NL8020393A

NL8020393A -

Info

Publication number: NL8020393A
Application number: NL8020393A
Authority: NL
Original assignee: Riker Laboratories, Inc. Te Loughborough, Groot-Brittannie.
Priority date: 1979-10-30
Filing date: 1980-10-30
Publication date: 1981-09-01
Also published as: NO153595B; IE50472B1; CH656311A5; JPS57500862A; WO1981001243A1; NO153595C; AU6396080A; FI67026C; US4446862A; DK286581A; FI811980L; AU545574B2; EP0028162A1; FI67026B; IE802252L; NO812224L; EP0028162B1

Description

PCT/N/30.302-tM/lb 80 203 9 5 d y ; ........... "...... ...... " .......................... " ” ' .............. ......

, ; Door de adem bediende toestellen voor het toedienen van i poedervormige geneesmiddelen.

: Deze uitvinding heeft betrekking op een toestel : voor het toedienen van poedervormige geneesmiddelen door inhaleren door de mond en dat wordt bediend door het inhaleren van de patiënt.

;5 ; Er zijn veel toestellen voor het toedienen van ; poedervormige geneesmiddelen aan de alveolaire zone van de | longen, die gebruik maken van drijfmiddelen zoals samengeperste gassen, bijvoorbeeld lucht, of uit vloeibaar gemaakt gas bestaande drijfmiddelen voor het afleveren en 10 verspreiden van het geneesmiddel. Deze toestellen hebben | gewoonlijk een ingewikkelde constructie en hebben het na-: deel dat voor het verkrijgen van de optimale werking het : nodig is dat het inhaleren en het afleveren synchroon zijn.

Er zijn ook een aantal bekende door de adem 115 bediende inhaleertoestellen voor het toedienen van poeder-; vormige geneesmiddelen aan de longen, die mondstukken hebben waardoorheen het geneesmiddel wordt geïnhaleerd.

Het poedervormige geneesmiddel wordt gewoonlijk geleverd in capsules die althans nagenoeg cilindrisch van vorm zijn 20' en afgeronde einden hebben. De capsule is gevormd in twee helften met verschillende diameters, waarbij de ene ; passend in de andere is geperst. In de eenvoudigere door i adem bediende toestellen wordt de capsule geopend alvorens I te worden ingeschoven in het toestel en één helft van de i 25 I capsule met het geneesmiddel of het geneesmiddel zelf ! wordt geplaatst in het toestel zodat tijdens het inhaleren : door het mondstuk het geneesmiddel wordt meegesleurd in | de luchtstroom en gaat naar de patiënt. Voorbeelden van ! dergelijke toestellen zijn beschreven in de Britse octrooi-|30 ! schriften 1520064, 1504441, 1118341, 1520063 en 1520062.

! ; Deze toestellen leiden aan het nadeel dat het geneesmiddel ! kan worden verspild wanneer de capsule wordt geopend al-i vorens te worden ingeschoven in het toestel.

De Britse octrooischriften 1521000, 1520062, ;35 1472650 en 1502150 beschrijven ingewikkeldere toestellen waarin de complete capsule wordt ingeschoven in het toestel ; en dus wordt verzekerd dat geen verspilling van het genees- 8020393 4 ..................................................- 2 -..................

' I middel optreedt voorafgaand aan het inhaleren, en de toegang | ! ! tot het geneesmiddel wordt verkregen door de capsule te door-' boren of deze door midden te snijden binnen het aflever-toestel. Bij het inhaleren stroomt de lucht in of door de 15 capsule en het poeder daarin wordt vrijgemaakt in de luchtstroom en stroomt naar de mond.

! De toestellen die zijn beschreven in de Britse octrooischriften 1485163, 1331216, 1457352, 1396258/ 1182779, 1404338, 1459426 en 1118431 en de Amerikaanse octrooischrif-10 ten 4117844 en 4116195 zijn ontworpen om de capsule met het geneesmiddel te schudden teneinde het poeder uit de capsule te helpen vrijmaken en verspreiden. De capsule kan. door ! ; verschillende middelen geschud worden, bijvoorbeeld door het vormen van een turbulente luchtstroom of door een 15 draaiende en/of trillende beweging van de capsule met de i toepassing van bladen of schroeven. Deze toestellen hebben j ingewikkelde uitvoeringen en zijn vaak moeilijk te be-I dienen.

Het Amerikaanse octrooischrift 4210140 be-120 schrijft een toestel waarin de toegang tot het poedervormige geneesmiddel wordt verkregen door de twee helften van ; de capsule uit elkaar te trekken zodat het geneesmiddel wordt : geledigd naar een geschikt punt voor meesleuring in de door het inhaleren veroorzaakte luchtstroom.

25 Ondanks de talrijke bekende toestellen is er | een behoefte aan een door de adem bediend toestel dat een- : voudig is te bedienen en doelmatig bij het toedienen van ; ! i poedervormige geneesmiddelen aan de alveolaire zone van ; i i de longen.

: ! 30 De onderhavige uitvinding verschaft een door ; de adem bediend toestel voor het door de mond inhaleren i van geneesmiddelen in fijn verdeelde poedervorm, voorzien j van een kamer met één of meer inlaatpoorten voor het i i i binnentreden van lucht en een uitlaat in directe verbin- j 35 ding met een mondstuk, en binnen de kamer geplaatste I ! middelen voor het scheiden van het dekseldeei en het bodem-deel van een capsule (zoals hierin gedefinieerd) met het geneesmiddel, terwijl daarbij de capsule althans nagenoeg verticaal wordt vastgehouden om een opening in het bodem-40 deel bloot te stellen waardoor de toegang tot het poeder- 8020393 - 3 - 4 \ t : vormige geneesmiddel wordt vergemakkelijkt, en een middel : voor het ondersteunen van het bodemdeel van de capsule ' met hét poedervormige geneesmiddel in een althans nagenoeg I ; verticale stand, waarbij de inlaatpoorten, de uitlaatpoort ;5 ! en de middelen voor het ondersteunen van het bodemdeel i 1 I ; van de capsule zo zijn aangebracht dat wanneer het toestel | | wordt bediend door zuigen aan het mondstuk een luchtstroom | ! wordt ingesteld vanaf de inlaatpoorten naar de uitlaatpoort ! direct over de opening in het bodemdeel van de capsule, ilO; waardoor de deeltjes poedervormig geneesmiddel in het bodem- i : deel van de capsule worden meegesleurd in de luchtstroom.

i ! De uitvinding verschaft ook een door de adem bediend toestel voor het door de mond inhaleren van een j geneesmiddel in fijn verdeelde poedervorm, voorzien van |l5 een kamer met één of meer inlaatpoorten voor het binnentreden van lucht en een uitlaatpoort in directe verbinding met een mondstuk, waarbij in de kamer het bodemdeel van j een capsule (zoals hierin gedefinieerd) met het geneesmiddel is geplaatst, waarbij het bodemdeel van de capsule al-20 thans nagenoeg verticaal is gemonteerd en een althans nage- | : noeg horizontale rand heeft die een opening vormt, waarbij ! | de inlaatpoorten en de uitlaatpoort zo zijn aangebracht dat i I als het toestel wordt bediend door zuiging aan het mondstuk ij | i een luchtstroom wordt ingesteld van de inlaatpoorten ] 2 5; naar de uitlaatpoorten direct over en althans nagenoeg even- ! : wijdig aan de rand waardoor geneesmiddeldeeltjes worden | ! | meegesleurd in deze luchtstroom.

