NL1019882C2

NL1019882C2 - Pharmaceutical tablet composition useful for treating or preventing hypertension, angina or congestive heart failure comprises amlodipine free base

Info

Publication number: NL1019882C2
Application number: NL1019882A
Authority: NL
Inventors: Theodorus Hendricus Ant Peters; Franciscus Bernardus Benneker; Jacobus Maria Lemmes; Rolf Keltjens
Original assignee: Synthon Licensing
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2002-02-01
Publication date: 2003-08-04

Abstract

Pharmaceutical tablet composition comprises amlodipine free base (I) and excipient(s) and leaves little residue on the tabletting press. Independent claims are also included for: (1) crystalline form II of (I); (2) process comprising deprotecting an N-protected amlodipine derivative to form (I), precipitating the product and isolating it in solid form; (3) purification of (I) by crystallization from a nonaqueous solvent; (4) particles of (I) with an average size of at least 100 microm.

Description

AMLODIPINE ALS VRIJE BASEAMLODIPINE AS A FREE BASE

ACHTERGROND VAN DE UITVINDINGBACKGROUND OF THE INVENTION

1. Gebied van de uitvinding 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op amlodipine als vrije base, samenstellingen, welke amlodipine als vrije base omvatten, en gebruik van amlodipine als vrije base bij een behandeling.1. Field of the invention The present invention relates to amlodipine as a free base, compositions comprising amlodipine as a free base, and use of amlodipine as a free base in a treatment.

2. Beschrijving van de verwante techniek 10 EP 089 167 en overeenkomstig US 4.572.909 beschrijven een klasse van gesubstitueerde afgeleiden van dihydropyridine als zijnde bruikbare calciumkanaalblokkers.2. Description of the Related Art EP 089 167 and in accordance with US 4,572,909 describe a class of substituted derivatives of dihydropyridine as being useful calcium channel blockers.

Deze octrooien vermelden dat één van de meest geprefereerde verbindingen 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chloorfenyl)-3-15 ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine is. Deze verbinding, die nu algemeen bekend is als amlodipine, heeft de volgende formule: |_|These patents state that one of the most preferred compounds is 2 - [(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -3-15 ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine. This compound, now generally known as amlodipine, has the following formula: |

I TI T

h3co s>AAv,on/ch 3 20 ° ΊΓ ,§ (i)h3co s> AAv, on / ch 3 20 ° ΊΓ, § (i)

Terwijl over het algemeen amlodipine als een vrije base en als een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout wordt i 25 besproken, gaan de amlodipinevoorbeelden allemaal over amlodipinemaleaat; b.v. de voorbeelden 9, 11, 12 en 22 van EP 089 167. Het maleaatzout wordt beschreven als het meest geprefereerde zuuradditiezout. Verrassenderwijs wordt amlodipine als vrije base niet gekarakteriseerd. De 30 voorbeelden blijken de vorming van de vrije base te beschrijven, maar alleen als een oplossing/slurry (voorbeeld 11) of als een residu, welke overblijft na verdamping van het oplosmiddel (voorbeelden 12 en 22). Alleen het maleaatzout 2 van amlodipine wordt beschreven als precipiterend vanuit een oplossing (voorbeelden 12 en 22).While amlodipine is generally discussed as a free base and as a pharmaceutically acceptable acid addition salt, the amlodipine examples are all about amlodipine maleate; e.g. Examples 9, 11, 12 and 22 of EP 089 167. The maleate salt is described as the most preferred acid addition salt. Surprisingly, amlodipine is not characterized as a free base. The examples appear to describe the formation of the free base, but only as a solution / slurry (example 11) or as a residue that remains after evaporation of the solvent (examples 12 and 22). Only the maleate salt 2 of amlodipine is described as precipitating from a solution (examples 12 and 22).

Daarna verschenen EP 244 944 en overeenkomstig US 4.879.303 die waren gewijd aan het besylaat (of 5 benzeensulfonaat) zout van amlodipine. Van het besylaatzout wordt aangegeven dat het bepaalde voordelen verschaft boven de bekende zouten inclusief amlodipinemaleaat. Verscheidene amlodipinezouten werden met elkaar vergeleken voor wat betreft wateroplosbaarheid, stabiliteit, non-hygroscopiciteit 10 en verwerkbaarheid voor de vorming van tabletten. Amlodipine als vrije base werd opgenomen in de testen van de verwerkbaarheid die betroffen het meten van de hoeveelheid amlodipine, welke achterbleef in de tabletponsmachine na het maken van tabletten. Van de tabletten met amlodipine als 15 vrije base wordt gemeld dat een gemiddelde van 2,02 pg amlodipine/cm2 per tablet op de ponsmachine achterblijft. Van de amlodipinebesylaattabletten wordt gemeld dat ze gemiddeld 1,17 pg amlodipine/cm2 per tablet achterlaten. Derhalve leed de samenstelling met de vrije base aan een overmatige 20 kleverigheid aan de tabletponsmachine, en was deze niet zo geschikt om er vaste dos er ings vormen van te maken voor orale toediening. Het amlodipinebesylaatzout wordt beschreven in de voorbeelden 1 en 5 daarvan, als zijnde gemaakt van een slurryachtig amlodipine als vrije base, hoewel er geen 25 werkwijze wordt beschreven voor hoe de vrije base werd bereid.Then EP 244 944 and in accordance with US 4,879,303 appeared which were devoted to the besylate (or benzene sulfonate) salt of amlodipine. The besylate salt is indicated to provide certain advantages over the known salts including amlodipine maleate. Several amlodipine salts were compared with each other for water solubility, stability, non-hygroscopicity, and processability for tablet formation. Amlodipine as a free base was included in the processability tests that involved measuring the amount of amlodipine that remained in the tablet punching machine after tablet making. Of the tablets with amlodipine as the free base, it is reported that an average of 2.02 pg amlodipine / cm 2 per tablet remains on the punching machine. Amlodipine besylate tablets are reported to leave an average of 1.17 pg of amlodipine / cm2 per tablet. Therefore, the free base composition suffered from excessive stickiness to the tablet punching machine, and was not so suitable for making solid dosage forms for oral administration. The amlodipine besylate salt is described in Examples 1 and 5 thereof, as being made from a slurry-like amlodipine as a free base, although no method is described for how the free base was prepared.

D.M. McDaid en P.B. Deasy in Int. J. of Pharmaceutics 133, 71-83 (1996) stellen het gebruik van amlodipine als vrije base in een transdermaal farmaceutisch 30 middel, zoals een pleister, voor. Amlodipine als vrije base in vaste toestand werd in het bovenstaande artikel bereid, zijn structuur bevestigd door middel van NMR, en het werd gekenmerkt door een smeltpunt van 144 ‘C en een I , 3 wateroplosbaarheid van 77,4 mg/1. De vaste amlodipinebase werd bereid door middel van een neutralisatie van een oplossing van amlodipinebesylaat met natriumhydroxide. In een eerste werkwijze werd het besylaat bij 20 ‘C opgelost in 5 methanol, werd waterig natriumhydroxide toegevoegd en werd de base uit het mengsel geëxtraheerd met behulp van diethylether, dat daarna werd verdampt. Er dient te worden opgemerkt dat deze werkwijze, zoals beschreven, niet reproduceerbaar is, aangezien diethylether mengbaar is met 10 het reactiemengsel. In een tweede werkwijze werd een waterige oplossing van het besylaat bij 50 ‘C behandeld met een natriumhydroxide-oplossing, en werd de base na afkoelen tot 4 'C gekristalliseerd.D.M. McDaid and P.B. Deasy in Int. J. of Pharmaceutics 133, 71-83 (1996) propose the use of amlodipine as a free base in a transdermal pharmaceutical, such as a patch. Amlodipine as a free base solid state was prepared in the above article, its structure confirmed by NMR, and it was characterized by a melting point of 144 ° C and a 1.3 water solubility of 77.4 mg / l. The solid amlodipine base was prepared by neutralizing an amlodipine besylate solution with sodium hydroxide. In a first process, the besylate was dissolved in methanol at 20 ° C, aqueous sodium hydroxide was added and the base was extracted from the mixture using diethyl ether, which was then evaporated. It should be noted that this method, as described, is not reproducible, since diethyl ether is miscible with the reaction mixture. In a second method, an aqueous solution of the besylate was treated at 50 ° C with a sodium hydroxide solution, and the base was crystallized to 4 ° C after cooling.

Het zou wenselijk zijn om een orale doseringsvorm 15 van amlodipine uitgaande van amlodipine als vrije base, te hebben. Een dergelijke doseringsvorm zou bij voorkeur equivalent moeten zijn aan zuuradditiezoutvormen van amlodipine, in het bijzonder het commerciële amlodipinebesylaatzout, en zou geen aanzienlijke bereidings-20 of stabiliteitsproblemen moeten ondervinden. Verder zou het wenselijk zijn om een directe werkwijze te verschaffen voor het vormen van amlodipine als vrije base, die isolatie door middel van, onder andere, filtratie mogelijk kan maken. SAMENVATTING VAN DE UITVINDINGIt would be desirable to have an oral dosage form of amlodipine starting from amlodipine as a free base. Such a dosage form should preferably be equivalent to acid addition salt forms of amlodipine, in particular the commercial amlodipine besylate salt, and should not experience significant preparation or stability problems. Furthermore, it would be desirable to provide a direct method for forming amlodipine as a free base, which can enable isolation by, among other things, filtration. SUMMARY OF THE INVENTION

25 De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de studie van amlodipine als vrije base en de ontdekking van verscheidene fysische eigenschappen daarvan. Vanuit een realisering van deze eigenschappen verschaft de onderhavige uitvinding een bruikbare farmaceutische doseringsvorm, in het 30 bijzonder een tablet, met amlodipine als vrije base, een nieuwe kristallijne vorm van amlodipine als vrije base, amlodipine als vrije base als een groep partikels die bruikbaar is voor het maken van een tablet, en een werkwijze om amlodipine als vrije base op een voordeliger wijze te H maken. Dienovereenkomstig heeft een eerste aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische tabletsamenstelling, omvattende een effectieve hoeveelheid I 5 amlodipine als vrije base en tenminste één farmaceutisch aanvaardbare excipient; waarbij de tablet een gering residu H op de ponsmachine vertoont, zoals hierna wordt gedefinieerd, fl Bij voorkeur laat de tablet gemiddeld een residu van 0,7 fl pg-cm'2 of minder per tablet op de tabletponsmachine achter.The present invention is based on the study of amlodipine as a free base and the discovery of various physical properties thereof. From a realization of these properties, the present invention provides a useful pharmaceutical dosage form, in particular a tablet, with amlodipine as a free base, a new crystalline form of amlodipine as a free base, amlodipine as a free base as a group of particles useful for making a tablet, and a method of making amlodipine as a free base in a more advantageous manner. Accordingly, a first aspect of the present invention relates to a pharmaceutical tablet composition comprising an effective amount of amlodipine as a free base and at least one pharmaceutically acceptable excipient; wherein the tablet exhibits a small residue H on the punching machine, as defined below, F1 Preferably the tablet leaves an average residue of 0.7 µg / cm 2 or less per tablet on the tablet punching machine.

I 10 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de kristallijne vorm II van amlodipine fl als vrije base. Deze nieuwe kristallijne vorm van amlodipine I is ook geschikt voor gebruik als het farmaceutisch werkzame agens.Another aspect of the present invention relates to the crystalline Form II of amlodipine F1 as a free base. This new crystalline form of amlodipine I is also suitable for use as the pharmaceutically active agent.

