EA008141B1 - Process for making amlodipine maleate - Google Patents

Process for making amlodipine maleate Download PDF

Info

Publication number
EA008141B1
EA008141B1 EA200300741A EA200300741A EA008141B1 EA 008141 B1 EA008141 B1 EA 008141B1 EA 200300741 A EA200300741 A EA 200300741A EA 200300741 A EA200300741 A EA 200300741A EA 008141 B1 EA008141 B1 EA 008141B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amlodipine
maleate
solution
maleic acid
aspartate
Prior art date
Application number
EA200300741A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200300741A1 (en
Inventor
Франтишек Пиха
Павел Сланина
Францискус Бернардус Джемма Беннекер
Original Assignee
Пфайзер Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Лимитед filed Critical Пфайзер Лимитед
Priority claimed from PCT/NL2001/000607 external-priority patent/WO2002053542A1/en
Publication of EA200300741A1 publication Critical patent/EA200300741A1/en
Publication of EA008141B1 publication Critical patent/EA008141B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

A process for making amlodipine maleate comprises reacting amlodipine or an acid addition salt thereof with maleic acid under an acidic environment to form an amlodipine maleate product. The process allows for the formation of amlodipine maleate substantially free from amlodipine aspartate.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения малеата амлодипина с высокой степенью чистоты.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) могут быть полезны при лечении состояний, связанных с сердечной деятельностью, таких как стенокардия и/или гипертензия. Как известно, производные дикарбоксилатдигидропиридина обладают активностью в отношении блокирования кальциевых каналов. Например, в патенте ЕР 089167 и соответствующем ему патенте США 4572909 раскрыт класс 2амино-3,5-дикарбоксилатных производных дигидропиридина, которые могут применяться как блокаторы кальциевых каналов. В этих патентах указывается, что одним из наиболее предпочтительных соединений является 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4дигидропиридин. Это соединение, которое в настоящее время общеизвестно как амлодипин, имеет следующую формулу:

Н .Ν,

О ,С1

Амлодипин обладает хорошей биодоступностью и продолжительным периодом полураспада в организме. Несмотря на то, что в указанных патентах сообщается, что пригодным для использования является целый ряд солей - продуктов присоединения кислоты, установлено, что соль малеиновой кислоты является наиболее предпочтительной аддитивной солью. В примерах 9, 11, 12 и 22, приведенных в ЕР 89167, а также в 1. Меб. С11сш. 29, 1698 (1986), раскрыто получение малеата амлодипина (при молярном соотношении обоих компонентов, составляющем 1:1) посредством растворения реакционной смеси, содержащей полученное ίη δίΐιι неочищенное основание амлодипина в этилацетате или этаноле, с последующим добавлением твердой малеиновой кислоты, при этом малеиновая соль амлодипина выпадает в осадок. Полученную соль затем выделяют посредством фильтрации и перекристаллизовывают из этилацетата или смеси ацетон/этилацетат, в соотношении 1:1.

Однако для коммерчески выпускаемого продукта на основе амлодипина (ЫОНУАЗС от фирмы РПхег) используют безилат амлодипина (бензолсульфонат), а не малеат амлодипина. Действительно, в более позднем патенте ЕР 244944 и соответствующем ему патенте США 4879303 указывается, что сольбезилат обладает некоторыми преимуществами над известными солями, включая подходящие свойства для приготовления композиций. По-видимому, при использовании малеата амлодипина возникают сложности при приготовлении таблеток, а также проблемы, связанные со стабильностью, что вызвало переключение разработок на безилат. (См. «Ве\зе\\· οί Опщпа1 ΝΏΑ» в ΝΌΑ № 19-787 от 10.10.1990, доступно от ΕΌΑ (Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США)) в соответствии с Законом о свободе информации). Данные/причины, связанные с переработкой в таблетки и стабильностью, в информации, доступной от ΕΌΑ, не раскрываются.

Настоящее изобретение относится к получению малеата амлодипина высокой чистоты, который не был раскрыт ранее, и к способу сохранения такой чистоты при выпуске продукции. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу, который включает взаимодействие амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с малеиновой кислотой в кислой среде с получением при этом продукта - малеата амлодипина. В частности, способ относится к изготовлению малеиновой соли амлодипина, по существу, не содержащей аспартата амлодипина, который включает следующие стадии: (а) либо (1) - добавление, непрерывное или периодически, источника амлодипина к раствору или суспензии малеиновой кислоты с получением при этом раствора, в котором относительное молярное соотношение малеиновой кислоты и добавленного амлодипина составляет по меньшей мере 1,01:1, либо (2) - контактирование, непрерывно или периодически, источника амлодипина с раствором или суспензией малеиновой кислоты при контролировании рН с получением при этом раствора, причем значение рН раствора не превышает 6,5; и (Ь) выделение малеата амлодипина в виде твердого вещества из раствора. Дополнительно настоящее изобретение относится к способу очистки малеата амлодипина, который включает кристаллизацию или осаждение малеата амлодипина из раствора, в котором он находится, причем указанный раствор включает избыток малеиновой кислоты.

На фиг. 1 представлен ИК-спектр (инфракрасный спектр) для вещества согласно примеру 1.

На фиг. 2 представлена диаграмма ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) для вещества согласно примеру 1.

На фиг. 3 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей для вещества согласно примеру 1.

Хотя способ превращения амлодипина, находящегося в виде свободного основания, в малеиновую соль амлодипина по существу довольно прост, в настоящее время обнаружено, что общеизвестные методики получения малеата амлодипина могут привести к образованию значительного количества побочно- 1 008141 го продукта, представленного формулой (1)

Соединение формулы (1), которое далее указывается как аспартат амлодипина, является побочным продуктом, совместно присутствующим только в малеиновых солях амлодипина, поскольку оно образуется по реакции Михаэля путем присоединения аминогруппы амлодипина к двойной связи малеиновой кислоты.

В настоящее время обнаружено, что в соответствии с методикой получения, описанной в указанных выше патентах и в литературе, в лабораторных условиях может образовываться незначительное количество аспартата амлодипина, однако, при получении в промышленных условиях, а именно, при повышенной температуре, которая необходима для полного завершения реакции и получения малеата амлодипина в оптимальной кристаллической форме, вполне вероятно значительное увеличение количества образующегося побочного продукта аспартата амлодипина.

Присутствие побочного продукта в каком-либо веществе, предназначенном для введения в качестве терапевтического средства пациенту - человеку, в большинстве случаев нежелательно. Удаление побочных продуктов и примесей может привести к более высокой стоимости продукта и снижению выхода вследствие потерь вещества на стадии очистки. Таким образом, выгодно получать необходимый продукт, насколько это возможно, сразу же с как можно меньшим количеством побочных продуктов и примесей.

Настоящее изобретение основывается на обнаружении того факта, что малеат амлодипина может быть получен, по существу, свободным от аспартата амлодипина при тщательном выборе условий реакции. А именно, было обнаружено, что значение рН реакционной смеси при образовании малеата амлодипина должно находиться в пределах значений, соответствующих кислой среде. Способ получения малеиновой соли амлодипина, по существу, не содержащей аспартата амлодипина, включает реакцию амлодипина с малеиновой кислотой, причем реакционная среда, по существу, является кислой, что является основным аспектом изобретения.