De hierin gebruikte term "capsule" verwijst : naar een gesloten houder die geschikt is voor een poeder-|30 vormig geneesmiddel en is gevormd uit een bodemdeel en een dekséldeel, waarbij het bodemdeel in staat is om het i poedervormige geneesmiddel te bevatten en het dekseldeel ! ; kan worden verwijderd om het poedervormige geneesmiddel in I het bodemdeel vrij te leggen.

[35 i Bij de werking van de toestellen van de uitvin- I ; ding is het het bodemdeel van de capsule, dat het poeder-I ; vormige geneesmiddel bevat, terwijl het dekseldeel is ' verwijderd. Hoewel de uitvinding hoofdzakelijk wordt | J beschreven met verwijzing naar gebruikelijke capsules die [40 : worden toegepast in de pharmaceutische industrie, die in 8 0 2 0 3 9 3 - 4 - t ! het algemeen cilindrisch zijn en zijn gevormd uit twee j ! i : i [ helften, waarvan de ene met een perspassing in de andere ! ί I past, is de uitvinding evengoed toepasbaar op andere ! houders waarin de toegang tot de inhoud wordt verkregen 5 | door verwijdering van een dekseldeel, bijvoorbeeld een buis met een bom of een houder met een foliedeksel vastgehecht of -gekrompen over het open eind. De toestellen van de uitvinding kunnen het bodemdeel van de . capsule in één geheel daarin gemonteerd omvatten zoals hierna zal worden 10 beschreven.

Het toestel volgens de uitvinding is eenvoudig i te bedienen en is doelmatig bij het overbrengen van geneesmiddelen naar de longen. De complete capsule met het geneesmiddel wordt geplaatst in het toestel waardoor |15 verspilling van het geneesmiddel wordt verhinderd en het dekseldeel en het bodemdeel van de capsules worden ge-] scheiden, bijvoorbeeld door ze uit elkaar te trekken binnen het toestel om een directe en doelmatige toegang te verkrijgen tot het poeder dat is opgenomen in het bodemdeel 20 zonder dat de bediener de capsule tijdens de openingsbewer-! king met de hand moet hanteren. Een mondstuk is uitgevoerd ; met directe toegang tot de kamer waarin het bodemdeel i ; , van de capsule met het geneesmiddel wordt gehouden zodat I ! ί I het geneesmiddel een korte directe weg naar de mond kan 25 hebben. Constructies, hoeken of belemmeringen zouden de passage van poeder verhinderen. De inlaatpoort of poor-: ten naar de kamer, die kunnen zijn in de vorm van een sleuf | of een aantal radiale openingen, zijn uitgevoerd om een / luchtstroom te verschaffen die direct passeert over de 30 opening in het bodemdeel van de capsule met het genees-I | middel zodat het poeder dat in het capsulebodemdeel is | ; opgenomen zal worden meegesleurd in de luchtstroom.

De in het toestel van de uitvinding ingestelde

: I

i luchtstroom wordt gelijkmatig over de open opening gericht 1351 en niet in het bodemdeel van de capsule. Deze luchtstroom ; ! is werkzaam bij het meesleuren van poeder uit de capsule mogelijkerwijs tengevolge van een resonantie-effect dat zich opbouwt in de capsule (op een soortgelijke wijze als i Ι blazen over de bovenzijde van een open fles). Proeven die ;40 zijn uitgevoerd onthullen dat voor een optimale doelmatig- 8 0 2 0 3 9 3 __________________________________________________________________-5 -____________________________________________________________________ I : heid de luchtstroom moet zijn over de open bovenzijde en dat ; ! er een optimale plaats is voor het geneesmiddel en dus de j capsule ten opzichte van het ondereind van de inlaatpoorten,

: I

i dus ten opzichte van de luchtstroom. Deze optimale plaats I5 ; kan variëren volgens de capsule-afmetingen en de hoeveel-| : heid geneesmiddel in de capsule maar is gewoonlijk niet kri- ; tisch voor capsulebodemdelen die betrekkelijk ondiep zijn, bijvoorbeeld tot 10 mm, maar wordt kritischer wanneer ; diepere capsulebodemdelen worden gebruikt. In het algemeen ί10 is gebleken dat de rand van de capsule niet belangrijk | moet uitsteken boven het ondereind van de inlaatpoorten en bij voorkeur op het zelfde niveau of iets lager ligt dan het ondereind van de inlaatpoorten, dus het geneesmiddel in het capsulebodemdeel ligt op een geringe afstand i i |15 van het hoofddeel van de luchtstroom. Bij voorkeur is het ; toestel volgens de uitvinding uitgevoerd voor het opnemen I van een capsulebodemdeel met een bepaalde grootte en omvat j dit middelen om nauwkeurig het capsulebodemdeel te plaatsen in de optimale stand om poeder mee te sleuren in de lucht-20 stroom.

De doelmatigheid die wordt bereikt door toepassing van een luchtstroom direct over de opening van het i t : ί | bodemdeel van de capsule is verrassend daar .tot nu toe | altijd werd gemeend dat de luchtstroom in dergelijke toe-25| stellen direct op het poeder moest botsen en bekende ; toestellen werden speciaal ontworpen om voldoende tur-I : bulentie te veroorzaken teneinde het poeder in de luchtstroom mee te sleuren. Bijvoorbeeld, het toestel dat ; : is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4192309 i ; ; 1 '8 0 2 0 3 maakt gebruik van een verticaal geplaatste geopende cap- I I ! | sule als poederreservoir en bezit opzettelijk een afbuiger die de luchtstroom afbuigt in de geopende capsule om het ; | poeder mee te sleuren. Proeven die zijn uitgevoerd op ! |het toestel volgens de uitvinding hebben aangetoond dat 35j het opnemen van een afbuiger om de lucht af te buigen in de capsule de doelmatigheid van het toestel niet beïn-! ί vloedt.

De inlaat- en uitlaatpoorten van de kamer zijn zo aangebracht dat de luchtstroom uit de eerste naar 40 de laatste direct over het geopende capsulebodemdeel passeert.

- 6 -

Het ondereind van de inlaatpoort ligt bij voorkeur op de | zelfde hoogte of hoger dan het ondereind van de uitlaat-poort en de verticale uitgestrektheid van de opening van ! de inlaatpoorten ligt geheel binnen die van de uitlaatpoort :5 zodat in gebruik een althans nagenoeg horizontale stroming van lucht passeert van de inlaat naar de uitlaatover het geopende capsulebodemdeel. Het totale dwarsdoorsnede-opper-vlak van de inlaatpoorten is klein vergeleken met dat van de uitlaatpoort zodat de snelheid van de lucht over het 10 capsulebasisdeel hoog is. Echter, de drukval over de kamer in gebruik moet niet hoog zijn daar dit zou vereisen dat de gebruiker een aanzienlijke zuiging Uitoefent op een tijdstip waarop hij in een noodtoestand is. In de praktijk is gebleken dat het mogelijk is om een geschikte uit-15 voering van de inlaat- en uitlaatpoorten te verkrijgen, ; die de gewenste luchtstroom zal geven en een drukdaling van ; ongeveer 5 cm water zal veroorzaken die nauwelijks merk-! baar is voor de gebruiker. Een drukdaling tot 25 cm water lijkt een bovengrens te zijn voor zover het comfort voor 20 de gebruiker betreft.