15 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op amlodipine als vrije base als een groep partikels, met een gemiddelde partikelgrootte van tenminste 100 micron. Bij voorkeur zijn de partikels kristallen en is fl de gemiddelde partikelgrootte 150 tot 350 micron. Een fl 20 dergelijke groep partikels is bruikbaar bij het maken van een fl tabletsamenstelling.Another aspect of the present invention relates to amlodipine as a free base as a group of particles, with an average particle size of at least 100 microns. Preferably, the particles are crystals and f1 is the average particle size 150 to 350 microns. Such a group of particles is useful in making a tablet composition.

fl Een verder aspect van de uitvinding heeft fl betrekking op een werkwijze voor het behandelen of voorkomen fl van hypertensie, angina of congestief hartfalen, welke omvat fl 25 het toedienen van een effectieve hoeveelheid amlodipine als fl vrije base aan een patiënt die dit nodig heeft. Het fl amlodipine als vrije base wordt bij voorkeur in de fl bovenvermelde tabletvorm toegediend.A further aspect of the invention relates to a method for treating or preventing hypertension, angina or congestive heart failure, which comprises administering an effective amount of amlodipine as a free base to a patient in need thereof. The fl amlodipine as a free base is preferably administered in the fl tablet mentioned above.

fl Nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding fl 30 heeft betrekking op een werkwijze die omvat een N-beschermd fl amlodipine ontdoen van zijn bescherming met behulp van een fl agens dat de bescherming opheft, om amlodipine als vrije base fl te vormen; het precipiteren van het amlodipine als vrije base 1 1Q1 'J · 3 ? 1f yet a further aspect of the present invention f relates to a method comprising an N-protected f1 amlodipine releasing its protection with the aid of a flop canceling protection to form amlodipine as a free base f1; precipitating the amlodipine as a free base? 1

5 I5 I

vanuit een oplossing; en het isoleren van het geprecipiteerde |Bfrom a solution; and isolating the precipitated | B

amlodipine als vrije base in de vorm van een vaste stof. De |Bamlodipine as a free base in the form of a solid. The | B

oplossing van waaruit amlodipine als vrije base precipiteert, |Bsolution from which amlodipine precipitates as a free base, | B

kan de oplossing zijn, welke resulteert uit de stap, welke de |Bcan be the solution resulting from the step which is the | B

5 bescherming opheft, of een andere oplossing,· d.w.z. in een BH5 eliminates protection, or another solution, i.e. in a bra

extractie-oplosmiddel. 1Hextraction solvent. 1H

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding BjAnother aspect of the present invention Bj

heeft betrekking op een werkwijze voor het zuiveren van Hrelates to a method for purifying H

amlodipine als vrije base, die omvat: het kristalliseren van H|amlodipine as a free base, which comprises: crystallizing H |

10 amlodipine als vrije base uit een niet-waterig oplosmiddel. ^BAmlodipine as a free base from a non-aqueous solvent. ^ B

Voordeligerwijze worden bij de kristallisatie kristallen ^BAdvantageously, in the crystallization, crystals ^ B

amlodipine als vrije base met een gemiddelde partikelgrootte ^Bamlodipine as a free base with an average particle size ^ B

van 150 tot 350 micron geproduceerd. ^Bfrom 150 to 350 microns. ^ B

KORTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN HBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS H

15 Fig. 1 toont een poeder röntgen diffractogram voor ^BFIG. 1 shows a powder X-ray diffractogram for ^ B

het amlodipine als vrije base (Vorm I) van B|the amlodipine as free base (Form I) of B |

referentievoorbeeld 3. ^Breference example 3. ^ B

Fig. 2 toont een IR-spectrum van kristallijn ^BFIG. 2 shows an IR spectrum of crystalline ^ B

amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 1. ^Bamlodipine as a free base (Form I) of Example 1. ^ B

20 Fig. 3 toont een DSC-curve van kristallijn ^BFIG. 3 shows a DSC curve of crystalline ^ B

Fig. 4 toont een IR-spectrum van kristallijn ^BFIG. 4 shows an IR spectrum of crystalline ^ B

amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 4a. ^Bamlodipine as a free base (Form I) of Example 4a. ^ B

Fig. 5 toont een DSC-curve van kristallijn HFIG. 5 shows a DSC curve of crystalline H

25 amlodipine als vrije base (Vorm I) van voorbeeld 4a. fl[Amlodipine as a free base (Form I) of Example 4a. fl [

Fig. 6 toont een IR-spectrum van kristallijn ^BFIG. 6 shows an IR spectrum of crystalline ^ B

amlodipine als vrije base (Vorm II) van voorbeeld 5a. SHamlodipine as a free base (Form II) of Example 5a. SH

Fig. 7 toont een DSC-curve van kristallijn BBFIG. 7 shows a DSC curve of crystalline BB

amlodipine als vrije base (Vorm II) van voorbeeld 5a. Bj 30 Fig. 8 toont een poeder röntgenstraling Bj diffractogram van kristallijn amlodipine als vrije base (Vorm B|amlodipine as a free base (Form II) of Example 5a. Bj 30 8 shows an X-ray powder Bj diffractogram of crystalline amlodipine as a free base (Form B |

II) van voorbeeld 5b. |BII) of example 5b. | B

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING HDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION H

66

Een tablet amlodipine als vrije base volgens de onderhavige uitvinding is bij voorkeur een tablet met een gering residu op de ponsmachine. Een "gering residu op de ponsmachine" zoals hierin gebruikt, betekent dat de 5 gemiddelde hoeveelheid amlodipine die op een tabletponsmachine achterblijft, niet meer is dan 1 pg/cm2 per tablet, uitgaande van een 20 mm rond plat ponsmachine met een compressiekracht van 15 kilonewton. Bij voorkeur heeft het tablet een gemiddeld residu op de ponsmachine van 0,7 pg/cm2 10 per tablet, meer bij voorkeur 0,6 pg/cm2 per tablet. De hoeveelheid amlodipineresidu kan worden gemeten met behulp van de werkwijze die is beschreven in EP 244 944. Over het algemeen betreft de werkwijze het wassen van de ponsmachine na reeksen van 50, 100, 150, 200, 250 en 300 tabletten door 15 gebruikmaking van methanol en een ultrasoon bad. De hoeveelheid amlodipine in de monsters wordt gemeten met behulp van UV-licht en de totale hoeveelheid amlodipine die is geëxtraheerd uit zowel de bovenste als de onderste ponsmachine, wordt uitgezet tegen de hoeveelheid gemaakte 20 tabletten. Een gemiddelde waarde voor het amlodipineresidu (kleverigheid) wordt berekend uit de helling van de regressielijn die door de oorsprong gaat.A free base amlodipine tablet of the present invention is preferably a low residue tablet on the punching machine. A "small residue on the punching machine" as used herein means that the average amount of amlodipine remaining on a tablet punching machine is no more than 1 pg / cm 2 per tablet, assuming a 20 mm round flat punching machine with a compression force of 15 kilonewton . Preferably, the tablet has an average residue on the punching machine of 0.7 pg / cm 2 per tablet, more preferably 0.6 pg / cm 2 per tablet. The amount of amlodipine residue can be measured using the method described in EP 244 944. In general, the method involves washing the punching machine after series of 50, 100, 150, 200, 250 and 300 tablets using methanol and an ultrasonic bath. The amount of amlodipine in the samples is measured by UV light and the total amount of amlodipine extracted from both the upper and lower punching machines is plotted against the amount of tablets made. An average value for the amlodipine residue (stickiness) is calculated from the slope of the regression line that passes through the origin.

Het tablet omvat een effectieve hoeveelheid amlodipine als vrije base en tenminste één farmaceutisch 25 aanvaardbare excipiënt. Een excipient zoals hierin gebruikt, betekent iedere farmaceutisch aanvaardbare inactieve component van de samenstelling. Zoals goed bekend is in de techniek, omvatten excipiënten verdunners, bindmiddelen, smeermiddelen, desintegreerders, kleurstoffen, 30 antioxidanten/conserveringsmiddelen, pH-regelaars, enz. De excipiënten worden gekozen uitgaande van de gewenste fysische aspecten van de uiteindelijke vorm: b.v. het verkrijgen van een tablet met de gewenste hardheid en brosheid, waarbij dezeThe tablet comprises an effective amount of amlodipine as a free base and at least one pharmaceutically acceptable excipient. An excipient as used herein means any pharmaceutically acceptable inactive component of the composition. As is well known in the art, excipients include diluents, binders, lubricants, disintegrators, colorants, antioxidants / preservatives, pH adjusters, etc. The excipients are selected based on the desired physical aspects of the final form: e.g. obtaining a tablet with the desired hardness and brittleness, including these

4 O ;' · SS4 O; · SS

i t .·; o 7 n snel dispergeerbaar is en gemakkelijk kan worden ingeslikt, jH·i; o 7 n is quickly dispersible and can be easily swallowed, jH ·

enz. De gewenste afgiftesnelheid van de werkzame stof uit de HHetc. The desired release rate of the active substance from the HH

samenstelling na zijn inname speelt eveneens een rol bij de jflHcomposition after its intake also plays a role in the jflH

keuze van excipiënten. Bijvoorbeeld, de preparaten kunnen, HHchoice of excipients. For example, the compositions may, HH

5 indien gewenst, worden ontwikkeld om een langzame afgifte van het amlodipine als vrije base te geven. H9|If desired, may be developed to give a slow release of the amlodipine as a free base. H9 |

Geschikte excipiënten voor gebruik in dezeSuitable excipients for use in this

uitvinding omvatten: BHinvention include: BH

- een verdunner, zoals calciumwaterstoffosfaat, 10 lactose, mannitol, enz. ·Η- a thinner, such as calcium hydrogen phosphate, lactose, mannitol, etc. · Η

- een bindmiddel, zoals microkristallijn cellulose HBa binder, such as microcrystalline cellulose HB

of een gemodificeerd cellulose, povidon, enz. HHor a modified cellulose, povidone, etc. HH

- een desintegreerder, zoals HH- a disintegrator such as HH

natriumzetmeelglycollaat, crosspovidon 15- een smeermiddel, zoals magnesiumstearaat, H· natriumstearylfumaraat, talk - een kleurstof, een smaakmaskerend agens, enz.sodium starch glycollate, crosspovidone 15 - a lubricant such as magnesium stearate, H · sodium stearyl fumarate, talc - a colorant, a taste-masking agent, etc.

De tabletten van de uitvinding vereisen bij voorkeur geen enkel agens tegen kleven, zoals talk. De 20 samenstelling van de tablet omvat bij voorkeur een calciumfosfaatexcipiënt en/of microkristallijn cellulose, en |^· meer bij voorkeur zowel een calciumfosfaat als microkristallijn cellulose. Een voorbeeld van een |H| calciumfosfaatexcipiënt is anhydrisch jgraj 25 calciumwaterstoffosfaat. Daarnaast kan het tablet andere WmThe tablets of the invention preferably do not require any anti-sticking agent such as talc. The composition of the tablet preferably comprises a calcium phosphate excipient and / or microcrystalline cellulose, and more preferably both a calcium phosphate and microcrystalline cellulose. An example of a | H | calcium phosphate excipient is anhydrous calcium hydrogen phosphate. In addition, the tablet can use other Wm

conventionele excipiënten, zoals bindmiddelen, smeermiddelen, aSKconventional excipients, such as binders, lubricants, aSK

desintegreerders, kleurstoffen, conserveringsmiddelen, enz. IIIdisintegrators, colorants, preservatives, etc. III

bevatten.contain.

Het amlodipine als vrije base kan iedere vorm 30 hebben, inclusief kristallijne vorm I, kristallijne vorm II, of amorf zijn. De vorm I wordt gekarakteriseerd door een poeder röntgenstraling diffractiepatroon zoals getoond in fig. 1, een IR-spectrum zoals getoond in de fign. 2 of 4, en 8 door een enkelvoudige smeltendotherm op DSC-curve met een begin op ongeveer 140 'C, zoals getoond in de fign. 3 en 5. Deze vorm komt overeen met het door McDaid en Deasy beschreven materiaal. Vorm II is een nieuwe vorm en wordt 5 gekarakteriseerd door een kenmerkend poeder röntgenstraling diffractiepatroon zoals getoond in fig. 8, een IR-spectrum zoals getoond in fig. 6, en door een DSC-curve gekenmerkt door een transitie-endotherm of endo/exotherm bij een temperatuur van ongeveer 100 'C en een smeltendotherm bij 10 ongeveer 140 *C zoals getoond in fig. 7. Hoewel het mogelijk is om Vorm II om te zetten in Vorm I door voldoende hoge temperaturen te gebruiken, over het algemeen hoger dan 100 ’C, is Vorm II over het algemeen stabiel bij omgevingscondities en zelfs bij matig verhoogde temperaturen. 15 Bijvoorbeeld, de Vorm II is stabiel na 1 maand bij 60 'C te hebben gestaan. Dienovereenkomstig is Vorm II derhalve bruikbaar bij het bereiden van uiteindelijke farmaceutische vormen. Het amlodipine als vrije base in het tablet van de onderhavige uitvinding kan één enkel type zijn of kan een 20 mengsel zijn. Bijvoorbeeld, een mengsel van de kristallijne Vormen I en II.The amlodipine free base can be in any form, including crystalline form I, crystalline form II, or amorphous. The shape I is characterized by a powder X-ray diffraction pattern as shown in Fig. 1, an IR spectrum as shown in Figs. 2 or 4, and 8 by a single melt endotherm on DSC curve with a start at about 140 ° C, as shown in Figs. 3 and 5. This shape corresponds to the material described by McDaid and Deasy. Form II is a new form and is characterized by a characteristic powder X-ray diffraction pattern as shown in Fig. 8, an IR spectrum as shown in Fig. 6, and by a DSC curve characterized by a transition endotherm or endo / exotherm at a temperature of about 100 ° C and a melting endotherm at about 140 ° C as shown in Fig. 7. Although it is possible to convert Form II to Form I by using sufficiently high temperatures, generally higher than 100 C, Form II is generally stable at ambient conditions and even at moderately elevated temperatures. For example, Form II is stable after being at 60 ° C for 1 month. Accordingly, Form II is therefore useful in the preparation of final pharmaceutical forms. The free base amlodipine in the tablet of the present invention can be a single type or can be a mixture. For example, a mixture of the crystalline Forms I and II.