В соответствии с этим согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается способ, включающий добавление исходного вещества, содержащего амлодипин (в настоящем описании обозначается как «источник амлодипина»), к раствору малеиновой кислоты таким образом, чтобы в реакционной смеси малеиновая кислота находилась в избытке по отношению к амлодипину; т.е. посредством добавления амлодипина в виде основания к эквимолярному или избыточному молярному количеству малеиновой кислоты, предпочтительно к избытку, в процессе реакции образования соли. Непрореагировавшая малеиновая кислота, присутствующая при добавлении источника амлодипина, обеспечивает значение рН реакционной смеси, лежащее в кислотной области в процессе образования соли. Предпочтительно, свободное основание амлодипина или другую кислотно-аддитивную соль амлодипина добавляют в раствор или суспензию малеиновой кислоты в подходящем растворителе для образования раствора, в котором количество малеиновой кислоты превышает по меньшей мере в 1,01 раза молярное количество амлодипина, предпочтительно по меньшей мере в 1,05 раза превышает молярное количество амлодипина. После добавления, малеат амлодипина выделяют в виде твердого вещества. При проведении этого процесса амлодипиновый реагент используют в твердом состоянии или в растворе, или в суспензии, при этом реагент возможно вводить непрерывно или периодически. Подходящий минимальный избыток малеиновой кислоты составляет приблизительно 1 мол.% или более, т. е. приблизительно 1,01 мол. экв., благоприятное количество составляет приблизительно 5 мол.% и избыток может быть даже существенно более высоким, например, вплоть до 50 или 100 мол.%, т.е. до 2 мол.экв. Использование избыточного количества малеиновой кислоты выгодно для производства в промышленных масштабах, когда реальное количество вводимого амлодипина в некоторых случаях определить сложно.

Источник амлодипина можно приводить в контакт с малеиновой кислотой в растворителе при контроле значения рН, таким образом, чтобы поддерживать значение рН ниже значения 7, предпочтительно ниже 6,5, и обычно в интервале, составляющем от 4,5 до 6,5, необязательно при добавлении малеиновой кислоты непрерывно или периодически. При значении рН ниже чем 4,5 образование аспартата амлодипина существенно снижается, но иногда могут образоваться другие побочные продукты. Как правило, наиболее удобно, даже при контроле рН, добавлять источник амлодипина к малеиновой кислоте, как в случае первого воплощения настоящего изобретения, но, строго говоря, этого не требуется. После добавления малеат амлодипина выделяют в виде твердого вещества.

- 2 008141

Указанный способ контроля величины рН также полезен в том случае, когда источник амлодипина представляет собой неочищенное вещество, действительное содержание амлодипина в котором известно только приблизительно и/или также в том случае, когда источник амлодипина содержит примеси или побочные продукты, имеющие основную природу, которые также могут взаимодействовать с малеиновой кислотой. Например, неочищенный амлодипин, полученный в результате удаления защиты фталимидоамлодипина посредством использования избытка метиламина, может содержать следы метиламина, определить количество которого довольно затруднительно. Соответственно, рН реакционной смеси контролируют при добавлении или обработке раствора малеиновой кислоты, или суспензии, источником амлодипина и регулируют, например, посредством добавления кислоты, предпочтительно, малеиновой кислоты, при необходимости поддерживая значение рН ниже, чем 7, как описано выше.

В качестве альтернативы, значение рН возможно поддерживать в кислотной области, используя кислотно-аддитивную соль, иную, чем малеат. Необходимое лежащее в кислотной области значение рН регулируют посредством высвобождения соответствующей кислоты из такой соли в процессе образования малеата, что иллюстрирует следующее уравнение:

Амлодипин · НХ + малеиновая кислота малеат амлодипина + НХ, где X представляет собой анион соответствующей кислоты.

Поскольку эта реакция, по существу, является равновесным процессом, следует использовать соли амлодипина, которые более растворимы в реакционной смеси, чем малеат амлодипина. Так как малеат амлодипина выделяют из раствора, равновесие постоянно сдвигается в сторону образования дополнительного количества малеата амлодипина. Подходящими солями, являются, например, гидрохлорид амлодипина, метансульфонат амлодипина или бензолсульфонат амлодипина. Как правило, может быть использована любая соль, которая более растворима в используемом для проведения реакции растворителе, чем малеат амлодипина.

При осуществлении способа, являющегося предметом настоящего изобретения, для реакции с малеиновой кислотой могут быть использованы различные источники амлодипина. Например, можно использовать реакционную смесь, полученную после проведения заключительной стадии синтеза амлодипина. Такие способы известны из предшествующего уровня техники, и их заключительные стадии обычно включают снятие защиты - удаление защитной группы амина в предшественнике амлодипина, как показано на следующей схеме:

На этой схеме Ν-ΡγοΙ представляет собой защитную группу, защищающую аминогруппу; такая группа может включать бензиламино- или фталимидогруппу (ЕР 89167), азидогруппу (ЕР 89167), тритиламиногруппу (ЕР 599220), гексаметилентетрааминогруппу (ЕР 902016) и т. д. Другая полезная схема синтеза, предназначенная для получения амлодипина или его соли с хорошим выходом и высокой чистотой с использованием в качестве промежуточного соединения фталимидоамлодипина, описана в предварительно поданной заявке с регистрационным номером 60/258613, с датой подачи 29 декабря 2000 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, и в поданной одновременно рассматриваемой патентной заявке США с регистрационным номером 09/809351, с датой подачи 16 марта 2001 г., озаглавленной «Способ получения амлодипина, его производных и предшественников, используемых для этого», содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.

После реакции снятия защиты реакционная смесь может быть обработана в соответствии с известными способами для получения преимущественно раствора неочищенного амлодипина в подходящем растворителе. Такой раствор может быть использован в качестве источника амлодипина для получения малеата амлодипина, по существу, не содержащего аспартата амлодипина, в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения.

Альтернативно, амлодипин в виде свободного основания, полученный в результате синтеза амлодипина, может быть выделен в виде твердого вещества, например, с использованием способа, описанного в Ιηΐ. 1. Рйагт. 133, 72 (1996) и свободное основание может быть использовано в неочищенном виде или после очистки. В качестве другой альтернативы, амлодипин в виде свободного основания (с его выделением или без выделения) также может быть превращен в соль, иную чем малеат, до контактирования с малеиновой кислотой. Источник амлодипина может находиться в растворенном виде в растворителе, представлять собой твердое вещество или суспензию.

Как отмечалось выше, основным ключевым моментом способа, являющегося предметом настояще

- 3 008141 го изобретения, является то, что источник амлодипина подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой в кислой среде. Как правило, значение рН реакционной смеси при осуществлении реакции образования соли не должно превышать приблизительно 6,5.

Для осуществления способа, являющегося предметом настоящего изобретения, могут использоваться различные растворители или системы растворителей. Предпочтительные растворители представляют собой такие растворители, в которых исходные вещества достаточно растворимы, а образующийся в результате реакции малеат амлодипина растворяется незначительно. Такие растворители включают воду, спирт, например, такой как метанол, этанол или изопропанол, сложный эфир, такой как этилацетат, кетон, такой как ацетон, нитрил, такой как ацетонитрил, простой эфир, такой как диоксан или тетрагидрофуран, углеводород, такой как толуол, или их смеси. Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что некоторые растворители, которые было неудобно использовать в известных из предшествующего уровня техники способах, например, такие как вода, без труда могут быть использованы в соответствии с настоящим способом.

Температура взаимодействия источника амлодипина с малеиновой кислотой может изменяться в зависимости от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя или системы растворителей и также может изменяться в ходе реакции. Предпочтительной является температура выше, чем 40°С, поскольку малеат амлодипина кристаллизуется из горячего раствора в виде правильных и/или крупных кристаллов. При температуре окружающей среды малеат амлодипина осаждается в виде небольших кристаллов, которые часто сложно отфильтровывать и высушить. Однако образование аспартата амлодипина зависит от температуры. Было обнаружено, что в случае, если малеиновую кислоту добавляют к амлодипину в виде основания, таким образом, как в способе, известном из предшествующего уровня техники, при температуре выше, чем приблизительно 40°С, образуется нежелательное количество аспартата амлодипина. Например, при добавлении малеиновой кислоты к амлодипину в виде основания в изопропаноле при 80°С может быть получен малеат амлодипина, загрязненный приблизительно 0,7% аспартата. Однако в соответствии с предпочтительными вариантами настоящего изобретения, в том случае, когда амлодипин добавляют к малеиновой кислоте, более высокую температуру возможно использовать без проблем. Это особенно выгодно в том случае, когда температура реакции превышает 40°С, например, если используют растворитель, для которого требуется более высокая температура перехода амлодипина или малеиновой кислоты в раствор, или если реакционную смесь необходимо концентрировать упариванием. Например, добавление амлодипина в виде основания к 5% молярному избытку малеиновой кислоты в горячем изопропаноле приводит к получению малеата амлодипина, который содержит всего лишь 0,03% аспартата.

