleo, respectivamente.
Para una descripción más detallada de los
procesos de fabricación, véanse también los ejemplos y la
descripción general que aparece a continuación de las condiciones
preferidas.
También puede obtenerse una sal fisiológicamente
aceptable de un compuesto según la fórmula I aislando y/o tratando
el compuesto de fórmula I obtenido mediante la reacción descrita con
un ácido o una base.
Los compuestos de formula I y también las
materias primas para su preparación se preparan mediante métodos
como los descritos en los ejemplos o mediante métodos conocidos
per se, como se describe en la literatura (por ejemplo en
trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg Thieme
Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.,
Nueva York), para ser precisos en las condiciones de reacción que
son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También puede
hacerse uso aquí de variantes que sean conocidas per se,
aunque estas no se mencionan con mayor detalle.
Las materias primas para el proceso reivindicado
también pueden obtenerse, si se desea, in situ sin necesidad
de asilarlos de la mezcla de reacción, sino en su lugar,
convertirlas inmediatamente después en los compuestos de fórmula I.
Por otro lado, es posible realizar la reacción por etapas.
Preferiblemente, la reacción de los compuestos
tiene lugar en presencia de un solvente idóneo, que preferiblemente
es inerte en las condiciones respectivas de reacción. Son ejemplos
de solventes idóneos hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo,
benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como
tricloroetileno, 1,2-dicloroetano,
tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como
metanol, etanol, isopropanol, n-propanol,
n-butanol o tert-butanol; éteres,
como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o
dioxano; éteres de glicol, como éter monometílico o monoetílico del
etilénglicol o éter dimetílico del etilénglicol (diglima); cetonas,
como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida,
dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona
(NMP); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como
dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos nitrogenados, como nitrometano
o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos
solventes o con agua. En general, se prefieren los solventes
polares. Ejemplos de solventes polares idóneos son hidrocarburos
clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y
sulfóxidos o mezclas de los mismos. Las amidas son las más
preferidas, especialmente la dimetilformamida (DMF).
Como se estableció previamente, la temperatura
de reacción está entre aproximadamente -100ºC y 300ºC, dependiendo
de la etapa de la reacción y de las condiciones utilizadas.
Los tiempos de reacción están, generalmente,
dentro del intervalo de unos minutos a varios días, dependiendo de
la reactividad de los respectivos compuestos y de las respectivas
condiciones de reacción. Los tiempos de reacción idóneos se
determinan fácilmente mediante métodos conocidos en la técnica, por
ejemplo, monitorizando la reacción. En función de las temperaturas
de reacción proporcionadas anteriormente, los tiempos de reacción
idóneos generalmente están dentro del intervalo comprendido entre 10
min y 48 horas.
Una base de la formula I puede convertirse en la
sal de adición de ácido asociado usando un ácido, por ejemplo,
mediante la reacción de cantidades equivalentes de la base y el
ácido en, preferiblemente, un solvente inerte como el etanol,
seguido de evaporación. Los ácidos idóneos para esta reacción son,
en particular, aquellos que proporcionan sales fisiológicamente
aceptables. Por tanto, es posible utilizar ácidos inorgánicos, por
ejemplo, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido
nítrico, ácidos hidrácidos, como ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico; ácidos fosfóricos, como por ejemplo, ácido
ortofosfórico, ácido sulfámico; otros ácidos orgánicos, en
particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos
o carboxílicos heterocíclicos monobásicos o polibásicos, sulfónico
o sulfúrico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico,
ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico,
ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido
p-toluensulfónico, ácido glicólico, ácido embónico,
ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina,
ácido glioxílico, ácido plamítico, ácido
paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico, glucosa
1-fosfato, ácidos naftalenmono y disulfónicos o
ácido laurilsulfúrico.
Pueden usarse sales con ácidos fisiológicamente
inaceptables, por ejemplo picratos, para aislar y/o purificar los
compuestos de la fórmula I.
Por otro lado, los compuestos de la fórmula I
pueden convertirse en las correspondientes sales metálicas, en
especial, en sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en las
correspondientes sales de amonio, usando bases (por ejemplo,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato
potásico). Las sales idóneas son además sales de amonio
sustituidas, por ejemplo, las sales dimetil, dietil y
diisopropilamonio, sales monoetanol, dietanol y
diisopropanolamonio, ciclohexil y diciclohexilamonio, sales
dibenciletilendiamonio, además, por ejemplo, de sales con arginina
o lisina.
Si se desea, las bases libres de la fórmula I
pueden liberarse de sus sales mediante tratamiento con bases
fuertes, como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico
o carbonato potásico, siempre que la molécula no presente otros
grupos ácidos. En los casos en que los compuestos de fórmula I
tengan grupos ácidos libres, la formación de sales puede
conseguirse, asimismo, mediante el tratamiento con bases. Las bases
idóneas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales
alcalinotérreos o bases orgánicas en forma de aminas primarias,
secundarias o terciarias.
Cada etapa de la reacción descrita en este
documento puede ir seguida, opcionalmente, de uno o más
procedimientos de trabajo y/o procedimientos de aislamiento. En la
técnica se conocen estos procedimientos idóneos , por ejemplo, a
partir de trabajos convencionales, como Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica],
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart.
Entre los ejemplos de estos procedimientos, pero sin limitaciones,
se incluyen evaporación de un solvente, destilación, cristalización,
cristalización fraccionada, procedimientos de extracción,
procedimientos de lavado, procedimientos de digestión,
procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC
y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado
al vacío y/o a temperatura elevada.
Los compuestos descritos en este documento son
inhibidores selectivos de la enzima 11\beta-HSD1.
Por tanto, la presente invención se refiere al uso de los
compuestos de la presente invención para inhibir la actividad
reductasa de la 11\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 1, que es responsable de la conversión de la
cortisona en cortisol.
Los inhibidores de la
11\beta-HSD1 de fórmula estructural I generalmente
tienen una constante de inhibición IC50 de menos de aproximadamente
500 nM y, preferiblemente, menos de aproximadamente 100 nM.
Generalmente, la relación IC50 de 11\beta-HSD2
con respecto a 11\beta-HSD1 de un compuesto es al
menos aproximadamente dos o más, y preferiblemente, aproximadamente
diez o más. Incluso son más preferidos los compuestos con una
proporción IC50 de 11\beta-HSD2 con respecto a
11\beta-HSD1 de aproximadamente 20 o más. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención muestran
idealmente una constante de inhibición IC50 frente a
11\beta-HSD2 mayor de aproximadamente 1.000 nM y,
preferiblemente, mayor de 5.000 nM.
La presente invención incluye el uso de un
inhibidor de la 11\beta-HSD1 para el tratamiento,
control, mejora, prevención, retraso del inicio o reducción del
riesgo de desarrollo de las enfermedades y afecciones que se
describen en este documento, mediadas por un exceso o cantidades
incontroladas de cortisol y/u otros corticosteroides en un paciente
mamífero, especialmente un humano, mediante la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula estructural I o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La inhibición de
la enzima 11\beta-HSD1 limita la conversión de
cortisona, que normalmente es inerte, en cortisol, lo que puede
causar o contribuir a los síntomas de estas enfermedades y
afecciones, si se presenta en cantidades excesivas.
Por tanto, una realización preferida de la
presente invención es el uso de un compuesto de la presente
invención como inhibidor de la 11\beta-HSD1.