Om de kleverigheid van de tabletten te verminderen, is het over het algemeen gewenst om de grootte van amlodipine als vrije base en/of de gebruikte excipiênten te reguleren.To reduce the stickiness of the tablets, it is generally desirable to control the size of amlodipine as a free base and / or the excipients used.

25 In het bijzonder wordt er de voorkeur aan gegeven dat het amlodipine als vrije base in de tabletsamenstelling wordt opgenomen in de vorm van partikels met een gemiddelde partikelgrootte van tenminste 100 micron, bij voorkeur 150 tot 350 micron, meer bij voorkeur 200 tot 300 micron. De 30 partikels zijn over het algemeen kristallen amlodipine als vrije base, hoewel niet-kristallijne vormen eveneens zijn inbegrepen. Het vocht in de tablet wordt bij voorkeur beperkt om de kleverigheid te reduceren. De geprefereerde excipiêntenIn particular, it is preferred that the amlodipine be included as a free base in the tablet composition in the form of particles with an average particle size of at least 100 microns, preferably 150 to 350 microns, more preferably 200 to 300 microns. The particles are generally crystal amlodipine as a free base, although non-crystalline forms are also included. The moisture in the tablet is preferably limited to reduce the stickiness. The preferred excipients

9 HH9 HH

zijn calciumfosfaat en microkristallijn cellulose, zoals |^Hare calcium phosphate and microcrystalline cellulose, such as |

boven beschreven. HHdescribed above. HH

De hoeveelheid aralodipine als vrije base is niet in HHThe amount of aralodipine as a free base is not in HH

het bijzonder beperkt en omvat iedere hoeveelheid die een |HHparticularly limited and includes any amount that has a | HH

5 farmaceutisch effect verschaft. In het bijzonder kan5 provides a pharmaceutical effect. In particular can

amlodipine als vrije base worden gebruikt om hypertensie, HHAmlodipine can be used as a free base for hypertension, HH

congestief hartfalen of angina te behandelen of te voorkomen door een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die het nodig heeft, toe te dienen. De specifieke vorm van angina is niet ^^Htreat or prevent congestive heart failure or angina by administering an effective amount to a patient in need. The specific form of angina is not ^^ H

10 in hoofdzaak beperkt en omvat met name chronische stabiele ^^B10 is substantially limited and in particular comprises chronic stable B

angina pectoris en vasospastische angina (Prinzmetal angina). ^^Bangina pectoris and vasospastic angina (Prinzmetal angina). ^^ B

De "patiënten" die men wil gaan behandelen, omvatten B|·The "patients" to be treated include B | ·

menselijke en dierlijke wezens, in het bijzonder mensen en |^Hhuman and animal beings, in particular people and | ^ H

zoogdieren. Over het algemeen bedraagt de hoeveelheid ^^Bmammals. The amount is generally ^^ B

15 amlodipine als vrije base in een doseringseenheid 1 tot 100 ^^BAmlodipine as a free base in a dosage unit 1 to 100

mg, meer. in een typisch geval 1 tot 25 mg, en bij voorkeur '^^Bmg, more. in a typical case 1 to 25 mg, and preferably

ongeveer 1, 1,25, 2,5, 5 of 10 mg. In relatieve termen kan de ^^Babout 1, 1.25, 2.5, 5 or 10 mg. In relative terms, the ^^ B

hoeveelheid amlodipine als vrije base in de samenstelling bij ^^Bamount of amlodipine as a free base in the composition at ^^ B

voorkeur tussen 2 en 10% liggen. HHpreferably be between 2 and 10%. HH

20 Het in de tablet van de onderhavige uitvinding |^HIt is contained in the tablet of the present invention

gebruikte amlodipine als vrije base kan met behulp van ieder ^B· geschikt middel worden gemaakt. De vrije base wordt bij fl^·Amlodipine used as a free base can be made by any suitable means. The free base is added at fl ^ ·

voorkeur gemaakt en geïsoleerd met behulp van een werkwijze ^^Bpreferred and isolated using a method ^^ B

die omvat een N-beschermd amlodipine ontdoen van zijn fl|Hwhich includes an N-protected amlodipine to get rid of its fl | H

25 bescherming met een agens, welke de bescherming opheft, om HH25 protection with an agent which cancels the protection around HH

amlodipine als vrije base te vormen; het precipiteren van het HHto form amlodipine as a free base; precipitating the HH

amlodipine als vrije base uit een oplossing,* en het isoleren HHamlodipine as a free base from a solution, * and isolating HH

van het geprecipiteerde amlodipine als vrije base in de vorm ^H| van een vaste stof. Een N-beschermd amlodipine is een Wj^Êof the precipitated amlodipine as a free base in the form ^ H | of a solid. An N-protected amlodipine is a Wj ^ Ê

30 amlodipineverbinding waarin de terminale aminogroep wordt ^^BAn amlodipine compound in which the terminal amino group is used

beschermd zoals getoond in formule (2) : ^^Bprotected as shown in formula (2): ^^ B

ΓΗ Ν ^^/N-prot 10 3γ ιΤ° H3C-0. J!^Jk.O-CH2-CH3 J ΊΓ ο (2) waarin N-prot betekent een aminogroep die wordt beschermd 5 door een afsplitsbare beschermende groep, zoals door een benzylgroep of een tritylgroep, of is verborgen binnen een groep die in een aminogroep kan worden omgezet, zoals een fthalimidogroep of een azidogroep. In een voorkeursuitvoeringsvorm is het beschermde amlodipine een met 10 fthalimido beschermde amlodipineverbinding met formule (2a): (2a) H3C-°->^^\^^>^0-CH2-CH30 o I ° 15Ν Ν ^^ / N-prot 10 3γ ιΤ ° H3C-0. (2) wherein N-prot means an amino group that is protected by a cleavable protecting group, such as by a benzyl group or a trityl group, or is hidden within a group that is in a amino group can be converted, such as a phthalimido group or an azido group. In a preferred embodiment, the protected amlodipine is a phthalimido-protected amlodipine compound of formula (2a): (2a) H 3 C -> ^^ \ ^^> ^ 0-CH 2 -CH 3 O 10

Naar dit beschermde amlodipine wordt hierna vaak verwezen als fthalodipine.This protected amlodipine is hereinafter often referred to as phthalodipine.

Volgens de uitvinding kan amlodipine als vrije base worden bereid als vaste stof door een juiste behandeling van 20 het reactiemengsel dat wordt verkregen na de laatste synthesestap, welke leidt tot amlodipine,- namelijk de stap, omvattende het ontdoen van de amlodipineprecursor van de bovenstaande formule (2) van zijn bescherming. Geschikte bescherming opheffende agentia zijn goed bekend in de 25 techniek en de keuze daarvan is afhankelijk van de beschermende groep, welke wordt gebruikt. Het amlodipine als vrije base wordt verkregen zonder de noodzaak om een amlodipinezout te maken, en in het bijzonder te isoleren. De werkwijze wordt gekenmerkt doordat er geen zuur agens of 30 medium wordt gebruikt voor het ontdoen van de bescherming noch voor de behandelingsdoeleinden; d.w.z. het amlodipine als vrije base dat is gevormd door het ontdoen van deAccording to the invention, amlodipine as a free base can be prepared as a solid by proper treatment of the reaction mixture obtained after the last synthesis step, which leads to amlodipine, namely the step comprising stripping the amlodipine precursor of the above formula ( 2) of its protection. Suitable protection-canceling agents are well known in the art and the choice thereof depends on the protecting group that is used. The amlodipine as a free base is obtained without the need to make an amlodipine salt, and in particular to isolate it. The method is characterized in that no acid agent or medium is used for stripping the protection or for the treatment purposes; i.e., the amlodipine free base formed by the removal of the

D -i.O & OD -i.O & O

' v W' <£,"v W" <£

I I I I I I I I II I I II I I I I I I I II I I I

11 bescherming, is de vrije base die wordt geprecipiteerd zonder de tussenstap van het vormen van een amlodipinezout.11 protection, is the free base that is precipitated without the intermediate step of forming an amlodipine salt.

De werkwijze van de onderhavige uitvinding vereist het "precipiteren" van amlodipine als vrije base uit een 5 oplossing. Precipitatie is een goed bekend verschijnsel waardoor een vaste fase zich afscheidt van een oplossing. Het is een voordeel van een precipitatie dat de vaste fase, welke het gewenste product omvat, kan worden gescheiden van de vloeibare fase, welke het oplosmiddel en oplosbare co-10 producten, d.w.z. bijproducten en onzuiverheden, omvat.The method of the present invention requires the "precipitation" of amlodipine as a free base from a solution. Precipitation is a well-known phenomenon whereby a solid phase separates from a solution. It is an advantage of a precipitation that the solid phase comprising the desired product can be separated from the liquid phase comprising the solvent and soluble co-products, i.e. by-products and impurities.

) Derhalve is precipitatie ook een instrument om tenminste enkele onzuiverheden van het product kwijt te raken. Dit is niet mogelijk indien een vast product wordt verkregen uit een oplossing door eenvoudigweg verdamping van het oplosmiddel.Precipitation is therefore also an instrument for removing at least some impurities from the product. This is not possible if a solid product is obtained from a solution by simply evaporating the solvent.

15 Derhalve, voor doeleinden van de onderhavige uitvinding omvat precipitatie niet het verdampen van al het oplosmiddel in een oplossing om een residu achter te laten. De precipitatie is bij voorkeur een kristallisatie, hoewel het daar niet toe is beperkt. Precipitatie die het verlagen van de temperatuur van 20 de oplossing betreft, leidt over het algemeen tot kristallisatie, terwijl precipitatie die een verandering in pH betreft, kan leiden tot een meer klassieke precipitatie van de vaste stof in ofwel kristallijne ofwel niet-kristallijne vorm. De oplossing kan direct worden gevormd 25 door de stap waarbij de bescherming wordt opgeheven, of het kan een andere oplossing zijn zoals een oplossing die wordt gevormd door een extractiewerkwijze. De oplossing kan waterig, niet-waterig, of een mengsel van oplosmiddelen zijn.Therefore, for purposes of the present invention, precipitation does not include evaporating all of the solvent in a solution to leave a residue. The precipitation is preferably a crystallization, although it is not limited thereto. Precipitation that involves lowering the temperature of the solution generally leads to crystallization, while precipitation that involves a change in pH can lead to a more classical precipitation of the solid in either crystalline or non-crystalline form. The solution can be formed directly by the step of removing the protection, or it can be another solution such as a solution formed by an extraction method. The solution can be aqueous, non-aqueous, or a mixture of solvents.

Over het algemeen resulteert een waterig oplosmiddel in de 30 vorming van kleine partikelafmetingen. De hierna beschreven zuiveringsstap kan worden gebruikt om partikels amlodipine als vrije base met grotere afmetingen, zoals gewenst, te verkrijgen.In general, an aqueous solvent results in the formation of small particle sizes. The purification step described below can be used to obtain particles of amlodipine as a free base with larger dimensions, as desired.

