PT1677779E - Assocoação de um antagonista dos receptores tp com clopidogrel - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "ASSOCIAÇAO DE UM ANTAGONISTA DOS RECEPTORES TP COM CLOPIDOGREL" A nova invenção tem como objecto a associação de um antagonista especifico dos receptores TP com de clopidogrel. 0 tromboxano A2 (TXA2) é um metabolito instável do ácido araguidónico que está implicado na patogênese de numerosas doenças cardiovasculares. 0 tromboxano A2 é um potente activador das plaquetas mas igualmente um vasoconstritor potente que possui propriedades proliferativas e pro-adesivas celulares. O TXA2 e outros metabolitos do ácido araquidónico tais como os endoperôxidos (PGG2“PGH2) , os HETE e os isoprostanos exercem a sua actividade por intermédio de receptores comuns denominados receptores TP (tromboxano -prostaglandinas - endoperôxidos). 0 pedido de patente US 2003/0.109.543 descreve o efeito sinérgico anti-plaquetas de uma associação de clopidogrel com ifetroban, um antagonista do TXA2, num modelo de trombose venosa.
Recentemente, foram levados a cabo numerosos trabalhos de investigação com o objective de impedir os 2 fenômenos ligados à produção excessiva de tromboxano A2 nos sistemas cardiovascular e neurovascular. Entre estes antagonistas, aqueles que estão descritos na patente EP 648.741 revelaram-se como antagonistas potentes e selectivos dos receptores TP, activos por via oral e possuindo uma longa duração de actuação.
Maus especificamente o composto (A) com a fórmula (I) :
sob forma racêmica ou de isómero opticamente puro, bem como os seus sais de adição aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, demonstrou ser um potente anti-aterotrombótíco. 0 composto A é um antagonista específico dos receptores TP, mais em especial um antagonista específico do tromboxano A2 e dos receptores das prostaglandinas-endoperóxidos (PGG2-PGH2) que lhe confere um efeito aterotrombóticom potente.
De um modo geral, a formação de um trombo após a ruptura de uma placa de ateroma resulta da interacção entre as plaquetas em circulação e o colagénio da lâmina basal do 3 endotélio vascular exposta ao caudal sanguíneo. Este fenómeno é denominado aterotrombose. 0 colagénio está presente na lâmina basal da parede vascular e é o factor determinante da trombogenicidade das lesões ateromatosas no homem, tal como nos animais. A adesão das plaquetas às fibras do colagénio intervém através do receptor no colagénio e implica a adesão das plaquetas, a sua activação e a sua agregação. A activação das plaquetas é acompanhada pela libertação de dois agonistas principais, o ADP e o tromboxano A2 que se ligam aos seus receptores respectivos (P2Y, TP) nas plaquetas adjacentes e amplificam a adesão e a agregação das plaquetas. 0 ADP está igualmente presente no sangue a título de mediador circulante, enquanto o tromboxano A2 é um mediador secundário potente formado nas plaquetas activadas a partir do ácido araquidónico, pela' ciclo-oxigenase 1. 0 tromboxano A2 não favorece apenas a trombose mas induz igualmente uma disfunção da parede vascular (vasoconstrição) e favorece a proliferação e a infiltração inflamatória- da parede.
De entre os tratamentos anti-plaquetas actualmente disponíveis, a aspirina permite a inibição da 4 produção de plaquetas proveniente do tromboxano A2, o clopidogrel, quanto a ele, inibe a agregação das plaquetas induzida pelo ADP. O ADP e o tromboxano A2 desempenham papéis importantes e complementares na formação do trombo arterial. 0 composto A age bloqueando a agregação das plaquetas induzida pelo tromboxano A2 e por outros ligandos dos receptores TP, qualquer que seja a sua origem, plaquetária ou extra-plaquetãria.
Age além disto inibindo a vasoconstrição induzida pelo tromboxano A2 e opondo-se à disfunção endotelial e â proliferação bem como à inflamação da parede vascular.
Verificámos agora que a associação do composto A com o clopidogrel permitia, no Homem, de um modo surpreendente, obter uma sinergia da actividade anti-trombõtica.
Com efeito, uma vez que o composto A e o clopidogrel, agem sobre vias completamente diferentes da agregação das plaquetas, seria especialmente bem pensado associar estes dois compostos, afim de encarar uma nova via terapêutica.
De uma maneira surpreendente, verificou-se que a associação do composto A com o clopidogrel permitia obter 5 uma importante sinergia de actividade que nenhum ensinamento da literatura podia fazer prever. Esta associação permitiu melhorar o efeito anti-trombótico pela inibição da agregação das plaquetas ex-vívo induzida pelo colagénio.
Quando se levou a cabo este teste, demonstrou-se que a actividade anti-trombõtica do composto A é potenciada na presença do clopidogrel e aumenta de maneira extremamente importante e totalmente imprevisível. Para além disto, esta associação apresenta um bom perfil de aceitabilidade.
Nas associações de acordo com a invenção, o composto (A) e o clopidogrel podem apresentar-se sob a forma de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
De entre os sais de adição do composto (A), podem citar-se a título não limitativo os sais de adição a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico tais como os sais de sódio, de potássio, de fcerc-butilamina, de dietilamina. A título preferencial, o sal utilizado será o sal de sódio.