Una realización preferida adicional de la
presente invención es el uso de un compuesto de la presente
invención para la preparación de un medicamento.
Una realización preferida adicional de la
presente invención es el uso de un compuesto de la presente
invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y/o prevención de enfermedades, que están producidas, mediadas y/o
propagadas por altos niveles de cortisol.
Una realización preferida adicional de la
presente invención es el uso de un compuesto de la presente
invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y/o prevención de una o más enfermedades o afecciones seleccionadas
entre el grupo compuesto por síndrome metabólico, diabetes,
especialmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a la
glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el
peso, trastornos lipídicos como dislipidemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de MEL o
niveles altos de LDL, glaucoma, osteoporosis, efectos mediados por
glucocorticoides sobre la función neuronal, como deterioro
cognitivo, ansiedad o depresión, enfermedad neurodegenerativa,
trastornos inmunitarios como tuberculosis, lepra o psoriasis,
hipertensión, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular,
enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatía, neuropatía
y nefropatía.
En otro aspecto de la invención, se describe un
método para tratar una afección seleccionada entre el grupo
compuesto por: hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos,
dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, niveles bajos de EMIL, niveles elevados de
LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular,
pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa,
retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico,
hipertensión y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a
la insulina es un componente, en un paciente mamífero que necesita
dicho tratamiento, que comprende la administración al paciente de un
compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad
que sea eficaz para tratar dicha enfermedad.
En otro aspecto de la invención, se describe un
método para retrasar el inicio de una afección seleccionada entre
el grupo compuesto por: hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos,
dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL,
aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis,
obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía,
nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras
afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un
componente, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento,
que comprende la administración al paciente de un compuesto de
acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz
para tratar dicha enfermedad.
Una realización preferida adicional de la
presente invención es una composición farmacéutica caracterizada
porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más
compuestos según la invención.
Una realización adicional de la presente
invención es una composición farmacéutica caracterizada porque
además contiene uno o más compuestos adicionales seleccionados
entre el grupo compuesto por agentes excipientes, auxiliares,
adyuvantes, diluyentes, vehículos fisiológicamente aceptables y
principios farmacéuticamente activos distintos a los compuestos
según la invención.
Una realización adicional preferida de la
presente invención es un juego (kit) compuesto de envases separados
con
- a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según la invención y
- b)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más principios farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de formula estructural I pueden
usarse en combinación con uno o más fármacos distintos en el
tratamiento, prevención, supresión o mejora de enfermedades o
afecciones para las que los compuestos de fórmula estructural I o
los otros fármacos son útiles. Típicamente, la combinación de los
fármacos es más segura o eficaz que cada fármaco por separado, o la
combinación es más segura o eficaz que lo que podría esperarse en
base a las propiedades aditivas de los fármacos individuales. Estos
otros fármacos pueden administrarse por una vía o en una cantidad
normalmente utilizada de forma simultánea o secuencial con un
compuesto de fórmula estructural I. Cuando un compuesto de fórmula
estructural I se usa de forma simultánea con uno o más fármacos
distintos, se prefiere un producto de combinación que contenga este
otro fármaco (o fármacos) y el compuesto de fórmula estructural I.
Sin embargo, la politerapia también incluye tratamientos en los que
el compuesto de fórmula estructural I y uno o más fármacos
diferentes se administran en diferentes programas solapados. Se
contempla que cuando se usa en combinación con otros principios
activos, el compuesto de la presente invención, el otro principio
activo o ambos, puedan usarse de forma eficaz a dosis más bajas que
cuando se usan cada uno por separado. Por consiguiente, entre las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se incluyen
aquellas que contienen uno o más principios activos distintos,
además de un compuesto de fórmula estructural I. Entre los ejemplos
de otros principios activos que pueden administrarse en combinación
con un compuesto de fórmula estructural I, se administrados por
separado o en la misma composición farmacéutica, se incluyen, pero
sin limitaciones: inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV
(DP-IV), agentes sensibilizadores a la insulina,
incluyendo agonistas PPAR\gamma como las glitazonas (p. ej.,
troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555,
rosiglitazona y similares) y otros ligandos PPAR, incluyendo
agonistas dobles PPAR\alpha/\gamma, como
KRP-297, y agonistas PPAR\alpha como gemfibrozilo,
colfibrato, fenofibrato y bezafibrato, y biguanidas, como
metformina y fenformina; insulina o miméticos de insulina;
sulfonilureas y otros secretagogos de insulina como tolbutamida,
glipizida, meglitinida y materiales relacionados; inhibidores de
\alpha-glucosidasa, como acarbosa; antagonistas
del receptor de glucagón como los descritos en los documentos WO
98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810;
GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas
del receptor de GLP-1, como los descritos en los
documentos WO 00/42026 y WO 00/59887; GIP, miméticos de GIP como los
descritos en el documento WO 00/58360, y agonistas del receptor de
GIP; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP
como los descritos en el documento WO 01/23420; agentes reductores
de los niveles de colesterol, como los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina,
pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina,
itavastatina, rosuvastatina y otras estatinas), secuestradores de
ácidos biliares (colestiramina, colestipol y derivados
dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), alcohol
nicotinilo, ácido nicotínico o una sal de los mismos, inhibidores
de la absorción de colesterol, como ezetimiba y
beta-sitosterol, inhibidores de la acil
CoA:colesterol aciltransferasa, como por ejemplo, avasimiba, y
antioxidantes, como probucol; agonistas de PPAR\delta, como los
descritos en el documento WO97/28149; compuestos antiobesidad como
fenfluramina, dextenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat,
agonistas de los neuropéptidos Y1 o Y5, agonistas y antagonistas
inversos del receptor CB 1, agonistas del receptor adrenérgico,
agonistas del receptor de la melanocortina, en especial, agonistas
del receptor de melanocortina-4, antagonistas de
ghrelina y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de
melanina (MCH); inhibidores del transportador ileal de ácidos
biliares; agentes utilizados en afecciones inflamatorias distintos
a los glucocorticoides, como la aspirina, fármacos antiinflamatorios
no esteroideos, azulfidina e inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa-2; inhibidores de la proteína
tirosina fosfatasa 1B (PTB-1B); antihipertensores,
que incluyen aquellos que actúan sobre los sistemas angiotensina o
renina, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
antagonistas del receptor de angiotensina II o inhibidores de
renina, como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo,
lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartán,
cilexetilo, eprosantán, irbesartán, losartán, tasosartán,
telnisartán y valsartán, e inhibidores de la proteína de
transferencia del éster de colesterol (CETP). Las combinaciones
anteriores incluyen un compuesto de fórmula estructural I, o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más
compuestos activos adicionales. Ejemplos no limitantes son
combinaciones de compuestos de fórmula estructural I con dos o más
compuestos activos seleccionados entre biguanidas, sulfonilureas,
inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agonistas de
PPAR, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de
DP-IV y compuestos antiobesidad.
En otro aspecto de la invención, se describe un
método para reducir el riesgo de desarrollar una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por hiperglucemia, baja
tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad,
trastornos lipídicos, dislipidemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL,
niveles elevados de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis
vascular, pancreatitis, obesidad abdominal, enfermedad
neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome
metabólico, hipertensión y otras afecciones y trastornos donde la
resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamífero
que necesita dicho tratamiento, que comprende la administración al
paciente de un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en
una cantidad que es eficaz para reducir el riesgo de desarrollar
dicha enfermedad.