12 V12 V

Isolatie van de geprecipiteerde vaste vorm van amlodipine als vrije base kan gebeuren met behulp van iedere geschikte of bekende techniek voor het scheiden van een vaste fase van een vloeibare fase, d.w.z. een oplosmiddel of 5. oplossing. Bij voorkeur wordt bij de isolatiestap gebruik gemaakt van filtratie.Isolation of the precipitated solid form of amlodipine as a free base can be done by any suitable or known technique for separating a solid phase from a liquid phase, i.e. a solvent or solution. Preferably, filtration is used in the isolation step.

De uitvinding zal worden beschreven met betrekking tot zijn voorkeursuitvoeringsvorm, waarbij fthalodipine van formule (2a) wordt gebruikt als de N-beschermde 10 amlodipineverbinding. Volgens EP 89167 wordt fthalodipine van zijn bescherming ontdaan ofwel door ethanolisch methylamine, ethanolisch hydrazinehydraat, ofwel door KOH in een water/tetrahydrofuraanmengsel. Deze technieken zijn geschikt voor de werkwijze van onze uitvinding, echter, ze zijn nogal 15 onrendabel. Op een meer voordelige wijze wordt het opheffen van de bescherming uitgevoerd door een behandeling van fthalodipine met een waterige oplossing van methylamine. Het is het voordeel van een waterige oplossing van methylamine dat amlodipine als vrije base zich eenvoudigweg afscheidt van 20 het reactiemengsel en eenvoudig in vaste toestand kan worden geïsoleerd door middel van filtratie. Het co-product van de bescherming opheffende reactie (N-methylfthalamide) blijft in de waterige oplossing.The invention will be described with respect to its preferred embodiment, wherein phthalodipine of formula (2a) is used as the N-protected amlodipine compound. According to EP 89167, phthalodipine is stripped of its protection either by ethanolic methylamine, ethanolic hydrazine hydrate, or by KOH in a water / tetrahydrofuran mixture. These techniques are suitable for the method of our invention, however, they are rather unprofitable. More advantageously, the elimination of the protection is carried out by treating phthalodipine with an aqueous solution of methylamine. It is the advantage of an aqueous solution of methylamine that amlodipine as a free base simply separates from the reaction mixture and can easily be isolated in the solid state by filtration. The co-product of the protection elimination reaction (N-methylphthalamide) remains in the aqueous solution.

De reactie met waterig methylamine kan worden 25 uitgevoerd bij een temperatuur van omgevingstemperatuur tot ongeveer 60 'C, bij voorkeur bij 30-50 *C. Het reactieverloop kan worden gecontroleerd met behulp van iedere geschikte analytische techniek, welke een scheiding van het uitgangsmateriaal en het product mogelijk maakt, b.v. met 30 behulp van HPLC. Het product kan worden gescheiden door middel van filtratie bij 5-25 ’C, bij voorkeur bij omgevingstemperatuur.The reaction with aqueous methylamine can be carried out at a temperature of ambient temperature up to about 60 ° C, preferably at 30-50 ° C. The course of the reaction can be monitored by any suitable analytical technique which allows separation of the starting material and the product, e.g. by HPLC. The product can be separated by filtration at 5-25 ° C, preferably at ambient temperature.

/ ii i i 'i 1 111 y / / 131111 y / / 13

Op een alternerende wijze kan het reactiemengsel, welke amlodipine als vrije base omvat, worden behandeld door extractie van amlodipine uit de alkalische waterige oplossing met behulp van een organisch oplosmiddel dat niet met water 5 mengbaar is, b.v. tolueen. De extractietemperatuur is hoofdzakelijk omgevingstemperatuur. Een concentratie van de extractie-oplossing maakt precipitatie van ruw amlodipine als vrije base in vaste toestand mogelijk. Een tegen-oplosmiddel (b.v. hexaan) kan eveneens aan de extractie-oplossing worden 10 toegevoegd, in het bijzonder aan de geconcentreerde I oplossing, om precipitatie van amlodipine als vrije base in vaste toestand te vergemakkelijken.Alternatively, the reaction mixture comprising amlodipine as a free base can be treated by extraction of amlodipine from the alkaline aqueous solution using an organic solvent immiscible with water, e.g. toluene. The extraction temperature is mainly ambient temperature. A concentration of the extraction solution allows precipitation of crude amlodipine as a free base in the solid state. A counter-solvent (e.g. hexane) can also be added to the extraction solution, in particular to the concentrated solution, to facilitate precipitation of amlodipine as a free base in the solid state.

Ruw, vast amlodipine als vrije base kan verder worden gezuiverd met behulp van verscheidene technieken. Er 15 dient te worden vermeld dat de betekenis van "ruw, vast" amlodipine niet beperkt is tot alleen de vaste amlodipinebase die is bereid door middel van de bovenstaande werkwijze van onze uitvinding, maar dat het iedere vaste amlodipinebase omvat die verder gezuiverd moet worden. Zuivering wordt 20 hierin in een brede betekenis gebruikt, om te omvatten het verbeteren van de kristalgrootte, b.v. het verwijderen van kleine kristallen ten gunste van grotere kristallen, en ook het reduceren van de concentratie verontreinigende stoffen in het amlodipine als vrije base. In het bijzonder, precipitatie 25 uit waterige oplossingen produceert over het algemeen amlodipine als vrije base als fijne partikels. Zuiveren via een kristallisatiezuiveringsstap kan worden gebruikt om kristallen amlodipine als vrije base met grotere, meer wenselijke, partikelafmetingen te verkrijgen.Crude, solid amlodipine as a free base can be further purified by various techniques. It should be mentioned that the meaning of "crude, solid" amlodipine is not limited only to the solid amlodipine base prepared by the above method of our invention, but that it includes any solid amlodipine base to be further purified. Purification is used herein in a broad sense to include improving the crystal size, e.g. removing small crystals in favor of larger crystals, and also reducing the concentration of contaminants in the amlodipine as a free base. In particular, precipitation from aqueous solutions generally produces amlodipine as a free base as fine particles. Purification via a crystallization purification step can be used to obtain crystals of amlodipine as a free base with larger, more desirable, particle sizes.

30 In een eerste zuiveringswerkwijze wordt amlodipine als vrije base gekristalliseerd uit een oplossing uitgaande van een geschikt niet-waterig oplosmiddel, soms hierna naar verwezen als een "zuiveringsoplosmiddel". Het oplossen vanIn a first purification process, amlodipine is crystallized as a free base from a solution starting from a suitable non-aqueous solvent, sometimes referred to hereinafter as a "purification solvent". Solving of

Bj amlodipine in het oplosmiddel wordt bij voorkeur uitgevoerd onder een verhoogde temperatuur die zelfs dè kooktemperatuur van het zuiveringsoplosmiddel kan omvatten. Indien gewenst kan de verkregen oplossing verder worden gezuiverd met behulp 5 van conventionele adsorptietechnieken, b.v. door een behandeling met geactiveerd houtskool of silicagel, I voorafgaande aan een kristallisatie. De kristallisatie uit een oplossing kan op verscheidene wijzen worden uitgevoerd: - door spontaan of versneld afkoelen van de oplossing met H 10 amlodipine als vrije base - door toevoegen van een tenminste gedeeltelijk mengbaar tegen-oplosmiddel aan een oplossing met amlodipine als vrije base (tijdens roeren of met diffusie), naar keuze in combinatie met spontaan of versneld afkoelen 15 door verdamping van een gedeelte van het oplosmiddel, naar keuze in combinatie met één van de voorgaande technieken H Geschikte oplosmiddelen omvatten alifatische C1-C4- H alcoholen, zoals methanol of ethanol, gechloreerde C1-C4- H koolwaterstoffen, zoals chloroform, alkylesters van U 20 alifatische zuren, zoals ethylacetaat, nitrillen van H alifatische zuren, zoals acetonitril, aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen, Cl-C6-ketonen, zoals aceton, I en mengsels daarvan. Geschikte tegen-oplosmiddelen kunnen ofwel polairder zijn dan het oplosmiddel; een voorbeeld is 25 water, ofwel minder polair zijn dan het oplosmiddel; een voorbeeld is hexaan of heptaan.Amlodipine in the solvent is preferably carried out under an elevated temperature which may even include the boiling temperature of the purification solvent. If desired, the resulting solution can be further purified using conventional adsorption techniques, e.g. by treatment with activated charcoal or silica gel, before crystallization. The crystallization from a solution can be carried out in various ways: - by spontaneous or accelerated cooling of the solution with H 10 amlodipine as a free base - by adding an at least partially miscible counter-solvent to a solution with amlodipine as a free base (during stirring or with diffusion), optionally in combination with spontaneous or accelerated cooling by evaporation of a portion of the solvent, optionally in combination with one of the foregoing techniques H Suitable solvents include aliphatic C 1 -C 4 H alcohols, such as methanol or ethanol , chlorinated C1 -C4 H hydrocarbons such as chloroform, alkyl esters of U aliphatic acids such as ethyl acetate, nitriles of H aliphatic acids such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as toluene, C1 -C6 ketones such as acetone, I and mixtures thereof . Suitable counter-solvents can either be more polar than the solvent; an example is water, or be less polar than the solvent; an example is hexane or heptane.

In een andere zuiveringswerkwijze wordt ruw M amlodipine als vrije base opgelost in een geschikt I zuiveringsoplosmiddel dat niet mengbaar of zeer slecht 30 mengbaar is met water, b.v. tolueen, wordt de tolueenoplossing geëxtraheerd met een waterig zuur om een B waterige oplossing met amlodipinezout te verschaffen, die dan wordt geneutraliseerd met een base, b.v. een alkali of eenIn another purification method, crude M amlodipine is dissolved as a free base in a suitable purification solvent that is immiscible or very poorly miscible with water, e.g. toluene, the toluene solution is extracted with an aqueous acid to provide a B aqueous solution with amlodipine salt, which is then neutralized with a base, e.g. an alkali or one

amine. De gevormde amlodipinebase kan uit de waterige Bamine. The amlodipine base formed can be removed from the aqueous B

oplossing precipiteren en kan ervan worden gescheiden, of kan Bsolution and can be separated from it, or B

worden geëxtraheerd terug in een organisch oplosmiddel dat Bare extracted back in an organic solvent that B

niet mengbaar of zeer slecht mengbaar is met water, dat Bis immiscible or very difficult to mix with water, that B

5 daarna wordt afgekoeld, geconcentreerd of vermengd met een B5 is then cooled, concentrated or mixed with a B

tegen-oplosmiddel, waardoor gezuiverd amlodipine als vrije Bcounter-solvent, whereby purified amlodipine as free B

base uit de oplossing precipiteert. De aard van het zuur Bbase from the solution. The nature of the acid B

dient bij voorkeur zodanig te worden gekozen dat het gevormde Bshould preferably be chosen such that the B formed

amlodipinezout oplosbaar is in water. Een geschikt zuur is Bamlodipine salt is soluble in water. A suitable acid is B

10 zoutzuur. B10 hydrochloric acid. B

Amlodipine als vrije base in vaste vorm kan ook BAmlodipine as a free base in solid form can also be B

worden bereid door middel van vriesdrogen van een oplossing Bbe prepared by freeze-drying a solution B

daarvan, b.v. een oplossing in ethanol-water (2:1). Bthereof, e.g. a solution in ethanol-water (2: 1). B

Door ieder van de bovenstaande productie- of 15 zuiveringswerkwijzen, behalve wanneer wordt gewerkt onder condities die hieronder zullen worden besproken, isBy any of the above production or purification processes, except when working under conditions which will be discussed below, is

amlodipine als vrije base verkregen in kristallijne Vorm I. |Hamlodipine as a free base obtained in crystalline Form I. | H

Onder bepaalde condities kan een nieuwe polymorfe JBUnder certain conditions, a new polymorphic JB

vorm van amlodipine als vrije base in vaste toestand (Vorm mmform of amlodipine as a free base in the solid state (Form mm

20 II) worden bereid uit oplossingen van amlodipine als vrije jHSII) are prepared from solutions of amlodipine as free jHS

base. Over het algemeen vereisen de condities dat fl· kristallisatie bij lage temperaturen begint, en in een 1 typisch geval met een snelle afkoeling om de vorming van m kernen van Vorm I te vermijden. Bijvoorbeeld, Vorm II wordt || 25 gevormd indien een oplossing van amlodipine als vrije base in een niet-waterig oplosmiddel, b.v. in tolueen, wordt behandeld met een tegen-oplosmiddel, b.v. met hexaan, jjtbase. In general, the conditions require that crystallization begin at low temperatures, and in a typical case with rapid cooling to avoid the formation of Form I nuclei. For example, Form II becomes || Formed if a solution of amlodipine as a free base in a non-aqueous solvent, e.g. in toluene, is treated with a counter-solvent, e.g. with hexane, jjt

cyclohexaan of heptaan, bij temperaturen beneden 5 *C. De "oplossing van amlodipine als vrije base in een niet-waterig Pcyclohexane or heptane, at temperatures below 5 * C. The "solution of amlodipine as a free base in a non-aqueous P

30 oplosmiddel" omvat de ruwe oplossing, b.v. een El tolueenoplossing, die is verkregen na de bovenstaande stap ||- p, waarbij de bescherming wordt opgeheven. Toevoegen van een i?- tegen-oplosmiddel omvat het brengen van een tegen-oplosmiddel 16 in de afgekoelde of afkoelende oplossing van amlodipine als vrije base of het toevoegen van de oplossing van amlodipine als vrije base aan een afgekoeld tegen-oplosmiddel. Over het algemeen maakt het gebruik van een tegen-oplosmiddel het 5 mogelijk dat bij de vorming van Vorm II een hogere kristallisatietemperatuur wordt gebruikt."Solvent" includes the crude solution, eg an E1 toluene solution, obtained after the above step || - p, the protection being canceled. Adding an i-counter-solvent involves introducing a counter-solvent 16 into the cooled or cooling solution of amlodipine as a free base or adding the solution of amlodipine as a free base to a cooled counter-solvent In general, the use of a counter-solvent allows for the formation of Form II a higher crystallization temperature is used.