Het mondstuk is bij voorkeur kort en recht en uitgelijnd met de luchtstroom over de kamer zodat er een althans nagenoeg rechte luchtstroom over het toestel is. Echter, het mondstuk kan zijn gevormd of enigszins schuin 125 geplaatst ten opzichte van de luchtstroom over de kamer I zonder belangrijk de doelmatigheid van het toestel te be-| invloeden mits er geen belemmeringen zijn die de in de luchtstroom meegesleurde deeltjes zullen opvangen. Het j : mondstuk van het toestel kan worden aangepast voor in-13 0 haleren door de neus en de hierin toegepaste term "mondstuk" omvat zulke neusaanpasstukken.

: Volgens een uitvoeringsvorm wordt het capsule- ; bodemdeel met het geneesmiddel verticaal ondersteund op een ! glijdende zuigerconstructie zodat wanneer het toestel wordt 35 bediend door zuiging de zuiger omhoog wordt gedrukt door ! de verminderde druk totdat deze aanslaat tegen een aanslag; deze werking geeft het poeder een aanvankelijke impuls die helpt bij de verstrooiing van het poeder als de luchtstroom stroomt over het boveneind van de capsule. Deze 40; uitvoering is bijzonder doelmatig wanneer het poeder in de 8020393 .............................. .................... .............-.7..- ........

!> I ; j capsule is samengepakt hoewel de zuigerconstructie niet I ; nodig is voor vrij stromende poeders.

; De middelen voor het scheiden van de twee i ; · i onderdelen van de capsule kunnen bestaan Uit een openings- !5 I middel dat beweegbaar is tussen een aangrijpstand waarin | i : het openingsmiddel aangrijpt op het dekseldeel van een , i ! capsule die wordt vastgehouden door het bodemdeel in het i j vastzetmiddel, en een afleverstand waarbij beweging van het j openingsmiddel van zijn aangrijpstand naar zijn aflever-10 stand de scheiding van de twee onderdelen van de capsule veroorzaakt.

Volgens een uitvoering van de uitvinding is de kamer althans nagenoeg cilindrisch van vorm en het | toestel uitgevoerd met een scharnier om toegang te geven tot |15 de kamer voor het inschuiven van de capsule. Het dak van de kamer is voorzien van een koppeling waarin de capsule I wordt geschoven, waarbij de koppeling het dekseldeel van ! de capsule grijpt. De bodem van de kamer is evenzo voor zien van een koppelingmechanisme en door relatieve beweging |20 van het dak en de bodem van de kamer naar elkaar toe kan het bodemdeel van de capsule worden gegrepen in de koppe- i : ling aan de bodem. Relatieve beweging van het dak en de bodem van de kamer van elkaar af scheidt de twee onderdelen van de capsule, waarbij het bodemdeel van de capsule |25 met het geneesmiddel verticaal wordt ondersteund door de | koppeling van de bodem. Het mondstuk is in één zijde j van de kamer aangebracht en een aantal radiale inlaat- , poorten zijn aangebracht in het zelfde vlak en verdeeld over niet meer dan 180°. De hartlijn van het mondstuk i ; |30 snijdt bij voorkeur de spreidhoek van de inlaatpoorten middendoor, waarbij het ondereind van de inlaatpoorten hoger ligt dan het ondereind van de uitlaatpoort,: en de verticale uitgestrektheid van de inlaatpoorten geheel ligt binnen die van de uitlaatpoort. Het boveneind van het 35 bodemdeel van de capsule is aangebracht op althans nagenoeg j I de zelfde hoogte of onder het ondereind van de inlaatpoorten. De bodem van de kamer kan een beweegbare zuigercon-i structie zijn zoals boven beschreven.

i ' De uitvinding verschaft ook een toestel met een i i I401 transporteur die een aantal capsules bevat die op hun beurt ' é 0 2 0 3 9 3 ....................................... _.........................- 8.-...........

kunnen worden ingebracht in de kamer, geopend en het genees-| middel verspreidt waardoor meerdere doses achter elkaar kunnen | worden geïnhaleerd zonder het toestel weer te laden. In een bij voorkeur toegepaste uitvoeringsvorm omvat het toestel i i 5 een draaiplaat die een aantal capsules vasthoudt bij i i hun bodemdelen (of de in één geheel daarin gevormde bodemdelen omvat) en kan worden gedraaid om de capsules achter elkaar ! in de kamer te voeren. De draaiplaat kan zijn gevormd uit [ kunststofmateriaal en kan scheidingswanden of ribben belt) zitten die één of meer wanden vormen en de vloer van de kamer rondom elke capsule.

Het toestel kan een lichaam bezitten waarmede het mondstuk in één geheel is gevormd, waarbij het lichaam een draaiplaat bevat en ondersteunt. Een deksel kan schar-15 nierend om het lichaam zijn aangebracht, waarbij het deksel de bovenzijde van de draaiplaat, het openingsmiddel en het ; ; mondstuk bedekt. In een bij voorkeur toegepaste uitvoerings vorm is het toestel zo uitgevoerd dat als het deksel is | ; gesloten het openingsmiddel in de aangrijpstand staat en |20 als het deksel omhoog wordt bewogen het openingsmiddel beweegt naar zijn afleverstand en daardoor de capsule in de I i kamer opent. Dit is bijzonder wenselijk wanneer het toestel ! · : | wordt gebruikt doorastmatische patiënten daar de handelin-! | gen die moeten worden verricht door de patiënt om ver- ί25 i lichting te verkrijgen tijdens een astmatische aanval minimaal zijn, het deksel van het toestel eenvoudig omhoog : wordt bewogen en het geneesmiddel geïnhaleerd.

De uitvinding zal nu worden beschreven met i verwijzing naar de bijgaande tekeningen, waarin: i30 Fig. 1 stelt een langsdoorsnede voor door het ! toestel volgens de uitvinding, fig. 2 is een dwarsdoorsnede langs de lijn ; X-X van fig. 1, i : S fig. 3 is een diagram dat de constructie van 135! een gebruikelijke capsule voor een poedervormig genees-! i middel toont, I fig. 4 en 4a zijn langsdoorsneden door gewijzigde I I uitvoeringsvormen van het in fig. 1 afgebeëlde toestel , ! i fig. 5-7 tonen een verder toestel volgens de [40"] uitvinding, waarbij de afbeeldingen respectievelijk een uit- 8020393 :........................................... ......... ..... .-..9- .............................................

x ί eengenomen aanzicht, een doorsnede met gesloten deksel en j i Ι een doorsnede in gebruik zijn, '! fig. 8-10 tonen een verder toestel volgens de uitvinding, waarbij de afbeeldingen respectievelijk een 5 uiteengenomen aanzicht, een doorsnede tijdens het laden en een doorsnede in gebruik zijn, ; i fig. 11-13 tonen een bovenaanzicht en doorsneden i met het deksel open respectievelijk gesloten van een verder toestel volgens de uitvinding, en 10 fig. 14 is een grafiek van (FEV^) tegen de tijd als overzicht van de resultaten van een hierna vermelde klinische proef.

Het inhaleertoestel dat in fig. 1 en 2 is | afgebeeld omvat een cilindrische kamer die is gevormd door 15 twee cilindrische delen 2 en 4 die door middel van een schar- I nier bij Y-Y verbonden zijn. Binnen de cilindrische kamer bevinden zich twee zuigers 6 en 8, waarbij de onderste I zuiger 8 vrij beweegbaar is tussen de twee uiterste standen die in fig. 1 zijn aangegeven door de onderste stand 20 A en de hogere stand B die is aangegeven in streepjeslijnen.

| De grens van de bovenwaartse beweging van de zuiger 8 wordt bepaald door een ringvormige rand 9 die aanslaat tegen het ondereind van het huis van de cilindrische kamer 2.