De entre os sais de adição do clopidogrel, preferir-se-á o hidrogenossulfato.
Nas associações de acordo com a invenção, o 6 composto (A) possui preferivelmente a configuração absoluta (tf) . A invenção presente diz igualmente respeito a composições farmacêuticas contendo uma associação do composto (A) com o clopidogrel, eventualmente sob a forma de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados.
De entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, poderão citar-se mais em especial aquelas que são adequadas para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos. A posologia é adaptável de acordo com a natureza e a severidade da doença, a via de administração, bem como a idade e o peso do paciente.
Nas composições de acordo com a invenção, as quantidades dos princípios activos estão compreendidas entre 1 e 300 mg para o composto (A) , e entre 10 e 600 mg para o clopidogrel.
As composições de acordo com a invenção são portanto úteis para o tratamento das doenças cardiovasculares nas quais a activação dos receptores TP esteja implicada, bem como para o tratamento das consequências destas doenças. Incluem-se nestes estados a 7 síndrome coronária aguda, o angor estável ou instável, a disfunção endotelial, as doenças vasculares ligadas à aterosclerose, a hipertensão, a diabetes, a insuficiência cardíaca, para a prevenção e o tratamento das patologias do sistema vascular, cardiovascular ou neurovascular, e das patologias trombo-embólicas associadas nomeadamente â aterosclerose, da fibrilação auricular, nos gestos cirúrgicos invasivos em cardiologia, neurologia, patologia vascular e radiologia (angioplastia, colocação de stents, pontagens, cateteres...).
Medição da inibição da agregação das plaquetas induzida pelo colagénio:
Administraram-se por via oral 10 mg do composto A e 75 mg de clopidogrel durante três dias a 18 voluntários, tratados anteriormente com 75 mg de clopidogrel durante 7 dias. O efeito da associação do composto A com o clopidogrel foi comparado com os efeitos do composto A e os do clopidogrel administrados por si sós.
Durante este teste, calculou-se a percentagem de inibição da agregação das plaquetas ex vivo induzida pelo colagénio (a 5 pg/mL) medindo a agregação das plaquetas em plasma citratado rico em plaquetas (PRPc) , por intermédio de um agregõmetro.
Os resultados obtidos são os seguintes: 8 • a administração do composto A por si só leva a 35 % de inibição, • a administração do clopidogrel por si só leva a 11 % de inibição, • a administração da associação do composto A com o clopidogrel leva a 62 % de inibição.
Os resultados mostram muito claramente que a administração destes dois compostos em associação permite obter um efeito sinêrgico sobre a agregação das plaquetas pelo colagénio. \
Este efeito antiagregante obtido graças â associação é portanto superior à soma dos efeitos dos dois produtos administrados por si sós. Não existia nada na literatura que pudesse sugerir este tipo de resultado.
Os resultados sugerem que esta associação pode vir a revelar-se benéfica nos estados agudos ou crónicos em que um aumento de um efeito anti-trombótico associado a um efeito vascular seja necessário {início de tratamento em fase aguda ou prevenção secundária das doenças neurovasculares ou cardiovasculares.,.).
Lisboa, 13 de Outubro de 2008

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1- Associação do composto {A} com a fórmula (I), eventualmente sob a forma de um seu isómero õptico ou de um dos seus sais que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico com o clopidogrel ou um dos seus sais que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico:
2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto (A) estar sob a forma de um seu isómero óptico com a configuração {R) .
3. Associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o composto (A) estar presente sob a forma de um seu sal sódico.
4. Associação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada por o clopidogrel estar sob a forma de hidrogenossulfato.
5. Composição farmacêutica contendo a título de princípios activos uma associação do composto (A) , eventualmente sob a forma de um seu isómero óptico, ou um dos - seus sais que sej.a aceitável do ponto de vista 2 farmacêutico, com e de clopídogrel ou um dos seus sais que seja aceitável do ponto de vista farmacêuticos, em combinação com um ou diversos veículos inertes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o composto (A) estar sob a forma de um isómero óptico com a configuração (i?) .
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, caracterizada por o composto (A) estar sob a forma de sal sódico.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 6 ou 7, caracterizada por o clopídogrel estar sob a forma de hidrogenossulfato.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada por as quantidades dos princípios activos estarem respectivamente compreendidas entre 1 e 300 mg para o composto (A) e entre 10 e 600 mg para o clopidogrel.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9 para o tratamento das doenças cardiovasculares nas quais a activação dos receptores TP esteja implicada, bem como para o tratamento das consequências dessas doenças, seleccionadas de entre a síndrome coronária aguda, o angor estável ou instável, a 3 disfunção endotelial, as doenças vasculares ligadas à aterosclerose, a hipertensão, a diabetes, a insuficiência cardíaca, para a prevenção e o tratamento das patologias do sistema vascular, cardiovascular ou neurovascular, e das patologias trombo-embólicas associadas nomeadamente à aterosclerose, da fibrilação auricular, nos gestos cirúrgicos invasivos em cardiologia, neurologia,.patologia vascular e radiologia. Lisboa, 13 de Outubro de 2008
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