Важность использования, по существу, кислой среды, особенно в присутствии избытка малеиновой кислоты, в отношении минимизации скорости образования аспартата амлодипина, может также обнаружиться при проведении процессов очистки малеата амлодипина от других примесей посредством кристаллизации или осаждения. Повышенная температура, которая необходима для растворения малеата амлодипина в растворителе для кристаллизации или для осаждения, может также оказать влияние на образование аспартата амлодипина. Поскольку растворимость аспартата амлодипина близка в большинстве растворителей для кристаллизации, общепринятые методики кристаллизации не позволяют отделить его от малеата амлодипина, и таким образом, по иронии, кристаллизация даже приводит к «загрязнению» продукта. Однако если в кристаллизационной системе присутствует избыток малеиновой кислоты, образование аспартата амлодипина сводится к минимуму. Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу выделения малеата амлодипина в виде твердого вещества из раствора посредством осаждения или кристаллизации и характеризуется тем, что при разделении присутствует малеиновая кислота в молярном избытке от 1 до 100%, предпочтительно в молярном избытке приблизительно 5%.

Осаждение или кристаллизация малеата амлодипина из раствора, в котором присутствует избыток малеиновой кислоты, используется таким образом, как стадия очистки. Другой аспект настоящего изобретения включает получение очищенного амлодипина в виде свободного основания или в виде его солей посредством превращения осажденного или подвергнутого кристаллизации малеата амлодипина. Конкретно, после осаждения или кристаллизации из раствора, содержащего избыток малеиновой кислоты, малеат амлодипина может быть превращен в другую соль амлодипина, обладающую высокой степенью чистоты. Превращение может быть осуществлено непосредственно путем обработки малеата амлодипина в растворе подходящей кислотой. В качестве альтернативы, превращение также может включать обработку малеата амлодипина в растворе основанием, либо органическим основанием, либо неорганическим основанием, с получением при этом амлодипина в виде свободного основания, и с последующей обработкой свободного основания, с его выделением или без выделения, необходимой кислотой с получением при этом желаемой соли амлодипина. Новая соль может быть подвергнута осаждению или другим образом выделена из растворителя. Вследствие чистоты осажденного или подвергнутого кристаллизации малеата амлодипина, он наряду с продуктами его превращения - солевыми формами и, возможно, свободным основанием - может быть получен фармацевтически приемлемого качества, по существу без какой-либо дополнительной очистки. Примеры солей, получаемых этим способом, включают бензол

- 4 008141 сульфонат (безилат) амлодипина и гидрохлорид амлодипина.

При использовании обычных растворителей, пригодных для кристаллизации малеата амлодипина, например, таких как вода, метанол, этанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, толуол и их смеси, необходимый избыток малеиновой кислоты должен составлять по меньшей мере 1 молярный процент и вплоть до 100 мол.%, предпочтительно от 5 до 25 мол.%. Подходящее количество малеиновой кислоты, используемое при промышленном получении, может быть определено в каждом конкретном случае посредством обычного ряда экспериментов, принимая во внимание растворитель, концентрацию и температурный режим, и используя в качестве критериев оценки выход и чистоту продукта.

В молекуле амлодипина имеется хиральный центр в 1,4-дигидропиридиновом кольце, и она существует в двух оптически активных формах. Эти две формы могут быть разделены посредством кристаллизации или хроматографии, необязательно в форме соли, например, в виде соли оптически активного основания или оптически активной кислоты, и соответственно, могут быть превращены в индивидуальные изомеры малеата амлодипина, являющиеся предметом настоящего изобретения, с использованием способов, описанных выше. Индивидуальные изомеры амлодипина или их смеси могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, индивидуальные или смешанные изомеры малеата амлодипина, по существу не содержащие аспартата амлодипина, также входят в объем настоящего изобретения.

Малеат амлодипина, по существу, не содержащий аспартата амлодипина, может быть использован в качестве блокатора кальциевых каналов, и таким образом, может применяться для лечения каких-либо состояний, связанных с сердечной деятельностью, положение при которых могло бы улучшиться при введении блокатора кальциевых каналов. В частности, малеат амлодипина, по существу, не содержащий аспартата амлодипина, может быть использован для лечения или профилактики гипертензии и/или стенокардии посредством его введения пациенту, который в этом нуждается. Конкретные формы стенокардии особенно не ограничены и, в частности, включают хроническую устойчивую стенокардию и вазоспазматическую стенокардию (стенокардию Принцметала (РппхтсЮГД). Соединение может быть введено любым подходящим способом, включая пероральный и парентеральный. Термин «пациенты», которых предполагается подвергнуть лечению, включает человека и животных, в особенности человека и млекопитающих кроме человека.

Фармацевтическую композицию обычно приготавливают в виде единичной дозы. Единичную дозу вводят, как правило, один или два раза в день, более характерно, один раз в день. В случае трансдермального пластыря единичную дозу (один пластырь), как правило, накладывают по меньшей мере один раз в месяц, обычно один раз в две недели и обычно, в большинстве случаев, один раз в неделю. Эффективное количество малеата амлодипина, не содержащего аспартата амлодипина, присутствующего в единичной дозе для лечения или профилактики гипертензии или стенокардии, как правило, находится в интервале от 1 до 100 мг, обычно от 1 до 50 мг, более типично от 1 до 20 мг. В виде твердой дозированной формы для перорального введения (таблетки, капсулы и т.п.), фармацевтическая композиция обычно содержит приблизительно 1, 2,5, 5,0 или 10 мг малеата амлодипина. Для простоты во всех этих случаях указанное количество относится к соответствующему количеству амлодипина в виде свободного основания, введенному в композицию. Обычно первоначальная доза для перорального приема человеком составляет как для гипертензии, так и для стенокардии, 5 мг один раз в день при максимальной дозе 10 мг один раз в день. Маленькие, слабые или пожилые пациенты, или пациенты с печеночной недостаточностью могут начать прием с 2,5 мг один раз в день, и такая же дозировка может быть использована в том случае, когда амлодипин используют как дополнительное средство вместе с другой антигипертензионной терапией. Конкретные примеры фармацевтических композиций включают такие композиции, которые описаны в ЕР 244944, в соответствии с чем в качестве активного ингредиента используют малеат амлодипина, являющийся предметом настоящего изобретения.

Предпочтительные фармацевтические композиции должны иметь значение рН, находящееся в интервале от приблизительно 5,5 до 7,0, при измерении для 20% водной суспензии, что более подробно описано в поданной одновременно рассматриваемой патентной заявке США с регистрационным номером 09/809346, с датой подачи 16 марта 2001г., озаглавленной «Фармацевтические композиции, включающие малеат амлодипина», содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Указанные композиции, как правило, обладают хорошей или повышенной стабильностью.

Все описанные выше фармацевтические композиции могут быть приготовлены в соответствии с известными способами и методиками. Например, таблетки могут быть изготовлены посредством сухого гранулирования/прямого прессования или классическим способом мокрого гранулирования. Обычно, таблетки изготавливают посредством смешения, введения наполнителя и прессования с получением при этом таблеток. Стадия смешения может включать мокрое гранулирование или сухое гранулирование. Аналогичным образом, капсулы могут быть получены посредством смешения ингредиентов и наполнения капсул.

Вышеуказанные композиции также могут быть использованы для уменьшения симптомов сердечной недостаточности, улучшения систолической функции левого желудочка и повышения способности переносить физическую нагрузку у пациентов с ишемической ТУЭ и сердечной недостаточностью без

- 5 008141 протекающей стенокардии.