Ι De bovenste zuiger 6 kan omlaag worden bewogen 25 | om de onderste zuiger 8 aan te raken in de stand B door | de hefboom 18 in te drukken die werkt tegen de veer 20 j ; die is geplaatst in het huis 22. De veer 20 kan worden vervangen door een concentrische veer aan de buitenzijde ! van de zuiger 6 of een aantal veren die zijn aangebracht ! ; 30 om de omtrek van de zuiger 6 op soortgelijke wijze als de j veer 20. De evenwijdige eindvlakken van de zuigers 6 en 8 bevatten koppelingmechanismen 10 en 12 om het dekseldeel | en het bodemdeel van de capsule te grijpen. Het koppeling-; | mechanisme in elke zuiger is geplaatst achter een platte 35 ! concentrische schijf 11 respectievelijk 13 en bestaat uit i een ring van een dun veerkrachtig materiaal zoals koper-beryllium folie of kunststoffen, bijvoorbeeld polypropyleen. i Een aantal radiale sleuven zijn aangebracht in de binnenomtrek van de ring om een ring van kleine buigzame tanden 40 ί te vormen die de capsule kunnen grijpen en op doelmatige 8020393 ................- ΙΟΙ wijze zijn beweging terug in de kamer verhinderen. De ope-| J ningen en de koppelinguitvoeringen in de schijven 11 en 13 | kunnen op geschikte wijze zijn gedimensioneerd voor het ! | opnemen van gewone capsules die worden gebruikt in de pharma- |5 : ceutische industrie zoals is afgebeeld in fig. 3. Deze capsules omvatten een lichaam 30 dat met een perspassing is aangebracht in een kap 32. Deze capsules kunnen met elk | eind omhoog worden gebruikt in de toestellen van de uit-| vinding, dus de kap 32 kan het dekseldeel of het bodem-10 deel van de capsule vormen. Bij voorkeur is het poedervor-1 mige materiaal opgenomen in de kap 32 en het lichaam 30 ver-| wijderd daar de plaatsing van de kap ten opzichte van de luchtstroom niet zo kritisch is als wanneer het lichaam 32 wordt gebruikt. In het in fig. 1 afgeheelde toestel is 15 de opening in de schijf 11 groot genoeg om het lichaam 30 i van de capsule op te nemen maar niet de kap 32 en de opening I .

in de schijf 13 is groot genoeg om de kap 32 op te nemen.

De cilindrische kamer is voorzien van zes lucht-

; inlaatpoorten 14 die in het zelfde vlak liggen bij X-X

20 en bestaan uit radiale openingen die zijn verdeeld over een ! o boog tot 180 . De diameter van de luchtinlaatpoorten kan 2 mm zijn. Een cilindrisch mondstuk 16 is diametraal i i i tegenover de inlaatpoorten aangebracht zodat de hartlijn ' van het mondstuk de spreidhoek van de inlaatpoorten midden-25 doorsnijdt bij beschouwing van bovenaf (de hartlijnen j liggen in verschillende vlakken). Het ondereind van de | inlaatpoorten ligt hoger dan het ondereind van het mondstuk j maar lager dan de hartlijn van het mondstuk. Wanneer de | onderste zuiger 8 in de stand B staat liggen zijn bovenvlak, |30 | het boveneind van het bodemdeel van de capsule en het ί ondereind van de inlaatpoorten in het zelfde vlak. Bij I deze uitvoering van de inlaatpoorten kan de drukdaling i ; i die zich ontwikkelt over het toestel tijdens normaal in-| haleren voldoende laag worden gehouden zodat deze bijna on-|35 ; merkbaar is voor de patiënten. Bijvoorbeeld, voor een ! longinhaleersnelheid van 28,3 1/min kan de optredende drukdaling gelijkwaardig.zijn aan een 4,7 cm waterkolom. De uit-| voering van de inlaatpoorten en het mondstuk kan worden ge-I kozen om de gewenste drukdaling.te verkrijgen die in het ;40 algemeen beneden 25 cm water wordt gehouden bij een inha- 8020393 - 11 “...........

I leersnelheid van 28,3 1/min.

I Het toestel wordt bediend als volgt.

| Het toestel wordt geopend door zwenken om het ! scharnier bij Y-Y. Een capsule met een lichaam 30 en een 5 | kap 32 wordt met het lichaam eerst ingeschoven door de ! opening in het oppervlak 11 en gegrepen door het koppeling-mechanisme 10. De capsule wordt ingeduwd totdat de kap van de capsule aanstoot tegen het oppervlak van de schijf 11.

In deze stand steekt de hele kap uit de schijf 11.

10 Het toestel wordt dan gesloten en met de I onderste zuiger 8 in de stand B wordt de bovenste zuiger 6 : omlaag bewogen door de hefboom 18 in te drukken. De kap | wordt in de opening van de schijf 13 geduwd en gegrepen door de koppeling 12. De bovenste zuiger 6 laat men dan t 15 terugkeren naar zijn oorspronkelijke stand onder de werking ! ' van de veer 20. Deze werking trekt de twee helften van de capsule uit elkaar waarbij het poedervormige geneesmiddel i ; ligt in de kap die verticaal wordt vastgehouden in de : koppeling 12. Men laat de onderste zuiger 8 in zijn rust-20 stand bij A vallen.

De patiënt inhaleert door het mondstuk 16, de j ! zuiger 8 wordt omhoog versneld naar de stand B, de lucht | ; stroomt door de inlaatpoorten direct over het open eind van ! de kap en het poeder stroomt uit de kap en wordt meege- ; ί ! 25 sleurd in de luchtstroom en passeert dus door het mondstuk ] ' ' naar de alveolaire zone van de longen van de patiënt.

1 De lege helften van de capsule worden vervolgens uitgeworpen uit de koppelingsmechanismen van het toestel bij het ; inschuiven van een nieuwe capsule.

30; De doelmatigheid van het toestel bij het : overbrengen van poedervormige geneesmiddelen naar de Ι alveolaire zone van dé longen kan worden bepaald door het i meten van de deeltjes-grootteverdeling van een zeer fijn ! ! verdeeld, bronchiën verwijdend geneesmiddel dat wordt af- ι i : 35| geleverd uit het toestel op een aërodynamisch deeltjesproef-; toestel dat bekend is als Andersen Sampler Model No. 22-000 vervaardigd door Andersen 2000 Inc., Atlanta, Georgia, I I Verenigde Staten van Amerika, dat een erkend instrument is ; om in de lucht meegevoerde deeltjes-grootteverdelingen te 40 meten. In het bijzonder werd de hoeveelheid geneesmiddel die ê Ö 2 0 3 9 3 V. J ! J zich verzamelde op de trappen 3 tot 7 van de Andersen I Sampler, die deeltjes voorstellen tussen 4,7 /am en 0,43 ^um i waargenomen. Deze fractie stelt de hoeveelheid geneesmiddel i i voor die klein genoeg is om te worden overgebracht in de :5 j longen en bekend staat als de inadembare fractie.

In een rij proevenwerden monsters van 15 mg van een mengsel van zeer fijn verdeelde isoprenaline sulfaat (100 /ig) in poedervormige lactose ingevoerd in vier cap-' sules van standaardgrootte. Zie Remingtons Pharmaceutical i 10 Sciences, Mack Publishing Company, 15e editie, 1975, blz.