In een alternatieve werkwijze kan Vorm II worden gevormd door een precipitatie na versneld afkoelen van een oplossing van amlodipine als vrije base in een geschikt 10 kristallisatie-oplosmiddel, b.v. ethylacetaat, waarbij de precipitatie begint bij een temperatuur beneden 5 'C, meer bij voorkeur beneden -5 *C, en meer gewoonlijk bij -10 'C of lager, inclusief -20 ‘C en lager.In an alternative method, Form II may be formed by a precipitation after accelerated cooling of a solution of amlodipine as a free base in a suitable crystallization solvent, e.g. ethyl acetate, the precipitation commencing at a temperature below 5 ° C, more preferably below -5 ° C, and more usually at -10 ° C or lower, including -20 ° C and lower.

Er dient te worden vermeld dat amlodipine als vrije 15 base, in het bijzonder kristallijne Vorm II van amlodipine als vrije base en gezuiverd amlodipine als vrije base hiervoor beschreven, ook kunnen worden gebruikt als een tussenproduct bij de productie van zuuradditiezouten van amlodipine. Op een voordelige wijze laat men een 20 amlodipinebase die is gezuiverd door middel van werkwijzen van de uitvinding, reageren met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur om een amlodipinezout te vormen dat een gewenste mate van zuiverheid, b.v. een farmaceutische zuiverheid, vertoont zonder de noodzaak van een verdere 25 zuivering.It should be mentioned that amlodipine as a free base, in particular crystalline Form II of amlodipine as a free base and purified amlodipine as a free base described above, can also be used as an intermediate in the production of acid addition salts of amlodipine. Advantageously, an amlodipine base purified by methods of the invention is reacted with a pharmaceutically acceptable acid to form an amlodipine salt that has a desired degree of purity, e.g. pharmaceutical purity, without the need for further purification.

Amlodipinezouten kunnen worden bereid door b.v. het behandelen van de oplossing of suspensie van amlodipinebase in een geschikt oplosmiddel met een gelijke hoeveelheid van een zuur, en isolatie van het gevormde zout uit het 30 reactiemengsel. Amlodipinezouten die door middel van deze werkwijze kunnen worden bereid, omvatten bij voorkeur, maar zijn niet beperkt tot, zouten met farmaceutisch aanvaardbare zuren; voorbeelden zijn amlodipinemaleaat, fumaraat, ·· Π 1 3 3 ."* Λ ί 17 waterstofmaleaat, besylaat, besylaatmonohydraat, besylaatdihydraat, zoutzuur, mesylaat, mesylaatmonohydraat, waterstofbromide, citraat en tartraat.Amlodipine salts can be prepared by e.g. treating the solution or suspension of amlodipine base in a suitable solvent with an equal amount of an acid, and isolating the salt formed from the reaction mixture. Amlodipine salts that can be prepared by this method preferably include, but are not limited to, salts with pharmaceutically acceptable acids; examples are amlodipine maleate, fumarate, hydrogen maleate, besylate, besylate monohydrate, besylate dihydrate, hydrochloric acid, mesylate, mesylate monohydrate, hydrobromic acid, citrate and tartrate.

Een geschikte werkwijze voor het maken van een 5 tablet amlodipine als vrije base kan iedere conventionele werkwijze omvatten. De samenstellingen van deze uitvinding kunnen worden geformuleerd door middel van conventionele mengwerkwijzen, zoals vermengen, vullen en samendrukken, door middel van natte granulering, droge granulering of direct 10 samendrukken. De laatste werkwijze is de meest voordelige en geprefereerde werkwijze, en kan op industriële schaal worden toegepast op de tablet samenstelling van de uitvinding.A suitable method for making a tablet of amlodipine as a free base can include any conventional method. The compositions of this invention can be formulated by conventional mixing methods, such as mixing, filling and compression, by wet granulation, dry granulation or direct compression. The latter method is the most advantageous and preferred method, and can be applied on an industrial scale to the tablet composition of the invention.

Terwijl de onderhavige uitvinding hoofdzakelijk gericht is op tabletten, kan ook een capsule als 15 doseringsvorm worden bereid uit amlodipine als vrije base. De capsulesamenstellingen kunnen in wezen dezelfde excipiënten omvatten als voor tabletsamenstellingen. Een voordelige inerte drager is microkristallijn cellulose zonder calciumfosfaat.While the present invention is primarily directed to tablets, a capsule as a dosage form can also be prepared from amlodipine as a free base. The capsule compositions can comprise essentially the same excipients as for tablet compositions. An advantageous inert carrier is microcrystalline cellulose without calcium phosphate.

20 Amlodipine als vrije base kan ook worden gebruikt in medische toepassingen in combinatie met andere agentia tegen hypertensie en/of angina, bijvoorbeeld met ACE-remmers zoals benazepril. De combinatie kan in de vorm van een enkel combinatiepreparaat zijn, b.v. een capsule, welke amlodipine 25 als vrije base en benazeprilwaterstofchloride bevat, of door een afzonderlijke toediening van geneesmiddelen, welke de bovenstaande agentia bevatten. Amlodipine als vrije base kan ook worden gebruikt in combinatie met verscheidene cholesterolverlagende agentia, zoals lovastatine, 30 simvastatine of atorvastatine.Amlodipine as a free base can also be used in medical applications in combination with other anti-hypertension and / or angina agents, for example with ACE inhibitors such as benazepril. The combination can be in the form of a single combination preparation, e.g. a capsule containing amlodipine as a free base and benazepril hydrochloride, or by separate administration of drugs containing the above agents. Amlodipine as a free base can also be used in combination with various cholesterol-lowering agents, such as lovastatin, simvastatin or atorvastatin.

Amlodipine als vrije base kan worden gebruikt bij de behandeling van de volgende aandoeningen: hypertensie / _ ·! I chronische stabiele angina pectoris vasospastische angina (Prinzmetal angina) congestief hartfalenAmlodipine as a free base can be used in the treatment of the following conditions: hypertension /! I chronic stable angina vasospastic angina (Prinzmetal angina) congestive heart failure

Naar deze aandoeningen wordt hierna verwezen als 5 "de Aandoeningen". Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding verder een werkwijze voor het behandelen en/of voorkomen van één of meerdere van de Aandoeningen door het toedienen van een effectieve en/of profylactische hoeveelheid amlodipine als vrije base binnen 10 een samenstelling van de uitvinding aan een patiënt die het nodig heeft. Een effectieve hoeveelheid is bekend in de techniek. Bijvoorbeeld, bij mensen bedraagt een effectieve hoeveelheid in een typisch geval tussen 1 en 100 mg amlodipine als vrije base. Een dosiseenheid zoals eerder 15 beschreven wordt normaalgesproken 1 tot 3 maal daags genomen, bij voorkeur eenmaal daags. In de praktijk zal de arts de werkelijke dosering en het toedieningsregiem die het meest geschikt zullen zijn voor de individuele patiënt, vaststellen.These disorders are hereinafter referred to as "the Disorders". Accordingly, the present invention further provides a method for treating and / or preventing one or more of the Disorders by administering an effective and / or prophylactic amount of amlodipine as a free base within a composition of the invention to a patient in need of it has. An effective amount is known in the art. For example, in humans, an effective amount is typically between 1 and 100 mg of amlodipine as a free base. A unit dose as previously described is normally taken 1 to 3 times a day, preferably once a day. In practice, the physician will determine the actual dosage and the administration regimen that will be most suitable for the individual patient.

20 De onderhavige uitvinding verschaft ook het gebruik van de samenstelling van de uitvinding bij de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen en/of voorkomen van één of meerdere van de Aandoeningen.The present invention also provides the use of the composition of the invention in the preparation of a medicament for treating and / or preventing one or more of the Disorders.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding, 25 maar dienen niet te worden beschouwd als de uitvinding daartoe beperkend.The following examples illustrate the invention, but are not to be construed as limiting the invention thereto.

Referentievoorbeeld 1 gebaseerd op McDaid and Deasy 1,15 g amlodipinebesylaat werd opgelost in 250 ml water bij 50 ‘C - 55 *C.Reference Example 1 based on McDaid and Deasy 1.15 g of amlodipine besylate was dissolved in 250 ml of water at 50 ° C - 55 * C.

30 2,2 ml van een 1M NaOH-oplossing werd toegevoegd. Het mengsel werd bij 3 'C - 5 ‘C geplaatst, en gedurende 1 uur bij deze temperatuur geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met fj f Q q β 2 y____-____—.2.2 ml of a 1 M NaOH solution was added. The mixture was placed at 3 ° C - 5 ° C, and stirred at this temperature for 1 hour. The solid was filtered off and washed with Q Q Q β 2 y ____-____ -.

2*5 ml water en gedroogd in een vacuümoven. H2 * 5 ml of water and dried in a vacuum oven. H

0,73 g van een vaste stof werd verkregen. Η0.73 g of a solid was obtained. Η

Opbrengst: 0,73 g (88%) 9 NMR: komt overeen met amlodipine als vrije 9 5 base 9 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipine 9 als vrije base 9Yield: 0.73 g (88%) 9 NMR: corresponds to amlodipine as a free base 9 DSC: corresponds to Form I of amlodipine 9 as a free base 9

Referentievoorbeeld 2 gebaseerd op McDaid and Deasy 9 1,5 g amlodipinebesylaat werd opgelost in 9 10 30 tril methanol. 9 3,1 ml van een 1 M NaOH-oplos sing werd 9 toegevoegd. 9 40 ml diethylether werd toegevoegd. Er werd 9 geen scheiding van lagen waargenomen. 9 15 10 ml water werd toegevoegd. Lagen scheidden 9 zich van elkaar en de organische laag werd gedroogd over 9Reference Example 2 based on McDaid and Deasy 9 1.5 g of amlodipine besylate was dissolved in 9 10 of vibrate methanol. 9 3.1 ml of a 1 M NaOH solution was added 9. 9 40 ml of diethyl ether was added. No layer separation was observed. 9 15 ml of water was added. Layers separated 9 and the organic layer was dried over 9

Na2S04. Het mengsel werd verdampt tot het droog was, en de 9 verkregen vaste stof werd in een vacuümoven gedroogd. 9 0,85 g van een vaste stof werd verkregen. 9 20 Opbrengst: 0,85 g (78%) 9 NMR: komt overeen met amlodipine als vrije 9 base 9 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipine 9 als vrije base 9 25 Referentievoorbeeld 3 .9 6 kg amlodipinebesylaat werd gesuspendeerd in 9 12 1 2-propanol. Geroerd op 200 RPM gedurende 15 9 minuten.Na 2 SO 4. The mixture was evaporated to dryness, and the resulting solid was dried in a vacuum oven. 9 0.85 g of a solid was obtained. 9 Yield: 0.85 g (78%) 9 NMR: corresponds to amlodipine as a free 9 base 9 DSC: corresponds to Form I of amlodipine 9 as a free base 9 Reference Example 3 .9 6 kg of amlodipine besylate was suspended in 9 12 1 of 2-propanol. Stirred at 200 RPM for 15 minutes.