En otro aspecto de la invención, se describe un
método para tratar una afección seleccionada entre el grupo
compuesto por hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos,
dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL,
aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis,
obesidad abdominal, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía,
nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras
afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un
componente, en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento,
que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz
de un compuesto según se define en la fórmula estructural I y un
compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por: dipeptidil
peptidasa IV (DP-IV); inhibidores; agentes
sensibilizadores a la insulina seleccionados entre el grupo
compuesto por agonistas de PPAR\gamma, agonistas de PPAR\alpha,
agonistas dobles de PPAR\alpha/\gamma y biguanidas; insulina y
miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de
insulina; inhibidores de \alpha-glucosidasa;
antagonistas del receptor de glucagón; GLP-1,
análogos de GLP-1 y agonistas del receptor de
GLP-1; GIP, miméticos de GIP y agonistas del
receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor
3 de PACAP; agentes reductores el nivel de colesterol seleccionados
entre el grupo compuesto por inhibidores de la
HMG-CoA reductasa, secuestradores, alcohol
nicotinilo, ácido nicotínico y sales de los mismos, inhibidores de
la absorción del colesterol, inhibidores de la acil CoA:colesterol
aciltransferasa y antioxidantes; agonistas de PPAR\delta;
compuestos antiobesidad; inhibidores del transportador ileal de
ácidos biliares; agentes antiinflamatorios, excluyendo
glucocorticoides; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B
(PTP-1B) y antihipertensores que incluyen a
aquellos que actúan sobre los sistemas angiotensina o renina, como
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas
del receptor de la angiotensina II o inhibidores de renina, como
captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo,
quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartán, cilexetilo,
eprosartán, irbesartán, losartán, tasosartán, telmisartán y
valsartán; administrándose dichos compuestos al paciente en una
cantidad que sea eficaz para tratar dicha enfermedad. Entre los
inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que pueden combinarse con
los compuestos de fórmula estructural I se incluyen los descritos
en los documentos WO03/004498, WO 03/004496, EP 1 258 476, WO
02/083128, WO 02/062764, WO 03/00025, WO 03/002530, WO 03/002531,
WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180 y WO 03/000181. Entre los
compuestos inhibidores de DP-IV específicos se
incluyen tiazolidina isoleucina; NVP-DPP728, P32/98
y LAF 237.
Entre los compuestos antiobesidad que pueden
combinarse con compuestos de fórmula estructural I se incluyen
fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat,
antagonistas de los neuropéptidos Y1 o Y5, antagonistas o agonistas
inversos del receptor cannabiniode CB1, agonistas del receptor de
melanocortina, en especial, agonistas del receptor de melanocortina
4, antagonistas de ghrelina y antagonistas del receptor de la
hormona concentradora de melanina (MCH). Para una revisión de los
compuestos antiobesidad que pueden combinarse con compuestos de
fórmula estructural I, véase S. Chaki y col., "Recent advances in
feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the
treatment of obesity", Expert Opin. Ther. Patents, 11:
1677-1692 (2001) y D. Spanswick y K. Lee,
"Emerging antiobesity drugs", Expert Opin. Emerging Drugs, 8:
217-237 (2003).
Entre los antagonistas del neuropéptido Y5 que
pueden combinarse con compuestos de fórmula estructural I se
incluyen los descritos en la patente de EE.UU. Nº 6.335.345 y en el
documento WO 01/14376 y los compuestos específicos identificados
como GW59884A, GW569180A, LY366377 y COP-71683A.
Entre los antagonistas del receptor cannabinoide
CB1 que pueden combinarse con compuestos de fórmula I se incluyen
los descritos en la publicación PCT WO 03/007887, patente de EE.UU.
Nº 5.624.941, como rimonabant, publicación PCT WO 02/076949, como
SLV-319, patente de EE.UU. Nº 6.028.084, publicación
PCT WO 98/41519, publicación PCT WO 00/10968, publicación PCT WO
99/02499, patente de EE.UU. Nº 5.532.237 y patente de EE.UU. Nº
5.292.736.
Entre los agonistas del receptor de
melanocortina que pueden combinarse con los compuestos de fórmula I
se incluyen los descritos en los documentos WO 03/009847, WO
02/068388, WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/70708 y WO 01/70337, así
como los descritos en J. D. Speake y col., "Recent advances in the
development of melanocortin-4 receptor
agonists", Expert Opin. Ther. Patents, 12:
1631-1638 (2002).
En otro aspecto de la invención, se describe un
método de tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo
compuesto por hipercolesterolemia, aterosclerosis, niveles bajos de
HDL, niveles elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia
y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita dicho
tratamiento, que comprende la administración al paciente de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en
la fórmula estructural I y un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa.
Más especialmente, en otro aspecto de la
invención, se describe un método de tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por hipercolesterolemia,
aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente
mamífero que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de
la HMG-CoA reductasa es una estatina.
Incluso más especialmente, en otro aspecto de la
invención, se describe un método de tratamiento de una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por hipercolesterolemia,
aterosclerosis, niveles bajos de HAL, niveles elevados de LDL,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente
mamífero que necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de
la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada
entre el grupo compuesto por lovastatina, simvastatina,
pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina,
itavastatina y rosuvastatina.
En otro aspecto de la invención, se describe un
método de reducción del riesgo de desarrollar una afección
seleccionada entre el grupo compuesto por hipercolesterolemia,
aterosclerosis, niveles bajos de HDL, niveles elevados de LDL,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, y las secuelas
de dichas afecciones que comprende la administración a un paciente
mamífero que necesita de dicho tratamiento de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la
fórmula estructural I y un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa.
En otro aspecto de la invención, se describe un
método para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar
aterosclerosis en un paciente humano que necesita de dicho
tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de
una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la fórmula
estructural I y un inhibidor de la HMG-CoA
reductasa.
Más especialmente, se describe un método para el
retraso de la aparición o reducción del riesgo de desarrollar
aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento,
en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es
una estatina.
Incluso más especialmente, se describe un método
para el retraso del inicio o reducción del riesgo de desarrollar
aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho tratamiento,
en el que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es
una estatina seleccionada entre el grupo compuesto por: lovastatina,
simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina,
atorvastatina, itavastatina y rosuvastatina.
Incluso más especialmente, se describe un método
para el retraso de la aparición o reducción del riesgo de
desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho
tratamiento, en el que la estatina es simvastatina.
En otro aspecto de la invención se describe un
método para el retraso del inicio o reducción del riesgo de
desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita dicho
tratamiento, en el que el inhibidor de la HMG-CoA
reductasa es una estatina y además comprende la administración de un
inhibidor de la absorción de colesterol.
Más en particular, en otro aspecto de la
invención se describe un método para retrasar el inicio o reducir
el riesgo de desarrollo de aterosclerosis en un paciente humano que
necesita dicho tratamiento, en el que el inhibidor de la
HMG-CoA reductasa es una estatina y el inhibidor de
la absorción del colesterol es ezetimiba.