1598 tot 9. voor details van de capsulegrootten. Een capsule werd met de kap omlaag ingeschoven in een toestel van de uitvinding. Het toestel was verbonden met een Andersen Sampler en lucht werd gezogen door het systeem met een snel-15 : heid van 28,3 1/min. De resulterende inadembare fractie berekend als percentage van de totale dosis geneesmiddel I ; origineel verpakt in de capsule verkregen met het nieuwe toestel is hieronder gegeven samen met inadembare fracties I | verkregen op de Andersen Sampler met twee andere bekende 20 ! toestellen met gebruikmaking van de zelfde poederformules: ! ! : I I ! ! ' ! toestel inadembare fractie I " — —....... ...........-.............

! toestel volgens de uitvinding 20,3% ; Brits octrooischrift 1.182.779 9,1%

Amerikaans octrooischrift 25 4.117.844 3,9%

Deze resultaten bevestigen de doelmatigheid van het toestel van fig. 1 van de uitvinding over toestellen | van de bekende stand van de techniek.

Het is gebleken dat als capsules worden ge- 30 | bruikt waarin het poeder niet is samengepakt en vrij stroomt : ! de doelmatigheid van het overbrengen van het geneesmiddel naar de longen althans nagenoeg het zelfde is voor de | volgende situaties: | ! (i) wanneer men de glijdende zuiger 8 laat 35 glijden tijdens het inhaleren van de stand A naar de stand B,en (ii) wanneer de zuiger stil wordt gehouden : in de stand B.

S 0.2 0 3 1 3 o;.;-::·!.c ....................................- 13 - .............................................................................

x i

Echter, wanneer sterk samenhangende of samen- | gepakte poeders aanwezig zijn in de capsules is de glijdende ! ; ; zuigeruitvoering (i) aanzienlijk doelmatiger dan de stil- j staande uitvoering (ii) zoals is aangegeven in de volgende 5 | tabel:

! I

Poeder: samengepakte ontastbare lactose i 15 mg/capsule

I

| glijdende zuiger zuiger stilge- ! houden in stand 10 _ B_ , gemiddeld verwijderd als% 78% 44% van totaal

Een verdere rij proeven werd uitgevoerd : om de doelmatigheid van de luchtstroom direct over het 115' open capsuledeel in het toestel van de uitvinding te onderzoeken, iri vergelijking met een luchtstroom die wordt afge-| , bogen in het capsuledeel.

! i

Een afbuiger die de ingezogen lucht in de capsule met het geneesmiddelmengsel richt werd ingebouwd in 20 een toestel van de uitvinding met de koppelinghouder 1 stilstaand in de stand B. Een bepaling werd gedaan door een : Andersen Sampler van de inadembare fractie verkregen door : | toepassing van dit. gewijzigde toestel met een mengsel van zeer fijn verdeelde rimiterol hydrobromide 0,25 mg 125: met lactose 45 mg. De inadembare fractie verkregen uit i ; het zelfde mengsel met toepassing van een soortgelijk toestel zonder een afbuiger werd ook bepaald. De resultaten : j ; i i zijn aangegeven in de volgende tabel.

: Geneesmiddel gevonden als geen afbuiger afbuiger 30 % van totaal geneesmiddel 12 12 ; gevuld in capsule__ j | Capsules en toestel 12,4 11,1 13,1 15,7 i ; Keel en keelholten van i 1 | : Andersen 53,7 57,6 52,1 55,0 35 Bovendeel Andersen 17,8 16,5 18,4 14,6 I Andersen platen 3 tot 7 (inadembare fractie) 16,1 14,8 16,3 14,7 8 Q 2 0 3 9 3 - 14 - ......................

' ί

De resultaten geven aan dat opneming van een ! ; afbuiger de inadembare fractie niet vergroot.

i ! : Gedetailleerde proeven werden ondernomen om | j de doelmatigheid van het toestel van de uitvinding te ver-5 i gelijken met dat wat is afgebeeld in fig. 4 en 5 van het ! Amerikaanse octrooischrift 4210140.

!

In het toestel van de bekendestand van de ; j I techniek heeft een geopende capsule zijn langsas horizon-i ! taal evenwijdig aan het mondstuk. De ongeopende capsule , 10 wordt aangebracht in koppeling-mechanismen waarvan één beweegbaar is om de capsule uit elkaar te trekken. In de | praktijk werd moeilijkheid ondervonden bij het scheiden van de capsulehelften.

; De inadembare fractie werd bepaald op capsules 15 met grootte 4 met een mengsel van zeer fijn verdeelde rimiterol hydrobromide 0,25 mg en lactose 45 mg zoals in de voorgaande proeven. Vier bepalingen werden uitgevoerd volgens de stand van het poeder: ! A. ongeveer gelijk verdeeld tussen de twee 20 ! capsulehelften, | I B. alles in de capsulehelft met zijn open eind j ! afgekeerd van het mondstuk, ί C. alles in de capsulehelft met zijn open eind | | gekeerd naar het mondstuk, en 25 D. met opzet getikt op de vloer van de kamer.

: De resultaten zijn aangegeven in de volgende tabel.

Plaats van geneesmiddel

I (% van totaal geneesmid- A B C D

30 del gevuld in capsules)_ ! Capsule en toestel 91,6 92,3 91,7 23,2 ! Keel en keelholte 3,2 3,3 2,5 51,8 ί | Bovendeel Andersen 2,9 2,4 2,9 16,7 | i | I Inadembare fractie 2,4 1,9 2,9 8,4 35 Het toestel is zeer ondoelmatig uit het oogpunt i ! van uit elkaar trekken van de capsule en de luchtstroom 1 8020303 laat 90% van het poedermengsel in de capsule tenzij het poe- (................. -.........--.........-............ - 15...-_________________________:________________ .... - ; i der met opzet wordt getikt op de vloer van de kamer. Dit leidt tot een zeer lage inadembare fractie (kleiner dan 3%).

De inadembare fractie is laag (8%) zelfs als het poeder met opzet uit de capsule wordt gemorst voordat het inhaleren 5 : begint.

i Het bronchiën verwijdend effect van 200 jig isoprenaline sulfaat dat werd afgeleverd aan een groep van ! 12 patiënten door het zonder drijfmiddel werkende toestel van de uitvinding en door een onder druk staand aerosol : 10 dat in de handel verkrijgbaar is bij Riker Laboratories ! onder het handelsmerk Medihaler, werd vergeleken samen met i een controle waarin een placebo preparaat werd toegediend i j door de beide toestellen. Het bronchiën verwijdend effect werd vergeleken door het geforceerde uitademingsvolume 15 in één seconde (FEV^) te meten voor patiënten voor en na toediening van het geneesmiddel en de gemiddelde resultaten | ! zijn uitgezet in fig. 11 als een grafiek van FEV^ tegen de | tijd.

j Er is geen statistisch belangrijk verschil 120: tussen de waarden van de gemeten longfunctieparameters | ! die het resultaat zijn van de toediening van het geneesmid del door elk toestel. Echter, de beide wijzen van toepassing Van | het geneesmiddel leverde een belangrijke verandering in ! longfunctie op in vergelijking met een placebo dat werd |25i toegediend door de beide wijzen van aflevering.

j ; .