10,6 1 NaOH 1 M in water werd toegevoegd. Er werd 9 30 geen exotherm effect waargenomen. Geroerd op 200 RPM 9 gedurende 1 uur. 9 20 1 water werd in 10 minuten toegevoegd, korrelvormende 9 kristallen werden toegevoegd. 910.6 1 NaOH 1 M in water was added. No exothermic effect was observed. Stirred at 200 RPM 9 for 1 hour. 9 liters of water was added in 10 minutes, granular 9 crystals were added. 9

99F99F

Η 4 1 water werd toegevoegd, een klein exotherm effect ^B werd waargenomen tengevolge van kristallisatie.Η 4 l of water was added, a small exothermic effect ^ B was observed due to crystallization.

^B De roersnelheid werd op 150 RPM ingesteld en er werd gedurende 1 uur bij 20 *C geroerd. Het reactiemengsel 9 5 werd in 2 uur afgekoeld tot 5 ‘C en gedurende 30 minuten bij WM 5 *C geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen fl| metThe stirring speed was set at 150 RPM and the mixture was stirred for 1 hour at 20 ° C. The reaction mixture was cooled to 5 ° C in 2 hours and stirred at WM 5 ° C for 30 minutes. The solid was filtered off and washed with

Hfl 2*5 1 water. De vaste stof werd gedurende 4 dagen B| bij 40 * C gedroogd in een vacuümoven.Hfl 2 * 5 1 water. The solid was dissolved for 4 days dried in a vacuum oven at 40 ° C.

KB 10 Opbrengst 4,05 kg (93,5%) enigszins gele kristallen, gemiddelde partikelgrootte ongeveer 230 micron.KB 10 Yield 4.05 kg (93.5%) of slightly yellow crystals, average particle size around 230 microns.

Zuiverheid 99,7% NMR: komt overeen met amlodipine als vrije base |B DSC en IR toonden Vorm I aan H 15 XRPD wordt getoond in fig. 1.Purity 99.7% NMR: corresponds to amlodipine as free base. B DSC and IR showed Form I H 15 XRPD is shown in Fig. 1.

BI Voorbeeld 1 Synthese van amlodipine als vrije base 250 ml 40% methylamine in water enB1 Example 1 Synthesis of amlodipine as a free base 250 ml of 40% aqueous methylamine and

|H 31,5 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 'CH 31.5 g of phthalodipine were added at 40 ° C for 16 hours

H - 45 ‘C geroerd.H - 45 "C stirred.

H 20 460 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd H gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar H gescheiden en de organische laag werd gewassen met 150 ml water. De lagen werden van elkaar gescheiden B en de organische laag werd verdampt tot deze droog was. De fl 25 verkregen vaste stof werd bij 40 'C in een vacuümoven B gedroogd.H 2 O 460 ml toluene was added and the mixture was stirred H for 30 minutes. The layers were separated from each other H and the organic layer was washed with 150 ml of water. The layers were separated from each other B and the organic layer was evaporated to dryness. The solid obtained was dried in a vacuum oven B at 40 ° C.

B 21,6 g van een vaste stof werd verkregen.B 21.6 g of a solid was obtained.

B Opbrengst: 21,6 g (92%) B HPLC: 98,8% oppervlakte B 30 Sp: 136 ’C - 139 *C (niet gecorrigeerd) B IR: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 2.B Yield: 21.6 g (92%) B HPLC: 98.8% area B 30 Sp: 136 'C - 139 * C (uncorrected) B IR: corresponds to Form I as shown in Fig. 2.

B DSC: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 3.B DSC: corresponds to Form I as shown in fig. 3.

B Voorbeeld 2 Synthese van amlodipine als vrije baseB Example 2 Synthesis of amlodipine as a free base

1 1 I I I .ill I I I I I I I1 1 I I I. I I I I I I I I

I 21 / 100 ml 40% methylamine in water en21/100 ml 40% methylamine in water and

12.6 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 *C12.6 g of phthalodipine were left at 40 ° C for 16 hours

- 45 *C geroerd.- 45 ° C stirred.

150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd 5 gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden, en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. Het mengsel werd gereduceerd tot ongeveer 20 ml en afgekoeld, terwijl werd geroerd, in een ijsbad. Een vaste stof die begon te precipiteren, werd 10 afgefiltreerd en gewassen met jï 5 ml tolueen. Het vaste product werd gedroogd in een vacuümoven.150 ml of toluene was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The layers were separated from each other, and the organic layer was washed with 50 ml of water. The mixture was reduced to approximately 20 ml and cooled while stirring in an ice bath. A solid that started to precipitate was filtered off and washed with 5 ml of toluene. The solid product was dried in a vacuum oven.

HPLC: 98,8% oppervlakte NMR: komt overeen met amlodipinebase 15 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipinebaseHPLC: 98.8% area NMR: corresponds to amlodipine base DSC: corresponds to Form I of amlodipine base

Voorbeeld 3 Synthese van amlodipine als vrije base 100 ml 40% methylamine in water enExample 3 Synthesis of amlodipine as a free base 100 ml of 40% aqueous methylamine and

- 45 *C geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de verkregen 20 vaste stof werd gewassen met 2x10 ml water. De vaste stof werd gedroogd in een vacuümoven.- 45 ° C stirred. The mixture was filtered and the resulting solid was washed with 2x10 ml of water. The solid was dried in a vacuum oven.

Opbrengst: 6 g (64%) HPLC: 98,8% oppervlakte 25 NMR: komt overeen met amlodipinebase DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipinebaseYield: 6 g (64%) HPLC: 98.8% area 25 NMR: corresponds to amlodipine base DSC: corresponds to Form I of amlodipine base

Voorbeeld 4a Kristallisatie van amlodipinebase om Vorm I te vormen 6,5 g van het ruwe amlodipine als vrije base van 30 voorbeeld 1 werd opgelost in 60 ml kokende ethanol.Example 4a Crystallization of amlodipine base to form Form I. 6.5 g of the crude amlodipine as free base of Example 1 was dissolved in 60 ml of boiling ethanol.

120 ml water werd toegevoegd en men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Tijdens het afkoelen begon een vaste f 019882 w -.‘f **>** * * *· ._·--» I iitiwif.t «- 7w 22 \; stof te precipiteren. Het mengsel werd gedurende 1 uur in een % ijsbad gekoeld. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen .120 ml of water was added and the mixture was allowed to cool to room temperature. During the cooling, a fixed f 019882 w -. "F **> ** * * * · ._ · -" I iwiti.f «- - 7w 22 \; to precipitate dust. The mixture was cooled in a% ice bath for 1 hour. The solid was filtered off and washed.

met 10 ml water. De vaste stof werd bij 40 ‘C gedroogd 5 in een vacuümoven.with 10 ml of water. The solid was dried at 40 ° C in a vacuum oven.

5,8 g van een vaste stof werd verkregen.5.8 g of a solid was obtained.

Opbrengst: 5,8 g (89%) HPLC: 99,3% oppervlakteYield: 5.8 g (89%) HPLC: 99.3% area

Sp: 140 'C - 141 'C (niet gecorrigeerd) 10 IR: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 4 DSC: komt overeen met Vorm I zoals getoond in fig. 5.Sp: 140 ° C - 141 ° C (uncorrected) IR: corresponds to Form I as shown in Figure 4 DSC: corresponds to Form I as shown in Figure 5.

Voorbeeld 4b 2,0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 15 5 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux, en gefiltreerd over hyflo om een heldere oplossing te verkrijgen. Deze warme oplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan 100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd.Example 4b 2.0 g of amlodipine as a free base was dissolved in 5 ml of ethyl acetate by heating with reflux, and filtered over hyflo to obtain a clear solution. This warm solution was added dropwise to 100 ml of heptane while stirring vigorously.

20 Amlodipine precipiteerde uit het mengsel en werd geïsoleerd door middel van filtratie. De kristallen (fijn poeder) werden bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.Amlodipine precipitated from the mixture and was isolated by filtration. The crystals (fine powder) were dried under vacuum at room temperature.

Voorbeeld 5a Kristallisatie van amlodipinebase om Vorm II te vormen 25 6,5 g amlodipine als vrije base van voorbeeld 1 werd opgelost in 25 ml kokende tolueen. Dit mengsel werd langzaam, in 15 minuten, toegevoegd aanExample 5a Crystallization of amlodipine base to form Form II 6.5 g of amlodipine as a free base of Example 1 was dissolved in 25 ml of boiling toluene. This mixture was added slowly, in 15 minutes

300 ml n-hexaanoplossing van 0 ‘C - 3 'C terwijl werd H300 ml of n-hexane solution of 0 "C - 3" C while H

30 geroerd. Tijdens de toevoeging werd de temperatuur van de η- HStirred. During the addition, the temperature of the η-H

hexaanoplossing beneden 3 'C gehouden. De vaste stof werd Hhexane solution kept below 3 ° C. The solid became H

afgefiltreerd en bij omgevingstemperatuur onder vacuüm Ifiltered off and at ambient temperature under vacuum I

gedroogd. Hdried. H

/ r\ ·· 'X--, 23 ) 6.0 g van een witte vaste stof werd verkregen.6.0 g of a white solid was obtained.

Opbrengst: 6,0 g (92%) HPLC: 99,3% oppervlakte IR: komt overeen met Vorm II zoals getoond in fig. 6.Yield: 6.0 g (92%) HPLC: 99.3% area IR: corresponds to Form II as shown in Fig. 6.

5 Sp: 138 ‘C - 140 *C (niet gecorrigeerd) j DSC: 100.12 'C begin en 140.39 ‘C begin zoals getoond in fig.5 Sp: 138 "C - 140 * C (uncorrected) DSC: 100.12" C start and 140.39 "C start as shown in fig.

7.7.

Voorbeeld 5b 5.0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 10 10 ml ethylacetaat door verhitten met reflux. Direct nadat een heldere oplossing werd verkregen, werd het hete mengsel versneld afgekoeld tot -78 *C (droog-ijs/aceton). Er trad geen kristallisatie op. Echter, buiten het droog-ijsbad werd de oplossing plotseling vast. De kristallen 15 (poederachtig) werden geïsoleerd door middel van filtratie, en bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.Example 5b 5.0 g of amlodipine as a free base was dissolved in 10 ml of ethyl acetate by heating with reflux. Immediately after a clear solution was obtained, the hot mixture was cooled rapidly to -78 ° C (dry ice / acetone). No crystallization occurred. However, outside the dry ice bath, the solution suddenly solidified. The crystals (powdery) were isolated by filtration, and dried under vacuum at room temperature.

IR: komt overeen met Vorm II Voorbeeld 5c 2.0 g amlodipine als vrije base werd opgelost inIR: corresponds to Form II Example 5c 2.0 g of amlodipine as free base was dissolved in

20 6 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux. De hete I20 ml of ethyl acetate by heating with reflux. The hot I

oplossing werd gefiltreerd over hyflo om een heldere 1 oplossing te verkrijgen, en druppelsgewijs toegevoegd aan j! 100 ml heptaan onder krachtig roeren bij -78 'C. De j temperatuur van de heptaanlaag werd beneden -70 'C gehouden.The solution was filtered over hyflo to obtain a clear solution, and added dropwise to the solution. 100 ml heptane with vigorous stirring at -78 'C. The temperature of the heptane layer was kept below -70 ° C.

25 Het precipitaat werd verzameld door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.The precipitate was collected by filtration and dried under vacuum at room temperature overnight.

IR: komt overeen met Vorm II.IR: corresponds to Form II.

Voorbeeld 5d 2,5 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 30 7 ml ethylacetaat door te verhitten met reflux. De hete oplossing werd gefiltreerd over hyflo, en druppelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde (0 *C) laag van 24 100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd. De temperatuur van de heptaanlaag werd tussen 0-1 ‘C gehouden.Example 5 2.5 g of amlodipine as a free base were dissolved in 7 ml of ethyl acetate by heating with reflux. The hot solution was filtered over hyflo, and added dropwise to an ice-cooled (0 * C) layer of 24 100 ml of heptane with vigorous stirring. The temperature of the heptane layer was kept between 0-1 "C.