En otro aspecto de la invención, se describe una
composición farmacéutica que comprende un compuesto según la
fórmula estructural I, un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por: inhibidores de la DP-IV, agentes
sensibilizadores a la insulina seleccionados entre el grupo
compuesto por agonistas de PPAR\alpha, agonistas de PPAR\gamma,
agonistas dobles de PPAR\alpha/\gamma y biguanidas; insulina y
miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de
insulina; inhibidores de \alpha-glucosidasa;
antagonistas del receptor de glucagón; GLP-1,
análogos de GLP-1 y agonistas del receptor de
GLP-1; GIP, miméticos de GIP y agonistas del
receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor
3 de PACAP; agentes reductores de colesterol seleccionados entre el
grupo compuesto por inhibidores de la HMG-CoA
reductasa, secuestradores, alcohol nicotinilo, ácido nicotínico o
una sal de los mismos; inhibidores de la absorción del colesterol,
inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa y
antioxidantes; agonistas de PPAR\delta; compuestos antiobesidad;
inhibidores del transportador ileal de ácidos biliares; agentes
antiinflamatorios, excluyendo los glucocorticoides; inhibidores de
la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) y
antihipertensores que incluyen aquellos que actúan sobre los
sistemas angiotensina o renina, como inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la
angiotensina II o inhibidores de renina, como captoprilo,
cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo,
ramaprilo, zofenoprilo, candesartán, cilexetilo, eprosartán,
irbesartán, losartán, tasosartán, telmisartán y valsartán;
inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol
(CETP) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una realización adicional de la presente
invención es un proceso para la fabricación de dichas composiciones
farmacéuticas, caracterizado porque uno o más compuestos según la
invención y uno o más compuestos seleccionados entre el grupo
compuesto por excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes,
vehículos y principios farmacéuticamente activos sólidos, líquidos
o semilíquidos distintos a los compuestos según la invención, se
convierten en una forma de dosificación adecuada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse por cualquier medio que logre la
finalidad pretendida. Por ejemplo, la administración puede ser por
vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular,
inhalada, nasal, intraarticular, intraespinal, transtraqueal,
transocular, subcutánea, intraperitoneal, transdérmica o bucal.
Alternativamente, o de forma concurrente, la administración puede
ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, el
estado de salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento
concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la
naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración
parenteral. Es especialmente preferida la administración oral.
Entre las formas de administración idóneas se
incluyen, pero sin limitaciones, cápsulas, comprimidos, pellas,
grageas, semisólidos, polvos, granulados, supositorios, pomadas,
cremas, lociones, inhaladores, inyecciones, cataplasmas, geles,
parches, colirios, solución, jarabe, aerosoles, suspensión o
emulsión, que pueden producirse según métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo, como se describe a continuación:
Comprimidos:
mezclar el principio o principios activos y los
compuestos auxiliares, comprimir dicha mezcla en los comprimidos
(compresión directa) y, opcionalmente, granular parte de la mezcla
antes de la compresión.
\vskip1.000000\baselineskip
Cápsulas:
mezclar el principio (o principios) activos y
los compuestos auxiliares para obtener un polvo fluido,
opcionalmente, granular el polvo, rellenar las cápsulas abiertas
con el polvo/granulado, cerrar las cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
Semisólidos (pomadas, geles y
cremas):
disolver/dispersar el principio o principios
activos en un vehículo acuoso o graso; mezclar posteriormente la
fase acuosa/grasa con la fase grasa/acuosa complementaria y
homogeneizar (sólo las cremas).
\vskip1.000000\baselineskip
Supositorios (por vía rectal y
vaginal):
disolver/dispersar el principio o principios
activos en el material vehículo capaz de licuarse mediante calor
(vía rectal: el material vehículo normalmente es una cera; vía
vaginal: el vehículo normalmente es una solución calentada de un
agente gelificante), vaciar dicha mezcla dentro de los moldes de
supositorio, enfriar y sacar los supositorios de los moldes.
\vskip1.000000\baselineskip
Aerosoles:
dispersar/disolver el principio o principios
activos en un propulsor, embotellar dicha mezcla en un
atomizador.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, las vías no químicas para la
producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones
farmacéuticas comprenden las etapas de procesamientos de medios
mecánicos adecuados conocidos en la técnica que transfieren uno o
más compuestos según la invención en una forma de dosificación
adecuada para su administración a un paciente que necesita dicho
tratamiento. Normalmente, la transferencia de uno o más compuestos
según la invención a esta forma de dosificación comprende la
adición de uno o más compuestos, seleccionados entre el grupo
compuesto por vehículos, excipientes, compuestos auxiliares y
principios farmacéuticamente activos distintos a los compuestos
según la invención. Entre las etapas de procesamientos idóneas se
incluyen, pero sin limitaciones, combinar, moler, mezclar,
granular, disolver, dispersar, homogeneizar, vaciar y/o comprimir
los respectivos principios activos y no activos. Los medios
mecánicos para realizar dichos pasos de procesamiento son conocidos
en la técnica a partir, por ejemplo, de Ullmann's Encyclopedia of
Industrial Chemistry, 5ª Edición. A este respecto, los principios
activos son, preferiblemente, al menos un compuesto según esta
invención y uno o más compuestos adicionales distintos a los
compuestos según la invención, que muestran propiedades
farmacéuticas valiosas, preferiblemente aquellos principios
farmacéuticamente activos distintos a los compuestos según la
invención, que se describen en este documento.
Especialmente idóneos para su uso oral son los
comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos,
granulados, jarabes, zumos y gotas, idóneos para el uso rectal son
los supositorios, idóneos para su uso parenteral son las
soluciones, especialmente soluciones a base de aceite o acuosas,
además de suspensiones, emulsiones o implantes, e idóneas para su
uso tópico son las pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos
también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden
utilizarse, por ejemplo, para la preparación de preparados para
inyección. Los preparados indicados pueden estar liofilizados y/o
contener agentes auxiliares como lubricantes, conservantes,
estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar
la presión osmótica, sustancias tamponadoras, colorantes,
saborizantes y/o una diversidad de otros principios activos, por
ejemplo, una o más vitaminas.
Son excipientes idóneos las sustancias orgánicas
u inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por
ejemplo, oral), parenteral o tópica y no reaccionan con los
compuestos nuevos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes
bencílicos, glicoles de alquileno, glicoles de polietileno,
triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, como
lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz,
almidón de trigo, almidón de arroz o almidón de patata), preparados
de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo, fosfato tricálcico
o fosfato cálcico de hidrógeno, estearato de magnesio, talco,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Si se desea, pueden añadirse agentes de
desintegración, tales como los almidones mencionados anteriormente
y, también, almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona
entrecruzada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, como
alginato sódico. Entre los compuestos auxiliares se incluyen, sin
limitaciones, agentes de regulación del flujo y lubricantes, por
ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, como
estearato de magnesio o estearato cálcico y/o polietilénglicol. Se
proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados, que,
si se desea, sean resistentes a los jugos gástricos. Con este fin,
pueden utilizarse soluciones concentradas de sacáridos, que
opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, polietilénglicol y/o dióxido de titanio,
lacas en solución y solventes orgánicos adecuados o mezclas de
solventes. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos
gástricos o proporcionar una forma de administración que ofrezca la
ventaja de una acción prolongada, el comprimido, gragea o píldora
puede comprender un componente de dosificación interno y un
componente de dosificación externo estando el último en forma de un
envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar
separados por una capa entérica, que sirve como resistencia a la
desintegración en el estómago y permite que el componente interno
pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden
usarse diversos materiales para estas capas o revestimientos
entéricos, entre estos materiales se incluyen varios ácidos
poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma
laca shellac, alcohol acetilo, soluciones de preparados adecuados
de celulosa, como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse soluciones
colorantes o pigmentos a los comprimidos o a las grageas
recubiertas para su identificación o para caracterizar combinaciones
de dosis de compuestos activos.