In de uitvoering die is afgebeeld in fig. 4 is het toestel gelijk aan die van fig. 1 met de uitzondering ! dat het cilindrische deel 2 is verlengd om een manteldeel 40 te vormen dat geheel de onderste zuiger 8 in zijn on-i30 derste stand A omringt, waardoor de zuiger wordt be- ! ; schermd tegen beschadiging en verhindert dat de vingers van | i de gebruiker zijn vrije beweging verstoren.

| | Het manteldeel 40 omvat een verticale sleuf 42 waardoor de arm 44 die is verbonden met de zuiger 8 uit- 135! steekt, zodat de zuiger omhoog kan worden bewogen en in

j I

j i zijn bovenste stand B kan worden vastgehouden wanneer dit I nodig is om de capsule te openen.

| ’ In een tweede wijziging van het toestel | 1 van fig. 1 die is geïllustreerd in fig. 4a is de onderste 140 glijdende zuiger vervangen door een vaste basis 13 waarin 8020393 ................................................................................... - 16..-.........................................................................

een koppelingmechanisme 12 is opgenomen in een stand die I | overeenkomt met de hogere stand B van de glijdende zuiger (fig. 1). Deze wijziging maakt het toestel simpeler en compacter. Bovendien, door opname van een grendelmechanisme ! .

5 15 in het toestel, dat de zuiger 6 stevig vergrendeld houdt ..

aan het ondereind van zijn slag met zijn eindvlak in aanraking met de vaste basis, kan het toestel vooraf worden geladen met een capsule die altijd stevig wordt vastgehouden door de twee koppelingmechanismen. Wanneer het geneesmiddel dan 10 moet worden gebruikt, moet de gebruiker alleen de zuiger ontgrendelen en deze terugvoeren in zijn bovenstand om aldus de vooraf geladencapsule te openen. De zuiger behoeft niet door een veer te worden belast maar kan in plaats daarvan worden vastgezet in de onderste en bovenste stand. Het voor-15 af laden van het toestel op deze manier reduceert tot een minimum de inspanning die de gebruiker op een vitaal tijdstip moet opbrengen wanneer verlichting van, bijvoorbeeld, een astmatische aanval wordt gezocht.

Fig. 5 tot 7 tonen een voorkeursuitvoering van 20 de uitvinding waarin het toestel meerdere capsules bevat i die achter elkaar kunnen worden gebruikt. Het toestel | omvat een lichaam 50 met een scharnierend deksel 52, een | draaiplaat 54, een bodemkap 56 en een beweegbaar zuigersamenstel 58. De bodemplaat 54 is gevormd met een aantal 25 openingen 60 die dienen voor het ondersteunen van capsules 62. De capsules 62 omvutten een dekseldeel 62A dat met ! een perspassing is aangebracht in een bodemdeel 62B. De openingen 60 in de draaiplaat hebben een lip 64 waartegen de rand van het bodemdeel 62B aanslaat om te verhinderen 30 dat het bodemdeel van de capsule geheel door de opening ! passeert.

| Het lichaam van het toestel omvat een kort mond- ! stuk 66 dat wordt afgedekt door het deksel 52 wanneer de deksel is gesloten. Het zuigersamenstel 58 is beweegbaar

; I

|35 | tussen de twee standen die zijn af geheeld in fig. 6 en 7 en het samenstel wordt voorgespannen door een veer 68 zodat het bij het openen van het deksel zijn hoge stand ' aanneemt zoals is afgebeeld in fig. 7. Het zuigersamenstel [ omvat een opening 70 met een geschikte grootte voor 40 het opnemen van het dekseldeel 62A van een capsule 62. De ..........80,2 0 3 9 3 .....................................

-..17..-_______________________________ _________________________________ I openingen 60 in de draaiplaat en de opening 70 in het zuiger- | samenstel kunnen een geschikt koppelingmiddel omvatten zo-; als is afgeheeld in fig. 1-4. De kamer 72 van het toestel is gevormd door verschillende delen van de draaiplaat, !5 | het lichaam en het zuigersamenstel. In het bijzonder vormen i , j de vormdelen 74 op de draaiplaat de zijwanden en deze ! vormdelen zijn voorzien van openingen 76 die de luchtinlaat-i poorten vormen. De inlaatpoorten zijn zo geplaatst dat in I i gebruik lucht stroomt door de inlaatpoorten direct over 101 het bodemdeel 62B van de capsule en naar buiten door het mondstuk 66.

De capsule wordt geopend in de kamer door ! het zuigersamenstel 58 in te drukken zodat de opening 70 | het dekseldeel van de capsule 62A opneemt. Bij het loslaten j ; ; 15 van het zuigersamenstel wordt dit in zijn hoge stand gedrukt zoals is afgeheeld in fig. 7 waarbij het het dekseldeel | van de capsule 62A meeneemt waardoor de capsule wordt ge- j opend zoals is afgeheeld in fig. 7. Het toestel is dan gereed | voor het inhaleren.

20 Het toestel kan gemakkelijk zo worden uitgevoerd | dat bij het openen van het deksel 52 een capsule in de kamer automatisch wordt geopend en het toestel gereed is voor onmiddellijk gebruik. Na gebruik kan de draaiplaat ; worden voortbewogen zodat een nieuwe capsule wordt ge-25 plaatst in de kamer zodat als het toestel wordt gesloten het zuigersamenstel aangrijpt op het dekseldeel van de ; nieuwe capsule, dat gereed is voor het openen wanneer het deksel 52 van het toestel wordt geopend. De automatische j voortbeweging van de draaiplaat kan worden uitgevoerd |30 door een geschikt palmechanisme dat bijvoorbeeld kan worden bediend door het sluiten van het deksel.

Fig. 8-10 tonen een ander toestel dat na ge-bruik met de hand weer moet worden geladen. Het toestel omvat een lichaam 80 dat een mondstuk 82 heeft, een zuiger-35 samenstel 84 en een capsulehouder 86. Een capsule 62wordt met ! de hand geschoven in een opening 88 in het lichaam zoals • j is afgeheeld in fig. 9. De opening 88 heeft een lipdeel | 90 dat overeenkomt met de lip 64 in fig. 5-7. Het zuiger-| samenstel 84 is beweegbaar tussen een onderste en bovenste 40 stand zoals is afgebeeld in fig. 9 respectievelijk 10, en 8020393 ......................................................_ . .- .18..-.......................

1 de zuiger wordt voorgespannen door een veer 92. Het zuiger-; samenstel omvat een opening 94 voor het opnemen van het ! dekseldeel van de capsule 62A op soortgelijke wijze als de opening 70 in fig. 5-7.

'5 De kamer 96 van het toestel is gevormd door i het lichaam en het zuigersamenstel en omvat openingen 98 : die zo zijn aangebracht dat in gebruik de luchtstroom di-; reet wordt gericht over het bodemdeel van de capsule 62B.

| De werking van het zuigersamenstel is gelijk aan die welke .10 is afgebeeld in fig. 5-7 hoewel de zuiger met de hand : wordt ingedrukt. De voet van de veer 92 is aangebracht I ; in een ringvormige verdieping 100 in de bodem van de kamer i zodat er geen onderbreking van de luchtstroom over het bodemdeel van de capsule 62B is, terwijl de spoed van de 15 veer voldoende groot is zodat de windingen van de veer de luchtstroom niet belemmeren.

De capsulehouder 86 kan een aantal capsules bevatten en wordt verwijderd uit het lichaam wanneer een nieuwe capsule moet worden ingeschoven.