Het precipitaat werd geïsoleerd door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd-5 IR: komt overeen met Vorm II Voorbeeld 5e 2,0 g amlodipine als vrije base werd opgelost in 10 ml tolueen door te verhitten tot reflux. De hete oplossing werd gefiltreerd over hyflo, en druppelsgewijs 10 toegevoegd aan een voorgekoelde (0 ’C) laag van 100 ml heptaan terwijl krachtig werd geroerd. De temperatuur van de heptaanlaag werd tussen 0-1 'C gehouden.The precipitate was isolated by filtration and dried under vacuum overnight at room temperature -5 IR: corresponds to Form II Example 5e 2.0 g of amlodipine as a free base was dissolved in 10 ml of toluene by heating to reflux. The hot solution was filtered over hyflo, and added dropwise to a precooled (0 ° C) layer of 100 ml of heptane with vigorous stirring. The temperature of the heptane layer was kept between 0-1 ° C.

Het precipitaat werd geïsoleerd door middel van filtratie en overnacht bij kamertemperatuur onder vacuüm gedroogd.The precipitate was isolated by filtration and dried under vacuum overnight at room temperature.

15 IR: komt overeen met Vorm II15 IR: corresponds to Form II

Voorbeeld 6a Synthese van Vorm II van amlodipine als vrije base 100 ml 40% methylamine in water enExample 6a Synthesis of Form II of amlodipine as a free base 100 ml of 40% aqueous methylamine and

12,6 g fthalodipine werden gedurende 16 uur bij 40 *C12.6 g of phthalodipine were left at 40 ° C for 16 hours

20 - 45 'C geroerd.Stirred at 20 DEG-45 DEG.

150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. Het mengsel werd gereduceerd tot 25 ongeveer 75 ml en in een ijs-zoutbad afgekoeld tot ongeveer -10 'C. Een vaste stof werd gevormd, die werd afgefiltreerd en gewassen met 5 ml tolueen. Het vaste product werd in een vacuümoven gedroogd.150 ml of toluene was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with 50 ml of water. The mixture was reduced to about 75 ml and cooled to about -10 ° C. in an ice-salt bath. A solid was formed, which was filtered off and washed with 5 ml of toluene. The solid product was dried in a vacuum oven.

30 Opbrengst: g (92%) HPLC: (98,8% oppervlakte) NMR: komt overeen met amlodipine als vrije base DSC: komt overeen met Vorm II van amlodipinebase mYield: g (92%) HPLC: (98.8% area) NMR: corresponds to amlodipine as free base DSC: corresponds to Form II of amlodipine base m

Bkv· ^^——BWWBMWBMIBkv · ^^ —— BWWBMWBMI

|j I, ill 1111 illl ii I, 111...... iii I iii I ii lilHI I ill > ι ι i > iIIhii iJijidi 11 ....... .....Iln ι m J| j, ill 1111 illl ii I, 111 ...... iii I iii I ii lilHI I ill> ι ι i> iIIhii iJijidi 11 ....... ..... Iln ι m J

/ ! / :j / ι 25 i/! /: j / ι 25 i

Voorbeeld 6b Synthese van Vorm II van amlodipine als vrije base ι 100 ml 40% methylamine in water en 12,6 g fthalodipine FB.ADP.010710.01 werden gedurende 5 16 uur bij 40 'C - 45 *C geroerd.Example 6b Synthesis of Form II of amlodipine as a free base 100 ml of 40% aqueous methylamine and 12.6 g of phthalodipine FB.ADP.010710.01 were stirred for 16 hours at 40 ° C - 45 ° C.

150 ml tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. De lagen werden van elkaar gescheiden en de organische laag werd gewassen met 50 ml water. De organische laag werd gereduceerd tot 10 75 ml en afgekoeld tot -20 ’C.150 ml of toluene was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with 50 ml of water. The organic layer was reduced to 75 ml and cooled to -20 "C.

75 ml n-heptaan werd toegevoegd. Eeri vaste stof j begon te precipiteren, die werd afgefiltreerd. De vaste stof j werd gewassen met i 2*5 ml n-heptaan en in een vacuümoven gedroogd. j 15 7,9 g van een vaste stof werd verkregen.75 ml of n-heptane was added. A solid began to precipitate, which was filtered off. The solid was washed with 2 * 5 ml of n-heptane and dried in a vacuum oven. 7.9 g of a solid were obtained.

Opbrengst: 7,9 g (85%) HPLC: (98,8% oppervlakte)Yield: 7.9 g (85%) HPLC: (98.8% area)

, , I, I

NMR: komt overeen met amlodipine als vrije base j IR: komt overeen met Vorm II f 20 DSC: komt overeen met Vorm II fNMR: corresponds to amlodipine as a free base j IR: corresponds to Form II f 20 DSC: corresponds to Form II f

Voorbeeld 7 Omzetting van Vorm II van amlodipinebase in Vorm 1 g Vorm II van amlodipinebase werd gedurende 4 uur verhit bij 115 *C. De verbinding werd enigszins geel. 0,9 g van een 25 vaste stof werd teruggekregen.Example 7 Conversion of Form II of amlodipine base to Form 1 g Form II of amlodipine base was heated at 115 ° C for 4 hours. The compound turned slightly yellow. 0.9 g of a solid was recovered.

IR: komt overeen met amlodipine als vrije base jIR: corresponds to amlodipine as a free base j

DSC: komt overeen met Vorm IDSC: corresponds to Form I

Voorbeeld 8 Zuivering van amlodipinebase via een zout j; 2,3 g ruw amlodipinebase werd opgelost in | 30 50 ml tolueen.Example 8 Purification of amlodipine base via a salt; 2.3 g of crude amlodipine base was dissolved in 50 ml of toluene.

i 150 ml van een 0,05 M HCl-oplossing werd toegevoegd en het | mengsel werd krachtig geschud. De lagen werden van elkaar !; gescheiden en aan de waterige laag werd toegevoegd i'j ïi ** - f 26 ψ 10 ml van een 1M NaOH-oplossing. Een vaste stof begon zich te vormen en het mengsel werd gedurende 45 minuten \ bij 3 'C - 5 'C geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 5 2x5 ml water. De vaste stof werd in een vacuümoven gedroogd.150 ml of a 0.05 M HCl solution was added and it was added mixture was shaken vigorously. The layers were separated! and added to the aqueous layer was 26 to 10 ml of a 1 M NaOH solution. A solid began to form and the mixture was stirred at 3 ° C - 5 ° C for 45 minutes. The solid was filtered off and washed with 5 x 5 ml of water. The solid was dried in a vacuum oven.

1,65 g van een vaste stof werd verkregen.1.65 g of a solid was obtained.

Opbrengst: 1,65 g (72%) NMR: komt overeen met amlodipinebase 10 DSC: komt overeen met Vorm I van amlodipinebase Voorbeeld 9 Vergelijking van kleverigheidYield: 1.65 g (72%) NMR: corresponds to amlodipine base 10 DSC: corresponds to Form I of amlodipine base Example 9 Comparison of stickiness

Tabletten met de volgende samenstelling werden gemaakt op een EKO Excenter Press (Korsch):Tablets with the following composition were made on an EKO Excenter Press (Korsch):

Amlodipinebesylaattabletten 15 47,5% Microkristallijn Cellulose (Avicell PH 112/ FMC) 47,5% Calciumsulfaatdihydraat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 5,0% Amlodipinebesylaat Tabletten amlodipine als vrije base 20 48,2% Microkristallijn Cellulose (Avicell PH 112; FMC) 48,2% Calciumsulfaatdihydraat (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 3,67% Amlodipinebase (Ref. Vb. 3)Amlodipine besylate tablets 15 47.5% Microcrystalline Cellulose (Avicell PH 112 / FMC) 47.5% Calcium Sulfate Dihydrate (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 5.0% Amlodipine Besylate Tablets amlodipine as a free base 20 48.2% Microcrystalline Cellulose (Avicell PH 112 FMC; ) 48.2% Calcium sulfate dihydrate (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co) 3.67% Amlodipine base (Ref. Ex. 3)

Tableteigenschappen: 25 Ponsdiameter: 20 mmTablet properties: 25 Punch diameter: 20 mm

Gewicht tablet: 400 mgTablet weight: 400 mg

Hardheid: ongev. 200 NHardness: approx. 200 N

Na 50 tabletten werd het tabletmateriaal uit de ponsen geëxtraheerd door gebruikmaking van methanol en een ultrasoon 30 bad. Deze procedure werd herhaald voor reeksen van 100, 150, 200, 250 en 300 tabletten. De extracten samen met kalibratiemonsters van amlodipine werden spectrometrisch doorgemeten. De hoeveelheid amlodipine in de monsters werd 1 G ^ Q 3 3 2 i ) 27 / / / berekend uit de kalibratiecurve, en de totale hoeveelheid amlodipine die was geëxtraheerd uit zowel de bovenste als onderste ponsmachine, werd uitgezet tegen de gemaakte hoeveelheid tabletten. Een gemiddelde waarde voor 5 kleverigheid werd berekend uit de helling van de regressielijn die door de oorsprong gaat.After 50 tablets, the tablet material was extracted from the punches using methanol and an ultrasonic bath. This procedure was repeated for sets of 100, 150, 200, 250 and 300 tablets. The extracts together with amlodipine calibration samples were measured spectrometrically. The amount of amlodipine in the samples was calculated from the calibration curve, and the total amount of amlodipine extracted from both the upper and lower punching machines was plotted against the amount of tablets made. An average value for 5 stickiness was calculated from the slope of the regression line that passes through the origin.

Gemiddeld residu (kleverigheid) van amlodipinebase: 0,55 pg ADP. cm'2, tablet'1Average residue (stickiness) of amlodipine base: 0.55 pg ADP. cm'2, tablet'1

Gemiddeld residu (kleverigheid) van amlodipinebesylaat: 10 1,16 pg ADP.cm'2.tablet'1Average residue (stickiness) of amlodipine besylate: 1.16 pg ADP.cm'2.tablet'1

Voorbeeld 10 Farmaceutisch tablet, omvattende amlodipine als vrije base a) Tabletsamenstelling met calciumwaterstoffosfaat/microkristallijn cellulose 15Example 10 Pharmaceutical tablet comprising amlodipine as a free base a) Tablet composition with calcium hydrogen phosphate / microcrystalline cellulose

Partij nummer A B C D E FLot number A B C D E F

Amlodipinebase 2.5 ng. 10 mg. - - 2.5mg. 10 mg.Amlodipine base 2.5 ng. 10 mg. - - 2.5mg. 10 mg.

(van Ref. Vb. 3)(from Ref. Ex. 3)

Amlodipinebase - - 2.5 10 mg.Amlodipine base - - 2.5 10 mg.

20 vermalen mg.20 milled mg.

(van Ref. Vb. 3)(from Ref. Ex. 3)

Calcium 31.5 126.0 31.5 126.0 31.5 126.0 mg. mg. mg. mg. mg. mg.Calcium 31.5 126.0 31.5 126.0 31.5 126.0 mg. mg. mg. mg. mg. mg.

Anhydrisch waterstoffosfaat 25 Microkristallijn 62.05 248.1 62.05 248.1 62.05 248.1 cellulose mg. mg. mg. mg. mg. mg.Anhydrous hydrogen phosphate Microcrystalline 62.05 248.1 62.05 248.1 62.05 248.1 cellulose mg. mg. mg. mg. mg. mg.

Natriumzetmeel- 2.0 mg. 8.0 2.0 8.0 2.0 8.0 glycollaat mg. mg. mg. mg. mg.Sodium starch - 2.0 mg. 8.0 2.0 8.0 2.0 8.0 glycolate mg. mg. mg. mg. mg.

Magnesium- 1.0 rag. 4.0 1.0 4.0 1.0 4.0 30 stearaat mg. mg. mg. mg. mg.Magnesium 1.0 rag. 4.0 1.0 4.0 1.0 4.0 30 stearate mg. mg. mg. mg. mg.