Las sustancias vehículo idóneas son sustancias
orgánicas o inorgánicas que son idóneas para la administración
enteral (p. ej., oral) y parenteral o para la aplicación tópica y no
reaccionan con los compuestos nuevos como, por ejemplo, agua,
aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles,
gelatina, hidratos de carbono, como lactosa o almidón, estearato de
magnesio, talco y vaselina. En particular, para la administración
enteral se usan comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas,
jarabes, suspensiones, gotas o supositorios, para la administración
parenteral se usan soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o
acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes y para la
aplicación tópica se usan pomadas, cremas o polvos. Los nuevos
compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos
pueden usarse, por ejemplo, para la producción de preparaciones
para inyección.
Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse
y/o pueden contener excipientes, como compuestos lubricantes,
conservantes, esterilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales
que afectan a la presión osmótica, sustancias tamponadoras,
colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. También pueden contener,
si se desea, uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo,
una o más vitaminas.
Entre otras preparaciones farmacéuticas que
pueden usarse por vía oral, se incluyen cápsulas duras de gelatina,
así como cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante,
como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los
compuestos activos en forma de gránulos que pueden mezclarse con
cargas como lactosa, aglutinantes como almidones, y/o lubricantes,
como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes.
En las cápsulas blandas, los compuestos activos preferiblemente se
disuelven o resuspenden en líquidos adecuados, como aceites grasos
o parafina líquida. Además, pueden añadirse estabilizantes.
Las formas líquidas en las que pueden
incorporarse las composiciones nuevas de la presente invención para
su administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes
adecuadamente saborizadas, suspensiones acuosas u oleosas y
emulsiones saborizadas con aceites comestibles, como aceite de
semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Entre los agentes dispersantes o de suspensión idóneos para
suspensiones acuosas se incluyen gomas sintéticas y naturales como
goma de tragacanto, de acacia, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina.
Entre las formulaciones idóneas para la
administración parenteral se incluyen soluciones de los compuestos
activos en una forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles
y soluciones alcalinas. Además, pueden administrarse suspensiones
de los compuestos activos como suspensiones oleosas apropiadas para
inyección. Entre los solventes o vehículos lipófilos adecuados se
incluyen ácidos grasos, por ejemplo, el aceite de sésamo, o ésteres
sintéticos de ácidos grasos, por ejemplo, el oleato de etilo,
triglicéridos o polietilenglicol-400 (los
compuestos son solubles en
PEG-400).
PEG-400).
Las suspensiones acuosas para inyección pueden
contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspensión,
como por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o
dextrano, opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizantes.
Para su administración mediante inhalación, es
posible utilizar aerosoles en los cuales el principio activo se
disuelve o resuspende en un gas propulsor o en una mezcla de gas
propulsor (por ejemplo, CO_{2} o clorofluorocarbonos). El
principio activo se utiliza de forma ventajosa aquí en forma
micronizada, en cuyo caso, pueden estar presentes uno o más
solventes adicionales fisiológicamente aceptables como, por ejemplo,
etanol. Pueden administrarse soluciones para inhalación con la
ayuda de inhaladores convencionales.
Entre las preparaciones farmacéuticas posibles
que pueden usarse por vía rectal se incluyen, por ejemplo,
supositorios, que están compuestos de una combinación de uno o más
compuestos activos con una base para supositorios. Las bases para
supositorios idóneas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o
sintéticos o hidrocarburos parafínicos. Además, también es posible
usar cápsulas rectales de gelatina que están compuestas por una
combinación de los compuestos activos con una base. Entre los
posibles materiales base se incluyen triglicéridos líquidos,
polietilenglicoles o hidrocarburos parafinados.
Para su uso en medicina, los compuestos de la
presente invención estarán en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la
preparación de los compuestos según la invención o de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Entre las sales idóneas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención se
incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, estar
formadas por la mezcla de una solución del compuesto según la
invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético,
ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Adicionalmente, cuando los compuestos
de la invención llevan un resto ácido, las sales idóneas
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de
metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de
metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio, y sales
formadas con bases orgánicas idóneas, p. ej., sales de amonio
cuaternario.
La presente invención incluye dentro de su
alcance profármacos de los compuestos de la presente invención
mencionados anteriormente. En general, estos profármacos serán
derivados funcionales de los compuestos de la presente invención,
que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto
requerido de la presente invención. Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados
profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en Design of
Prodrugs, ed., H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los preparados farmacéuticos pueden emplearse
como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Según se usa en
este documento, el término "cantidad eficaz" significa la
cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que inducirá la
respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano
que, por ejemplo, un investigador o un médico está buscando.
Adicionalmente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto
correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, produce una
mejora del tratamiento, curación, prevención o mejoría de una
enfermedad, trastorno o efecto adversos, o una disminución de la
velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término
también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para
potenciar una función fisiológica normal. Dicha cantidad
terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos según la
invención es conocida para el experto en la materia o puede
determinarse fácilmente mediante métodos conocidos en la
técnica.
Las sustancias según la invención se administran
generalmente de forma análoga a las preparaciones comerciales.
Normalmente, las dosis idóneas que son terapéuticamente eficaces
están en el intervalo entre 0,0005 y 1.000 mg, preferiblemente
entre 0,005 y 500 mg y, especialmente, entre 0,5 y 100 mg por unidad
de dosis. La dosis diaria está, preferiblemente, entre
aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.
Los expertos en la materia apreciarán fácilmente
que los niveles de dosis pueden varias en función del compuesto
específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del
sujeto a los efectos adversos. Algunos de los compuestos
específicos son más potentes que otros. Los expertos en la técnica
determinan fácilmente las dosis preferidas de un compuesto
determinado mediante una diversidad de medios. Un sistema preferido
es medir la potencia fisiológica de un compuesto dado.
El hospedador, o paciente, puede pertenecer a
cualquier especie de mamíferos, p. ej., primate sp, especialmente
humanos; roedores, como ratones, ratas y hámsteres; conejos,
équidos, bóvidos, cánidos, félidos, etc. Los modelos animales son
interesantes para las investigaciones experimentales, proporcionando
un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La dosis específica para el paciente individual
depende, sin embargo, de una multitud de factores, por ejemplo, de
la eficacia de los compuestos específicos empleados, edad, peso
corporal, estado de salud general, sexo, tipo de dieta, tiempo y
vía de administración, tasa de excreción, tipo de administración y
forma de dosificación que se va a administrar, la combinación
farmacéutica y la gravedad del trastorno en particular al que se
refiere el tratamiento. La dosis eficaz terapéutica específica para
el paciente individual puede determinarse fácilmente mediante
experimentación habitual, por ejemplo, por el doctor o el médico que
aconseja o es responsable del tratamiento terapéutico.
En el caso de muchos trastornos, la
susceptibilidad de una célula en particular al tratamiento con los
compuestos en cuestión puede ser determinada mediante pruebas in
vitro. Normalmente, se combina un cultivo de las células con el
compuesto en cuestión a diversas concentraciones durante un periodo
de tiempo suficiente como para que los principios activos muestren
una reacción relevante, habitualmente entre aproximadamente una hora
y una semana. Para la prueba in vitro, pueden usarse
cultivos celulares de una muestra de biopsia.
Incluso sin más detalles, cabe suponer que una
persona experta en la materia podrá utilizar la descripción
anterior en su sentido más amplio. Por ello, las realizaciones
preferidas deben considerarse meras descripciones y en modo alguno
restrictivas.