120 Fig. 11-13 tonen een verder toestel volgens | de uitvinding dat een lichaam 110 omvat (gedeeltelijk in doorsnede afgebeeld in fig. 11) dat is voorzien van i een mondstuk 112, een draaiplaat 114 en een deksel 116.

| In dit toestel vormt de draaiplaat 114 ook het zuigersamen-25 stel en de capsules 62 worden geladen door hun dekseldeel : 62A te schuiven in de openingen van de draaiplaat. De uit-; voering van de draaiplaat is gelijk aan die welke is ; afgebeeld in fig. 5-7 en omvat gevormde delen die delen van I de zijwand van de kamer vormen, j30 Het lichaam is gevormd om een belangrijk deel van de kamer 118 te vormen en omvat een opening 120 die i : dient voor het opnemen en vasthouden van het bodemdeel van een capsule 62B. Openingen 122 vormen de luchtin-laatpoorten die zo zijn aangebracht dat in gebruik een i 3 5' luchtstroom wordt ingesteld direct over het bodemdeel ! ! van de capsule. De capsule wordt geopend in de kamer door j het deksel 116 en dus de draaiplaat 114 in te drukken zodat j j het in de draaiplaat opgenomen bodemdeel van de capsule i ! | : aangrijpt in een opening 120. Bi] het loslaten van het !40 deksel worden de draaiplaat en het deksel door een veer ge- :8020393 * r................................................... - 19 - ; bracht in de hoge stand die in fig. 13 is afgeheeld waardoor ! i het dekseldeel van de capsule 62B wordt verwijderd van ! i i het bodemdeel van de capsule 62A. Het toestel is dan gereed ! voor gebruik. Na gebruik wordt de draaiplaat voortbewogen |5 om de volgende capsule in de kamer te plaatsen. Het verbruikte bodemdeel van de capsule 62B wordt door de .opening 120 geduwd wanneer een nieuwe capsule wordt ingeschoven.

Hoewel de in fig. 11-13 afgeheelde uitvoering vereist dat de draaiplaat met de hand wordt gedraaid, 10 kan het toestel zo worden uitgevoerd dat de draaiplaat, wanneer het deksel wordt ingedrukt, automatisch wordt voort- j ; bewogen, bijvoorbeeld door een palmechanisme, om de be-! diening van het toestel te vergemakkelijken.

j ; | j '

I I

i i i i ' ; j ; ! I ! ! i j !

I I

i i

: I

I i 8020393

Claims

1. Door de adem bediend toestel voor het door ' I I ; I de mond inhaleren van geneesmiddelen in fijn verdeelde I | : ! poedervorm, voorzien van een kamer met één of meer inlaat-poorten voor het binnentreden van lucht en een uitlaat in 5 directe verbinding met een mondstuk, en geplaatst binnen | de kamer, middelen voor het scheiden van het dekseldeel en bodemdeel van een capsule (zoals hierin gedefinieerd) | met het geneesmiddel, terwijl daarbij de capsule althans • : nagenoeg verticaal wordt gehouden om een opening in het 10 bodemdeel bloot te stellen en de toegang tot het poeder vormige geneesmiddel te vergemakkelijken en middelen voor het ondersteunen van het bodemdeel van de capsule met het ' | poedervormige geneesmiddel in een althans nagenoeg verti- ; cale stand, waarbij de inlaatpoorten, de uitlaatpoortën 15 en de middelen voor het ondersteunen van het bodemdeel I van de capsule zo zijn uitgevoerd dat als het toestel i | werkt door zuiging aan het mondstuk een luchtstroom wordt ! ingesteld van de inlaatpoorten naar de uitlaatpoort direct | over de opening in het bodemdeel van de capsule, waardoor i20 i de deeltjes van poedervormig geneesmiddel in het bodemdeel ; van de capsule worden meegesleurd in de luchtstroom.

! ! 2. Toestel volgens conclusie 1, waarin de I opening in het basisdeel is gevormd door een ringvormige | rand die althans nagenoeg horizontaal is wanneer het 125; basisdeel wordt vastgehouden door de steunmiddelen en zo is 1 ; geplaatst dat de rand althans nagenoeg op de zelfde hoogte : ligt als of lager dan het ondereind van de inlaatpoorten.

3. Toestel volgens conclusie 1 of conclusie 2, ] waarin het ondereind van de inlaatpoort hoger ligt dan ;30j het ondereind van de uitlaatpoort. I

; 4. Toestel volgens conclusie 3, waarin de j I verticale uitgestrektheid van de inlaatpoorten geheel ! binnen de verticale uitgestrektheid van de uitlaatpoort ! ligt.

5. Toestel volgens één voorgaande conclusie, i waarin de middelen voor het scheiden van de twee onderdelen j 1 L.......; van de capsule (zoals hierin gedefinieerd) zijn voorzien 'J van een openinqmiddel dat beweegbaar is tussen een- aangrijp- 8020393 - 21 - * ; stand waarin het openingmiddel aangrijpt op het deksel-deel van de capsule die bij zijn bodemdeel wordt vastgehou- ! | : den in het bevestigingsmiddel, en een afleverstand waardoor beweging van het openingsmiddel uit zijn aangrijpstand naar |5 ’ zijn afleveringsstand veroorzaakt dat het dekseldeel I wordt gescheiden van het bodemdeel van de capsule.

6. Toestel volgens conclusie 5, waarin het ; openingsmiddel is voorzien van een zuiger die door een veer : wordt voorgespannen naar zijn afleverstand.

7. Toestel volgens conclusie 5 of conclusie 6, waarin de zuiger een koppelingsamenstel omvat om het boveneind van de capsule (zoals hierin gedefinieerd) te grijpen.

8. Toestel volgens een voorgaande conclusie, : 15 waarin de middelen voor het ondersteunen van het bodemdeel van de capsule (zoals hierin gedefinieerd) zijn voorzien | van een zuigersamenstel met een vlak dat de bodem van ; de kamer vormt en is voorzien van een koppelingsamenstel I om het bodemdeel van de capsule te grijpen, waarbij de 20 zuiger bij bediening van het toestel omhoog wordt gedrukt j totdat het aanslaattegen een aanslag om een impuls te geven . ! i aan het poedervormige geneesmiddel dat is opgenomen in j i i i het bodemdeel van de capsule.

9. Toestel volgens conclusie 7 of conclusie 8, 251 waarin het koppelingsamenstel is voorzien van een ring van | dun buigzaam materiaal met een aantal radiale sleuven in ; de binnenomtrek om een ring van tanden te vormen die een | ! capsulehelft kunnen grijpen en vasthouden, i

: 10. Toestel volgens één van de conclusies 1-7, i i 30 waarin de middelen voor het ondersteunen van het bodem-j deel van de capsule zijn voorzien van een draaiplaat die I een aantal capsules ondersteunt, waarbij de draaiplaat j draaibaar is zodat elke capsule op zijn beurt kan worden j geplaatst in de kamer, geopend en het geneesmiddel kan wor-!35 i den meegesleurd in de luchtstroom. i I

|| 11. Wijziging van het toestel van conclusie 10, | waarin het bodemdeel van elk van het aantal capsules in ! één geheel is gevormd in de draaiplaat.

12. Toestel volgens conclusie 10 of conclusie 40 11, waarin de draaiplaat is uitgevoerd om ten minste ge- 8 0 2 0 3 9 3 0 i':; i. c .........................-22 -. .............................................. t I ; deeltelijk de wanden en de bodem van de kamer rondom elke j capsule te vormen.

] 13. Toestel volgens één van de conclusies 10-12,! I dat een lichaam bevat waarmede het mondstuk één geheel vormt, ;5 ! waarbij het lichaam de draaiplaat bevat en ondersteunt, en een op het lichaam scharnierend deksel dat wanneer het gesloten is de draaiplaat, het openingmiddel en het mondstuk afdekt.