Композиции малеата амлодипина, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть использованы в медицине в сочетании с другими антигипертензионными средствами и/или средствами от стенокардии, например, в сочетании с АСЕ-ингибиторами, такими как беназеприл. Указанное сочетание может быть реализовано в виде простого комбинирования препаратов, например, при использовании капсулы, содержащей малеат амлодипина и гидрохлорид беназеприла, или посредством раздельного введения лекарственных средств, содержащих вышеуказанные средства. Аналогичным образом, малеат амлодипина возможно комбинировать с ингибиторами НМС-СоА редуктазы, в частности, со статинами, например, такими как ловастин, симвастатин, аторвастатин и т. п.

При получении малеата амлодипина в качестве активного ингредиента или в случае фармацевтической композиции может быть полезно провести исследование наличия и/или количества присутствующего аспартата амлодипина для того, чтобы быть уверенным в том, что активная форма или композиция достаточно чиста и не содержит загрязнения аспартатом. Это полезно при проверке, например, эффективности выбора условий для кристаллизации при получении малеата амлодипина, по существу не содержащего аспартата амлодипина, согласно настоящему изобретению. Методика анализа аспартата амлодипина, используемая как стандартный метод или стандартная маркирующая композиция, описаны более подробно в поданной одновременно рассматриваемой патентной заявке США с регистрационным номером 09/809347, с датой подачи 16 марта 2001г., озаглавленной «Стандартная методика определения чистоты или стабильности малеата амлодипина и способ ее осуществления», содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Примеры

Пример 1. Малеат амлодипина из неочищенного амлодипина.

Стадия 1. Разложение фталимидоамлодипина.

В реактор А1 при перемешивании помещают 64 л 40% водного раствора метиламина и 8,0 кг фталимидоамлодипина. Суспензию перемешивают при 40-45°С в течение 8 ч. Затем добавляют 120 л толуола и перемешивают смесь в течение 30 мин. Затем смесь выдерживают для разделения слоев, водный слой отделяют и отбрасывают. Толуольный слой промывают, используя 40 л воды. Толуольный раствор концентрируют на роторном испарителе при 60°С до того момента, пока не начнет появляться осадок (объем приблизительно 12 л). Полученный остаток выливают в контейнер, а испаритель промывают 4 л этанола, который затем объединяют с толуольным раствором. Содержание амлодипина в растворе определяют титрованием. Результат: 6,13 кг.

Стадия 2. Получение малеата амлодипина.

1,83 кг малеиновой кислоты растворяют в 70 л этанола при 50-55°С в реакторе А2. Раствор отфильтровывают через фильтр-пресс в очищенный реактор А1. Реактор А2 и фильтр промывают, используя 7 л этанола. Температуру объединенного раствора доводят до 50-55°С.

Раствор, содержащий 6,13 кг амлодипина в виде свободного основания с предыдущей стадии, помещают в реактор А2 и добавляют 66 л этанола. Раствор загружают из реактора А2 через пресс-фильтр (под давлением азота) в перемешиваемый раствор, находящийся в реакторе А1. Реактор и фильтр промывают, используя 7 л этанола. Температура в реакторе А1 самопроизвольно повышается до 65°С (в охлаждении нет необходимости). Затем полученную смесь перемешивают и медленно охлаждают до 1520°С. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают через нутч-фильтр, промывают на фильтре, используя 2х4 л этанола, и высушивают при температуре максимально 40°С.

Выход: 5,85 кг малеата амлодипина.

Чистота (ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография): <0,05% аспартата.

Размер частиц: в среднем 80-100 мкм.

Сравнительный способ кг сырого амлодипина в виде свободного основания суспендируют в 17,5 л изопропанола. Суспензию нагревают до 65°С и получают прозрачный раствор. Добавляют по частям 1,17 кг малеиновой кислоты. Повышают температуру до 70°С и опять получают прозрачный раствор. Добавляют затравочные кристаллы, и начинается кристаллизация, причем температура повышается до 72,5°С. Смесь охлаждают до 30°С в течение 1,5 ч, а затем охлаждают до 2°С в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровывают и промывают, используя 3х5,8 л изопропанола, и высушивают в вакуумном шкафу при 40°С в течение 2 дней.

Выход: 4960 г.

Чистота: 0,63% аспартата амлодипина.

Пример 2. Растворяют 0,58 г малеиновой кислоты в 25 мл воды и нагревают приблизительно до 60°С. К этому раствору по частям добавляют 2,0 г амлодипина. В процессе добавления раствор приобретает желтоватую окраску, и после добавления из смеси начинает выпадать в осадок твердое вещество. Смесь слегка охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают твердое вещество. После промывки твердого вещества с использованием 5 мл воды, твердое вещество высушивают в вакуумном шкафу при 50°С в течение 24 ч, получая при этом 2,4 г (93%) белого твердого вещества.

ВЭЖХ: 0,01% аспартата амлодипина.

- 6 008141

ЯМР: соответствует малеату амлодипина.

Сравнительный способ г амлодипина суспендируют в 25 мл воды и нагревают приблизительно до 60°С. К этой суспензии добавляют по частям 0,58 г малеиновой кислоты. Суспензия становится прозрачной (слегка желтой), и в осадок начинает выпадать твердое вещество. Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, и отфильтровывают твердое вещество. Твердое вещество промывают, используя 5 мл воды, и высушивают в вакуумном шкафу при 50°С в течение 24 ч, получая при этом 2,4 г (93%) белого твердого вещества.

ВЭЖХ: содержание аспартата составляет 0,2%.

ЯМР: малеат амлодипина + приблизительно 10% свободного основания амлодипина.

Пример 3. Малеат амлодипина из гидрохлорида амлодипина.

г гидрохлорида амлодипина растворяют в 20 мл воды. К этому раствору добавляют 0,26 г малеиновой кислоты и смесь перемешивают до тех пор, пока все не растворится. Через несколько минут выпадает в осадок твердое вещество, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Твердое вещество отфильтровывают через бумажный фильтр, и промывают, используя 2х5 мл воды. После высушивания в вакуумном шкафу получают 0,72 г (61%) продукта в виде белого твердого вещества.

Содержание аспартата (ВЭЖХ): 0,01%.

Пример 4. Малеат амлодипина из мезилата амлодипина.

г мезилата амлодипина растворяют в 42 мл воды. К этому раствору добавляют 0,23 г малеиновой кислоты, и смесь перемешивают до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Через несколько минут появляется твердое вещество, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают через бумажный фильтр и промывают, используя 2х5 мл воды. После высушивания в вакуумном шкафу получают 0,73 г (70%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества.

Содержание аспартата (ВЭЖХ): 0,01%.

Пример 5. Кристаллизация малеата амлодипина.

г малеата амлодипина растворяют при кипячении с обратным холодильником в смеси 60 мл Ε1ΘΗ и 0,055 г малеиновой кислоты. Раствор охлаждают в холодильнике до 5-10°С, осадок отфильтровывают и высушивают.

Выход: 4,5 г.

ВЭЖХ (ΙΝ): 0,046% аспартата.

Способ для сравнения г малеата амлодипина растворяют в 240 мл Ε1ΘΗ при кипячении с обратным холодильником. Раствор охлаждают до 20°С, и образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают.

Выход: 16,3 г.

ВЭЖХ (ΙΝ): 0,67% аспартата.

Ссылочный пример. Получение аспартата амлодипина в качестве ссылочного стандарта.

г амлодипина и 12 г малеата амлодипина расплавляют в колбе емкостью 300 мл. Расплавленное вещество охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 300 мл дихлорметана. Полученную смесь экстрагируют, используя 300 мл 1М раствора ΝαΟΗ. Органический слой отбрасывают, а водный сдой подкисляют, используя 55 мл 6М раствора НС1. Смесь экстрагируют, используя 300 мл дихлорметана. Слои разделяют, и органический слой высушивают над Να28Ο4. Смесь упаривают до сухости, и полученное воскообразное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. Полученное липкое твердое вещество высушивают в вакуумном шкафу при 40°С, получая при этом 4,7 г не совсем белого продукта.

Выход: 4,7 г (39%).

Т. пл.: 178-183°С (с разложением).