Totaal 99.05 396.1 99.05 396.1 99.05 396.1 mg. mg. mg. mg. mg. mg - w%'' rHBf 28 *Total 99.05 396.1 99.05 396.1 99.05 396.1 mg. mg. mg. mg. mg. mg - w% '' rHBf 28 *

De partijen amlodipinebase A, B, E en F werden als volgt bereid: fe;; - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 μτη zeef. 1The batches of amlodipine base A, B, E and F were prepared as follows: fe ;; - The amlodipine base was sieved through a 500 μτη sieve. 1

5- De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 I5- The other excipients are sieved by an 850 I

μιτι zeef.μιτι sieve.

- Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.- All excipients, except magnesium stearate, are mixed in a free-fall mixer for 15 minutes at about 25 rpm.

10- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nogeens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.10-Magnesium stearate was added and the powder mixture was mixed for another 5 minutes at about 25 rpm.

- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt door gebruikmaking van een Korsch ΕΚ0 excenter 15 press.- 2.5 mg and 10 mg tablets are compressed using a Korsch ΕΚ0 eccentric 15 press.

De partijen amlodipine C en D werden als volgt bereid: - De AMLODIPINEbase werd vermalen - De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 μπι zeef.The batches of amlodipine C and D were prepared as follows: - The AMLODIPINE base was ground - The remaining excipients were sieved through an 850 μπι sieve.

20- Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd in een vrije-val-mixer.All excipients, except magnesium stearate, are mixed in a free-fall mixer for 15 minutes at about 25 rpm.

- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten 25 bij ongeveer 25 rpm gemengd.Magnesium stearate was added and the powder mixture was mixed for about 5 minutes at about 25 rpm.

- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt door gebruikmaking van een Korsch ΕΚ0 excenter press.- 2.5 mg and 10 mg tablets are compressed using a Korsch ΕΚ0 eccentric press.

Men kwam geen problemen tegen bij de productie van de 30 bovenstaande tabletten.No problems were encountered in the production of the above tablets.

b) Tabletsamenstelling uitgaande van microkristallijn cellulose πb) Tablet composition from microcrystalline cellulose π

Partij nummer G Η fiflILot number G Η fiflI

__________^__ __ jB^B__________ ^ __ __ jB ^ B

Amlodipinebase (van Ref. Vb. 2.5 mg. 10 mg. jS·Amlodipine base (from Ref. Ex. 2.5 mg. 10 mg. JS ·

Microkristallijn cellulose 75.55 mg. 302.1 mg. mÊMicrocrystalline cellulose 75.55 mg. 302.1 mg. me

. ........ . ,1-1- -- ........ - ! ! I·· M |„| I ......... .......... ' ' III ...... tfl^B. ......... , 1-1- - ........ -! ! I ·· M | „| I ......... .......... '' III ...... tfl ^ B

5 Voorgedroogd aardappelzetmeel 20.0 mg. 80.0 mg. |B5 Pre-dried potato starch 20.0 mg. 80.0 mg. | B

Magnesiumstearaat 0.5 mg. 2.0 mg. |HMagnesium stearate 0.5 mg. 2.0 mg. | H

Talk 0.5 mg. 2.0 mg. j^·Talc 0.5 mg. 2.0 mg. j ^ ·

Totaal 99.05 mg. 396.1 mg.Total 99.05 mg. 396.1 mg.

10 Bereidingswerkwijze.· |fl - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 pm fl| zeef.Preparation method The amlodipine base was sieved through a 500 µm fl sieve.

- De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 H- The other excipients are sieved by an 850 H

μπι zeef. jl· 15- Alle excipiënten, behalve magnesiumstearaat enμπι sieve. · All excipients except magnesium stearate and

talk, zijn gedurende 15 minuten bij ongeveer 25 Btalc, are at about 25 B for 15 minutes

rpm gemengd in een vrij e-val-mixer.rpm mixed in a free e-val mixer.

- Magnesiumstearaat en talk werden toegevoegd en iHMagnesium stearate and talc were added and iH

het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 Bthe powder mixture was added for a further 5 B

20 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd. ^BMixed for 20 minutes at approximately 25 rpm. ^ B

- Tabletten van 2,5 mg en 10 mg zijn samengedrukt B- 2.5 mg and 10 mg tablets are compressed B

door gebruikmaking van een Korsch ΕΚ0 excenter Bby using a Korsch ΕΚ0 eccentric B

press. Bpress. B

25 Desintegratieprofielen zijn vastgelegd door gebruikmaking van B25 Disintegration profiles have been recorded using B

de schoepinrichting met een rotatiesnelheid van 75 RPM en een Bthe blade device with a rotation speed of 75 RPM and a B

desintegratiemedium van 500 ml 0,01 M zoutzuur. De fl desintegratiemonsters worden geanalyseerd door middel van UV- fl spectrofotometrie bij 237 nm. Gemiddelde desintegratiewaarden fl 30 (in % van de verklaarde hoeveelheid) worden weergegeven in de fl tabel. fl %?·.; - · ' 30 ~ s Το Π [6 [9 ΓΪ2 ΓΪ5 [20 [30 |~45 [~6Ö500 ml 0.01 M hydrochloric acid disintegration medium. The fl disintegration samples are analyzed by UV-fl spectrophotometry at 237 nm. Average disintegration values fl 30 (in% of the stated amount) are shown in the fl table. fl%? · .; - · '30 ~ s Το Π [6 [9 ΓΪ2 ΓΪ5 [20 [30 | ~ 45 [~ 6Ö

Partij ........ . VParty ......... V

mm mm mm mm mm mm min min min min i "A Ö 83 93 96 97 97 97 97 98 98~ 1 B 0 89 97 99 101 ~Ï0Ï Ï02 ÏÖ2 ÏÖ3 103 5 G 0 92 97 98 98 ~98 99 99 ÏÖÖ 100 , 0 86 91 94 95 ~~96 97 99 TÖÏ 102 ”c 0 88 95 96 97 97 98 98 98 98~ D 0 86 94 96 97 97 98 99 ÏÖÖ 1ÖÖ~ 10mm mm mm mm mm mm min min min min i "A Ö 83 93 96 97 97 97 97 98 98 ~ 1 B 0 89 97 99 101 ~ Ï0Ï Ï02 ÏÖ2 ÏÖ3 103 5 G 0 92 97 98 98 ~ 98 99 99 ÏÖÖ 100 0 86 91 94 95 ~~ 96 97 99 TÖÏ 102 'c 0 88 95 96 97 97 98 98 98 98 ~ D 0 86 94 96 97 97 98 99 ÖÖÖ 1ÖÖ ~ 10

Voorbeeld 11 Capsules van amlodipine als vrije base Samenstelling: 15 00E29/1Example 11 Capsules of amlodipine as free base Composition: 00E29 / 1

Amlodipinebase 5.0 mg.Amlodipine base 5.0 mg.

Microkristallijn cellulose 72.6 mg.Microcrystalline cellulose 72.6 mg.

Voorgedroogd aardappelzetmeel 20.0 mg.Pre-dried potato starch 20.0 mg.

Magnesiumstearaat 0.5 mg.Magnesium stearate 0.5 mg.

20 Totaal 98. Mg.Total 98. Mg.

Procedure: - De amlodipinebase werd gezeefd door een 500 pm zeef.Procedure: - The amlodipine base was sieved through a 500 µm sieve.

25- De overige excipiënten zijn gezeefd door een 850 pm zeef.The remaining excipients are sieved through an 850 µm sieve.

30- Magnesiumstearaat werd toegevoegd en het poedermengsel werd gedurende nog eens 5 minuten bij ongeveer 25 rpm gemengd.Magnesium stearate was added and the powder mixture was mixed for about 5 minutes at about 25 rpm.

ι,ί * ’ ^"jjSfe· * ,..-wBfc».ι, ί * ’^" jjSfe · *, ..- wBfc »

31 fl31 fl

- Gelatinecapsules zijn gevuld met dit B- Gelatin capsules are filled with this B

poedermengsel. Bpowder mix. B

Nu de uitvinding beschreven is, zal het snel BNow that the invention has been described, it will soon be B

duidelijk zijn voor de deskundigen dat verdere veranderingen Bit is clear to the experts that further changes B

5 en wijzigingen in de feitelijke uitvoering van de hierin B5 and changes in the actual implementation of the B herein

beschreven ideeën en uitvoeringsvormen, gemakkelijk kunnen Bdescribed ideas and embodiments, can easily be B

worden gemaakt of kunnen worden geleerd door het in de Bbe made or can be learned by it in the B

praktijk toepassen van de uitvinding, zonder de geest en het Bpractice applying the invention without the spirit and the B

doel van de uitvinding, zoals gedefinieerd door de volgende Bobject of the invention as defined by the following B

10 conclusies, te verlaten. B10 conclusions. B

Claims

A pharmaceutical tablet composition comprising an effective amount of amlodipine as a free base and at least one pharmaceutically acceptable excipient; wherein the tablet shows a small residue in the punching machine.

The composition of claim 1, wherein the tablet leaves an average of 0.7 µg-cm 2 or less per tablet on the tablet punching machine.

The composition of claims 1 or 2, wherein the excipient is a calcium phosphate.

The composition of any one of claims 1-3, wherein the excipient is microcrystalline cellulose.

5. A composition according to claim 3, further comprising microcrystalline cellulose.

The composition of claim 5, wherein the calcium phosphate is anhydrous calcium hydrogen phosphate.

7. A composition according to any one of the preceding claims, wherein the free base amlodipine is the crystalline Form II of the free base amlodipine.

The composition of any one of claims 1-6, wherein the free base amlodipine is amorphous amlodipine free base.

9. A composition according to any one of the preceding claims 1-6, wherein the amlodipine is a mixture of crystalline form I and form II of amlodipine as a free base.

The composition of any one of the preceding claims, wherein the tablet contains 1 to 100 mg of the amlodipine as a free base.

11. Crystalline Form II of amlodipine as a free base.

12. A method for treating or preventing hypertension, angina or congestive heart failure, which comprises the 5 f> -V "·, ·., ... ...

A method comprising: B a N-protected amlodipine rid of its B protection with the help of an agent, which cancels a protection B, to form amlodipine as a free base; B precipitating the amlodipine as free base B from a solution; and B isolating the precipitated amlodipine as a free base in the form of a solid. B

The method of claim 13, wherein the B solution is formed by the step that cancels the protection B. B

15. The method of claim 14, wherein the B 15 solution contains water. B

The method of any one of claims 13 to 15, wherein the N-protected amlodipine is phthalodipine of formula B (2a):

The method of claim 16, wherein the B | The agent that eliminates the protection is aqueous methylamine. H

The method according to any one of the preceding claims 13-17, wherein the step which cancels protection Bj takes place in an aqueous solution or slurry. Hl

The method of claim 18, further comprising EB 30 extracting the amlodipine as a free base in a fl | solvent that is immiscible with water to form the solution | B. | B .....

The method of claim 19, wherein the solvent that is immiscible with water is toluene. ^

The method of any one of claims 13-19, wherein the precipitation is a crystallization step.

The method of claim 21, wherein the crystallization comprises cooling the solution.

The method of claim 22, wherein the crystallization further comprises evaporating a portion of the solvent from the solution.

The method of any one of claims 21 to 23, wherein the crystallization comprises adding a counter-solvent to the solution.

25. The method according to claim 21, wherein the crystallization begins at a temperature above 5 ° C.

The method of any one of claims 21-24, wherein the crystallization begins at a temperature of 5 ° C or lower, and the solution is based on a non-aqueous solvent.

The method of any one of claims 13 to 26, wherein the isolated amlodipine free base is crystalline form I of amlodipine free base.

28. A method according to any one of claims 13-26, wherein the isolated amlodipine as free base is crystalline Form II of amlodipine as free base.

29. A method according to any of claims 13-28, further comprising dissolving the isolated amlodipine as a free base in a non-aqueous purification solvent, and crystallizing the dissolved free base from the purification solvent to purified crystalline amlodipine as a free base. 35 Η

A process for purifying amlodipine as a free base, which comprises: crystallizing amlodipine as an H free base from a non-aqueous solvent. H

A method according to claim 30, wherein in the H 5 crystallization crystals amlodipine as a free base are H produced with an average particle size of 150 to H 350 microns. H

32. Group of particles of amlodipine as free base H with an average particle size of at least 100 microns. H

The group of claim 32, wherein the H particles are crystals.

33 I administering an effective amount of amlodipine as a free B base to a patient in need. B

The group of claim 33, wherein the H average particle size is 150 to 350 microns. H