14. Toestel volgens conclusie 12, dat zo is j10 geconstrueerd en uitgevoerd dat wanneer het deksel gesloten is het openingmiddel in zijn aangrijpstand staat en wan-I neer het deksel omhoog wordt bewogen het openingmiddel ! beweegt naar zijn afleverstand.

15. Door de adem bediend toestel voor het door ; 15 de mond inhaleren van een geneesmiddel in fijn verdeelde i poedervorm, voorzien van een kamer met één of meer inlaat-I poorten voor het binnentreden van lucht en een uitlaatpoort | in directe verbinding met een mondstuk en geplaatst in de | kamer, het bodemdeel van een capsule (zoals hierin gedefi-!20 nieerd) met het geneesmiddel, waarbij het bodemdeel I van de capsule althans nagenoeg verticaal is gemonteerd en i ! een althans nagenoeg horizontale rand heeft die een opening I | vormt, waarbij de inlaatpoorten en de uitlaatpoort zo zijn i aangebracht dat als het toestel wordt bediend door zuiging 25 aan het mondstuk een luchtstroom wordt ingesteld van de | : inlaatpoorten naar de uitlaatpoort direct over en althans | nagenoeg evenwijdig aan de rand, waardoor deeltjes van . het geneesmiddel worden meegesleurd in de luchtstroom.

16. Door de adem bediend toestel voor het 130 door de mond inhaleren van geneesmiddelen in fijn verdeelde i poedervorm, voorzien van een kamer met één of meer inlaat-j ! poorten voor het binnentreden van lucht en een uitlaatpoort | ; in directe verbinding met een mondstuk, waarbij de kamer : een bodem heeft die is voorzien van een koppelingmiddél 35 j dat een opening vormt waarin een bodemdeel van een capsule ί (zoals hierin gedefinieerd) kan worden geplaatst en vast-! gehouden in een althans nagenoeg verticale stand, waarbij | het toestel verder is voorzien van een zuiger die uitsteekt | i in de kamer en die een eind heeft dat is voorzien van Γ40’1 een koppelingmiddel dat kan aangrijpen op een dekseldeel van 8 0 2 0 3 9 3....................... , . — ------------- ------...................... - 23 - ........................ ............................„ : een capsule (zoals hierin gedefinieerd), waarbij de zuiger I ; verticaal beweegbaar is tussen een aangrijpstand waarin ! , het koppelingmiddel van de zuiger aangrijpt op het deksel- ! I deel van een op de bodem van de kamer geplaatste capsule, ; j |5 en een afleverstand, waar door beweging van de zuiger uit i ; zijn aangrijp- naar zijn afleverstand het scheiden van ; het dekseldeel van het bodemdeel van de capsule veroorzaakt, | waarbij de luchtinlaatpoorten en de uitlaat zo zijn aange-: bracht dat als het toestel wordt bediend door zuigen aan het j 10 mondstuk een luchtstroom wordt ingesteld van de inlaatpoorten ! naar de uitlaatpoort direct over de opening in het bodemdeel | van de capsule waardoor de deeltjes van het poedervormige geneesmiddel in het bodemdeel van de capsule worden mee-; gesleurd in de luchtstroom. 1 i

17. Door de adem bediend toestel voor het door : de mond inhaleren van geneesmiddelen in fijn verdeelde I ; poedervorm, voorzien van een kamer met één of meer inlaat-I ; poorten voor het binnentreden van lucht en een uitlaat | in directe verbinding met een mondstuk, waarbij het toe-20 ; stel is voorzien van een draaiplaat met een aantal koppeling-middelen voor het verticaal ondersteunen van een aantal cap- ! i sules (zoals hierin gedefinieerd) aan hun bodemdelen, waar-! ' bij de draaiplaat een deel van de bodem van de kamer vormt | ; zodat elke capsule achtereenvolgens kan worden ingebracht ;25 in de kamer door draaiing van de draaiplaat, waarbij het I ' toestel verder is voorzien van een zuiger die uitsteekt in de kamer en een eind heeft dat is voorzien van een : koppelingmiddel dat kan aangrijpen op een deksel van een ’ i capsule (zoals hierin gedefinieerd), waarbij de zuiger I i 130. verticaal beweegbaar is tussen een aangrijpstand waarin I de koppeling van de zuiger aangrijpt op het deksel van een I capsule die is geplaatst in de vloer van de kamer, en een i afleverstand, waarbij beweging van de zuiger van zijn aan-; grijp- naar zijn afleverstand de scheiding van de deksel ;35! van de bodem van de capsule veroorzaakt, waarbij lucht-; j inlaatpoorten en een uitlaat zo zijn aangebracht dat als ! ; het toestel wordt bediend door zuigen aan het mondstuk | ! een luchtstroom wordt ingesteld van de inlaatpoorten naar | ; de uitlaatpoort direct over de opening in het bodemdeel |4Ó; van de capsule waardoor de deeltjes van het poedervormige ge- D'i Λ :!m. 8020393 '3 - 24 - * Π-Γ”..........''................................................................................................... I neesmiddel in het bodemdeel van de capsule worden meege- \ I i sleurd in de luchtstroom.

18. Door de adem bediend toestel voor het | | door de mond inhaleren van een geneesmiddel in fijn ver- I5 | deelde poedervorm, voorzien van een kamer met één of meer : inlaatpoorten voor het binnentreden van de lucht en een ; uitlaat in directe verbinding met een mondstuk, waarbij | de kamer een bodem heeft die is voorzien van een koppeling- i j middel dat een opening vormt waarin een bodemdeel van een j10 capsule (zoals hierin gedefinieerd) kan worden geplaatst i en vastgehouden in een althans nagenoeg verticale stand, waarbij het toestel verder is voorzien van een draaiplaat j met een aantal koppelingmiddelen voor verticale ondersteu-| ; ning van een aantal capsules (zoals hierin gedefinieerd) 15 aan hun dekseldelen met hun basisdelen omlaag gericht, waarbij de draaiplaat een deel van het dak van de kamer | ; vormt, zodat elke capsule achter elkaar kan worden ingé bracht in de kamer door draaiing van de draaiplaat, waar- i : | bin de draaiplaat verticaal beweegbaar is tussen een hoge i : 20 stand en een aangrijpstand waarin het bodemdeel van een J 1 in de draaiplaat ondersteunde capsule aangrijpt op het i 1 | koppelingmiddel in de vloer van de kamer, waar door | ! beweging van de draaiplaat uit zijn aangrijp- naar zijn j I hoge stand de scheiding van het deksel van het basisdeel |25 van de capsule veroorzaakt, waarbij de luchtinlaatpoorten | en de uitlaat zo zijn aangebracht dat als het toestel wordt bediend door zuigen aan het mondstuk een luchtstroom wordt ingesteld van de inlaatpoorten naar de uitlaatpoort | direct over de opening in het bodemdeel van de capsule 30 waardoor de deeltjes van het poedervormige geneesmiddel ; in het bodemdeel van de capsule worden meegesleurd in de ! luchtstroom. j ;

19. Door de adem bediend toestel althans na-I genoeg zoals hierin beschreven met verwijzing naar fig. 1 35 en 2 van de bijgaande tekeningen.

20. Door de adem bediend toestel althans na genoeg zoals hierin beschreven met verwijzing naar fig. ; 4, fig. 5-7, fig. 8-10 of fig. 11-13 van de bijgaande : tekeningen. .............8 0 2 0 3 9 3 ..................................................... ~ ow/: ο./:. sv<