Настоящее изобретение описано, и специалисту в данной области техники будет вполне понятно, что могут быть легко осуществлены или установлены в результате практического выполнения изобретения дополнительные изменения и модификации концепций и воплощений изобретения, представленных в настоящем описании изобретения, в соответствии с сущностью изобретения и не выходя при этом за рамки объема изобретения, определенного приведенной ниже формулой изобретения.

The present invention relates to a method for producing amlodipine maleate with a high degree of purity.

Calcium channel blockers (calcium antagonists) may be useful in treating conditions associated with cardiac activity, such as angina and / or hypertension. The derivatives of dicarboxylate dihydropyridine are known to have activity in blocking calcium channels. For example, in EP 089167 and the corresponding US patent 4,572,909 a class of 2-amino-3,5-dicarboxylate dihydropyridine derivatives is disclosed that can be used as calcium channel blockers. These patents state that 2 - [(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine is one of the most preferred compounds. This compound, which is currently commonly known as amlodipine, has the following formula:

H.Ν,

Oh, C1

Amlodipine has good bioavailability and a long half-life in the body. Despite the fact that in these patents it is reported that a number of salts, products of addition of acid, are suitable for use, it has been established that the salt of maleic acid is the most preferred additive salt. In examples 9, 11, 12 and 22, given in EP 89167, as well as in 1. Meb. С11сш. 29, 1698 (1986), the preparation of amlodipine maleate is revealed (with a 1: 1 molar ratio of both components) by dissolving the reaction mixture containing the crude amlodipine base obtained in η δίΐιι in ethyl acetate or ethanol, followed by the addition of solid maleic acid, with maleic acid amlodipine salt precipitates. The resulting salt is then isolated by filtration and recrystallized from ethyl acetate or a mixture of acetone / ethyl acetate, in a 1: 1 ratio.

However, for a commercially available product based on amlodipine (IONAWS from RPheg), amlodipine besilate (benzenesulphonate) is used, not amlodipine maleate. Indeed, later patent EP 244944 and its corresponding US Pat. No. 4,879,303 indicate that solbesylate has several advantages over known salts, including suitable properties for the preparation of compositions. Apparently, when using amlodipine maleate, difficulties arise in the preparation of tablets, as well as problems associated with stability, which caused the switching of developments to besylate. (See “Under \\\\\ οί Opshchp1 ΝΏΑ” in No. 19-787 dated 10/10/1990, available from ΕΌΑ (Office of the Food and Drug Administration (USA)) in accordance with the Freedom of Information Act). The data / reasons related to the processing into tablets and stability are not disclosed in the information available from ΕΌΑ.

The present invention relates to the production of high purity amlodipine maleate, which has not been disclosed previously, and to a method for maintaining such purity during production. Specifically, the present invention relates to a method that includes the interaction of amlodipine or its pharmaceutically acceptable salt with maleic acid in an acidic medium to obtain the product, amlodipine maleate. In particular, the method relates to the manufacture of amlodipine maleic salt, essentially no aslodate-containing amlodipine, which includes the following stages: (a) or (1) - adding, continuously or periodically, a source of amlodipine to the solution or suspension of maleic acid, thereby obtaining a solution in which the relative molar ratio of maleic acid and added amlodipine is at least 1.01: 1, or (2) contacting, continuously or periodically, the source of amlodipine with a solution or suspension of malein howl acid while controlling pH of the obtained solution, the pH of the solution does not exceed 6.5; and (b) release of amlodipine maleate as a solid from solution. Additionally, the present invention relates to a method for the purification of amlodipine maleate, which involves the crystallization or precipitation of amlodipine maleate from the solution in which it is located, and this solution includes an excess of maleic acid.

FIG. 1 shows the IR spectrum (infrared spectrum) for a substance according to example 1.

FIG. 2 shows the DSC (differential scanning calorimetry) diagram for the substance according to example 1.

FIG. 3 shows the X-ray diffraction pattern for the substance according to example 1.

Although the method of converting amlodipine, which is in the form of a free base to the maleic salt of amlodipine, is essentially quite simple, it has now been found that well-known methods for producing amlodipine maleate can lead to the formation of a significant amount of a side product represented by formula (1)

The compound of formula (1), which is further referred to as amlodipine aspartate, is a by-product that is jointly present only in the maleic salts of amlodipine, since it is formed by the Michael reaction by attaching the amino group of amlodipine to the maleic acid double bond.

It has now been found that, in accordance with the method of preparation described in the above patents and in the literature, insignificant amounts of amlodipine aspartate may form under laboratory conditions, however, when prepared under industrial conditions, namely, at elevated temperature, which is necessary for complete complete the reaction and obtain amlodipine maleate in optimal crystalline form, it is likely a significant increase in the amount of the resulting by-product aspartate amlodipine.

The presence of a by-product in any substance intended for administration as a therapeutic agent to a patient — a person — is undesirable in most cases. Removal of by-products and impurities may lead to a higher product cost and a decrease in yield due to the loss of a substance at the purification stage. Thus, it is advantageous to obtain the desired product, as far as possible, immediately with as few as possible by-products and impurities.

The present invention is based on the discovery of the fact that amlodipine maleate can be obtained substantially free of amlodipine aspartate with careful selection of reaction conditions. Namely, it was found that the pH value of the reaction mixture in the formation of amlodipine maleate should be in the range of values corresponding to the acidic environment. The method of obtaining the maleic salt of amlodipine, essentially not containing aspartate amlodipine, involves the reaction of amlodipine with maleic acid, and the reaction medium is essentially acidic, which is the main aspect of the invention.

Accordingly, in accordance with the first embodiment of the present invention, a method is proposed comprising adding a starting material containing amlodipine (in the present description referred to as “amlodipine source”) to a solution of maleic acid so that in the reaction mixture maleic acid is in excess of relation to amlodipine; those. by adding amlodipine as a base to an equimolar or excessive molar amount of maleic acid, preferably to an excess, during the salt formation reaction. Unreacted maleic acid, present when adding a source of amlodipine, provides the pH value of the reaction mixture, which lies in the acidic region during the formation of salt. Preferably, amlodipine free base or another amlodipine acid addition salt is added to a solution or suspension of maleic acid in a suitable solvent to form a solution in which the amount of maleic acid exceeds at least 1.01 times the molar amount of amlodipine, preferably at least 1 , 05 times the molar amount of amlodipine. After the addition, amlodipine maleate is isolated as a solid. When carrying out this process, amlodipine reagent is used in the solid state either in solution or in suspension, and it is possible to introduce the reagent continuously or periodically. A suitable minimum excess of maleic acid is about 1 mol.% Or more, i.e. about 1.01 mol. eq., a favorable amount is about 5 mol.% and the excess may even be significantly higher, for example, up to 50 or 100 mol.%, i.e. up to 2 mol.eq. The use of excess amounts of maleic acid is beneficial for production on an industrial scale, when the actual amount of amlodipine administered is difficult in some cases to determine.

The amlodipine source can be brought into contact with maleic acid in a solvent while controlling the pH value, so as to maintain the pH value below 7, preferably below 6.5, and usually in the range of 4.5 to 6.5, optionally at adding maleic acid continuously or intermittently. When the pH value is lower than 4.5, the formation of amlodipine aspartate is significantly reduced, but other by-products can sometimes be formed. It is generally most convenient, even when controlling pH, to add a source of amlodipine to maleic acid, as in the case of the first embodiment of the present invention, but, strictly speaking, this is not required. After the addition of amlodipine, the maleate is isolated as a solid.

- 2 008141

This method of controlling the pH value is also useful in the case when the source of amlodipine is a crude substance, the actual content of amlodipine in which is known only approximately and / or also in the case when the source of amlodipine contains impurities or by-products of basic nature, which also can interact with maleic acid. For example, crude amlodipine, obtained by removing the phthalimido amlodipine protection by using excess methylamine, may contain traces of methylamine, the amount of which is rather difficult to determine. Accordingly, the pH of the reaction mixture is controlled by adding or treating a solution of maleic acid, or suspension, with a source of amlodipine and is adjusted, for example, by adding an acid, preferably maleic acid, if necessary keeping the pH lower than 7, as described above.