Anteriormente y a partir de ahora, todas las
temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes,
"trabajo convencional" significa que, si es necesario, se
elimina el solvente, si es necesario, se añade agua y, si es
necesario se ajusta el pH entre 2 y 10; dependiendo de la
constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de
etilo y diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se
lava con una solución de NaHCO_{3} saturada, si se desea con agua
y solución de NaCl saturada, se seca sobre sulfato sódico, se
filtra y evapora, y el producto se purifica mediante cromatografía
en gel de sílice, mediante HPLC preparativa y/o cristalización. Si
se desea, los compuestos purificados se liofilizan.
Espectrometría de masas (EM): ESI (ionización
por electropulverización) (M+H)^{+}
AcOH: ácido acético; anh: anhídrido; atm:
atmósfera(s); BOC: tert-butoxicarbonilo; CDI:
1,1'-carbonildiimidazol; conc: concentrado; d:
día(s); desc: descomposición; DMAC:
NN-dimetilacetamida; DMPU:
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinona;
DMF: NN-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido;
DPPA: difenilfosforilazida; EDCI:
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol (100%); Et_{2}O: éter
dietílico; Et_{3}H: trietilamina; h: hora(s); MeOH:
metanol; pet.: éter de petróleo (intervalo de ebullición
30-60ºC); temp.: temperatura; THF: tetrahidrofurano;
TFA: trifluoro AcOH; Tf: trifluorometanosulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse según los métodes generales A y B que se recogen a
continuación. En todos los métodos preparativos, todas las materias
primas son conocidas o pueden prepararse fácilmente a partir de
materias primas conocidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión enfriada en hielo de 2,15 g (15
mmol) de decahidroquinolina, 5,20 g (37,5 mmol) de carbonato
potásico en 30 ml de cloruro de metileno, se añadieron 3,10 g (15
mmol) de bromoacetilbromuro. A continuación, la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió agua, la
mezcla se extrajo con cloruro de metileno, la fase orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la
sequedad. La cromatografía ultrarrápida usando cloruro de metileno
como eluyente proporcionó 2,6 g de compuesto como un aceite
incoloro.
HPLC-EM (M+H^{+}) 260
^{1}H RMN (CDCl_{3})
0,95-2,1 (m, 12H), 2,61 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,55
(m, 1H), 3,81(d, 2H), 4,35 (d, 1H)
Etapa
2
A una solución de 3,448 g (16,87 mmol) de
Boc-homopiperazina y 3,339 g (33 mmol) de TEA en 60
ml de cloruro de metileno se añadió gota a gota una solución de
4,39 g (16,87 mmol) del compuesto de la etapa 1 en 60 ml de
metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y
se evaporó hasta la sequedad para obtener 6,2 g de compuesto como un
aceite de color amarillo.
HPLC-EM (M+H^{+}) 380,1
Etapa
3
A una solución de 3,88 g (10,43 mmol) del
compuesto de la etapa 2 en 40 ml de dioxano se añadieron 26,085 ml
(104,34 mmol) de una solución de HCl 4N en dioxano. A continuación,
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h.
La mezcla se evaporó hasta la sequedad, se diluyó con acetato
etílico y la fase orgánica se lavó con HCl 1N. La fase acuosa se
basificó con NaOH, se extrajo con acetato de etilo y la fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico. La evaporación hasta la
sequedad proporcionó 2,18 g de compuesto como un aceite de color
amarillo.
HPLC-EM M = 280
Etapa
4
A una solución enfriada de 0,2 g (0,633 mmol)
del compuesto de la etapa 3, 0,442 ml (2,533 mmol) de DIPEA en 10
ml de cloruro de metileno se añadieron 0,061 ml (0,633 mmol) de
cloruro de ciclopropilsulfónico. A continuación, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó
con cloruro de metileno, la fase orgánica se lavó con agua, se secó
sobre sulfato sódico y se evaporó hasta la sequedad para obtener
0,31 g de material sin elaborar. La cromatografía ultrarrápida
usando cloruro de metileno/metanol en proporción 95:5 como eluyente
proporcionó 161 mg de compuesto como un aceite de color
amarillo.
HPLC-EM (M+H^{+}) 384,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,9-2,2
(m, 16H), 2,86 (sl, 2H), 2,25-4,7 (m, 15H)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 1:
Ej. 1-1:
HPLC-EM (M+H^{+}) 358,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1-2:
HPLC-EM (M+H^{+}) 400,2
\newpage
Ej. 1-3:
HPLC-EM (M+H^{+}) 426,0
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1-4:
HPLC-EM (M+H^{+}) 386,1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 1 usando
decahidroisoquinolina en lugar de decahidroquinolina en la etapa
1:
Ej. 1-5:
HPLC-EM (M+H^{+}) 384,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1-6:
HPLC-EM (M+H^{+}) 400,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1-7:
HPLC-EM (M+H^{+}) 426,0
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1-8:
HPLC-EM (M+H^{+}) 358,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1-9:
HPLC-EM (M+H^{+}) 386,1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 1 usando
4-hidroxidecahidroquinolina en lugar de
decahidroquinolina en la etapa 1:
Ej. 1-10:
HPLC-EM (M+H^{+}) 454,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 1-11:
HPLC-EM (M+H^{+}) 470,2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución enfriada en hielo de 2,04 g (10
mmol) de Boc-homopiperazina, 1,32 g (10 mmol) de
DIPEA en 80 ml de cloruro de metileno se añadió una solución de
2,18 g (10 mmol) de cloruro de 2-clorofenilsulfónico
en 40 ml de cloruro de metileno. A continuación, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase
orgánica se lavó con HCl(aq), agua, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó hasta la sequedad para obtener 3,7 g de
compuesto como un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,39 (s, 9H), 1,89 (m,
2H), 3,34 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,3-7,45 (m, 3H),
8,01 (d, 1H)
Etapa
2
A una solución enfriada con hielo de 3,7 g (9,87
mmol) del compuesto de la etapa 1 en 35 ml de cloruro de metileno
se añadieron 35 ml de ácido trifluoroacético. A continuación, la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad, se diluyó con cloruro
de metileno, la fase orgánica se lavó con NaOH 0,1N, agua y se secó
sobre sulfato sódico. La evaporación hasta la sequedad proporcionó
2,44 g de compuesto como un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,90 (m, 2H), 3,03 (m,
4H), 3,48 (m, 4H), 7,44 (td, 2H), 7,53 (td, 1H), 8,11 (dd, 1H)
Etapa
3
A una solución de 0,273 g (0,99 mmol) del
compuesto del ejemplo 2 de la etapa 2, 0,276 ml (1,99 mmol) de TEA
en 10 ml de cloruro de metileno se añadieron 258,6 mg (0,99 mmol)
del compuesto del ejemplo 1 de la etapa 1 en 5 ml de cloruro de
metileno. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 48 h, se diluyó con cloruro de
metileno, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó hasta la sequedad. La cromatografía
ultrarrápida usando cloruro de metileno/metanol en proporción 98:2
como eluyente proporcionó 312 mg de compuesto como un aceite de
color amarillo.