Alternatively, it is possible to maintain the pH value in the acidic region using an acid addition salt other than maleate. The necessary pH value in the acidic region is adjusted by releasing the corresponding acid from such a salt during the formation of the maleate, which is illustrated by the following equation:

Amlodipine · HX + maleic acid maleate amlodipine + HX, where X is the anion of the corresponding acid.

Since this reaction is essentially an equilibrium process, amlodipine salts, which are more soluble in the reaction mixture than amlodipine maleate, should be used. Since amlodipine maleate is isolated from the solution, the equilibrium constantly shifts towards the formation of an additional amount of amlodipine maleate. Suitable salts are, for example, amlodipine hydrochloride, amlodipine methanesulfonate or amlodipine benzenesulfonate. As a rule, any salt that is more soluble in the solvent used for the reaction than amlodipine maleate can be used.

When implementing the method, which is the subject of the present invention, for the reaction with maleic acid can be used various sources of amlodipine. For example, you can use the reaction mixture obtained after the final stage of the synthesis of amlodipine. Such methods are known from the prior art, and their final stages usually include deprotection — removal of the amine protecting group in amlodipine precursor, as shown in the following diagram:

In this scheme, Ν-ΡγοΙ is a protective group that protects the amino group; such a group may include a benzylamino or phthalimido group (EP 89167), an azido group (EP 89167), a tritylamino group (EP 599220), a hexamethylenetraamine group (EP 902016), etc. Another useful synthesis scheme intended for obtaining amlodipine or its salt with good results and high purity using phthalimido amlodipine as an intermediate, described in a previously filed application with registration number 60/258613, with a filing date of December 29, 2000, the contents of which are fully incorporated into the present description by reference , and filed simultaneously in the patent application of the United States with the registration number 09/809351, with the filing date of March 16, 2001, entitled "Method for the production of amlodipine, its derivatives and precursors used for this", the contents of which are fully included in the present description as links.

After the deprotection reaction, the reaction mixture can be treated according to known methods to obtain a predominantly solution of crude amlodipine in a suitable solvent. Such a solution can be used as a source of amlodipine to produce amlodipine maleate, essentially not containing aslodate amlodipine, in accordance with the method of the present invention.

Alternatively, amlodipine in the form of a free base resulting from the synthesis of amlodipine can be isolated as a solid, for example, using the method described in вηΙ. 1. Ryagt. 133, 72 (1996) and the free base can be used in crude form or after cleaning. As another alternative, amlodipine in the form of a free base (with or without its isolation) can also be converted into a salt, other than the maleate, before contacting with maleic acid. The source of amlodipine may be dissolved in a solvent, be a solid or a suspension.

As noted above, the main key point of the method that is the subject of this

- 3 008141 th invention, is that the source of amlodipine is subjected to interaction with maleic acid in an acidic environment. As a rule, the pH value of the reaction mixture during the implementation of the salt formation reaction should not exceed about 6.5.

For the implementation of the method, which is the subject of the present invention, can be used various solvents or solvent systems. Preferred solvents are solvents in which the starting materials are sufficiently soluble, and the resulting amlodipine maleate dissolves slightly. Such solvents include water, an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, an ester such as ethyl acetate, a ketone such as acetone, a nitrile such as acetonitrile, an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, a hydrocarbon such as toluene. or mixtures thereof. The advantage of the present invention is that some solvents that were inconvenient to use in methods known from the prior art, such as water, for example, can easily be used in accordance with the present method.

The reaction temperature of the amlodipine source with maleic acid may vary depending on the ambient temperature to the boiling point of the solvent or the solvent system and may also change during the reaction. Temperatures higher than 40 ° C are preferred, since amlodipine maleate crystallizes from the hot solution in the form of regular and / or large crystals. At ambient temperature, amlodipine maleate precipitates as small crystals, which are often difficult to filter and dry. However, the formation of amlodipine aspartate is temperature dependent. It was found that when maleic acid is added to amlodipine as a base, an undesirable amount of amlodipine aspartate is formed, as in the method known from the prior art, at a temperature higher than about 40 ° C. For example, by adding maleic acid to amlodipine as a base in isopropanol at 80 ° C, amlodipine maleate contaminated with approximately 0.7% aspartate can be obtained. However, in accordance with preferred embodiments of the present invention, when amlodipine is added to maleic acid, it is possible to use a higher temperature without problems. This is particularly advantageous when the reaction temperature exceeds 40 ° C, for example, if a solvent is used which requires a higher transition temperature of amlodipine or maleic acid to the solution, or if the reaction mixture must be concentrated by evaporation. For example, adding amlodipine as a base to a 5% molar excess of maleic acid in hot isopropanol results in amlodipine maleate, which contains as little as 0.03% aspartate.

The importance of using an essentially acidic medium, especially in the presence of an excess of maleic acid, in terms of minimizing the rate of formation of amlodipine aspartate can also be found during the purification processes of amlodipine maleate from other impurities through crystallization or precipitation. The increased temperature required to dissolve amlodipine maleate in a solvent for crystallization or for precipitation may also affect the formation of amlodipine aspartate. Since the solubility of amlodipine aspartate is close in most solvents for crystallization, conventional crystallization techniques do not allow it to be separated from amlodipine maleate, and so, ironically, crystallization even leads to “contamination” of the product. However, if an excess of maleic acid is present in the crystallization system, the formation of amlodipine aspartate is minimized. Thus, an additional aspect of the present invention relates to a method for isolating amlodipine maleate as a solid from solution by precipitation or crystallization and is characterized in that maleic acid is present in the separation in a molar excess of from 1 to 100%, preferably in a molar excess of about 5%.

The precipitation or crystallization of amlodipine maleate from a solution in which an excess of maleic acid is present is used as a purification step. Another aspect of the present invention involves the production of purified amlodipine as a free base or as its salts by converting amlodipine maleate precipitated or crystallized. Specifically, after precipitating or crystallizing from a solution containing an excess of maleic acid, amlodipine maleate can be converted to another amlodipine salt with a high degree of purity. The transformation can be carried out directly by treating amlodipine maleate in solution with a suitable acid. Alternatively, the conversion may also include treating amlodipine maleate in solution with a base, or with an organic base, or with an inorganic base, to obtain amlodipine as a free base, and with subsequent treatment of the free base, with or without release. while obtaining the desired salt of amlodipine. The new salt may be precipitated or otherwise separated from the solvent. Due to the purity of the amlodipine maleate precipitated or crystallized, it, along with its conversion products — salt forms and possibly free base — can be obtained in a pharmaceutically acceptable quality, essentially without any additional purification. Examples of salts obtained by this method include benzene.

- 4 008141 sulfonate (besylate) amlodipine and amlodipine hydrochloride.

When using conventional solvents suitable for crystallization of amlodipine maleate, such as, for example, water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, toluene and their mixtures, the required excess of maleic acid should be at least 1 molar percent and up to 100 mol.%, preferably from 5 to 25 mol.%. The appropriate amount of maleic acid used in industrial production can be determined on a case-by-case basis through a routine series of experiments, taking into account solvent, concentration and temperature, and using yield and product purity as criteria for evaluation.

The amlodipine molecule has a chiral center in the 1,4-dihydropyridine ring, and it exists in two optically active forms. These two forms can be separated by crystallization or chromatography, optionally in the form of a salt, for example, in the form of a salt of an optically active base or an optically active acid, and accordingly, can be converted into individual isomers of amlodipine maleate, which is the subject of the present invention, using methods described above. Amlodipine individual isomers or mixtures thereof may be used in accordance with the present invention. Accordingly, the individual or mixed isomers of amlodipine maleate, essentially not containing aslodate amlodipine, are also included in the scope of the present invention.