HPLC-EM (M+H^{+}) 454,1
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,9-2,1
(m, 15H), 2,74 (sl, 2H), 3,25-3,5 (m, 11H),
7,3-7,45 (m, 3H), 8,01 (d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 2:
Ej. 2-1:
HPLC-EM (M+H^{+}) 438
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 2-2:
HPLC-EM (M+H^{+}) 456
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 2-3:
HPLC-EM (M+H^{+}) 454,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 2-4:
HPLC-EM (M+H^{+}) 456
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 2-5:
HPLC-EM (M+H^{+}) 438
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla enfriada en hielo de 1,054 g (6
mmol) de clorhidrato de
N-ciclohexil-N-ciclopropilamina,
2,07 g (15 mmol) de carbonato potásico en 15 ml de cloruro de
metileno y 15 ml de agua se añadieron 1,2 g (6 mmol) de bromuro de
bromoacetilo. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta la sequedad
para obtener 1,33 g de compuesto sin elaborar. La cromatografía
ultrarrápida usando DCM como eluyente proporcionó 1,12 g del
compuesto deseado como un aceite incoloro.
HPLC-EM (M+H^{+}) 260,0
^{1}HRMN (DMSOd_{6}) 0,87 (m, 4H),
1-1,4 (m, 3H), 1,55-1,8 (m, 7 H),
2,68 (sl, 1 H), 3,75 (sl, 1H), 4,32 (s, 2H)
Etapa
2
A una solución de 0,33 g (1,279 mmol) de
1-(2-fluoro-bencenosulfonilo)-[1,4]diazepano,
0,356 ml (2,558 mmol) de TEA en 10 ml de cloruro de metileno se
añadió una solución de 0,332 g (1,279 mmol) del compuesto de la
etapa 1. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con agua, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener 0,55 g de
producto sin elaborar. La cromatografía ultrarrápida usando cloruro
de metileno/metanol en proporción 98:2 como eluyente proporcionó
450 mg de compuesto como un aceite de color amarillo.
HPLC-EM (M+H^{+}) 438,0
^{1}H RMN (CDCl_{3})
0,65-4,2 (m, 27H), 3,85 (sl, 1H),
7,1-7,3 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,83 (t, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 3:
Ej. 3-1:
HPLC-EM (M+H^{+}) 428,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3-2:
HPLC-EM (M+H^{+}) 430,1
\newpage
Ej. 3-3:
HPLC-EM (M+H^{+}) 412,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3-4:
HPLC-EM (M+H^{+}) 454,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3-5:
HPLC-EM (M+H^{+}) 358,1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 3 usando
2-bromo-1-(piperidin-1-il)-etanona
en lugar de
2-Bromo-N-ciclohexil-N-ciclopropil-acetamida:
Ej. 3-6:
A una solución de 1,37 g (5 mmol) del compuesto
de la etapa 2 del ejemplo 2, 1,4 ml (10 mmol) de TEA en 40 ml de
cloruro de metileno se añadieron 1,030 g (5 mmol) de
2-bromo-1-(piperidin-1-il)-etanona.
A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante la noche, se
diluyó con cloruro de metileno, la fase orgánica se lavó con agua,
se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta la sequedad. La
cromatografía ultrarrápida usando cloruro de metileno/metanol en
proporción 98:2 como eluyente proporcionó 1,55 g de compuesto como
un aceite de color amarillo.
HPLC-EM (M+H^{+}) 400,2
^{1}H RMN (CDCl_{3})
1,35-1,65 (m, 6H), 1,75-1,90 (m,
2H), 2,72 (m, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,35-3,50 (m, 8H),
7,30 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 8,00 (d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 3 usando
2-bromo-1-(4-pirrol-1-il-piperidin-1-il)-etanona
en lugar de
2-bromo-N-ciclohexil-N-ciclopropil-acetamida:
Ej. 3-7:
HPLC-EM (M+H^{+}) 465,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3-8:
HPLC-EM (M+H) 480,1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma
similar a como se describe en el ejemplo 3 usando
2-bromo-1-espiro[1H-indeno-1,4'piperidin-1-il)etanona
en lugar de
2-bromo-N-ciclohexil-N-ciclopropil-acetamida:
Ej. 3-9:
HPLC-EM (M+H^{+}) 400,2
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,41 (m, 2H),
1,90-2,15 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 3,05 (t, 1H),
3,35-3,65 (m, 7H), 4,15 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 6,85
(dd, 2H), 7,20-7,60 (m, 7H), 8,10 (d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3-10:
HPLC-EM (M+H^{+}) 484,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 3-11:
HPLC-EM (M+H^{+}) 502,1
\vskip1.000000\baselineskip
Las enzimas
11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
(11beta-HSD1) y de tipo 2
(11beta-HSD2) humanas recombinantes se expresaron
expresaron en E. coli. Las fracciones de microsomas hepáticos
de ratón se obtuvieron de TEBU.
El ensayo de la enzima
11beta-HSD1 se realizó en placas de microvaloración
de 96 pocillo en un volumen total de 100 \mul que contenían
tampón Hepes 30 mM, pH 7,4 con EDTA 1 mM, sustrato mezcla de
cortisona/NADPH (200 nM/200 \muM),
G-6-P (1 mM) e inhibiciones en
diluciones seriadas. Las reacciones se iniciaron con la adición de
10 \mul de 11beta-HSD1 (3 \mug) de E.
coli, o bien como fracciones de microsomal de hígado de ratones
(2,5 \mug). Después de mezclar, las placas se agitaron durante 150
minutos a 37ºC. Las reacciones se terminaron con 10 \mul de una
solución de parada de ácido
18-beta-glicirretínico. Las
determinaciones de los niveles de cortisol en las preparaciones de
11beta-HSD1 se siguieron mediante tecnología de
fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF, por sus siglas
en inglés) (ensayo de cortisol HTRF de Cis bio international).
La actividad se expresa en % del control o
concentración que inhibe el 50% de la actividad enzimática
(IC50).
Este ensayo se aplicó de forma similar a la
enzima 11beta-HSD2, donde se usaron cortisol, NAD y
carbenoxolona como sustrato, cofactor y agente de parada,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 100 g de un compuesto activo de
la presente invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico se ajustó
a pH 6,5 en 3 l de agua bidestilada usando ácido clorhídrico 2 N, se
esterilizó por filtración, se colocó en viales para inyección que
se liofilizaron en condiciones estériles y se sellaron
asépticamente. Cada vial para inyección contiene 5 mg del compuesto
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 20 g de un compuesto activo de la
presente invención se combinó con 100 g de lecitina de soja y 1.400
g de manteca de cacao, se vertió en los moldes y se dejó enfriar.
Cada supositorio contiene 20 mg del compuesto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de 1 g de un compuesto
activo de la presente invención, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}\cdot2
H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}\cdot12 H_{2}O y 0,1 g de
cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajustó a
pH 6,8, se completó hasta 1 l y se esterilizó por radiación. Esta
solución puede usarse en forma de colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 500 mg de un compuesto activo de la
presente invención con 99,5 g de vaselina en condiciones
asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comprimió una mezcla de 1 kg de un compuesto
activo de la presente invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón
de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para
obtener comprimidos de forma habitual, de manera que cada
comprimido contenga 10 mg de compuesto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo previo, se prensaron
los comprimidos y, a continuación, se recubrieron de forma habitual
usando un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma
de tragacanto y colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispensaron 2 kg de un compuesto activo de la
presente invención dentro de cápsulas duras de gelatina de forma
habitual, de modo que cada cápsula contenga 20 mg del compuesto
activo.