Amlodipine maleate, essentially not containing aslodate amlodipine, can be used as a calcium channel blocker, and thus can be used to treat any conditions associated with cardiac activity, which could improve with the introduction of a calcium channel blocker. In particular, amlodipine maleate, essentially not containing aslodate amlodipine, can be used to treat or prevent hypertension and / or angina by administering it to a patient who needs it. Specific forms of angina pectoris are not particularly limited and, in particular, include chronic stable angina pectoris and vasospasmodic angina pectoris (Prinzmetal angina pectoris (RpptsUGD). The compound can be administered in any suitable way, including oral and parenteral. The term “patients” that are supposed to be treated include a patient. and animals, especially humans and non-human mammals.

The pharmaceutical composition is usually prepared in a single dose. A single dose is usually administered once or twice a day, more typically, once a day. In the case of a transdermal patch, a single dose (one patch) is usually applied at least once a month, usually once every two weeks and usually, in most cases, once a week. An effective amount of amlodipine maleate, not containing aslodate amlodipine, present in a single dose for treating or preventing hypertension or angina, is usually in the range from 1 to 100 mg, usually from 1 to 50 mg, more typically from 1 to 20 mg. In the form of a solid dosage form for oral administration (tablets, capsules, and the like), the pharmaceutical composition usually contains about 1, 2.5, 5.0, or 10 mg of amlodipine maleate. For simplicity, in all these cases, the indicated amount refers to the corresponding amount of amlodipine in free-base form incorporated into the composition. Usually, the initial dose for oral administration by a human is, for hypertension as well as for angina, 5 mg once a day with a maximum dose of 10 mg once a day. Small, weak or elderly patients, or patients with hepatic insufficiency, can start taking with 2.5 mg once a day, and the same dosage can be used in the case when amlodipine is used as an additional agent together with another antihypertensive therapy. Specific examples of pharmaceutical compositions include those described in EP 244944, in accordance with which amlodipine maleate, which is the subject of the present invention, is used as the active ingredient.

Preferred pharmaceutical compositions should have a pH value in the range of from about 5.5 to 7.0, when measured for a 20% aqueous suspension, as described in more detail in the filed simultaneously pending US patent application with registration number 09/809346, with the filing date March 16, 2001, entitled "Pharmaceutical Compositions Comprising Amlodipine Maleate", the content of which is fully incorporated into the present description by reference. These compositions generally have good or increased stability.

All of the above pharmaceutical compositions can be prepared in accordance with known methods and techniques. For example, tablets can be made by dry granulation / direct compression or the classical wet granulation method. Typically, tablets are made by blending, filler injection, and compression to obtain tablets. The mixing step may include wet granulation or dry granulation. Similarly, capsules can be made by mixing ingredients and filling capsules.

The above compositions can also be used to reduce the symptoms of heart failure, improve the systolic function of the left ventricle and increase the ability to endure physical exertion in patients with ischemic TUE and heart failure without

- 5 008141 leaking stenocardia.

The composition of amlodipine maleate, which is the subject of the present invention, can also be used in medicine in combination with other antihypertensive agents and / or agents for angina, for example, in combination with ACE inhibitors such as benazepril. The specified combination can be implemented in the form of a simple combination of drugs, for example, using a capsule containing amlodipine maleate and benazepril hydrochloride, or by separately administering drugs containing the above agents. Similarly, amlodipine maleate can be combined with HMC-CoA reductase inhibitors, in particular, with statins, for example, such as lovastine, simvastatin, atorvastatin, etc.

When producing amlodipine maleate as an active ingredient or in the case of a pharmaceutical composition, it may be useful to conduct a study of the presence and / or amount of amlodipine aspartate present in order to ensure that the active form or composition is sufficiently pure and free from aspartate contamination. This is useful when testing, for example, the effectiveness of the choice of conditions for crystallization in the preparation of amlodipine maleate, essentially not containing aslodate amlodipine, according to the present invention. The method of analysis of amlodipine aspartate, used as a standard method or standard labeling composition, is described in more detail in the simultaneously filed patent application in the United States with registration number 09/809347, with a filing date of March 16, 2001, entitled "Standard method for determining the purity or stability of amlodipine maleate and the method of its implementation, the content of which is fully incorporated into the present description by reference.

Examples

Example 1. Amlodipine maleate from crude amlodipine.

Stage 1. Decomposition of phthalimido amlodipine.

With stirring, 64 l of a 40% aqueous solution of methylamine and 8.0 kg of phthalimido amlodipine are placed in the reactor A1. The suspension is stirred at 40-45 ° C for 8 hours. Then, 120 l of toluene is added and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is then incubated to separate the layers, the aqueous layer is separated and discarded. The toluene layer is washed using 40 l of water. The toluene solution is concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C until a precipitate begins to form (volume approximately 12 l). The residue obtained is poured into a container, and the evaporator is washed with 4 l of ethanol, which is then combined with a toluene solution. The content of amlodipine in the solution is determined by titration. Result: 6.13 kg.

Stage 2. Getting amlodipine maleate.

1.83 kg of maleic acid is dissolved in 70 l of ethanol at 50-55 ° C in a reactor A2. The solution is filtered through a filter press into a purified A1 reactor. The reactor A2 and the filter is washed using 7 liters of ethanol. The temperature of the combined solution is adjusted to 50-55 ° C.

A solution containing 6.13 kg of amlodipine in the form of a free base from the previous step is placed in the A2 reactor and 66 L of ethanol is added. The solution is loaded from the reactor A2 through a press filter (under nitrogen pressure) into a stirred solution in reactor A1. The reactor and filter are washed using 7 L of ethanol. The temperature in reactor A1 spontaneously rises to 65 ° C (cooling is not necessary). Then the mixture is stirred and slowly cooled to 1520 ° C. The precipitated solid product is filtered through a suction filter, washed on the filter using 2x4 l of ethanol, and dried at a temperature of at most 40 ° C.

Yield: 5.85 kg of amlodipine maleate.

Purity (HPLC — High Performance Liquid Chromatography): <0.05% aspartate.

Particle size: average 80-100 microns.

Comparative method kg of crude amlodipine in the form of a free base are suspended in 17.5 l of isopropanol. The suspension is heated to 65 ° C and get a clear solution. 1.17 kg of maleic acid is added in portions. Raise the temperature to 70 ° C and again get a clear solution. Seed crystals are added and crystallization begins, and the temperature rises to 72.5 ° C. The mixture is cooled to 30 ° C for 1.5 hours and then cooled to 2 ° C for 1 hour. The crystals are filtered and washed using 3x5.8 l of isopropanol and dried in a vacuum oven at 40 ° C for 2 days .

Yield: 4960 g.

Purity: 0.63% amlodipine aspartate.

Example 2. Dissolve 0.58 g of maleic acid in 25 ml of water and heat to approximately 60 ° C. To this solution in parts add 2.0 g of amlodipine. In the process of adding the solution becomes a yellowish color, and after adding from the mixture begins to precipitate a solid substance. The mixture is cooled slightly to room temperature and the solid is filtered off. After washing the solid with 5 ml of water, the solid is dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 24 hours, yielding 2.4 g (93%) of a white solid.

HPLC: 0.01% amlodipine aspartate.

- 6 008141

NMR: consistent with amlodipine maleate.

A comparative method of amlodipine is suspended in 25 ml of water and heated to approximately 60 ° C. To this suspension, 0.58 g of maleic acid is added in portions. The suspension becomes clear (slightly yellow) and a solid begins to precipitate. The mixture is slowly cooled to room temperature and the solid is filtered off. The solid is washed with 5 ml of water and dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 24 hours, yielding 2.4 g (93%) of a white solid.

HPLC: aspartate content is 0.2%.

NMR: amlodipine maleate + approximately 10% free base amlodipine.

Example 3. Amlodipine maleate from amlodipine hydrochloride.

g of amlodipine hydrochloride is dissolved in 20 ml of water. 0.26 g of maleic acid is added to this solution and the mixture is stirred until all is dissolved. After a few minutes a solid precipitated out and the mixture was stirred at room temperature for one hour. The solid is filtered through a filter paper and washed using 2x5 ml of water. After drying in a vacuum oven, 0.72 g (61%) of the product is obtained in the form of a white solid.

Aspartate (HPLC) content: 0.01%.

Example 4. Amlodipine maleate from amlodipine mesylate.

g of amlodipine mesylate is dissolved in 42 ml of water. 0.23 g of maleic acid is added to this solution, and the mixture is stirred until a clear solution is formed. After a few minutes, a solid appears and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solid is filtered through a filter paper and washed using 2x5 ml of water. After drying in a vacuum oven, 0.73 g (70%) of the product is obtained in the form of an off-white solid.

Aspartate (HPLC) content: 0.01%.

Example 5. Crystallization of amlodipine maleate.

g of amlodipine maleate is dissolved by boiling under reflux in a mixture of 60 ml Ε1ΘΗ and 0.055 g of maleic acid. The solution is cooled in a refrigerator to 5-10 ° C, the precipitate is filtered off and dried.

Yield: 4.5 g

HPLC (): 0.046% aspartate.

The method for comparing g of amlodipine maleate is dissolved in 240 ml Ε1ΘΗ while boiling under reflux. The solution is cooled to 20 ° C, and the precipitate formed is filtered off and dried.

Output: 16.3 g.

HPLC (): 0.67% aspartate.

Reference example. Preparation of amlodipine aspartate as a reference standard.

g of amlodipine and 12 g of amlodipine maleate are melted in a 300 ml flask. The molten substance is cooled to room temperature and dissolved in 300 ml of dichloromethane. The resulting mixture is extracted using 300 ml of a 1M ΝαΟΗ solution. The organic layer is discarded, and the aqueous layer is acidified using 55 ml of a 6M HC1 solution. The mixture is extracted using 300 ml of dichloromethane. The layers are separated and the organic layer is dried over Να 2 8Ο four . The mixture is evaporated to dryness, and the resulting waxy solid is recrystallized from ethanol. The obtained sticky solid is dried in a vacuum cabinet at 40 ° C, thus obtaining 4.7 g of an off-white product.

Yield: 4.7 g (39%).

Mp: 178-183 ° C (with decomposition).

The present invention has been described, and it will be quite clear to a person skilled in the art that additional changes and modifications of the concepts and embodiments of the invention presented in the present description of the invention can be easily implemented or installed as a result of the invention and without leaving this is beyond the scope of the invention, as defined by the following claims.

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ получения малеата амлодипина, включающий взаимодействие амлодипина или его кислотно-аддитивной соли в кислой среде с малеиновой кислотой.1. A method of producing amlodipine maleate, comprising the interaction of amlodipine or its acid additive salt in an acidic environment with maleic acid. 2. Способ по п.1, согласно которому амлодипин или его соль добавляют к эквивалентному количеству или молярному избытку малеиновой кислоты.2. The method according to claim 1, whereby amlodipine or its salt is added to an equivalent amount or molar excess of maleic acid. 3. Способ по п.1 или 2, где указанный продукт - малеат амлодипина содержит менее чем 1 мас.% аспартата амлодипина в расчете на количество малеата амлодипина.3. The method according to claim 1 or 2, where the specified product is amlodipine maleate contains less than 1 wt.% Amlodipine aspartate based on the amount of amlodipine maleate. 4. Способ по п.3, где указанный продукт - малеат амлодипина содержит менее чем 0,2 мас.% аспар- 7 008141 тата амлодипина в расчете на количество малеата амлодипина.4. The method according to claim 3, where the specified product is amlodipine maleate contains less than 0.2 wt.% Aspartate amlodipine tat, based on the amount of amlodipine maleate. 5. Способ получения малеиновой соли амлодипина, содержащий менее чем 1 мас.% аспартата амлодипина, где амлодипин приводят в контакт, непрерывно или периодически, с раствором или с суспензией малеиновой кислоты при контролировании значения рН с получением при этом раствора, причем значение рН этого раствора не превышает 6,5; и выделяют из раствора малеат амлодипина в виде твердого вещества.5. A method of producing a maleic salt of amlodipine containing less than 1 wt.% Amlodipine aspartate, where amlodipine is brought into contact, continuously or intermittently, with a solution or suspension of maleic acid while controlling the pH value to obtain a solution, the pH value of this solution does not exceed 6.5; and amlodipine maleate is isolated from the solution as a solid. 6. Способ по п.5, согласно которому источник амлодипина выбирают из группы, состоящей из неочищенного амлодипина, полученного в результате синтеза амлодипина; очищенного амлодипина в виде свободного основания; и кислотно-аддитивной соли амлодипина, отличной от малеата.6. The method according to claim 5, whereby the source of amlodipine is selected from the group consisting of crude amlodipine obtained by synthesis of amlodipine; purified amlodipine as a free base; and an acid addition salt of amlodipine other than maleate. 7. Способ по п.5 или 6, согласно которому указанный источник амлодипина находится в виде твердого вещества или растворен в растворителе.7. The method according to claim 5 or 6, according to which the specified source of amlodipine is in the form of a solid or dissolved in a solvent. 8. Способ очистки, включающий кристаллизацию или осаждение малеата амлодипина из его раствора, согласно которому указанный раствор включает избыток малеиновой кислоты.8. A purification method comprising crystallizing or precipitating amlodipine maleate from a solution thereof, wherein said solution comprises an excess of maleic acid.
EA200300741A 2000-12-29 2001-08-15 Process for making amlodipine maleate EA008141B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25861200P 2000-12-29 2000-12-29
US80934301A 2001-03-16 2001-03-16
PCT/NL2001/000607 WO2002053542A1 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Process for making amlodipine maleate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300741A1 EA200300741A1 (en) 2003-10-30
EA008141B1 true EA008141B1 (en) 2007-04-27

Family

ID=41639550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300741A EA008141B1 (en) 2000-12-29 2001-08-15 Process for making amlodipine maleate

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20030066782A (en)
EA (1) EA008141B1 (en)
GE (1) GEP20063946B (en)
OA (1) OA13133A (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572909A (en) * 1982-03-11 1986-02-25 Pfizer Inc. 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
WO1999052873A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Adamed Sp. Z O.O. A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572909A (en) * 1982-03-11 1986-02-25 Pfizer Inc. 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
WO1999052873A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Adamed Sp. Z O.O. A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030066782A (en) 2003-08-09
EA200300741A1 (en) 2003-10-30
OA13133A (en) 2006-12-13
GEP20063946B (en) 2006-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6600047B2 (en) Process for making amlodipine maleate
KR100543614B1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
DK171694B1 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride, pharmaceutical composition containing it and preparation thereof
RU2177000C2 (en) Method of preparing benzene sulfonate amplodipin
CZ398191A3 (en) Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them
JP2007536245A (en) Atazanavir bisulfate and process for producing novel forms
US6828339B2 (en) Amlodipine salt forms and processes for preparing them
US6538012B2 (en) Amlodipine hemimaleate
CA2433193C (en) Amide derivative of amlodipine
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
RU2177478C2 (en) R(-)-n-[4,4-di-(3-methylthiene-2-yl)-but-3-enyl]-nipecotic acid hydrochloride anhydrous crystalline form, method of its preparing, pharmaceutical composition and method of treatment
EA008141B1 (en) Process for making amlodipine maleate
AU2001100432A4 (en) Process for making amlodipine maleate
MXPA01012328A (en) Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as nk-1 receptor antagonists.
SI21068A2 (en) Amlodipine maleate or its acid addition salt
NL1018754C1 (en) Production of aspartate-free amlodipine maleate used for treating e.g. hypertension, comprises reacting amlodipine with maleic acid in acidic medium
AU2001292436A1 (en) Process for making amlodipine maleate
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
CZ12614U1 (en) Amlodipine maleate and pharmaceutical preparation
SI21067A2 (en) Amlodipine hemimaleate
SI21064A2 (en) Amide derivative of amlodipine
CZ12565U1 (en) Dicarboxy-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical preparation
CZ12613U1 (en) Amlodipine aspartate chemical compound and pharmaceutical preparation