Claims (15)
1. Compuesto de la fórmula I
donde
R^{1} y R^{2} son
independientemente entre sí alquilos, seleccionados entre el grupo
compuesto por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y
nonilo, o cicloalquilo C_{3-10}, y combinaciones
de alquilo como se define anteriormente con cicloalquilo
C3-10, donde el grupo cicloalquilo esta
opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo
según se definió anteriormente o hidroxilo, o R1, R2 y el nitrógeno
al que se unen forman un anillo mono o bicíclico saturado que
contiene 6-10 átomos, conteniendo opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre N, S u O y opcionalmente
sustituido por un grupo seleccionado entre Hal, a partir de alquilo,
según se definió anteriormente, hidroxilo, =O (oxígeno
carbonílico), arilo o heteroarilo, seleccionado entre el grupo
compuesto por pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo,
tienilo, pirimidilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo,
indazolilo, isoxazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo,
indolizinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
naftiridinilo, carbazolilo, benzdioxinilo, benzodioxolilo,
quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, tiofenilo, isobenzilfuranilo,
benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo,
isoquinolilo,
dibenzofuranilo,
- R^{3}
- es alquilo como se definió anteriormente, cicloalquilo como se definió anteriormente, fenilo o heteroarilo como se definió anteriormente, en el que el fenilo o heteroarilo esta sustituido opcionalmente por un Hal, alquilo, alquiloxilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4} o alquiloxilo R^{4}R^{5}NC_{1-4},
R^{4} y R^{5} son
independientemente entre sí alquilo C_{1-4} o
cicloalquilo
C_{4-8},
y las sales, derivados y solvatos de los mismos
fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en
todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R^{1}, R^{2} y el nitrógeno al
cual se unen forman decahidroquinolina, opcionalmente sustituida por
un grupo seleccionado entre Hal, alquilo, hidroxilo, =O (oxígeno
carbonílico),
y las sales, derivados y solvatos de los mismos
fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en
todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R^{1}, R^{2} y el nitrógeno al
cual se unen forman piperidina, opcionalmente sustituida por un
grupo seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo,
y las sales, derivados y solvatos de los mismos
fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en
todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 a 3, en los que
- R^{1}
- es ciclohexilo, que opcionalmente está sustituido por un grupo seleccionado entre alquilo o hidroxilo.
- R^{2}
- es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo,
y las sales, derivados y solvatos de los mismos
fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en
todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la fórmula I, en los que
- R^{3}
- es fenilo o heteroarilo, en el que el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por un Hal, alquilo, alquiloxilo C_{1-4},
las sales, derivados y solvatos de los mismos
fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en
todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según la fórmula I, en los que
- R^{3}
- es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo,
y las sales, derivados y solvatos de los mismos
fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en
todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por:
- a)
- 2-(4-ciclopropanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- b)
- 2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- c)
- 2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-Ex
- d)
- 1-(octahidro-quinolin-1-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- e)
- 1-(octahidro-quinolin-1-il)-2-[4-(4-(propano-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- f)
- 2-(4-ciclopropanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-etanona
- g)
- 2-[4-(2-metil-propano-1-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-2-il)-etanona
- h)
- 1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- i)
- 2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-etanona
- j)
- 1-(octahidro-isoquinolin-2-il)-2-[4-(propano-2-sulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona
- k)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- l)
- 2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- m)
- 2-[4-(2-fluorobencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- n)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- o)
- 2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(octahidro-quinolin-1-il)-etanona
- p)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4aS,8aR)-octahidro-quinolin-1-il-etanona
- q)
- 2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4aS,8aR)-octahidro-quinolin-1-il-etanona
- r)
- 2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-(4aS,8aR)-octahidro-quinolin-1-il-etanona
- s)
- N-ciclohexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-acetamida
- t)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-N-ciclohexil-N-metil-acetamida
- u)
- N-ciclohexil-2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-N-metil-acetamida
- v)
- N-ciclohexil-2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-N-metil-acetamida
- w)
- 2 N-ciclohexil-N-ciclopropil-2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-acetamida
- x)
- N-ciclohexil-N-ciclopropil-2-(4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-acetamida
- y)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-piperidin-1-il-etanona
- z)
- 2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-espiro[1H-indeno-1,4'piperidin-1-il)-etanona
- aa)
- 2-[4-(2-fluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-espiro[1H-indeno-1,4'piperidin-1-il)-etanona
- bb)
- 2-[4-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-[1,4]diazepan-1-il]-1-espiro[1H-indeno-1,4'piperidin-1-il)-etanona
y las sales, derivados y solvatos de los mismos
fisiológicamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en
todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Método para la preparación de un compuesto
según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado
porque
- a)
- una amina disustituida de fórmula II, en la que R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente, se conjuga con bromuro de bromoacetilo para obtener el correspondiente derivado de bromo de fórmula III, reaccionando dicho derivado de bromo con una homopiperazina protegida de fórmula IV, desprotegiendo, a continuación, el nitrógeno de dicha homopiperazina con un ácido y conjugando dicha homopiperazina con un derivado de cloruro de sulfonilo, en la que R^{3} se define como anteriormente,
- b)
- una sulfonamidohomopiperazina de fórmula VII, en la que R^{3} se define como anteriormente, se condensa con una bromoacetamida de fórmula VI, en la que R^{1} y R^{2} se definen como anteriormente,
- c)
- un resto R^{1}, R^{2} y/o R^{3} según se definió anteriormente, se convierte en otro resto R^{1}, R^{2} y/o R^{3}, p. ej., introduciendo un grupo alquilo, o
- d)
- un compuesto de formula I se aísla y/o trata con un ácido o base, para obtener la sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento.
10. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades que estén causadas,
mediadas y/o se propaguen por niveles altos de cortisol.
11. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de una o más enfermedades o afecciones
seleccionadas entre el grupo compuesto por síndrome metabólico,
diabetes, especialmente diabetes mellitus no dependiente de
insulina, prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a
la glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el
peso, trastornos lipídicos como dislipidemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o
niveles altos de LDL, glaucoma, osteoporosis, efectos mediados por
glucocorticoides sobre la función neuronal, como deterioro
cognitivo, ansiedad o depresión, enfermedad neurodegenerativa,
trastornos inmunitarios como tuberculosis, lepra o psoriasis,
hipertensión, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular,
enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatía, neuropatía
y nefropatía.
12. Composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1
a 7 que tiene como resultado la mejora del tratamiento, curación,
prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto adverso,
una disminución de la velocidad de progresión de una enfermedad o
trastorno, o eficaz para potenciar una función fisiológica
normal.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, caracterizada porque contiene uno o más
compuestos adicionales, seleccionados entre el grupo compuesto por
excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos
fisiológicamente aceptables y principios activos farmacéuticamente
aceptables distintos a los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 7.
14. Conjunto (kit) compuesto por envases
separados de
- a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7 que tiene como resultado la mejora del tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto adverso, una disminución de la velocidad de progresión de una enfermedad o trastorno, o eficaz para potenciar una función fisiológica normal y
- b)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más principios farmacéuticamente activos adicionales distintos a los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7 que tiene como resultado la mejora del tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno o efecto adverso, una disminución de la velocidad de progresión de una enfermedad o trastorno, o eficaz para potenciar una función fisiológica normal.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Proceso para la fabricación de una
composición farmacéutica, caracterizado porque uno o más
compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más
compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por excipientes,
auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos y principios
farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos
distintos a los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7, se
convierten en una forma de dosificación adecuada.
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